Gambaran Karakteristik Neuropati Diabetik (ND) pada Pasien Diabetes Melitus (DM) Periode 2014-2015 di RSUP H. Adam Malik Medan
4
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Anatomi Sistem Saraf Perifer
Sistem saraf perifer dapat dikategorikan secara luas sebagai motorik,
sensorik atau otonom (Quan, 2014).
Saraf motorik berasal dari sistem saraf pusat dan meluas melalui kornu
anterior medula spinalis lalu keluar dari sumsum tulang belakang (melalui ventral
root) dan bergabung dengan serat lain dalam pleksus brakialis atau pleksus
lumbalis dan menginervasi organ sasaran melalui saraf perifer (Quan, 2014).
Saraf sensorik berasal dari dorsal root ganglia dan berjalan seiring dengan
saraf motorik. Saraf sensorik dibagi lagi menjadi kategori sesuai dengan modalitas
sensorik yang disampaikan masing-masing saraf (lihat tabel 2.1.) (Quan, 2014).
Saraf otonom terdiri dari saraf simpatis dan saraf parasimpatis. Sistem
saraf simpatis mendominasi pada keadaan darurat atau stres yang mendorong
respon-respon yang mempersiapkan tubuh untuk aktivitas fisik yang berat. Sistem
parasimpatis mendominasi pada situasi-situasi yang tenang dan santai, dan
mendorong
aktivitas
untuk
memelihara
tubuh,
misalnya
pencernaan
(Sherwood, 2012).
Tabel 2.1. Subdivisi dari Neuron Sensorik
Tipe Serat
Ukuran
A-alpha (I)
13-20 mikrometer
A-beta (II)
6-12 mikrometer
A-delta (III)
1-5 mikrometer
C (IV)
0,2-1,5 mikrometer
Dikutip dari: Quan D, Lin H.C, Khardori R, Busis N.A, Kothari M.J, Talavera F.
2014. Diabetic Neuropathy: Introduction Anatomy of Peripheral Nervous System.
Medscape Medical News [Accessed 11 mei 2015].
5
2.2. Neuropati diabetik
2.2.1. Definisi
Istilah neuropati merupakan terminologi yang sangat luas, dimana saraf
tepi mengalami gangguan fungsi yang disebabkan berbagai faktor antara lain
metabolik, trauma, jebakan, penyakit defisiensi, keracunan, gangguan imunologis,
dan genetik. Neuropati diabetik adalah keadaan dimana saraf tepi mengalami
gangguan fungsi akibat kerusakan seluler maupun molekuler yang etiologinya
karena penyakit DM. Polineuropati diabetik menggambarkan keterlibatan banyak
saraf tepi dan distribusinya umumnya bilateral simetris meliputi gangguan
motorik, sensoris, maupun otonom (Tesfaye, 2004).
Neuropati diabetik bersifat kronis, distal symetrical sensory motor length
dependent polyneuropathy, merupakan neuropati yang paling sering pada
penderita DM dan diperkirakan mekanismenya akibat perubahan metabolik dan
mikrovaskular sebagai akibat dari hiperglikemia kronis pada pasien DM
(Tesfaye, 2004).
2.2.2. Epidemiologi
Diabetes melitus merupakan salah satu penyebab utama dari neuropati
perifer yang terjadi pada banyak kasus. Insidensi dari ND pada pasien DM cukup
tinggi, seperti yang ditunjukkan melalui penelitian di Mayo Clinic, dimana
didapatkan 47% pasien DM mengalami ND. Penelitian lain juga melaporkan
prevalensi dari ND mencapai 70% pada pasien yang mengalami DM tipe 2
selama 25 tahun atau lebih. Prevalensi DM di Amerika mencapai 24 juta orang,
berdasarkan penelitian ini diperkirakan setidaknya 15 juta penduduk Amerika
akan mengalami ND, jumlah ini akan bertambah menjadi sekitar 20 juta jika
penduduk pre-diabetes diikutsertakan. Beberapa penelitian terakhir telah
memperkirakan prevalensi dari ND pada pasien DM mencapai 20% . Berdasarkan
hal ini dapat diperkirakan bahwa hampir 5 juta penduduk di Amerika memiliki
gejala ND (Tanenberg, 2009).
6
Epidemiologi dari nyeri ND belum diteliti secara luas. Berdasarkan
penelitian epidemiologi ND yang sudah ada, tidak ada yang membedakan antara
pasien ND dengan atau tanpa nyeri, tetapi mengikutsertakan nyeri sebagai salah
satu kriteria inklusinya. Selain itu, banyak penelitian yang juga tidak menjelaskan
apakah penderita dengan nyeri neuropati akibat etiologi selain DM telah
dieksklusikan. Pada literatur dikatakan prevalensi dari nyeri ND berkisar antara
10-20% pada pasien DM. Evaluasi lebih lanjut dari nyeri ND telah dilakukan di
Eropa melalui sebuah penelitian multisenter yang melibatkan 1.171 pasien dengan
DM tipe 1 dan 2, dimana penelitian ini digunakan untuk menggambarkan perjalan
penyakit nyeri ND yang kompleks. Zieger et al melaporkan prevalensi nyeri ND
yang lebih rendah secara signifikan pada kedua ekstremitas baik ekstremitas
bawah maupun atas pada pasien dengan DM tipe 1 dibandingkan dengan kedua
ekstremitas baik ekstremitas bawah maupun atas pada pasien dengan DM tipe 2
(Veves, 2008). Neuropati diabetik paling sering dijumpai pada penderita DM yang
berumur lebih dari 50 tahun, bisa dijumpai pada usia di bawah 30 tahun dan
sangat jarang pada anak-anak (Adam, 2005).
