Perbedaan ekpresi imunositokimia Thyroid Transcription Factor-1 (TTF-1) pada non small cell carcinoma dari sikatan bronkus kanker paru

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Anatomi dan Histologi Paru
Sistem pernafasan tumbuh dari dinding depan foregut, dan epitel laring, trakea, bronkus dan
alveoli berasal dari endoderm. Komponen tulang rawan, otot dan jaringan konektif berasal dari
mesoderm. Setelah fase pseudoglandular (5-16 minggu) dan kanalikular (16-26 minggu), sel
epitel kubus yang melapisi bronkiolus berubah menjadi tipis berupa sel gepeng yang disebut sel
epitel alveolar tipe I, yang langsung berhubungan dengan kapiler pembuluh darah dan limfe.
Sebelum bayi lahir, paru akan terisi cairan dengan sedikit protein, mukus dan surfaktan yang
dihasilkan oleh sel epitel alveolar tipe II. Cairan akan teresorbsi sesaat setelah pernafasan
dimulai kecuali surfaktan yang menjaga alveoli tidak kolaps.11

A

B

C

D

E

F

Gambar 2.1 . Histologi paru tikus pada tahap perkembangan embrional.
Perkembangan mulai dari fase pseudoglandular (A) berlanjut ke fase canalicular (B) dan
akhirnya fase terminal sac (C dan D). Selanjutnya terjadi alveolarisasi dengan terbentuk banyak
septa-septa (E). Akhirnya terbentuk struktur mirip sarang lebah yang matur dengan alveoli
disekeliling saluran alveolar seperti yang terlihat pada struktur paru dewasa (F) 12
6

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

Bronkus utama kanan lebih lebar, lebih pendek dan lebih vertikal dibandingkan yang kiri,
dengan ukuran panjang sekitar 1 inchi (2,5cm), berjalan langsung ke akar paru setinggi T5.
Sebelum bergabung dengan paru melalui hilus, bronkus utama kanan memberikan cabang ke
lobus atas paru. Bronkus utama kiri mempunyai panjang hampir 2 inchi (5cm), berbeda dengan
yang kanan, saluran ini tidak memberikan cabang sampai memasuki hilus paru setinggi T6.

Kedua paru masing-masing mempunyai bentuk seperti kerucut dengan apeks yang tumpul kirakira setinggi sternum dan iga pertama, sedangkan dasar yang konkaf berada di atas diafragma.
Paru kanan sedikit lebih besar daripada paru kiri, terbagi atas tiga lobus, yaitu atas, tengah dan
bawah, yang dipisahkan oleh fissura obliqua dan horizontal. Paru kiri hanya terdiri dari dua buah
lobus yang dipisahkan oleh fissura obliqua.13

Gambar 2.2. Anatomi paru14

Tiap lobus masing-masing paru terbagi atas sejumlah segmen bronkopulmonar, yang disuplai
oleh arteri dan vena bronkus segmentalis. Segmen-segmen ini mempunyai bentuk limas segitiga,

7

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

dengan bagian puncak berada di hilus dan basis pada permukaan paru. Penamaan tiap segmen
bronkopulmonar berasal dari bronkus segmental yang mensuplainya. Mengetahui dengan baik
struktur anatomi bronchial tree, merupakan pengetahuan dasar yang harus dimiliki dalam
radiologi paru dan sangat membantu dalam interpretasi bronkoskopi maupun tindakan reseksi

segmen paru.13

Gambar 2.3. Segmen bronkopulmonari pada paru15

8

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

2.2. Kanker paru
2.2.1. Epidemiologi
Kanker paru merupakan keganasan yang paling banyak terdiagnosa di Amerika Serikat pada
tahun 2010. Tercatat 222.520 kasus terdiagnosa pada tahun tersebut. Kematian akibat penyakit
ini juga cukup tinggi, sekitar 157.300 kematian pada tahun 2010. Umur rata-rata saat
terdiagnosis adalah 71 tahun dan ketahanan hidup lima tahun adalah 16,4%. Menurut data SEER
17, insidensi kanker paru dan bronkus adalah 62,5 per 100.000 orang pertahun dari 2003-2007.1
Sedangkan menurut data Kementerian Kesehatan RI berdasarkan data Sistem Informasi Rumah
Sakit (SIRS) tahun 2007 kasus kanker bronchus dan paru pada pasien rawat inap sebesar 5,8%
dari seluruh jenis kanker.16

Data yang didapatkan antara tahun 2003 dan 2007, diperkirakan 14% kasus kanker paru
merupakan small cell carcinoma, dan setelah dilakukan konfirmasi ulang pada pemeriksaan
histologis didapati 85% merupakan non small cell carcinoma.1

2.2.2 Etiologi dan Faktor Risiko
1) Asap rokok.
Faktor risiko terpenting pada kanker paru adalah merokok tembakau, yang telah lama
dikemukakan melalui penelitian di berbagai institusi oleh berbagai kelompok peneliti. Terdapat
hubungan yang bermakna antara risiko kanker paru dengan durasi merokok, banyaknya rokok
yang dihisap perhari, derajat inhalasi dan umur awal merokok.

1,17,18

Tipe dari rokok juga turut

mempengaruhi risiko, misalnya penggunaan filter dan tebalnya gulungan tembakau.1
9

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

Lingkungan asap rokok yang terbentuk akibat ekshalasi asap rokok para perokok serta asap yang
berasal dari hasil pembakaran tembakau juga menjadi faktor risiko penting. Asap yang berasal
dari hasil pembakaran tembakau diketahui mempunyai komposisi karsinogenik yang lebih tinggi
dibandingkan asap hasil ekshalasi. Penelitian membuktikan bahwa perokok pasif meningkatkan
risiko untuk mendapatkan kanker paru. 1,17
Kecenderungan umur muda dalam menderita kanker paru juga cukup mendapat perhatian, selain
berperannya faktor genetik, hal lain adalah adanya paparan yang berlangsung dini dan bertahuntahun terhadap seorang anak, dapat berupa paparan asap rokok, bahan kimia tertentu dan lainlain. Penelitian membuktikan bahwa perokok pasif meningkatkan risiko untuk mendapatkan
kanker paru.

