HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS TURUNAN ANTI
HUBUNGAN STRUKTUR
AKTIVITAS TURUNAN
ANTIMIKOBAKTERI
KELOMPOK 2
PENDAHULUAN
Obat AntiMikobakteri adalah senyawa yang
digunakan
untuk
pengobatan
penyakit
parasit yang disebabkan oleh mikobakteri.
Penggolongan obat antimikobakteri , dibagi
menjadi dua yaitu :
1. Obat
antituberkolosis
(Mycobacterium
Tuberkulosis)
2. Obat anti lepra (Mycobacterium Leprae)
OBAT ANTI TUBERKULOSIS
Tuberkulosis
adalah
penyakit
yang
disebabkan
oleh
mycobacterium
tuberkulosis, suatu basil gram- (+). Basil ini
sangat
sukar
dibunuh
dan
sesudah
pengobatan kemoterapi eliminasi hasil dari
tubuh sangat pelan sehingga pengobatan
infeksi mycobakteri memerlukan waktu
cukup panjang.
MEKANISME KERJA
Etambutol,Isoniazid
dan
Tiasetazon
mempunyai sifat sebagai ligan yang dapat
membentuk kelat dengan logam logam yang
diperlukan
untuk
pertumbuhan
mikroorganisme. Meskipun demikian sifat
diatas tidak selalu dapat menjelaskan
mekanisme
kerja
beberapa
obat
antituberkulosis
lain.
Banyak
obat
antituberkulosis
yang
bekerja
dengan
menghambat
biosintesis
dinding
sel
mycobakteri, protein atau asam nukleat.
Menghambat biosintesis dinding sel
mycobakteri
Penghambatan biosintesis dinding sel
meyebabkan kelemahan jaringan dinding sel
mycobakteri, tejadi kerusakan membran sel
diikuti dengan pecahnya sel karena lisis
osmotik sehingga mikroorganisme mengalami
kematian.
Obat
yang
bekerja
dengan
mekanisme diatas adalah sikloserin dan
isoniazid.
SIKLOSERIN
Adalah struktur analog D-Alanin, bekerja
dengan menghambat secara kompetitif 2
dari
3
enzim
yang
terlibat
dalam
penggabungan D-alanin kedalam prekursor
dinding sel, UDP-MurNAc-pentapeptida, yaitu
enzim alanin rasemase dan D-alanin :Dalanin Sintetase. Aktivitas enzim diatas
terhadap sikloserin 100 kali lebih besar
dibanding terhadap substrat normal.
MEKANISME KERJA SIKLOSERIN
ISONIAZID
Isoniazid bekerja secara aktif dengan
menghambat
biosintesis
asam
mikolat
dinding sel, kekosongan asam mikolat
menyebabkan struktur dinding selmenjadi
lemah dan kemudian pecah sehingga
mikobakteri mengalami kematian.
Menghambat biosintesis protein
Protein adalah komponen yang penting dalam
sistem kehidupan mycobacteri. Penghambatan
biosintesis
protein
dapat
menyebabkan
kematian mycobateri.
Pirazinamid,
etionamid
dan
protionamid
menghambat sintesis peptida dengan memblok
penggabungan
asam
asam
amino
yang
mengandung sulfur, seperti sistein dan metionin.
Kekurangan
protein
essensial
diatas
dapat
menyebabkan kematian mycobacteri.
Kanamisin dan streptomisin bekerja dengan megikat
ribosom sehingga menghabat biosintesis protein dan
menyebabkan kematian mycobacteri. Viomisin
secara aktif mempengaruhi proses pembelahan sel
dengan cara menghambat biosintesis protein dan
mempengaruhi perpanjangan rantai polipeptida
sehingga sel menjadi pecah dan mycobakteri
mengalami kematian.
Menghambat Biosintesis Asam Nukleat
Asam
nukleat
berperan
penting
dala
pembelahan
sel
sehingga
penghambatan
biosintesis asam nukleat dalam menyebabkan
kematian MO.
Etambutol
Mempunyai struktur mirip dengan poliamin dan
mempunyai sifat dapat membentuk kelat dengan
kation difalen. Pembentukkan kompleks tersebut
mempengaruhi
fungsi
poliamin
sel
seperti
spermidin dan spermin, yang terlibat dalam
memelihara keutuhan asam nukleat, sehingga
terjadi hambatan biosintesis protein, ADN dan ARN.