2.2.3. Patofisiologi
Banyak teori yang dikemukakan oleh para ahli tentang patofisiologi
terjadinya ND tetapi sampai sekarang belum sepenuhnya dipahami. Beberapa
teori yang dapat diterima saat ini adalah:
2.2.3.1. Teori vaskular (iskemik-hipoksia)
Penelitian membuktikan bahwa hiperglikemia juga mempunyai hubungan
dengan kerusakan mikrovaskular. Hiperglikemia persisten merangsang produksi
radikal bebas oksidatif yang disebut reactive oxygen species (ROS). Radikal bebas
ini membuat kerusakan endotel vaskular dan menetralisasi Nitric oxide(NO), yang
berefek
menghalangi
vasodilatasi
mikrovaskular.
Mekanisme
kelainan
mikrovaskular tersebut dapat melalui penebalan membrana basalis, trombosis
pada arteriol intraneural, peningkatan agregasi trombosit dan berkurangnya aliran
7
darah saraf dan peningkatan resistensi vaskular, stasis aksonal, pembengkakan
dan demielinisasi pada saraf akibat iskemia akut. Kejadian neuropati yang
didasari oleh kelainan vaskular masih bisa dicegah dengan modifikasi faktor
resiko kardiovaskular yaitu, kadar trigliserida yang tinggi, indeks massa tubuh,
merokok, dan hipertensi (Subekti, 2009).
2.2.3.2. Teori Metabolik
Pada keadaan kadar gula darah normal, sebagian besar glukosa intrasel
difosforilasi menjadi glukosa 6 fosfat oleh heksokinase, hanya sebagian kecil
glukosa yang masuk pada jalur poliol. Hiperglikemia persisten menyebabkan
aktivitas jalur poliol meningkat, yaitu terjadi aktivasi enzim aldose-reduktase,
yanag merubah glukosa menjadi sorbitol, yang kemudian dimetabolisasi oleh
sorbitol dehidrogenase (SDH) menjadi fruktosa. Peningkatan sintesis sorbitol
berakibat terhambatnya mioinositol masuk ke dalam sel saraf. Penurunan
mioinositol dan akumulasi sorbitol secara langsung menimbulkan stres osmotik
yang akan merusak mitokondria dan akan menstimulasi protein kinase C (PKC).
Aktivasi PKC ini akan menekan fungsi Na-K-ATP-ase, sehingga kadar Natrium
(Na) intraseluler menjadi berlebihan, yang berakibat terhambatnya mioinositol
masuk ke dalam sel saraf sehingga terjadi gangguan transduksi sinyal pada saraf
(Subekti, 2009).
Reaksi
jalur poliol
ini
juga
menyebabkan turunnya
persediaan
Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) saraf yang merupakan
kofaktor penting untuk glutathion dan nitric oxide synthase (NOS), pengurangan
kofaktor tersebut membatasi kemampuan saraf untuk mengurangi radikal bebas
dan penurunan produksi nitric oxide (NO) (Subekti, 2009).
Disamping
meningkatkan
aktivitas
jalur
poliol,
hiperglikemia
berkepanjangan akan menyebabkan terbentuknya advance glycosilation end
products (AGEs) melalui glikosilasi nonenzimatik pada protein seluler. AGEs ini
sangat toksik dan merusak semua protein tubuh, termasuk sel saraf. Dengan
terbentuknya AGEs dan sorbitol, maka sintesis dan fungsi NO akan menurun,
kemudian menyebabkan aliran darah ke saraf menurun (Subekti, 2009).
8
Gambar 2.1. Mekanisme Neuropati Diabetik melalui Jalur Poliol
Dikutip dari: Rayas, A.M. 2005. Pathophysiologiy of Diabetic Neuropathy. in:
Donnelly, R., Horton, E., editors. Vascular Complications of Diabetes: Current
Issues in Pathogenesis and Treatment. 2th. Ed. Blackwell Publishing. pp. 85-90
2.2.3.3 Proses Proinflamasi
Jaringan saraf pada DM juga mengalami reaksi proinflamasi yang
menimbulkan gejala dan memperkuat perkembangan ND. Jaringan saraf
mempunyai makrofag dan limfosit yang melepaskan Tumor Necrotizing Factor-α
(TNF-α) dan Interleukin (IL). Penghambatan pelepasan sitokin atau migrasi
makrofag dihubungkan dengan perbaikan kecepatan hantar saraf (Yagihashi,
2011). Reaksi proinflamasi merangsang hiperaktivitas jalur poliol dan
peningkatan pembentukan AGE. Kadar TNF-α dalam plasma telah dibuktikan
sebagai faktor risiko terpenting dan paling konsisten terhadap kejadian nyeri ND
(Purwata, 2010).