1,17

Isu lain yang saat ini marak dibicarakan adalah thirdhand smoke (THS), yaitu

risiko pada orang yang tidak merokok, terutama pada anak-anak yang selalu kontak dengan
permukaan benda-benda yang terkontaminasi dengan residu dan partikel asap rokok. Zat yang
terhirup berupa reaksi di atmosfer oleh O3, nitrous acid (HONO), NOx dengan residu asap rokok
yang melekat pada permukaan perabot, dinding, kulit, pakaian; keseluruhan merupakan sumber
polutan yang terhirup selama bertahun-tahun. 19

2) Paparan di tempat kerja
Beberapa paparan bahan tertentu yang berkaitan dengan pekerjaan diduga juga menjadi faktor
risiko untuk kanker paru, yaitu paparan terhadap asbestos, beberapa logam (nikel, arsenik,
cadmium, timah hitam), silika, dan radiasi terionisasi.17
Beberapa paparan bahan yang jarang didapati juga meningkatkan risiko kanker paru antara lain
polycyclic aromatic hydrocarbons, chromates dan chloromethyl methylether.18

10

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

3) Radon
Radon (222Rn) suatu gas radioaktif tidak bewarna, tidak berbau, terbentuk akibat pengrusakan
uranium alami yang didapati pada bebatuan dan tanah sekitar pemukiman dan pertambangan
bawah tanah. Diperkirakan bahwa paparan akibat Radon menjadi penyebab kanker paru nomor
dua terbanyak pada negara maju.17,18
4) Diet

Beberapa penelitian telah dilakukan untuk membuktikan adanya hubungan antara berbagai
macam diet makanan dengan risiko terjadinya kanker paru. Penelitian menemukan bahwa tidak
dijumpai hubungan antara risiko kanker paru dengan asupan lemak dan kolesterol. Asupan buah
dan sayuran telah lama diyakini dapat mengurangi risiko kanker paru, tetapi penelitian
menunjukkan bahwa efek proteksi dari buah dan sayuran belum terbukti secara bermakna.
Demikian juga dengan hubungan antara kanker paru dan konsumsi alkohol, hingga kini belum
ada hasil penelitian menunjukkan adanya hubungan yang bermakna.17
Adanya sinergisme yang terjadi pada paparan dua atau lebih agen secara simultan, akan lebih
meningkatkan terjadinya risiko kanker paru yang lebih besar. Merokok dengan bahan tembakau
akan menjadi faktor risiko kanker paru jika berada dalam lingkungan yang juga mendukung
terjadinya interaksi dengan agen eksogen lain, misalnya asbestos, radiasi terioniasasi, arsenik,
silika dan faktor makanan.17
5) Status sosioekonomi
Sejumlah kecil penelitian telah dilakukan untuk melihat hubungan antara kanker paru dengan
status sosioekonomi. Penelitian di Eropa menunjukkan adanya bahwa status sosioekonomi yaitu

11

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

tingkat pendidikan dan jenis pekerjaan turut mempengaruhi risiko terjadinya kanker paru.
Demikian juga hasil penelitian di Kanada terhadap responden pria menunjukkan hasil yang
sama. Terlihat perbedaan mendasar pada status merokok pada dua kelompok masyarakat, yaitu
pada masyarakat dengan tingkat pendidikan yang rendah dan status pekerjaan tanpa keahlian
yang cukup maka cenderung lebih sering merokok dibandingkan dengan kelompok masyarakat
dengan kelas sosial dan pendidikan lebih tinggi.17
6) Mutasi gen p53 supresor tumor
Penelitian menunjukkan bahwa mutasi gen p53 supresor tumor ditemukan secara bermakna pada
tumor dari subyek yang terpapar asap rokok tembakau dibanding subyek yang tidak terpapar.17
7) Jenis kelamin dan ras
Sementara penelitian sebelumnya telah menemukan bahwa terdapat perbedaan antara risiko
kanker paru antara pria dan wanita perokok, maka beberapa penelitian terkini justru tidak
mendukung hasil sebelumnya, yaitu efek karsinogenik rokok pada paru didapati sama pada pria
dan wanita.1
Kanker paru dijumpai meningkat pada etnis kulit hitam dibandingkan dengan etnuis lainnya di
Amerika Serikat, dan hal ini disebabkan tingginya konsumsi tembakau pada etnis tersebut. Tidak
ada bukti yang kuat mengenai perbedaan etnis dengan kecenderungan untuk karsinogenesis paru
akibat tembakau. 1

8) Virus
Virus juga terbukti memainkan peran penting dalam proses timbulnya kanker paru. Large cell
lymphoepithelial lung carcinoma, suatu varian yang jarang dari large cell carcinoma, diketahui
mempunyai hubungan dengan virus Epstein-Barr. Human papillomaviruses (HPV) juga
12

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

mempunyai hubungan dengan perkembangan kanker paru. Terdapat perbedaan geografis untuk
keterlibatan virus ini, di Jerman virus HPV terdeteksi sebanyak 4,2%, sedangkan di daerah
tertentu di Asia didapati sebanyak 80%.18

Tabel 2.1. Agen-agen di tempat kerja yang diakui sebagai karsinogen paru oleh
International Agency for Research on Cancer (IARC)1

Agents, mixture, circumstance
Arsenic and arsenic compounds

Asbestos
Beryllium and beryllium compounds
Bis (chloromethyl) ether and
Chloromethyl methyl ether
Cadmium and cadmium compounds
Chromium[VI] compounds
Dioxin (TCDD)
Nickel compounds
Plutonium-239
Radon-222 and its decay products
Silica, crystalline
Talc containing asbestiform fibers
X- and gamma-radiation
Coal-tar pitches
Coal-tars
Soots
Exposure circumstances
Aluminum production
Coal gasification
Coke production

Haematite mining (underground) with exposure to radon
Iron and steel founding
Painter (occupational exposure)

Main industry, use
Glass, metals, pesticides
Insulation, filters, textiles
Aerospace
Chemical intermediate
Dye/pigment
Metal plating, dye/pigment
Chemical industry
Metallurgy, alloy, catalyst
Nuclear
Mining
Stone cutting, mining, glass, paper
Paper, paints
Medical, nuclear
Construction, electrodes
Fuel
Pigments

13

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

2.2.3. Biologi Molekuler Kanker Paru
Saat ini telah diketahui bahwa proses karsinogenesis paru merupakan proses tahapan multipel
yang melibatkan perubahan genetik yang saling berkesinambungan, terjadi pada sel epitel
bronkus hingga mencapai transformasi menjadi sel kanker. Beberapa pembuktian penelitian juga
menunjukkan bahwa abnormalitas genetik juga telah dijumpai pada tampilan sel-sel bronkus
normal, tidak hanya penderita kanker paru, tetapi pada individu tanpa penyakit kronis dan
mantan perokok, sebagai akibat efek genotoksis asap rokok tembakau.20
Tabel 2.2. Frekuensi perubahan molekuler pada kanker paru20
Alteration
Receptor tyrosine kinases

Small cell lung cancer
c-kit 70%

Non small cell lung cancer
EGFR overexpression:
90% (SCC); 50% (ADC)
HER2/neu: 30% (ADC)
MET overexpression: 25%
10–30% (ADC)
50% low level
50%
15–30%
30–40%
50–70%
70%
30%

MET point mutations (rare)
RAS point mutations
MYC family amplification
65% high level
p53 inactivation
75–100%
Rb inactivation
90%
p16INK4A inactivation
0–10%
FHIT inactivation
80%
3p, 9p, 13q, 17p allelic loss
90%
Bcl2 overexpression
75–90%
SCC=squamous cell carcinoma; ADC=adenocarcinoma;
EGFR=epidermal growth factor receptor; Rb=retinoblastoma gene; FHIT=Fragile histidine
triad.