RIFAMPSIN
Dapat menghambat biosintesis ARN bakteri
dengan mengikat secara kuat sub unit beta
enzim ADN- Directed ARN polimerase atau
DDRP, mencegah pengikatan enzim pada
ADN sehingga terjadi pemblokkan pada
tahap awal transkripsi ARN.
BERDASARKAN STRUKTUR KIMIANYA
OBAT ANTI TB DI BAGI :
1.
2.
3.
4.
5.
Turunan salisilat : para-amino salisilat (PAS),
PAS Na, PAS K, Benzoilpas Ca, Pashidrasid
dan fenilamino salisilat.
Turunan Hidrazida : isoniazid dan iproniazid.
Turunan Amida Heterosiklik : pirazinamid,
etionamid dan protionamid.
Golongan Antibiotik : streptomisin sulfat,
dehidrostreptomisin sulfat, kanamisin sulfat,
rifampisin, sikloserin, viomisin sulfat dan
kapreomisin sulfat.
Golongan lain-lain : etambutol HCl dan
tioasetazon.
TURUNAN SALISILAT
Para-amino salisilat : merupakan obat
pertama untuk pengobatan TB, biasanya
dikombinasi dengan isoniazid dan
streptomisin.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN P-AMINO
SALISILAT
1.
2.
3.
4.
Aktivitas AntiTB maksimum dicapai bila gugus
hidroksi berada ada posisi 2 dan gugus amino bebas
pada posisi 4
Adanya gugus P-amino menghilangkan aktivitas
analgesik – antipiretik dari asam salisilat dan
merupakan bagian yang khas untuk aktivitas antiTB
Bentuk ester atau asil dari gugus amino,
menimbulkan efek samping iritasi lambung lebih
rendah. Apabila bentuk ester atau asil tersebut cukup
labil untuk dihidrolisis secara in vivo , kemungkinan
dapat digunakan sebagai antiTB
Pembentukan garam Ca dapat menurunkan efek
iritasi pada saluran cerna dibanding bentuk asam
atau garam Na nya. Bentuk garam K diperlukan bagi
penderita yang sedang diet Na.
TURUNAN HIDRAZIDA
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN HIDRAZIDA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Atom nitrogen ujung dari gugus hidrazid yang bersifat basa
sangat penting untuk aktivitas.
Pemindahan gugus fungsi hidrazid keposisi 3 (orto) atau
komposisi 2 (meta) menghasilkan senyawa yang kurang aktif.
Mengubah gugus hidrazid dengan gugus karbonil lain, seperti
amida dan asam hidroksamat menghasilkan senyawa yang
tidak aktif.
2,2-dialkil hidrazid menunjukkan aktivitas yang baik, trialkilasi
dari hidrazid akan menghilangkan aktivitas.
Penggantian satu atom H pada atom N ujung dengan gugus
isoprofil (iproniazid), meningkatkan aktivitas antituberkulosis
dan psikostimulan, tetapi senyawa ini tidak digunakan lagi
karena menimbulkan hepatotoksik.
Senyawa hidrazon, yang terbentuk dari reaksi antara isoniazid
dengan gugus aldehid atau keton, adalah pra-obat didalam
tubuh terhidrolisis melepaskan senyawa induk isoniazid.
TURUNAN AMIDA HETEROSIKLIK
Pirazinamid
(neotidi,
pezeta,
razina,
pharozinamid),
mempunyai
efek
bakterisid,
digunakan terutama untuk pengobatan ulang
tuber kulosis dan untuk pengobatan jangka
pendek bila diduga penderita sudah kebal
terhadap isoniazid.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
TURUNAN PIRAZINAMID :
Hampir seluruh modifikasi struktur pirazinamid
akan
menghilangkan
aktivitas
anti
tuberkulosis.
a. Substitusi gugus amino, hidroksil, klor atau
metil pada cincin pirazin menghasilkan
turunan yang aktif.
b. Penggantian gugus karboksamida dengan
asam, ester, piamida, nitril atau asam
hidroksamat
menghilangkan
aktivitas
antituberkulosis.
c. Penggantian
cincin
pirazin
dengan
heterosiklin lain, seperti cincin puran,
tiopen, tiazol dan pirimidin, menghilangkn
LANJUTAN
Etionamid,
digunakan
terutama
untuk
pengobatan
ulang
tuberkulosis,
dikombinasikan dengan obat tuberkulosis
lain. Obat ini sering pula digunakan untuk
pengobatan lepra. Etonamid menyebabkan
neuritis perifer karena bekerja sebagai
antagons terhadap piridoksin dan dapat
meningkatkan ekskresinya melalui ginjal.