2.2.3.4 Peranan Faktor Selular dan Tropik
Kekurangan neutrophin memegang peranan penting dalam patogenesis
ND. Neutrophin Growth Factor (NGF) diperlukan untuk mempercepat dan
mempertahankan pertumbuhan saraf. Pada penyandang DM, kadar NGF serum
cenderung turun dan berhubungan dengan derajat ND. NGF juga berperan dalam
regulasi gen substansi P dan Calcitonin-Gen-Regulated Peptide (CGRP). Peptida
9
ini mempunyai efek terhadap vasodilatasi, motilitas intestinal dan nosiseptif, yang
kesemuanya itu mengalami gangguan pada ND (Subekti, 2009).
2.2.3.5 Peranan radikal bebas
Stres oksidatif didefinisikan sebagai gangguan keseimbangan antara
penyokong pembentukan radikal bebas (prooksidan) dan antioksidan yang
mengakibatkan suatu kerusakan. Terdapat 3 radikal bebas dari ROS yang penting
bagi proses fisiologi normal yaitu superoksida, hidrogen peroksida, dan nitric
oxide (NO). Radikal bebas ini membentuk oksigen tunggal reaktif, radikal
hidroksil dan peroksinitrit yang dapat merusak protein, lipid dan DNA. Kerusakan
ini dapat menurunkan aktivitas biologi sel, hilangnya metabolisme energi, sinyal
sel, transporasi dan beberapa fungsi utama sel (Warner, 2004).
Hiperglikemia yang lama menyebabkan hiperaktivitas kaskade metabolik
dari jalur poliol, reaksi AGE/reseptor dan peningkatan ROS. Semua proses
tersebut mengganggu pembuluh darah mikrovaskuler dan jaringan saraf melalui
aktivasi PARP, perubahan PKC, peningkatan MAPK, demikian juga peningkatan
Nuclear Factor-kB (NF-kB), yang menyebabkan perubahan fungsi dan struktur
saraf perifer. Penyimpangan metabolik saraf perifer merangsang reaksi
proinflamasi dengan peningkatan pelepasan sitokin, migrasi makrofag, menekan
neurotropin yang merangsang perkembangan kearah neuropati. Sebagai tambahan
iskemia/ reperfusi juga merangsang sel saraf termasuk reaksi inflamasi. Faktor
lain termasuk hipertensi, merokok, resistensi insulin juga berperanan dalam
perkembangan neuropati (Yagihashi, 2011).
2.2.4. Faktor Risiko
Faktor risiko dari komplikasi DM terbagi 2 yaitu: faktor risiko yang tidak
dapat dimodifikasi dan faktor risiko yang dapat dimodifikasi. Faktor risiko yang
tidak dapat dimodifikasi untuk komplikasi mikrovaskular dari DM antara lain:
10
1.
Usia lanjut
Pada pasien DM dengan usia lanjut terjadi peningkatan risiko terhadap
terjadinya ND, karena pada usia lanjut fungsi tubuh secara fisiologis
menurun (Hastuti, 2007)
2.
Genetik (polimorfisme dari gen aldose reductase)
3.
Peningkatan durasi DM
Lama mengidap DM mempunyai rentang yang luas. Pada umumnya ND
didapat setelah mengidap DM lebih dari 5 tahun, meskipun jangka waktu
tersebut dapat bervariasi antara 4-10 tahun (Subiyantoro, 2002).
4.
Tinggi badan
Pasien DM yang lebih tinggi lebih rentan untuk mengalami ND karena
memiliki saraf perifer yang lebih panjang (Tanenberg, 2009)
5.
Jenis kelamin
Pada umumnya laki-laki lebih tinggi daripada perempuan, maka lebih
banyak
laki-laki
yang
mengalami
ND
dibandingkan
perempuan
(Tanenberg, 2009).
Faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk komplikasi mikrovaskular dari DM
antara lain:
1.
Hiperglikemia
Hiperglikemia merupakan salah satu faktor risiko utama ND. Kontrol
glikemik intensif merupakan terapi yang sangat efektif untuk mengurangi
insiden atau memperlambat progresivitas ND dan memperbaiki kualitas
hidup pasien DM yang mengidap ND. Untuk menilai kontrol gula darah
dapat digunakan glycosylated haemoglobin (HbA1c) sebagai penanda
(Booya, 2005). Penelitian multisenter yang dilakukan oleh kelompok studi
The European Diabetes Prospective Compications Study melaporkan
perkembangan dari ND sangat berhubungan dengan durasi dan level dari
HbA1c (Tanenberg, 2009). Kegunaan utama HbA1c adalah untuk menilai
perubahan kontrol metabolik yang mengikuti perubahan terapi. Terapi DM
berdasarkan pada hasil HbA1c yang mengekspresikan presentase
hemoglobin yang terglikasi (Booya, 2005).
11
2.
Lain-lain:
Hipertensi,
Dislipidemia,
Merokok,
Peminum
alkohol,
Kolesterol total, low density lipoprotein (LDL) kolestrol, trigliserida,
indeks massa tubuh (IMT), mikroalbuminuria dan penyakit kardiovaskular
(Tanenberg, 2009).