Berdasarkan asal histologinya, diketahui ketiga tipe kanker paru yaitu small cell carcinoma,
squamous cell carcinoma, dan adenocarcinoma berasal dari kompartemen paru yang berbeda.
Small cell carcinoma, squamous cell carcinoma, dan beberapa adenocarcinoma (20%), tumbuh
dari sel punca putatif pada kompartemen sentral bronkial, yaitu sel basal bronkial. Sel punca ini
14

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

selanjutnya berkemampuan untuk berdiferensiasi menjadi sel silia dan sel mukus, yang dapat
tumbuh menjadi adenocarcinoma sentral, dan kemungkinan besar juga menjadi sel
neuroendokrin pada bronkiolus terminal. Unit respirasi terminal yang terdiri dari kompartemen
perifer bronkiolus dan alveolus, tumbuh menjadi adenocarcinoma perifer, dan berasal dari sel
puncaputatif yang berkemampuan untuk memperbaharui diri dan berproliferasi, yaitu sel punca
bronkoalveolar, lebih dikenal sebagai Clara cell (mengekspresikan CC10) dan type-II
pneumonocytes (mengekspresikan surfaktan dan TTF-1). Kanker paru pada non perokok tumbuh
dari kompartemen perifer oleh suatu karsinogen eksogenus yang belum dapat diidentifikasi,
seperti yang ditemukan pada perokok pasif.21

2.2.4. Klasifikasi Kanker Paru
Menurut klasifikasi WHO 2004, secara histologi kanker paru terbaggi atas tumor epitel ganas,
tumor mesenkim, tumor limfoproliferatif, dan tumor lainnya.22
Klasifikasi ini merupakan sistem standar dalam mengklasifikasikan morfologi kanker paru
sekaligus yang pertama mempertimbangkan parameter genetik dalam mengkarakteristikkan
setiap subtipe. Beberapa entiti campuran menjadi lebih jelas, seperti combined small cell
carcinoma yang mempunyai proporsi non-small cells; adeno squamous carcinoma
(adenocarcinoma dan squamous cell carcinoma); atau carcinosarcoma. Demikian juga
adenocarcinoma yang juga mempunyai tipe campuran berdasarkan pola pertumbuhannya.
Keragaman dari kanker paru menimbulkan masalah dalam evaluasi diagnostik. Entiti campuran,
heterogenitas tumor dan terjadinya transisi fenotip pada subtipe tumor menunjukkan
ketidakstabilan genetik yang meningkat, yang juga bertanggungjawab atas meningkatnya
keganasan dan kematian akibat kanker paru.18
15

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

Tabel 2.3. Klasifikasi WHO 2004 untuk tumor epitel paru malignan1
Squamous cell carcinoma
Papillary
Clear cell
Small cell
Basaloid

8070/3
8052/3
8084/3
8073/3
8083/3

Small-cell carcinoma
Combined small-cell carcinoma

8041/3
8045/3

Adenocarcinoma
Mixed subtype
Acinar
Papillary
Bronchioloalveolar
– Non-mucinous
– Mucinous
– Mixed or undetermined
Solid (with mucus formation)
Variants
– Fetal
– Mucinous (colloidal)
– Mucinous
cystadenocarcinoma
– Signet ring cell
adenocarcinoma
– Clear cell

8140/3
8255/3
8550/3
8260/3
8250/3
8252/3
8253/3
8254/3
8230/3
8333/3
8480/3
8470/3
8490/3
8310/3

Large-cell carcinoma
Large-cell neuroendocrine carcinoma
– Combined subtype

8012/3
8013/3
8013/3

Basaloid carcinoma
Lymphoepithelioma-like carcinoma
Clear cell carcinoma
Carcinoma with rhabdoid phenotype
Adenosquamous carcinoma

8123/3
8082/3
8310/3
8014/3
8560/3

Sarcomatoid carcinoma
– Pleomorphic carcinoma
– Spindle cell carcinoma
– Giant cell carcinoma
– Carcinosarcoma
– Pulmonary blastoma

8033/3
8022/3
8032/3
8031/3
8980/3
8972/3

Carcinoid tumor
– Typical carcinoid
– Atypical carcinoid

8040/3
8240/3
8249/3

Salivary gland tumors
– Mucoepidermoid carcinoma
– Adenoid cystic carcinoma
– Epithelial-mesenchymal carcinoma

8030/3
8200/3
8562/3

Klasifikasi ini selanjutnya sangat berperan dalam konsistensi terapi, karena berdasarkan pada
penelitian epidemiologi dan biologi. Berdasarkan hal tersebut pula maka kanker paru dapat
dikatagorikan atas empat katagori besar, yaitu: Squamous cell carcinoma (25% - 40%),
Adenocarcinoma (25% - 40%), Small cell carcinoma (20% - 25%), dan Large cell carcinoma
(10% - 15%).23

16

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

Klasifikasi kanker paru melalui pemeriksaan sitologi diatas dapat dikelompokkan sebagai
berikut:
Tabel 2.4. Klasifikasi Sitologi Kanker Paru Primer dan Tumor Lainnya24
Squamous carcinoma
Keratinizing (well-differentiated)
Poorly differentiated (epidermoid)
Large-cell undifferentiated carcinoma
Small-cell undifferentiated carcinoma (SCC)
Oat cell carcinoma
Intermediate cell type
Adenocarcinoma
Adenocarcinoma of central bronchial origin
“Acinar” carcinoma
Solid carcinoma with mucin formation
Papillary carcinoma
Bronchioloalveolar carcinoma
Adenosquamous carcinoma
Mucoepidermoid carcinoma
Spindle and giant-cell carcinoma
Neuroendocrine tumors
Carcinoid
Atypical carcinoid (well-differentiated neuroendocrine carcinoma)
Large-cell carcinoma with endocrine differentiation
Rare carcinomas

Secara sitologi, klasifikasi kanker paru dikelompokkan pada 5 kelompok utama sebagai berikut:
1) Karsinoma dengan tampilan dominan diferensiasi skuamus, dikelompokkan pada squamous
cell carcinoma dan epidermoid; 2) Karsinoma dengan tampilan struktur kelenjar, menyerupai
17

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

bronkus atau alveoli, diklasifikasikan sebagai adenocarcinoma bronkogenik dengan berbagai
tipe atau sebagai bronchoalveolar carcinoma; 3) Karsinoma yang terdiri atas sel-sel kecil tidak
terdiferensiasi, menyerupai sel basal dari epitel bronkus, termasuk dalam kelompok small cell
carcinoma atau squamous cell carcinoma; 4) Karsinoma yang terdiri dari sel-sel besar yang
tidak berdiferensiasi atau berdiferensiasi buruk, beberapa dapat menunjukkan diferensiasi
kelenjar atau skuamus atau bahkan gambaran endokrin; 5) Karsinoma tipe yang jarang, termasuk
tumor dengan gambaran endokrin. 2
Hal terpenting dalam penegakan diagnosis kanker paru dengan sediaan sitologi adalah
menegakkan diagnosa yang akurat antara small cell carcinoma dan diferensiasinya dengan tumor
lainnya yaitu NSCC. Pembedaan ini penting karena berhubungan dengan penatalaksanaan terapi;
small cell carcinoma sangat responsif terhadap iradiasi dan kemoterapi yang merupakan pilihan
terapinya; sedangkan kanker paru lainnya (kecuali limfoma malignan) terbaik diterapi dengan
pembedahan.24