Oleh
karena
itu
pengobatan
dengan
etionamid harus diberikan bersama-sama
dengan piridoksin.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN ETIONAMID
a.
b.
c.
Penggantian
cincin
piridin
dengan
isosteriknya, seperti cincin benzen atau
pirazin, akan menghilangkan aktivitas.
Mengubah gugus tioamida dengan gugus
amida,
amidin
atau
tiourea
akan
enghasilkan aktivitas.
Pemindahan gugus tioamida pada posisi 2
atau 3 akan menghilangkan aktivitas.
Protionamid, pada kadar rendah bersifat
bakteriostatif, sedang pada kadar tinggi
bersifat sebagai bakterizid. Protionamid
digunakan untuk pengobatan tuberkulosis
bila obat tuberkulosis primer telah kebal,
biasanya
dikombinasi
dengan
obat
antituberkulosis lain.
GOLONGAN ANTIBIOTIK
Streptomisin
sulfat
adalah
senyawa
bakterisida yang diisolasi dari streptomyces
griseus. Dalam suasana asam, streptomisin
terhidrolisis
menjadi
streptidin
dan
sterptobiosamin yang merupakan kombinasi
dari L-streptosa dan N-metil-L-glukosamin.
Sterptomisin digunakan untuk pengobatan
tuberkulosis
melalui
pemberian
intramuskular, dalam bentuk tunggal atau
dikombinasi dengan isoniazid.
HUBUNGAN
STRUKTUR
DAN
AKTIVITAS TURUNAN STREPTOMISIN
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN STREPTOMISIN
Untuk mengurangi efek toksinnya, telah dilakukan
beberapa modifikasi pada gugu aldehid cincin
streptosa sebagai berikut
1.
reduksi menjadi alkohol primer, menghailkan
dihidrostreptomisin, yang mempunyai aktivitas
sama dengan senyawa induk. Efek toksik
terhadap alat keseimbangan lebih rendah
dibanding
stertomisin
tetapi
menimbulkan
kerusakan fungsi pendengaran lebih besar
2. Mengubah
menjadi oksim, fenilhidrazon dan
semikarbazon, menghasilkan senyawa yang
kurang aktif
3. Oksidasi
menjadi
asam
karboksilat
akan
menghilangkan aktivitas.
DIHIDROSTREPTOMISIN SULFAT
Dihidrostreptomisin sulfat mempunyai kegunaan yang sama
dengan streptomisin
Kanamisin Sulfat
Kanamisin sulfat adalah senyawa bakterisida, diisolasi dari
streptomyces, kanamyceticus. Struktur kanamisin terdiri dari
kanosamin, deoksistreptamin dan D-glukosamin. Kanamisin
efektif terhadap infeksi saluran usus seperti B. dysentery,
dan infeksi sistemik yang disebabkan oleh bakteri gram
negatif, seperti Klebsiella, proteu, enterobacter, dan serrati,
yang sudah kebal terhadap antibiotika lain.
Secara kromatografi dapat dibedakan 3 struktur kanamisin
yaitu kanamisin A, B dan C.
Kanamisin digunakan untuk pengobatan tuberkulosis melalui
pemberian intramuscular, tetapi kurang dianjurkan karena
sangat cepat terjadi kekebalan.
Kanamisin sangat sedikit diabsorbsi oleh saluran usus.
KANAMISIN SULFAT
RIFAMPISIN
Rifampisin
(Kalrifam,
Ramicin,
Rifampin,
Rimactane, Scanrif) adalah antibiotik semisintetik
yang dihasilkan oleh streptomyces mediterranea.
Merupakan senyawa bakterisida, aktif terhadap
sel bakteri yang sedang mengalami multiplikasi
dan sel bakteri yang sedang istirahat.
Rifampisin
digunakan
untuk
pengobatan
tuberkulosis dan jepra, biasanya dikombinasi
dengan
obat
antituberkulosis
lain.
Pada
tuberkulosis dikombinasi dengan etambutol,
isoniazid atau streptomisin, sedang pada jepra
dikombinasi dengan dapson atau etionamid
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN RIFAMPISIN
LANJUTAN
a.
b.