2.2.5. Manifestasi Klinis dan Klasifikasi
Gambaran ND dapat asimptomatis atau subklinis dan simptomatis atau
menunjukkan gejala klinis. Gangguan sensoris merupakan gangguan yang sering
dirasakan pasien. Gangguan rasa getar pada jari kaki paling sering terkena. Rasa
nyeri, suhu, dan rasa raba hilang sesuai dengan distribusi kaos kaki dan bila ada
gangguan sensoris ekstremitas atas bentuknya sesuai dengan distribusi sarung
tangan (glove and stocking distribution). Berdasarkan hilangnya modalitas
sensoris, neuropati dapat dibagi menjadi tipe saraf besar (terutama hilangnya rasa
getar, rasa raba ringan, dan rasa posisi sendi) dan tipe saraf kecil (terutama
hilangnya nyeri dan suhu). Pada kasus yang lebih berat, hilangnya sensoris dapat
meluas ke dada depan dan dinding abdomen, serta meluas ke lateral sekitar tubuh
(Llewelyn, 2003).
Gejala sensorik positif adalah nyeri, parastesia, keluhan rasa panas,
kesemutan, rasa dingin, nyeri seperti ditusuk, rasa tebal dan alodinia (Widjaja,
2004). Gejala sensorik negatif berupa hilangnya rasa sensoris lebih sering terjadi
pada seluruh perjalanan DM. Pasien tidak dapat merasakan, mengenal, atau
menggunakan benda kecil. Pasien secara perlahan mengalami kehilangan
kemampuan untuk menilai suhu, perasaan nyeri atau rangsangan yang
mengancam. Gangguan persarafan motorik dapat menyebabkan atrofi otot-otot
kaki, deformitas seperti jari-jari kaki palu (hammertoes) yang mengakibatkan
timbulnya kalus dan akhirnya ulserasi (diabetic foot ulcer) (Va´rkonyi, 2008).
Gejala klinis ND otonom berupa anhidrosis, keringat berkurang, hipotensi
ortostatik, tekanan darah tidak stabil, gastroparesis atau diare, kelemahan kandung
kemih dan disritmia kardiak. Kasusnya kurang dari 5% dari pasien DM. Impotensi
dan fungsi kardiak otonom (Valeria, 2010).
12
Tabel 2.2. Klasifikasi Neuropati Diabetik
Dikutip dari: Tesfaye S. 2004. Classification of Diabetic Peripheral Neuropathies.
Ad Stud Med, 4: 1-8
Kelainan neurofisiologis berupa penurunan KHS sensoris dan motorik
terutama bagian distal. Kecepatan hantaran saraf sensoris menunjukkan amplitudo
rendah dan latensi distal memanjang, biasanya lebih jelas daripada perubahan
kecepatan hantar saraf motorik. Amplitudo respon motorik mungkin normal atau
berkurang bila penyakitnya bertambah parah. Kecepatan hantaran saraf setinggi
segmen
proksimal
sering menurun
dan
respon
memanjang,
keduanya
menunjukkan demielinisasi ringan. Elektromiografi (EMG) biasanya jarang
13
menunjukkan aktivitas spontan abnormal. Timbulnya aktivitas spontan abnormal
dan amplitudo motor unit bertambah menunjukkan hilangnya akson dengan
inervasi kompensatoris (Widjaja, 2004).
2.2.6. Penegakan Diagnosis
Polineuropati sensori-motor simetris distal atau distal symetrical
sensorymotor polyneuropathy (DPN) merupakan jenis kelainan ND yang paling
sering terjadi. Distal symetrical sensorymotor polyneuropathy ditandai dengan
berkurangnya fungsi sensorik secara progresif dan fungsi motor (lebih jarang)
yang berlangsung pada bagian distal yang berkembang ke arah proksimal.
Diagnosis ND dalam praktek sehari-hari, sangat bergantung pada ketelitian
pengambilan anamnesis dan pemeriksaan fisik. Hanya dengan jawaban tidak ada
keluhan neuropati saja tidak cukup untuk mengeluarkan kemungkinan adanya ND
(Subekti, 2009).
Pada evaluasi tahunan, perlu dilakukan pengkajian terhadap:
1.
Refleks motorik
2.
Fungsi serabut saraf besar dengan tes kuantifikasi sensasi kulit seperti tes
rasa getar (biotensiometer) dan rasa tekan (estensiometer dengan filamen
mono Semmes-Weinstein)
3.
Fungsi serabut saraf kecil dengan tes sensasi suhu
4.
Untuk mengetahui dengan lebih awal adanya gangguan hantaran saraf
melalui EMG
Bentuk lain ND yang juga sering ditemukan ialah neuropati otonom
(parasimpatis dan simpatis) atau diabetic autonomic neuropathy (DAN). Uji
komponen parasimpatis DAN dilakukan dengan : 1) Tes respon denyut jantung
terhadap manuever valsava; 2) Variasi denyut jantung (interval RR) selama napas
dalam (denyut jantung maksimum-minimum). Uji komponen simpatis DAN
dilakukan dengan : 1)Respon tekanan darah terhadap berdiri (penurunan sistolik);
2) Respon
tekanan darah terhadap genggaman (peningkatan diastolik)
(Subekti, 2009).
14
2.2.7. Penatalaksanaan
Strategi pengelolaan pasien DM dengan keluhan ND dibagi kedalam 3
bagian. Strategi pertama adalah diagnosis ND sedini mungkin, diikuti strategi
kedua dengan kendali glikemik dan perawatan kaki sebaik-baiknya, dan strategi
ketiga ditujukan pada pengendalian keluhan ND/nyeri ND setelah strategi kedua
dikerjakan (Subekti, 2009).