Para pakar molekuler, radiologi, histomorfologi dan klinisi telah merumuskan klasifikasi baru
interdisiplin untuk adenocarcinoma paru melalui suatu konsensus dari International Agency for
the Study of Lung Cancer (IASLC) dan American Thoracic Society (ATS), serta European
Respiratory Society (ERS) pada tahun 2011. Klasifikasi baru ini didasarkan pada prinsip
pembedaan histomorfologi tidak hanya antara subtipe dengan prognosis yang berbeda, tetapi
juga defek genetik dan respon terapi. Pada klasifikasi ini, preinvasive lesions (atypical
adenomatous

hyperplasia,

adenocarcinoma

in

situ

(AIS),

dan

minimally

invasive

adenocarcinoma (MIA) mempunyai prognosis yang sangat baik.18

18

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

Tabel 2.5. Klasifikasi multidisiplin dari karsinoma paru oleh International
Association for the Study of Lung Cancer, American Thoracic Society and European
Respiratory Society 201125

2.2.4.1. Small Cell Carcinoma
Small cell carcinoma merupakan tumor epitel ganas dengan agresifitas yang tinggi, pertumbuhan
yang cepat dan metastasis luas sehingga sangat jarang diterapi dengan pembedahan. Tumor ini
dapat menginduksi endocrine paraneoplastic syndromes karena dapat memproduksi secara aktif
berbagai variasi yang luas dari hormon-hormon polipeptida, termasuk adrenocorticotropin
(ACTH), antidiuretic hormone, parathormone, calcitonin, dan gonadotropins. Sindroma klinis
yang ditimbulkan termasuk, Cushing's syndrome, retensi air, hipo dan hiperkalsemia,
gynecomastia, dan induksi antibodi pada gangguan susunan saraf pusat dengan degenerasi bulbar

19

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

dan serebelar. Hal ini menjadi perhatian penting saat pasien menunjukkan gejala endocrine
paraneoplastic syndromes, maka perlu dipikirkan adanya tumor ganas, dan sitologi memegang
peran penting untuk mengevaluasi hal tersebut. Berkaitan dengan hal diatas, maka diyakini
bahwa small cell carcinoma merupakan bagian dari tumor-tumor neuroendokrin.24
Klasifikasi sebelumnya memberikan terminologi tumor ini sebagai oat cell carcinoma, small cell
anaplastic carcinoma, undifferentiated small cell carcinoma, intermediate cell type, dan mixed
small cell/large cell carcinom, dan selanjutnya terminologi ini tidak digunakan lagi.22

Gambaran klinis. Tumor ini hampir keseluruhan diderita oleh perokok, dengan proporsi
perempuan lebih banyak dibanding laki-laki, dijumpai hampir lebih dari setengah kasus. Secara
umum SCLC respon terhadap kemoterapi sehingga harus benar-benar dibedakan dengan jenis
non small cell lung carcinoma.26

Staging tumor. Pengelompokan staging tumor pada SCLC lebih sering memakai limited disease
dan extensive disease dibandingkan dengan sistem TNM, walaupun penyesuaian data pada
sistem TNM telah dilakukan, dikarenakan SCLC merupakan tumor high-grade dengan
penyebaran yang cepat. Pada limited disease (30%-40% pasien), tumor terbatas pada ipsilateral
hemithorax dan dalam port radioterapi tunggal (sesuai sebagian untuk TNM stadium sampai I
hingga IIIB). Sedangkan pada extensive disease (60%-70% pasien), ditemukan bukti metastasis
diluar dari ipsilateral hemithorax.26

Makroskopis tumor. Tumor mempunyai gambaran tipikal berupa masa di perihilar bewarna
putih kecoklatan, lunak, gembur dan menunjukkan nekrosis yang ekstensif dan sering melibatkan
nodus limfatikus. Dalam paru-paru tumor biasanya menyebar di sepanjang submukosa bronkus
20

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

dan membentuk gambaran melingkar serta sering melibatkan limfatik. Sebanyak hampir 5%
small cell carcinoma tampak berupa lesi koin di perifer.22,26

Sitologi. Gambaran sitologi menunjukkan kelompokan sel dengan kohesi rendah, tidak teratur
atau tersebar, juga tampak sel-sel individual tumor tersusun dalam pola linier.22 Pada pembesaran
rendah, sel-sel tumor sering dimisinterpretasikan dengan limfosit.24 Pada kelompokan sel dengan
kohesifitas lebih erat tampak gambaran nuclear moulding. Mitosis sangat mudah dijumpai.
Masing- masing sel tumor mempunyai rasio inti/ sitoplasma yang meningkat dengan pinggiran
inti tidak teratur. Pada sediaan sitologi yang baik akan tampak sebaran halus kromatin inti yang
memberikan gambaran klasik berupa “salt and pepper”, sedangkan pada sediaan yang jelek
tampak gambaran inti berkromatin biru gelap tanpa struktur yang jelas. Penonjolan anak inti
jarang bahkan tidak dijumpai. Gambaran serpihan-serpihan kromatin inti sering dijumpai pada
sediaan hapus disebabkan kerapuhan inti sel kanker, terutama pada biopsi aspirasi dan sikatan
bronkus. Latar belakang hapusan biasanya mengandung badan-badan apoptotik dan sebaran
debris nekrotik. 22,24

Histopatologi. Ukuran sel tumor biasanya lebih kecil dari ukuran tiga buah limfosit. Sel tumor
mempunyai bentuk inti bulat, oval, atau spindel, kromatin inti bergranul halus dengan sitoplasma
sedikit. Batas sel biasanya tidak jelas, dan inti molding merupakan gambaran yang lazim
dijumpai. Gambaran lain yang penting untuk penegakkan diagnosa adalah tidak dijumpainya
anak inti, walaupun pada sel-sel tumor berukuran besar dapat juga dijumpai anak inti yang
menonjol. Mitosis sangat mudah dijumpai, rata-rata sekitar 60 mitosis persepuluh lapangan
pandang besar, serta nekrosis yang ektensif. Pola pertumbuhan mirip dengan tumor
21