Modifikasi pada bagian alifatik molekul
rifampisin
menyebabkan
penurunan
aktivitas.
N,N-disubstitusi asetoksi amida (pada atom
C3 dan C4) menghasilkan senyawa aktif,
tetapi
bila
dilakukan
trisubtitusi,
aktivitasnya
lebih
rendah
dibanding
rifampisin.
SIKLOSERIN
Sikloserin,
diisolasi
dari
streptomyces
orchidaceus, S. garyphalus dan S. lavendulus.
Pada in vitro, sikloserin menunjukan aktivitas
antibiotika yang relatif lemah terhadap bakteri
gram-positif dan gram-negatif, tetapi cukup
efektif sebagai antituberkulosis.
Penggunaannya terbatas karena menimbulkan
toksisitas yang cukup besar.
Sebaiknya sikloserin hanya digunakan sebagai
antituberkulosis bila mikobakteri telah kebal
tehadap obat-obatan yang lain.
Dalam
penggunaannya sikloserin biasanya
dikombinasi dengan isoniazid.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN SIKLORESIN
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS SIKLOSERIN
a.
b.
c.
D-isomer sikloserin mempunyai aktivitas
hanya 10% dibanding L-isomer; walaupun
campuran rasetmanya mempunyai efek
sinergis.
Hilangnya gugus 4-amino menghasilkan 3isoksazolidon, suatu senyawa yang tidak
aktif.
Turunan 4-aminooksi (ONH2) tetap aktif
sebagai antituberkulosis.
VIOMISIN SULFAT
Viomisin sulfat merupakan peptida siklik
yang bersifat basa kuat, dan diisolasi dari
streptomyces vinaceus. Obat ini digunakan
untuk antituberkulosis sebagai pengganti
streptomisin, bila kuman sudah kebal.
Altivitasnya lebih rendah dibanding
streptomisin (± 25%) dengan toksisitas yang
lebih besar, yaitu dapat merusak syaraf
kranial 8 dan menimbulkan kerusakan ginjal
KAPREOMISIN SULFAT
Kapreomisin sulfat adalah peptida siklik yang
bersifat basa kuat, dan diisolasi dari
streptomyces capreolus.
Kapreomisin digunakan untuk
antituberkulosis sebagai pengganti
streptomisin, bila kuman sudah kebal.
Aktivitasnya hampir sama dengan viomisin
dan menimbulkan toksisitas teradap syaraf
kranial 8 dan ginjal yang lebih besar.
GOLONGAN LAIN-LAIN (ETAMBUTOL
HCL DAN TIOASETIAZON)
1.
2.
Etambutol HCl ( Abbutol, bacbutol, etibi,
myambutol)
adalah
senyawa
bakteriostatik),
digunakan
sebagai
penunjang pengobatan tuberkulosis dari
obat
antimikobakteri
yang
bersifat
bakterisid, sepertiisoniazid dan rifampisin.
Etambutol
digunakan
untuk
awal
pengobatan tuberkulosis, dalam jangka
pendek, bila diduga penderita sudah kebal
terhadap isoniazid dan rifampisin.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS ETAMBUTOL
Isomer dekstro mempunyai aktivitas 200-500 kali
lebih besar dibanding isomer levo
Turunan metoksi, etoksi dan metilamino mempunyai
aktivitas sama dengan senyawa induk, tetapi hanya
pada in vivo karena dealkilasi enzimatik hanya terjadi
didalam tubuh
Untuk aktivitas maksimal, jarak antara atom-atom
nitrogen harus tetap. Pengubahan jarak , misalnya
oleh penyisipan atom C, O, atau S, akan
menghilangkan aktivitas
Penggantian gugus alkohol dengan gugus-gugus
amino, fenoksi atau tio, menghasilkan senyawa
dengan aktivitas yang lebih rendah
Penggantian gugus butil sekunder dangan gugus
butil tersier atau gugus isopropil yang tersubstitusi
hidroksi, akan menghasilkan aktivitas
Pemindahan gugus hidroksi keposisi 3 atau 4 dari
gugus butil tersier, menghasilkan produk yang tidak
aktif
TIOASETAZON
Tioasetazon adalah senyawa bakteriostatik,
digunakan untuk pengobatan tuberkulosis
paru,
biasanya
dikombinasi
dengan
antituberkulosis lain, terutama isoniazid.
Tioasetazon juga efektf untuk pengobatan
lepra.