Mengingat ND merupakan komplikasi kronik dengan berbagai faktor
risiko yang terlibat, maka pada pengelolaan ND perlu melibatkan banyak aspek,
seperti perawatan umum, pengendalian glukosa darah dan parameter metabolik
lain sebagai komponen tak terpisahkan secara terus menerus (Subekti, 2009).
2.2.7.1 Perawatan umum/ kaki
Jaga kebersihan kulit, hindari trauma kaki seperti sepatu yang sempit.
Cegah trauma berulang pada neuropati kompresi (Subekti, 2009).
2.2.7.2 Pengendalian glukosa darah
Berdasarkan patogenesisnya, maka langkah pertama yang harus dilakukan
ialah pengendalian glukosa darah dan monitor HbA1c secara berkala. Disamping
itu pengendalian faktor metabolik lain seperti hemoglobin, albumin dan lipid
sebagai komponen tak terpisahkan juga perlu dilakukan. Tiga studi epidemiologi
besar, Diabetes Control and Complication Trial (DCCT), KumamotoStudy dan
Unites Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) membuktikan bahwa
dengan mengendalikan glukosa darah, komplikasi kronik DM termasuk neuropati
dapat dikurangi. Pada DCCT, kelompok pasien dengan terapi intensif yang
berhasil menurunkan HbA1c dari 9 ke 7%, telah menurunkan resiko timbul dan
berkembangnya
komplikasi
mikrovaskular,
termasuk
menurunkan
risiko
timbulnya neuropati sebesar 60% dalam 5 tahun. Pada studi Kumamoto, suatu
penelitian mirip DCCT tetapi pada DM tipe 2, juga membuktikan bahwa dengan
terapi intensif mampu menurunkan risiko komplikasi, termasuk perbaikan
kecepatan hantaran saraf dan ambang rangsang vibrasi. Demikian juga dengan
15
UKPDS yang memberikan hasil serupa dengan 2 studi sebelumnya (Subekti,
2009).
2.2.7.3 Terapi medikamentosa
Sejauh ini, selain kendali glikemik yang ketat, belum ada bukti kuat suatu
terapi dapat memperbaiki atau mencegah ND. Namun demikian, untuk mencegah
timbulnya atau berlanjutnya komplikasi kronik DM termasuk neuropati, saat ini
sedang diteliti penggunaan obat-obat yang berperan pada proses timbulnya
komplikasi kronik DM, yaitu:
1.
Golongan aldose reductase inhibitor, yang berfungsi menghambat
penimbunan sorbitol dan fruktosa
2.
ACE-inhibitors
3.
Neurotropin
a.
Nerve growth factor
b.
Brain-derived neurotrophic factor
4.
Alpha lipoic acid (suatu antioksidan kuat yang dapat membersihkan
radikal hidroksil, superoksida dan peroksil serta membentuk kembali
glutathion
5.
Penghambat protein kinase C
6.
Gangliosida (merupakan komponen utama membran sel)
7.
Gamma linoleic acid (GLA), suatu prekursor membran fosfolipid
8.
Aminoguanidin, berfungsi menghambat pembentukan AGEs
9.
Human intravenous immunoglobulin, memperbaiki gangguan neurologik
maupun non neurologik akibat penyakit autoimun.
Sedangkan untuk mengatasi berbagai keluhan nyeri, sangat dianjurkan
untuk memahami mekanisme yang mendasari keluhan nyeri tersebut, antara lain
aktivasi reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) yang berlokasi di membran post
sinaptik spinal cord dan pengeluaran substansi P dari serabut saraf besar A yang
berfungsi sebagai neuromodulator nyeri. Manifestasi nyeri dapat berupa rasa
terbakar, hiperalgesia, alodinia, nyeri menjalar, dan lain-lain. Pemahaman
16
terhadap mekanisme nyeri penting agar dapat memberi terapi yang lebih rasional,
meskipun terapi nyeri ND pada dasarnya bersifat simptomatis.
Pedoman pengelolaan ND dengan nyeri, yang dianjurkan ialah:
1.
NSAID: Ibuprofen 600 mg 4x/hari, Sulindac 200 mg 2x/hari
2.
Antidepresan trisiklik: Amitriptilin 50-150 mg malam hari, Imipramin 100
mg 1x/hari, Nortriptilin 50-150 mg malam hari, Paroxetine 40 mg 1x/hari
3.
Antikonvulsan: Gabapentin 900 mg 3x/hari, Karbamazepin 200 mg 4x/hari
4.
Antiaritmia: Mexilletin 150-450 mg 1x/hari
5.
Topikal: Capsaicin 0,075% 4x/hari, Fluphenazine 1 mg 3x/hari
6.
Transcutaneous electrical nerve stimulation.
Dalam praktek sehari-hari, jarang ada obat tunggal mampu mengatasi
nyeri ND. Meskipun demikian, pengobatan nyeri umumnya dimulai dengan obat
anti-depresan atau anti-konvulsan tergantung ada tidaknya efek samping. Dosis
obat dapat ditingkatkan hingga dosis maksimum atau sampai efek samping
muncul. Kadang-kadang kombinasi anti-depresan dan anti-konvulsan cukup
efektif. Bila dengan regimen ini belum atau kurang perbaikan nyeri, dapat
ditambahkan obat topikal. Bila tetap tidak atau kurang berhasil, kombinasi obat
yang lain dapat dilakukan (Subekti, 2009).