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

neuroendokrin dapat dijumpai, yaitu berupa pola sarang, trabekula, palisading perifer dan
formasi roset, walaupun pola lembaran yang sama sekali tidak menyerupai pola tumor
neuroendokrin sering juga dijumpai. Kombinasi SCLC dijumpai kurang dari 3%, biasanya
berupa squamous cell, adenocarcinoma, or large cell carcinoma; dapat ditemukan walaupun
jarang berupa spindle cell atau giant cell carcinoma.24,26
Pewarnaan khusus dan imunohistokimia. Secara umum SCLC terwarnai dengan sitokeratin
(termasuk CK7) dan EMA. Sekitar 90% SCLC mengekspresikan TTF-1, dan 90% SCLC juga
mengekspresikan positif untuk satu atau lebih penanda neuroendokrin,, serta kurang dari 10%
dari SCLC mengekspresikan negatif penanda neuroendokrin.26

Diagnosis molekuler. Delesi dari kromosom 3p merupakan temuan konsisten pada SCLC dan
daerah ini mencakup rapuhnya fragile histidine triad gene (FHIT) yang berlokasi di 3p14.2.
Sekitar 20% SCLC menunjukkan mutasi pada gen Rb, dan sekitar 70%-95% SCLC
menunjukkan ekspresi positif Bcl-2. Selain itu SCLC menunjukkan mutasi p53 yang paling
tinggi dari seluruh kanker paru, sehingga tampilan pewarnaan p53 yang kuat pada inti di hampir
10%-20% sel tumor mengindikasikan adanya suatu mutasi dari p53.26

Small cell carcinoma terkadang sulit dibedakan dari SCC varian small cell atau adenocarcinoma
yang mempunyai ukuran sel yang relatif kecil-kecil. Gambaran yang paling membantu untuk
membedakannya adalah tekstur kromatin yang halus,, anak inti tidak menonjol, nuclear
moulding yang menonjol dan sitoplasma yang sedikit pada small cell carcinoma.2

22

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

A

B

C

Gambar 2.4. Small cell carcinoma
Gambaran sitologi (A) dan histopatologi (B dan C) tampak sel-sel dengan sitoplasma sedikit, inti
moulding dengan kromatin bergranul halus tanpa anak inti. Mitosis sering dijumpai.21 Pada
gambar C tampak sel-sel tumor yang mirip dengan limfosit, tetapi mempunyai ukuran 2 kali
besar limfosit.24

2.2.4.2. Non Small Cell Carcinoma (NSCC)
Terminologi NSCC secara umum diberikan pada berbagai tipe karsinoma bronkogenik, yaitu
tumor yang berasal dari epitel pelapis bronkus, yang meliputi adenocarcinoma, SCC dan large
cell carcinoma tidak terdeferensiasi. Pemisahan antara small cell carcinoma dan NSCC
didasarkan pada perbedaan terapi penanganan pada keduanya.27
1) Adenocarcinoma
Adenocarcinoma paru merupakan tumor ganas epitel dengan diferensiasi kelenjar atau produksi
musin, menunjukkan struktur asiner, papiler, bronkoalveolar atau solid dengan gambaran
produksi musin atau campuran dari keseluruhan struktur.28
Makroskopis tumor. Tumor berupa masa tunggal atau nodular dengan berbagai ukuran, timbul
pada sentra hilus ataupun perihilus di bronkus. Tumor bewarna coklat keabu-abuan, padat
dengan beberapa area nekrosis. Tumor dapat bertumbuh dengan salahsatu dari enam pola
23

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

pertumbuhan, meliputi pola: 1) Perifer, terjadi retraksi desmoplastik dari pleura diatasnya
menimbulkan gambaran pengkerutan tanpa jaringan parut; 2) Endobronchial adenocarcinoma;
3) Pneumonia-like consolidation, berhubungan dengan pola papillary; 4) Visceral pleural-based,
pseudomesotheliomatous carcinoma; 5) Adenokarsinoma yang tumbuh di latarbelakang yang
mendasari fibrosis dan 6) Diffuse bilateral lung disease. Penetrasi pleura menyebabkan
penyebaran ke arah rongga pleura, efusi pleura dan kadang-kadang invasi pada dinding dada.26

Gambar 2.5. Pola pertumbuhan makroskopik adenocarcinoma28
Pola 1: tipe tersering: adenocarcinoma perifer dengan pembentukan fibrosis desmoplastik
meretraksi pleura diatasnya. Pola 2: adenocarcinoma sentral atau endobronkial. Pola 3: diffuse
pneumonia-like, terjadi konsolidasi yang sering berhubungan dengan pertumbuhan
bronkoalveolar atau papiler. Pola 4: penebalan pleura yang difus, terjadi pada
pseudomesotheliomatous carcinoma.

Sitologi. Diagnosa adenocarcinoma pada sitologi didasarkan pada kombinasi dari ciri individual
sel serta pola kelompokan sel. Sel-sel adenocarcinoma dapat terlihat tunggal atau berupa
gambaran morula tiga dimensi, berstruktur asiner, pseudopapiler, papiler sejati dengan
fibrovascular cores, dan bercampur dengan fragmen jaringan. Batas antar sel biasanya sangat

24

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

jelas satu sama lain. Gambaran sitoplasma bervariasi tapi biasanya dijumpai dalam jumlah
banyak dengan tipikal bewarna kebiruan dan lebih translusen jika dibandingkan dengan
squamous cell carcinoma. Umumnya sitoplasma bewarna homogen atau bergranul halus dan
beberapa tampak adanya vakuola kecil-kecil yang samar dalam jumlah banyak. Pada beberapa
kasus dapat dijumpai vakuola berisi musin pada sitoplasma sehingga mendesak inti ke pinggir
menunjukkan gambaran signet-ring cell. Inti biasanya berbentuk bulat hingga oval, tunggal,
eksentrik dan relatif berkontur licin, dengan kromatin bergranul halus dan tersebar merata pada
tumor dengan diferensiasi baik, selanjutnya akan tampak kasar dan bergumpal serta
hiperkromatik pada yang berdiferensiasi buruk. Anak inti umumnya menonjol dengan
karakteristik tunggal, besar, dengan kontur bervariasi mulai dari bulat dan licin hingga ireguler.
Beberapa studi menunjukkan keterkaitan antara pleomorfisme pada gambaran sitologi dengan
grading histologi tumor , dan sebagian dengan besarnya tumor. Morishita et al menyimpulkan
bahwa sel-sel bronchoalveolar carcinoma mempunyai diameter kurang dari 2cm serta relatif
kecil dan bulat hingga oval jika dibandingkan dengan sel-sel adenocarcinoma (yang invasif )
berukuran kecil.28,29

Sediaan dari sikatan bronkus mempunyai nilai penting dalam mendapatkan sampel kecil dari
adenocarcinoma. Pada sediaan yang adekuat, sel-sel tumor ditemukan lebih banyak
dibandingkan dari aspirat atau bilasan bronkus. Sel-sel umumnya tampak berupa kelompokan
papiler, atau lembaran yang terdiri dari sel-sel besar berbentuk bulat atau poligonal. Pada
adenocarcinoma yang memproduksi mukus, tampak vakuola mukus yang besar menekan inti,
memberikan gambaran seperti sel goblet. Beberapa sel tumor menyerupai sel bronkus bersilia
yang normal, tetapi tampak lebih besar dengan rasio inti sitoplasma meningkat, anak inti yang
25