Terima kasih
AKTIVITAS TURUNAN
ANTIMIKOBAKTERI
KELOMPOK 2
PENDAHULUAN
Obat AntiMikobakteri adalah senyawa yang
digunakan
untuk
pengobatan
penyakit
parasit yang disebabkan oleh mikobakteri.
Penggolongan obat antimikobakteri , dibagi
menjadi dua yaitu :
1. Obat
antituberkolosis
(Mycobacterium
Tuberkulosis)
2. Obat anti lepra (Mycobacterium Leprae)
OBAT ANTI TUBERKULOSIS
Tuberkulosis
adalah
penyakit
yang
disebabkan
oleh
mycobacterium
tuberkulosis, suatu basil gram- (+). Basil ini
sangat
sukar
dibunuh
dan
sesudah
pengobatan kemoterapi eliminasi hasil dari
tubuh sangat pelan sehingga pengobatan
infeksi mycobakteri memerlukan waktu
cukup panjang.
MEKANISME KERJA
Etambutol,Isoniazid
dan
Tiasetazon
mempunyai sifat sebagai ligan yang dapat
membentuk kelat dengan logam logam yang
diperlukan
untuk
pertumbuhan
mikroorganisme. Meskipun demikian sifat
diatas tidak selalu dapat menjelaskan
mekanisme
kerja
beberapa
obat
antituberkulosis
lain.
Banyak
obat
antituberkulosis
yang
bekerja
dengan
menghambat
biosintesis
dinding
sel
mycobakteri, protein atau asam nukleat.
Menghambat biosintesis dinding sel
mycobakteri
Penghambatan biosintesis dinding sel
meyebabkan kelemahan jaringan dinding sel
mycobakteri, tejadi kerusakan membran sel
diikuti dengan pecahnya sel karena lisis
osmotik sehingga mikroorganisme mengalami
kematian.
Obat
yang
bekerja
dengan
mekanisme diatas adalah sikloserin dan
isoniazid.
SIKLOSERIN
Adalah struktur analog D-Alanin, bekerja
dengan menghambat secara kompetitif 2
dari
3
enzim
yang
terlibat
dalam
penggabungan D-alanin kedalam prekursor
dinding sel, UDP-MurNAc-pentapeptida, yaitu
enzim alanin rasemase dan D-alanin :Dalanin Sintetase. Aktivitas enzim diatas
terhadap sikloserin 100 kali lebih besar
dibanding terhadap substrat normal.
MEKANISME KERJA SIKLOSERIN
ISONIAZID
Isoniazid bekerja secara aktif dengan
menghambat
biosintesis
asam
mikolat
dinding sel, kekosongan asam mikolat
menyebabkan struktur dinding selmenjadi
lemah dan kemudian pecah sehingga
mikobakteri mengalami kematian.
Menghambat biosintesis protein
Protein adalah komponen yang penting dalam
sistem kehidupan mycobacteri. Penghambatan
biosintesis
protein
dapat
menyebabkan
kematian mycobateri.
Pirazinamid,
etionamid
dan
protionamid
menghambat sintesis peptida dengan memblok
penggabungan
asam
asam
amino
yang
mengandung sulfur, seperti sistein dan metionin.
Kekurangan
protein
essensial
diatas
dapat
menyebabkan kematian mycobacteri.
Kanamisin dan streptomisin bekerja dengan megikat
ribosom sehingga menghabat biosintesis protein dan
menyebabkan kematian mycobacteri. Viomisin
secara aktif mempengaruhi proses pembelahan sel
dengan cara menghambat biosintesis protein dan
mempengaruhi perpanjangan rantai polipeptida
sehingga sel menjadi pecah dan mycobakteri
mengalami kematian.
Menghambat Biosintesis Asam Nukleat
Asam
nukleat
berperan
penting
dala
pembelahan
sel
sehingga
penghambatan
biosintesis asam nukleat dalam menyebabkan
kematian MO.
Etambutol
Mempunyai struktur mirip dengan poliamin dan
mempunyai sifat dapat membentuk kelat dengan
kation difalen. Pembentukkan kompleks tersebut
mempengaruhi
fungsi
poliamin
sel
seperti
spermidin dan spermin, yang terlibat dalam
memelihara keutuhan asam nukleat, sehingga
terjadi hambatan biosintesis protein, ADN dan ARN.