2.2.7.4. Edukasi
Disadari bahwa perbaikan total sangat jarang terjadi, sehingga dengan
kenyataan seperti itu, edukasi pasien menjadi sangat penting dalam pengelolaan
nyeri ND. Target pengobatan dibuat serealistik mungkin sejak awal, dan hindari
memberi pengharapan yang berlebihan. Perlu penjelasan tentang bahaya kurang
atau hilangnya sensasi rasa di kaki, perlunya pemeriksaan kaki pada setiap
pertemuan dengan dokter, dan pentingnya evaluasi secara teratur terhadap
kemungkinan timbulnya neuropati diabetik pada pasien DM (Subekti, 2009).
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Anatomi Sistem Saraf Perifer
Sistem saraf perifer dapat dikategorikan secara luas sebagai motorik,
sensorik atau otonom (Quan, 2014).
Saraf motorik berasal dari sistem saraf pusat dan meluas melalui kornu
anterior medula spinalis lalu keluar dari sumsum tulang belakang (melalui ventral
root) dan bergabung dengan serat lain dalam pleksus brakialis atau pleksus
lumbalis dan menginervasi organ sasaran melalui saraf perifer (Quan, 2014).
Saraf sensorik berasal dari dorsal root ganglia dan berjalan seiring dengan
saraf motorik. Saraf sensorik dibagi lagi menjadi kategori sesuai dengan modalitas
sensorik yang disampaikan masing-masing saraf (lihat tabel 2.1.) (Quan, 2014).
Saraf otonom terdiri dari saraf simpatis dan saraf parasimpatis. Sistem
saraf simpatis mendominasi pada keadaan darurat atau stres yang mendorong
respon-respon yang mempersiapkan tubuh untuk aktivitas fisik yang berat. Sistem
parasimpatis mendominasi pada situasi-situasi yang tenang dan santai, dan
mendorong
aktivitas
untuk
memelihara
tubuh,
misalnya
pencernaan
(Sherwood, 2012).
Tabel 2.1. Subdivisi dari Neuron Sensorik
Tipe Serat
Ukuran
A-alpha (I)
13-20 mikrometer
A-beta (II)
6-12 mikrometer
A-delta (III)
1-5 mikrometer
C (IV)
0,2-1,5 mikrometer
Dikutip dari: Quan D, Lin H.C, Khardori R, Busis N.A, Kothari M.J, Talavera F.
2014. Diabetic Neuropathy: Introduction Anatomy of Peripheral Nervous System.
Medscape Medical News [Accessed 11 mei 2015].
5
2.2. Neuropati diabetik
2.2.1. Definisi
Istilah neuropati merupakan terminologi yang sangat luas, dimana saraf
tepi mengalami gangguan fungsi yang disebabkan berbagai faktor antara lain
metabolik, trauma, jebakan, penyakit defisiensi, keracunan, gangguan imunologis,
dan genetik. Neuropati diabetik adalah keadaan dimana saraf tepi mengalami
gangguan fungsi akibat kerusakan seluler maupun molekuler yang etiologinya
karena penyakit DM. Polineuropati diabetik menggambarkan keterlibatan banyak
saraf tepi dan distribusinya umumnya bilateral simetris meliputi gangguan
motorik, sensoris, maupun otonom (Tesfaye, 2004).
Neuropati diabetik bersifat kronis, distal symetrical sensory motor length
dependent polyneuropathy, merupakan neuropati yang paling sering pada
penderita DM dan diperkirakan mekanismenya akibat perubahan metabolik dan
mikrovaskular sebagai akibat dari hiperglikemia kronis pada pasien DM
(Tesfaye, 2004).
2.2.2. Epidemiologi
Diabetes melitus merupakan salah satu penyebab utama dari neuropati
perifer yang terjadi pada banyak kasus. Insidensi dari ND pada pasien DM cukup
tinggi, seperti yang ditunjukkan melalui penelitian di Mayo Clinic, dimana
didapatkan 47% pasien DM mengalami ND. Penelitian lain juga melaporkan
prevalensi dari ND mencapai 70% pada pasien yang mengalami DM tipe 2
selama 25 tahun atau lebih. Prevalensi DM di Amerika mencapai 24 juta orang,
berdasarkan penelitian ini diperkirakan setidaknya 15 juta penduduk Amerika
akan mengalami ND, jumlah ini akan bertambah menjadi sekitar 20 juta jika
penduduk pre-diabetes diikutsertakan. Beberapa penelitian terakhir telah
memperkirakan prevalensi dari ND pada pasien DM mencapai 20% . Berdasarkan
hal ini dapat diperkirakan bahwa hampir 5 juta penduduk di Amerika memiliki
gejala ND (Tanenberg, 2009).