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

menonjol dan sering multipel, dan yang paling terpenting adalah ketiadaan silia. Kanker bersilia
sangat jarang dijumpai.24

A

B

C

D

Gambar 2.6. Sitologi adenocarcinoma24
A. Inti sel ganas berbentuk oval dengan membran inti licin, terkadang tampak kromatin yang
tersebar dengan anak inti kecil dan pseudoinklusi inti yang besar. B. Sekelompok sel tumor dari
sputum penderita karsinoma bronkoalveolar tipe musinos. Sel mempunyai inti relatif kecil dan
samar dengan pinggir licin, kromatin halus dan anak inti tidak menonjol. Rasio inti-sitoplasma
rendah dengan vakuola musin menempati hampir keseluruhan sitoplasma.(pewarnaan
Papanicolaou). C. Sekelompok sel-sel tumor yang saling bertumpangtindih, dengan sitoplasma
pucat dan sedikit, inti relatif besar, kromatin halus dan anak inti menonjol. D. Sel kanker dengan
sitoplasma banyak dan bervakuola mirip dengan histiosit, tetapi dapat dibedakan berdasarkan
abnormalitas inti termasuk anak inti yang menonjol.

Histopatologi. Sejak sistem klasifikasi adenokarsinoma yang baru diberlakukan oleh
International Association for the Study of Lung Cancer, American Thoracic Society, dan
26

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

European Respiratory Society (IASLC/ATS/ERS), komponen micropapillary ditetapkan sebagai
subtipe baru, ditambahkan dengan subtipe lainnya yaitu lepidic, acinar, papillary, dan solid
yang sebelumnya telah ditetapkan oleh klasifikasi World Health Organization (WHO) 2004.30

Subtipe histolologi mayor berupa:
1) Subtipe acinar: asini dan tubulus dibentuk oleh sel-sel kuboid dan kolumnar menyerupai
kelenjar bronkus dengan produksi musin;26
2) Subtipe papillary: tumor soliter berbentuk papiler yang dibatasi sel-sel atipik, dengan inti
membesar, hiperkromatik, anak inti menonjol dan mitosis yang cukup mudah dijumpai. Papila
sering menunjukkan pola percabangan sekunder dan tersier menggantikan struktur paru.
Beberapa kasus menunjukkan adanya psammoma bodies, dan pada kasus yang sangat jarang
tampak psammoma bodies dikelilingi oleh sel-sel tumor. Pola pertumbuhan papiler harus
dibedakan dengan tumor lain yang bermetastasis;24,26,29
3) Subtipe micropapillary. Dikatakan suatu komponen mikropapiler adalah jika ditemukan
pertumbuhan sel tumor dengan pola papiler tetapi tanpa adanya fibrovascular cores, dan
terapung dalam ruangan alveolar. Gambaran ini sering disebut dengan aerogenous
micropapillary component (AMPC).Komponen mikropapiler yang ada pada karsinoma paru ini
berbeda dengan komponen mikropapiler yang ada pada keganasan organ lain, misalnya payudara
atau kandung kemih, yaitu invasi komponen mikropapiler berada di dalam stroma, sehingga
sering disebut dengan stromal invasive micropapillary component (SMPC). Walau demikian
SMPC ini dapat juga ditemukan pada karsinoma paru walaupun jarang, dan diketahui adanya
komponen mikropapiler merupakan prognosis yang buruk untuk suatu karsinoma paru.30

27

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

4) Subtipe lepidic. Pada pola ini menunjukkan pertumbuhan sel tumor sepanjang struktur
alveolar tanpa dijumpai stroma, pembuluh darah atau invasi pleura. Pola pertumbuhan ini
dibedakan atas varian musinus dan non musinus. Pada varian non musinus tampak pelebaran
septa disertai sklerosis, juga ditandai dengan adanya sel Clara dan atau sel tipe II yang
mengalami diferensiasi. Sel Clara merupakan sel kolumnar dengan tonjolan sitoplasma bewarna
eosinofilik pucat. Sel tipe II merupakan sel kuboidal atau dome-shaped dengan sitoplasma
bervakuola halus, jernih hingga berbusa. Sel-sel tampak berupa gambaran seperti bola tanpa
moulding interseluler. Terkadang tampak gambaran struktur papiler. Inti bentuk bulat hingga
oval dengan kromatin halus tersebar, dengan anak inti dapat dijumpai walau tidak menonjol.Sel
kadang-kadang menunjukkan vakuola berisi sekret. Varian musinus ditandai dengan sel-sel
kolumnar tinggi dengan inti di basal dan sitoplasma pucat, yang terkadang menyerupai sel
goblet, dengan banyaknya musin intrasitoplasma yang bervariasi. Gambaran khas adalah adanya
kolam musin disekeliling ruang alveolar.26,28,29

5) Subtipe solid. Pada pola ini tidak dijumpai papil, tubulus dan asini, hanya tampak lembaran
yang terdiri sel-sel poligonal dengan paling sedikit dijumpai lima sel positif musin pada setiap
dua lapangan pandang besar. Beberapa varian dapat dijumpai pada subtipe ini antara lain colloid,
fetal dan enteric. Fetal adenocarcinoma, disebut juga well differentiated fetal adenocarcinoma,
pulmonary adenocarcinoma of fetal type, pulmonary endodermal tumour resembling fetal lung.
Tipe ini merupakan varian adenocarcinoma yang terdiri dari elemen kelenjar dengan tubulus
berisi glycogen-rich dengan sel-sel tak bersilia, mirip dengan tubulus pada paru fetus. Adanya
vakuola dibawah dan di atas inti memberikan gambaran seperti tumor endometrioid. Umumnya

28

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

dijumpai gambaran morula berbentuk bulat yang terdiri dari sel-sel bentuk poligonal dengan
sitoplasma banyak bergranul halus eosinofilik. 26,28

Colloid (mucinous) adenocarcinoma, disebut demikian karena adanya kesamaan dengan saluran
cerna, berupa kolam musin yang berisi pulau-pulau sel-sel epitel tumor, terkadang tampak
terapung dan beberapa dengan gambaran well differentiated.28

Pada varian enteric, termasuk di dalamnya signet ring adenocarcinoma paru, berupa gambaran
asiner yang fokal bercampur dengan subtipe histologis lain dari adenocarcinoma terdiri atas selsel tumor dengan sitoplasma bervakuola yang banyak berisi musin dan inti terdorong ke pinggir.
Pemeriksaan yang cermat sangat penting dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan
metastasis terutama dari saluran cerna.26,28

Varian lainnya adalah clear cell adenocarcinoma paru, berupa pola yang fokal dan sangat jarang
menjadi komponen mayor dari tumor paru. Pada kasus seperti ini penting untuk menyingkirkan
kemungkinan dari metastasis karsinoma sel renal. 28

29

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

Gambar 2.7 Gambaran mikroskopis komponen mikropapiler pada adenokarsinoma paru31
A. Komponen mikropapiler berupa sel tumor yang terapung dalam ruang alveolar (AMPC). B.
Komponen mikropapiler dalam stroma (SMPC). A dan B pembesaran 100xx, C dan D
pembesaran 400x.(pewarnaan dengan hematoxyllin-eosin (HE))

Pewarnaan khusus dan imunohistokimia. Produksi musin dapat diketahui dengan pewarnaan
mucicarmine, PAS, atau Alcian blue stains. Sel-sel tumor pssitif terwarnai dengan penanda
epitel

CAM5.2,

carcinoembryonic

pancytokeratin
antigen

(CEA),

AE1/AE3,
Leu-M1,

epithelial
Ber-Ep4,

membrane
dan

antigen

(EMA),

B72.3/BRST-3/TAG-72.