RIFAMPSIN
Dapat menghambat biosintesis ARN bakteri
dengan mengikat secara kuat sub unit beta
enzim ADN- Directed ARN polimerase atau
DDRP, mencegah pengikatan enzim pada
ADN sehingga terjadi pemblokkan pada
tahap awal transkripsi ARN.
BERDASARKAN STRUKTUR KIMIANYA
OBAT ANTI TB DI BAGI :
1.
2.
3.
4.
5.
Turunan salisilat : para-amino salisilat (PAS),
PAS Na, PAS K, Benzoilpas Ca, Pashidrasid
dan fenilamino salisilat.
Turunan Hidrazida : isoniazid dan iproniazid.
Turunan Amida Heterosiklik : pirazinamid,
etionamid dan protionamid.
Golongan Antibiotik : streptomisin sulfat,
dehidrostreptomisin sulfat, kanamisin sulfat,
rifampisin, sikloserin, viomisin sulfat dan
kapreomisin sulfat.
Golongan lain-lain : etambutol HCl dan
tioasetazon.
TURUNAN SALISILAT
Para-amino salisilat : merupakan obat
pertama untuk pengobatan TB, biasanya
dikombinasi dengan isoniazid dan
streptomisin.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN P-AMINO
SALISILAT
1.
2.
3.
4.
Aktivitas AntiTB maksimum dicapai bila gugus
hidroksi berada ada posisi 2 dan gugus amino bebas
pada posisi 4
Adanya gugus P-amino menghilangkan aktivitas
analgesik – antipiretik dari asam salisilat dan
merupakan bagian yang khas untuk aktivitas antiTB
Bentuk ester atau asil dari gugus amino,
menimbulkan efek samping iritasi lambung lebih
rendah. Apabila bentuk ester atau asil tersebut cukup
labil untuk dihidrolisis secara in vivo , kemungkinan
dapat digunakan sebagai antiTB
Pembentukan garam Ca dapat menurunkan efek
iritasi pada saluran cerna dibanding bentuk asam
atau garam Na nya. Bentuk garam K diperlukan bagi
penderita yang sedang diet Na.
TURUNAN HIDRAZIDA
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN HIDRAZIDA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Atom nitrogen ujung dari gugus hidrazid yang bersifat basa
sangat penting untuk aktivitas.
Pemindahan gugus fungsi hidrazid keposisi 3 (orto) atau
komposisi 2 (meta) menghasilkan senyawa yang kurang aktif.
Mengubah gugus hidrazid dengan gugus karbonil lain, seperti
amida dan asam hidroksamat menghasilkan senyawa yang
tidak aktif.
2,2-dialkil hidrazid menunjukkan aktivitas yang baik, trialkilasi
dari hidrazid akan menghilangkan aktivitas.
Penggantian satu atom H pada atom N ujung dengan gugus
isoprofil (iproniazid), meningkatkan aktivitas antituberkulosis
dan psikostimulan, tetapi senyawa ini tidak digunakan lagi
karena menimbulkan hepatotoksik.
Senyawa hidrazon, yang terbentuk dari reaksi antara isoniazid
dengan gugus aldehid atau keton, adalah pra-obat didalam
tubuh terhidrolisis melepaskan senyawa induk isoniazid.
TURUNAN AMIDA HETEROSIKLIK
Pirazinamid
(neotidi,
pezeta,
razina,
pharozinamid),
mempunyai
efek
bakterisid,
digunakan terutama untuk pengobatan ulang
tuber kulosis dan untuk pengobatan jangka
pendek bila diduga penderita sudah kebal
terhadap isoniazid.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS
TURUNAN PIRAZINAMID :
Hampir seluruh modifikasi struktur pirazinamid
akan
menghilangkan
aktivitas
anti
tuberkulosis.
a. Substitusi gugus amino, hidroksil, klor atau
metil pada cincin pirazin menghasilkan
turunan yang aktif.
b. Penggantian gugus karboksamida dengan
asam, ester, piamida, nitril atau asam
hidroksamat
menghilangkan
aktivitas
antituberkulosis.
c. Penggantian
cincin
pirazin
dengan
heterosiklin lain, seperti cincin puran,
tiopen, tiazol dan pirimidin, menghilangkn
LANJUTAN
Etionamid,
digunakan
terutama
untuk
pengobatan
ulang
tuberkulosis,
dikombinasikan dengan obat tuberkulosis
lain. Obat ini sering pula digunakan untuk
pengobatan lepra. Etonamid menyebabkan
neuritis perifer karena bekerja sebagai
antagons terhadap piridoksin dan dapat
meningkatkan ekskresinya melalui ginjal.