6
Epidemiologi dari nyeri ND belum diteliti secara luas. Berdasarkan
penelitian epidemiologi ND yang sudah ada, tidak ada yang membedakan antara
pasien ND dengan atau tanpa nyeri, tetapi mengikutsertakan nyeri sebagai salah
satu kriteria inklusinya. Selain itu, banyak penelitian yang juga tidak menjelaskan
apakah penderita dengan nyeri neuropati akibat etiologi selain DM telah
dieksklusikan. Pada literatur dikatakan prevalensi dari nyeri ND berkisar antara
10-20% pada pasien DM. Evaluasi lebih lanjut dari nyeri ND telah dilakukan di
Eropa melalui sebuah penelitian multisenter yang melibatkan 1.171 pasien dengan
DM tipe 1 dan 2, dimana penelitian ini digunakan untuk menggambarkan perjalan
penyakit nyeri ND yang kompleks. Zieger et al melaporkan prevalensi nyeri ND
yang lebih rendah secara signifikan pada kedua ekstremitas baik ekstremitas
bawah maupun atas pada pasien dengan DM tipe 1 dibandingkan dengan kedua
ekstremitas baik ekstremitas bawah maupun atas pada pasien dengan DM tipe 2
(Veves, 2008). Neuropati diabetik paling sering dijumpai pada penderita DM yang
berumur lebih dari 50 tahun, bisa dijumpai pada usia di bawah 30 tahun dan
sangat jarang pada anak-anak (Adam, 2005).
2.2.3. Patofisiologi
Banyak teori yang dikemukakan oleh para ahli tentang patofisiologi
terjadinya ND tetapi sampai sekarang belum sepenuhnya dipahami. Beberapa
teori yang dapat diterima saat ini adalah:
2.2.3.1. Teori vaskular (iskemik-hipoksia)
Penelitian membuktikan bahwa hiperglikemia juga mempunyai hubungan
dengan kerusakan mikrovaskular. Hiperglikemia persisten merangsang produksi
radikal bebas oksidatif yang disebut reactive oxygen species (ROS). Radikal bebas
ini membuat kerusakan endotel vaskular dan menetralisasi Nitric oxide(NO), yang
berefek
menghalangi
vasodilatasi
mikrovaskular.
Mekanisme
kelainan
mikrovaskular tersebut dapat melalui penebalan membrana basalis, trombosis
pada arteriol intraneural, peningkatan agregasi trombosit dan berkurangnya aliran
7
darah saraf dan peningkatan resistensi vaskular, stasis aksonal, pembengkakan
dan demielinisasi pada saraf akibat iskemia akut. Kejadian neuropati yang
didasari oleh kelainan vaskular masih bisa dicegah dengan modifikasi faktor
resiko kardiovaskular yaitu, kadar trigliserida yang tinggi, indeks massa tubuh,
merokok, dan hipertensi (Subekti, 2009).
2.2.3.2. Teori Metabolik
Pada keadaan kadar gula darah normal, sebagian besar glukosa intrasel
difosforilasi menjadi glukosa 6 fosfat oleh heksokinase, hanya sebagian kecil
glukosa yang masuk pada jalur poliol. Hiperglikemia persisten menyebabkan
aktivitas jalur poliol meningkat, yaitu terjadi aktivasi enzim aldose-reduktase,
yanag merubah glukosa menjadi sorbitol, yang kemudian dimetabolisasi oleh
sorbitol dehidrogenase (SDH) menjadi fruktosa. Peningkatan sintesis sorbitol
berakibat terhambatnya mioinositol masuk ke dalam sel saraf. Penurunan
mioinositol dan akumulasi sorbitol secara langsung menimbulkan stres osmotik
yang akan merusak mitokondria dan akan menstimulasi protein kinase C (PKC).
Aktivasi PKC ini akan menekan fungsi Na-K-ATP-ase, sehingga kadar Natrium
(Na) intraseluler menjadi berlebihan, yang berakibat terhambatnya mioinositol
masuk ke dalam sel saraf sehingga terjadi gangguan transduksi sinyal pada saraf
(Subekti, 2009).
Reaksi
jalur poliol
ini
juga
menyebabkan turunnya
persediaan
Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) saraf yang merupakan
kofaktor penting untuk glutathion dan nitric oxide synthase (NOS), pengurangan
kofaktor tersebut membatasi kemampuan saraf untuk mengurangi radikal bebas
dan penurunan produksi nitric oxide (NO) (Subekti, 2009).
Disamping
meningkatkan
aktivitas
jalur
poliol,
hiperglikemia
berkepanjangan akan menyebabkan terbentuknya advance glycosilation end
products (AGEs) melalui glikosilasi nonenzimatik pada protein seluler. AGEs ini
sangat toksik dan merusak semua protein tubuh, termasuk sel saraf. Dengan
terbentuknya AGEs dan sorbitol, maka sintesis dan fungsi NO akan menurun,
kemudian menyebabkan aliran darah ke saraf menurun (Subekti, 2009).
8
Gambar 2.1. Mekanisme Neuropati Diabetik melalui Jalur Poliol
Dikutip dari: Rayas, A.M. 2005. Pathophysiologiy of Diabetic Neuropathy. in:
Donnelly, R., Horton, E., editors. Vascular Complications of Diabetes: Current
Issues in Pathogenesis and Treatment. 2th. Ed. Blackwell Publishing. pp. 85-90
2.2.3.3 Proses Proinflamasi
Jaringan saraf pada DM juga mengalami reaksi proinflamasi yang
menimbulkan gejala dan memperkuat perkembangan ND. Jaringan saraf
mempunyai makrofag dan limfosit yang melepaskan Tumor Necrotizing Factor-α
(TNF-α) dan Interleukin (IL). Penghambatan pelepasan sitokin atau migrasi
makrofag dihubungkan dengan perbaikan kecepatan hantar saraf (Yagihashi,
2011). Reaksi proinflamasi merangsang hiperaktivitas jalur poliol dan
peningkatan pembentukan AGE. Kadar TNF-α dalam plasma telah dibuktikan
sebagai faktor risiko terpenting dan paling konsisten terhadap kejadian nyeri ND
(Purwata, 2010).