Adenokarsinoma biasanya mengekspresikan CK7 lebih sering dibanding CK20. Penanda TTF-1
diekspresikan pada sekitar 75%--95% adenokarsinoma paru.7,26

Diagnosis molekuler. Mutasi EGFR dijumpai pada kurang dari 10% pasien yang mendapatkan
terapi target.26

30

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

Selanjutnya

adanya

komponen

predominan

mikropapiler

pada

adenokarsinoma

paru

menunjukkan peningkatan insidensi metastasis kelenjar getah bening dan prognosis yang buruk.
Adanya komponen mikropapiler di stroma (stromal micropapillary component/ SMPC) pada
adenokarsinoma paru sangat jarang ditemui, dan dihubungkan dengan prognosis yang buruk. 31
Sistem grading yang menggabungkan antara persentase antara pola solid dengan derajat atipia
inti pada sitologi merupakan prediktor independen terhadap ketahanan hidup pasien penderita
adenokarsinoma paru.30,32

Gambar 2.8. Gambaran histopatologi subtipe adenokarsinoma paru33
A. Lepidic (non musinus). B. Lepidic (musinos). C. Acinar. D. Papillary. E. Micropapillary.
E. Solid (pewarnaan hematoxyllin-eosin, (HE) dengan pembesaran 100x)

Para pakar molekuler, radiologi, histomorfologi dan klinisi telah merumuskan klasifikasi baru
interdisiplin untuk adenocarcinoma paru melalui suatu konsensus dari International Agency for
the Study of Lung Cancer (IASLC) dan American Thoracic Society (ATS), serta European
31

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

Respiratory Society (ERS) pada tahun 2011. Klasifikasi baru ini didasarkan pada prinsip
pembedaan histomorfologi tidak hanya antara subtipe dengan prognosis yang berbeda, tetapi
juga defek genetik dan respon terapi. Pada klasifikasi ini, preinvasive lesions (atypical
adenomatous

hyperplasia,

adenocarcinoma

in

situ

(AIS),

dan

minimally

invasive

adenocarcinoma (MIA) mempunyai prognosis yang sangat baik.18

Penelitian sebelumnya meneliti penggunaan klasifikasi baru dari IASLC/ATS/ERS terhadap
pasien yang sebelumnya telah diketahui prognostiknya dan karakteristik tumor yang diderita
masing-masing pasien menunjukkan adanya korelasi dengan ketahan hidup 5 tahun. Klasifikasi
baru ini diyakini tidak hanya memberikan kepentingan terhadap perawatan pasien , tetapi juga
untuk seleksi dan pengelompokkan pasien yang lebih baik untuk penelitian klinis dan
molekuler.34

2) Squamous cell carcinoma (SCC)
Squamous cell carcinoma merupakan tumor epitel ganas yang menunjukkan keratinisasi dan atau
jembatan interseluler yang berasal dari epitel bronkus.Tumor ini jugadikenal dengan karsinoma
epidermoid. Klasifikasi WHO membagi tumor ini atas Squamous cell carcinoma, Papillary
carcinoma, Clear cell carcinoma, Small cell carcinoma, dan Basaloid carcinoma.35

Lebih dari 90% SCC diderita oleh perokok,pada pria dan wanita diatas 50 tahun.Arsen juga
diketahui mempunyai hubungan dengan timbulnya SCC. Lokasi tumor ini didapati pada bagian
sentral cabang utama bronkus lobaris atau segmentalis.24,35

32

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

Diagnosis melalui pemeriksaan sitologi sputum atau sekresi bronkus dapat ditegakkan dengan
cepat dan akurat, walaupun tumor tidak terlihat pada pemeriksaan bronkoskopi. Sel kanker
skuamus tampak menyerupai epitel sel skuamus, tetapi berbeda pada beberapa gambaran, yaitu:
a) Sel kanker skuamus bervariasi dalam bentuk dan besar, yang ditemukan pada latarbelakang
peradangan dan nekrosis, bahkan dapat dijumpai gambaran bizzare. Sel kanker berbentuk spindel
dan tadpole cukup sering dijumpai dan hal ini menjadi karakteristik tumor ini.; b) Sitoplasma sel
tumor memproduksi keratin yang tampak berupa warna jingga terang atau kuning pada
pewarnaan Papanicolaou yang dapat terlihat pada pembesaran kecil. Pada sel yang mengalami
kariolisis maka warna jingga atau kuning tampak memudar, tampak berupa batas samar inti atau
bahkan inti tidak tampak sama sekali. Pada keadaan sel tanpa inti, keberadaan ghost cells ini
pada sputum atau spesimen bronkus mengindikasikan, walau tidak sepenuhnya, adanya
keganasan; c) Abnormalitas inti yang khas berupa hiperkromatik tidak selalu dijumpai pada
semua SCC. Beberapa sel kanker mempunyai inti yang pucat, terutama pada yang keratinizing
dan sel yang mengalami nekrotik dan selanjutnya kariolisis; d) Gambaran fagositosis sel kanker
oleh sel kanker, tampak berupa multinucleated squamous cancer yang jarang dijumpai, yaitu
gambaran beberapa sel kecil di dalam inti sel kanker (cell in cell). 24

33

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

Tabel 2.6. Perbedaan gambaran sitologi SCC pada spesimen sputum, sikatan
bronkus dan aspirasi biopsi transbronkial24

Gambaran Sitologi

Sputum

Sikatan bronkus dan aspirasi biopsi transbronkial

Gambaran sel kanker

Bervariasi, bisa sedikit Umumnya banyak

Keratinisasi sitoplasma

Dijumpai

Sedikit, bahkan tidak ada

Abnormalitas rasio inti-

Bervariasi

Umumnya meningkat

Piknosis inti

Dijumpai

Sedikit, bahkan tidak ada

Sel kanker tunggal

Sering

Jarang

Kelompokan sel kanker

Jarang

Dominan

Struktur inti

Sulit dinilai

Mudah dilihat

Anak inti

Tidak menonjol atau

Sering terlihat bahkan menonjol

sitoplasma

tidak ada

Gambaran sitologi non keratinizing SCC atau epidermoid berbeda dalam hal warna sitoplasma,
yaitu bewarna basofilik, atau amfofilik dan lebih transparan, dengan sitoplasma tidak sebanyak
keratinizing SCC. Inti hiperkromatik dengan kromatin kasar dan anak inti dapat terlihat.24