Oleh
karena
itu
pengobatan
dengan
etionamid harus diberikan bersama-sama
dengan piridoksin.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN ETIONAMID
a.
b.
c.
Penggantian
cincin
piridin
dengan
isosteriknya, seperti cincin benzen atau
pirazin, akan menghilangkan aktivitas.
Mengubah gugus tioamida dengan gugus
amida,
amidin
atau
tiourea
akan
enghasilkan aktivitas.
Pemindahan gugus tioamida pada posisi 2
atau 3 akan menghilangkan aktivitas.
Protionamid, pada kadar rendah bersifat
bakteriostatif, sedang pada kadar tinggi
bersifat sebagai bakterizid. Protionamid
digunakan untuk pengobatan tuberkulosis
bila obat tuberkulosis primer telah kebal,
biasanya
dikombinasi
dengan
obat
antituberkulosis lain.
GOLONGAN ANTIBIOTIK
Streptomisin
sulfat
adalah
senyawa
bakterisida yang diisolasi dari streptomyces
griseus. Dalam suasana asam, streptomisin
terhidrolisis
menjadi
streptidin
dan
sterptobiosamin yang merupakan kombinasi
dari L-streptosa dan N-metil-L-glukosamin.
Sterptomisin digunakan untuk pengobatan
tuberkulosis
melalui
pemberian
intramuskular, dalam bentuk tunggal atau
dikombinasi dengan isoniazid.
HUBUNGAN
STRUKTUR
DAN
AKTIVITAS TURUNAN STREPTOMISIN
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN STREPTOMISIN
Untuk mengurangi efek toksinnya, telah dilakukan
beberapa modifikasi pada gugu aldehid cincin
streptosa sebagai berikut
1.
reduksi menjadi alkohol primer, menghailkan
dihidrostreptomisin, yang mempunyai aktivitas
sama dengan senyawa induk. Efek toksik
terhadap alat keseimbangan lebih rendah
dibanding
stertomisin
tetapi
menimbulkan
kerusakan fungsi pendengaran lebih besar
2. Mengubah
menjadi oksim, fenilhidrazon dan
semikarbazon, menghasilkan senyawa yang
kurang aktif
3. Oksidasi
menjadi
asam
karboksilat
akan
menghilangkan aktivitas.
DIHIDROSTREPTOMISIN SULFAT
Dihidrostreptomisin sulfat mempunyai kegunaan yang sama
dengan streptomisin
Kanamisin Sulfat
Kanamisin sulfat adalah senyawa bakterisida, diisolasi dari
streptomyces, kanamyceticus. Struktur kanamisin terdiri dari
kanosamin, deoksistreptamin dan D-glukosamin. Kanamisin
efektif terhadap infeksi saluran usus seperti B. dysentery,
dan infeksi sistemik yang disebabkan oleh bakteri gram
negatif, seperti Klebsiella, proteu, enterobacter, dan serrati,
yang sudah kebal terhadap antibiotika lain.
Secara kromatografi dapat dibedakan 3 struktur kanamisin
yaitu kanamisin A, B dan C.
Kanamisin digunakan untuk pengobatan tuberkulosis melalui
pemberian intramuscular, tetapi kurang dianjurkan karena
sangat cepat terjadi kekebalan.
Kanamisin sangat sedikit diabsorbsi oleh saluran usus.
KANAMISIN SULFAT
RIFAMPISIN
Rifampisin
(Kalrifam,
Ramicin,
Rifampin,
Rimactane, Scanrif) adalah antibiotik semisintetik
yang dihasilkan oleh streptomyces mediterranea.
Merupakan senyawa bakterisida, aktif terhadap
sel bakteri yang sedang mengalami multiplikasi
dan sel bakteri yang sedang istirahat.
Rifampisin
digunakan
untuk
pengobatan
tuberkulosis dan jepra, biasanya dikombinasi
dengan
obat
antituberkulosis
lain.
Pada
tuberkulosis dikombinasi dengan etambutol,
isoniazid atau streptomisin, sedang pada jepra
dikombinasi dengan dapson atau etionamid
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN RIFAMPISIN
LANJUTAN
a.
b.