Gambaran sitologi SCC varian small cell berupa sel-sel berukuran kecil jika dibandingkan
dengan sel-sel yang biasa dijumpai pada SCC. Gambaran pada varian ini dapat dibedakan
dengan small cell carcinoma berdasarkan kromatin inti yang lebih kasar, anak inti yang lebih
menonjol dan batas sel yang jelas.2
Gambaran sitologi SCC varian basaloid, adalah berupa sel-sel yang membentuk palisading
sepanjang pinggiran kelompokan sel.2

34

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

A

B

C

D

Gambar 2.9. Sitologi SCC24
Sediaan sputum (A) dan bronkus (B) menunjukkan sel kanker dengan latar belakang peradangan.
Sel mempunyai bentuk dan besar bervariasi dengan sitoplasma eosinofilik padat, relatif
membesar, inti hiperkromatik. Tampak sel kanker berbentuk spindel dan elongasi pada (B), dan
sel tadpole pada (C). “Ghost” cells pada bilasan bronkus mengindikasikan suatu SCC (D)
.

Sebagian besar SCC dapat dibedakan dengan adenocarcinoma berdasarkan ciri masing-masing
tipe, yaitu adanya keratinisasi, musin ataupun struktur kelenjar, tetapi pembedaan ini menjadi
lebih sulit pada poorly differentiated SCC. Secara umum kromatin inti lebih bertekstur pada
adenocarcinoma, dan lebih kasar pada SCC. Sitoplasma lebih tipis dan bervakuola pada
adenocarcinoma dan lebih padat pada SCC. Histokimia untuk mengenali musin (mucicarmine
dan periodic acid-Schiff-D) dan imunohistokimia p63 dapat membantu membedakan hal
tersebut. Walaupun pada SCC terkadang didapati sebagian kecil musin intra sel, tetapi

35

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

didapatinya musin dalam jumlah banyak akan mengarahkan pada diagnosa adenocarcinoma,
sedangkan p63 merupakan tipikal untuk SCC. Kemungkinan didapatinya kedua komponen ini
dapat dijumpai, misalnya pada adenosquamous carcinoma. Jika masih didapati kesulitan untuk
membedakan hal tersebut, maka interpretasi berupa “Non–small cell carcinoma” lebih
dianjurkan.2

3) Large Cell Carcinoma
Large cell carcinoma merupakan NSCC yang tidak terdiferensiasi, tanpa gambaran sitologi dan
struktur dari small cell carcinoma dan kelenjar atau diferensiasi skuamus. Large cell carcinoma
sebelumnya dikenal dengan large cell anaplastic carcinoma dan large cell undifferentiated
carcinoma. Sedangkan

terminologi

large

cell neuroendocrine

carcinoma (LNEC)

dideskripsikan pada tahun 1991, basaloid carcinoma pada tahun 1992, dan large cell carcinoma
serta LNEC dikenal sebagai dua entitas yang berbeda pada klasifikasi WHO di tahun 1999.36

Large cell carcinoma tidak mempunyai gambaran sitologi yang spesifik. Umumnya membentuk
gambaran agregasi sel-sel yang cukup banyak, sangat sedikit dijumpai gambaran yang tersebar.
Pinggir membran sel umumnya tidak berbatas jelas, sehingga sel-sel tampak berpola sinsisium
yang berserakan. Inti sel bervariasi , mulai dari bulat hingga sangat ireguler, dengan sebaran
kromatin inti yang tidak teratur. Anak inti umumnya sangat menonjol. Sitoplasma bewarna
basofilik, biasanya sangat sedikit dengan rasio inti sitoplasma meningkat. Gambaran sitologi
LNEC menunjukkan palisade inti dan moulding, dan hal ini dapat dibedakan dengan small cell
carcinoma oleh adanya anak inti yang menonjol serta diameter inti lebih dari 3 kali diameter
limfosit di sekitarnya. Gambaran sitologi basaloid carcinoma berupa kelompokan dan sebaran
36

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

sel-sel, dapat dijumpai gambaran palisade inti pada pinggir kelompokan. Gambaran sitologi
lymphoepithelioma-like carcinomas menunjukkan lembaran sel-sel berpola sinsisium dengan
kohesifitas erat, dengan sel bentuk spindel, inti besar dan soliter dengan anak inti sangat besar,
bercampur dengan sejumlah besar limfosit.29,36

A

B

C

Gambar 2.10. Large cell carcinoma36
A. Spesimen dari sikatan bronkus, tampak sel-sel ganas denganstruktur berkelompok dengan
kohesifitas rendah. Inti mempunyai membran tebal dan ireguler, kromatin kasar dan
berkelompok serta anak inti ireguler dan menonjol. Pewarnaan Papanicolaou. B. Large cell
carcinoma perifer dengan fokus nekrosis di tengah bewarna putih kekuningan, jaringan ikat di
tengah dan pigmentasi. C Histopatologi: sel tumor yang besar dengan sitoplasma banyak dan inti
membesar, kromatin vesikuler dan anak inti menonjol. Tidak dijumpai diferensiasi kelenjar dan
skuamus.

37

Universitas Sumatera Utara

Please purchase 'e-PDF Converter and Creator' on http://www.e-pdfconverter.com to remove this message.

Gambaran histopatologi large cell carcinoma, sesuai dengan definisinya, menggambarkan
diferensiasi yang buruk. Diagnosis ini ditegakkan setelah menyingkirkan adanya gambaran SCC,
adenocarcinoma dan small cell carcinoma, yaitu berupa lembaran atau sarang-sarang yang berisi
sel-sel besar berbentuk poligonal, dengan inti vesikuler dan anak inti menonjol dan sitoplasma
dalam jumlah sedang.36

2.2.5. Gejala dan Diagnostik Kanker Paru
Penderita kanker paru mengalami sesak nafas yang progresif, batuk, nyeri dada, suara serak atau
kehilangan suara, hemoptisis (terutama pada SCC). Pnemonia yang biasanya sering residif
merupakan profil umum yang dijumpai pada paseien kanker paru. Adenocarcinoma merupakan
lebih sering tanpa gejala jika dibanding dengan tipe NSCC lainnya, dan sering ditemukan
insidental pada saat dilakukan foto ronsen toraks. Penderita small cell carcinoma berbeda dalam
banyak hal dengan NSCC, berupa gejala yang timbul akibat metastasis jauh. Sekitar 10% pasien
small cell carcinoma menderita sindroma vena kava superior. Stridor dan hemoptisis jarang
dijumpai pada penderita small cell carcinoma, sebaliknya gejala akibat meluasnya penyakit
sering ditemukan, seperti kehilangan berat badan, nyeri abdomen akibat keterlibatan hepar,
adrenal dan pankreas serta nyeri akibat metastase ke tulang. Metastasis ke otak dijumpai pada 510% kasus, dan biasanya dijumpai