Modifikasi pada bagian alifatik molekul
rifampisin
menyebabkan
penurunan
aktivitas.
N,N-disubstitusi asetoksi amida (pada atom
C3 dan C4) menghasilkan senyawa aktif,
tetapi
bila
dilakukan
trisubtitusi,
aktivitasnya
lebih
rendah
dibanding
rifampisin.
SIKLOSERIN
Sikloserin,
diisolasi
dari
streptomyces
orchidaceus, S. garyphalus dan S. lavendulus.
Pada in vitro, sikloserin menunjukan aktivitas
antibiotika yang relatif lemah terhadap bakteri
gram-positif dan gram-negatif, tetapi cukup
efektif sebagai antituberkulosis.
Penggunaannya terbatas karena menimbulkan
toksisitas yang cukup besar.
Sebaiknya sikloserin hanya digunakan sebagai
antituberkulosis bila mikobakteri telah kebal
tehadap obat-obatan yang lain.
Dalam
penggunaannya sikloserin biasanya
dikombinasi dengan isoniazid.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS TURUNAN SIKLORESIN
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS SIKLOSERIN
a.
b.
c.
D-isomer sikloserin mempunyai aktivitas
hanya 10% dibanding L-isomer; walaupun
campuran rasetmanya mempunyai efek
sinergis.
Hilangnya gugus 4-amino menghasilkan 3isoksazolidon, suatu senyawa yang tidak
aktif.
Turunan 4-aminooksi (ONH2) tetap aktif
sebagai antituberkulosis.
VIOMISIN SULFAT
Viomisin sulfat merupakan peptida siklik
yang bersifat basa kuat, dan diisolasi dari
streptomyces vinaceus. Obat ini digunakan
untuk antituberkulosis sebagai pengganti
streptomisin, bila kuman sudah kebal.
Altivitasnya lebih rendah dibanding
streptomisin (± 25%) dengan toksisitas yang
lebih besar, yaitu dapat merusak syaraf
kranial 8 dan menimbulkan kerusakan ginjal
KAPREOMISIN SULFAT
Kapreomisin sulfat adalah peptida siklik yang
bersifat basa kuat, dan diisolasi dari
streptomyces capreolus.
Kapreomisin digunakan untuk
antituberkulosis sebagai pengganti
streptomisin, bila kuman sudah kebal.
Aktivitasnya hampir sama dengan viomisin
dan menimbulkan toksisitas teradap syaraf
kranial 8 dan ginjal yang lebih besar.
GOLONGAN LAIN-LAIN (ETAMBUTOL
HCL DAN TIOASETIAZON)
1.
2.
Etambutol HCl ( Abbutol, bacbutol, etibi,
myambutol)
adalah
senyawa
bakteriostatik),
digunakan
sebagai
penunjang pengobatan tuberkulosis dari
obat
antimikobakteri
yang
bersifat
bakterisid, sepertiisoniazid dan rifampisin.
Etambutol
digunakan
untuk
awal
pengobatan tuberkulosis, dalam jangka
pendek, bila diduga penderita sudah kebal
terhadap isoniazid dan rifampisin.
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS ETAMBUTOL
Isomer dekstro mempunyai aktivitas 200-500 kali
lebih besar dibanding isomer levo
Turunan metoksi, etoksi dan metilamino mempunyai
aktivitas sama dengan senyawa induk, tetapi hanya
pada in vivo karena dealkilasi enzimatik hanya terjadi
didalam tubuh
Untuk aktivitas maksimal, jarak antara atom-atom
nitrogen harus tetap. Pengubahan jarak , misalnya
oleh penyisipan atom C, O, atau S, akan
menghilangkan aktivitas
Penggantian gugus alkohol dengan gugus-gugus
amino, fenoksi atau tio, menghasilkan senyawa
dengan aktivitas yang lebih rendah
Penggantian gugus butil sekunder dangan gugus
butil tersier atau gugus isopropil yang tersubstitusi
hidroksi, akan menghasilkan aktivitas
Pemindahan gugus hidroksi keposisi 3 atau 4 dari
gugus butil tersier, menghasilkan produk yang tidak
aktif
TIOASETAZON
Tioasetazon adalah senyawa bakteriostatik,
digunakan untuk pengobatan tuberkulosis
paru,
biasanya
dikombinasi
dengan
antituberkulosis lain, terutama isoniazid.
Tioasetazon juga efektf untuk pengobatan
lepra.
Terima kasih