2.2.3.4 Peranan Faktor Selular dan Tropik
Kekurangan neutrophin memegang peranan penting dalam patogenesis
ND. Neutrophin Growth Factor (NGF) diperlukan untuk mempercepat dan
mempertahankan pertumbuhan saraf. Pada penyandang DM, kadar NGF serum
cenderung turun dan berhubungan dengan derajat ND. NGF juga berperan dalam
regulasi gen substansi P dan Calcitonin-Gen-Regulated Peptide (CGRP). Peptida
9
ini mempunyai efek terhadap vasodilatasi, motilitas intestinal dan nosiseptif, yang
kesemuanya itu mengalami gangguan pada ND (Subekti, 2009).
2.2.3.5 Peranan radikal bebas
Stres oksidatif didefinisikan sebagai gangguan keseimbangan antara
penyokong pembentukan radikal bebas (prooksidan) dan antioksidan yang
mengakibatkan suatu kerusakan. Terdapat 3 radikal bebas dari ROS yang penting
bagi proses fisiologi normal yaitu superoksida, hidrogen peroksida, dan nitric
oxide (NO). Radikal bebas ini membentuk oksigen tunggal reaktif, radikal
hidroksil dan peroksinitrit yang dapat merusak protein, lipid dan DNA. Kerusakan
ini dapat menurunkan aktivitas biologi sel, hilangnya metabolisme energi, sinyal
sel, transporasi dan beberapa fungsi utama sel (Warner, 2004).
Hiperglikemia yang lama menyebabkan hiperaktivitas kaskade metabolik
dari jalur poliol, reaksi AGE/reseptor dan peningkatan ROS. Semua proses
tersebut mengganggu pembuluh darah mikrovaskuler dan jaringan saraf melalui
aktivasi PARP, perubahan PKC, peningkatan MAPK, demikian juga peningkatan
Nuclear Factor-kB (NF-kB), yang menyebabkan perubahan fungsi dan struktur
saraf perifer. Penyimpangan metabolik saraf perifer merangsang reaksi
proinflamasi dengan peningkatan pelepasan sitokin, migrasi makrofag, menekan
neurotropin yang merangsang perkembangan kearah neuropati. Sebagai tambahan
iskemia/ reperfusi juga merangsang sel saraf termasuk reaksi inflamasi. Faktor
lain termasuk hipertensi, merokok, resistensi insulin juga berperanan dalam
perkembangan neuropati (Yagihashi, 2011).
2.2.4. Faktor Risiko
Faktor risiko dari komplikasi DM terbagi 2 yaitu: faktor risiko yang tidak
dapat dimodifikasi dan faktor risiko yang dapat dimodifikasi. Faktor risiko yang
tidak dapat dimodifikasi untuk komplikasi mikrovaskular dari DM antara lain:
10
1.
Usia lanjut
Pada pasien DM dengan usia lanjut terjadi peningkatan risiko terhadap
terjadinya ND, karena pada usia lanjut fungsi tubuh secara fisiologis
menurun (Hastuti, 2007)
2.
Genetik (polimorfisme dari gen aldose reductase)
3.
Peningkatan durasi DM
Lama mengidap DM mempunyai rentang yang luas. Pada umumnya ND
didapat setelah mengidap DM lebih dari 5 tahun, meskipun jangka waktu
tersebut dapat bervariasi antara 4-10 tahun (Subiyantoro, 2002).
4.
Tinggi badan
Pasien DM yang lebih tinggi lebih rentan untuk mengalami ND karena
memiliki saraf perifer yang lebih panjang (Tanenberg, 2009)
5.
Jenis kelamin
Pada umumnya laki-laki lebih tinggi daripada perempuan, maka lebih
banyak
laki-laki
yang
mengalami
ND
dibandingkan
perempuan
(Tanenberg, 2009).
Faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk komplikasi mikrovaskular dari DM
antara lain:
1.
Hiperglikemia
Hiperglikemia merupakan salah satu faktor risiko utama ND. Kontrol
glikemik intensif merupakan terapi yang sangat efektif untuk mengurangi
insiden atau memperlambat progresivitas ND dan memperbaiki kualitas
hidup pasien DM yang mengidap ND. Untuk menilai kontrol gula darah
dapat digunakan glycosylated haemoglobin (HbA1c) sebagai penanda
(Booya, 2005). Penelitian multisenter yang dilakukan oleh kelompok studi
The European Diabetes Prospective Compications Study melaporkan
perkembangan dari ND sangat berhubungan dengan durasi dan level dari
HbA1c (Tanenberg, 2009). Kegunaan utama HbA1c adalah untuk menilai
perubahan kontrol metabolik yang mengikuti perubahan terapi. Terapi DM
berdasarkan pada hasil HbA1c yang mengekspresikan presentase
hemoglobin yang terglikasi (Booya, 2005).
11
2.
Lain-lain:
Hipertensi,
Dislipidemia,
Merokok,
Peminum
alkohol,
Kolesterol total, low density lipoprotein (LDL) kolestrol, trigliserida,
indeks massa tubuh (IMT), mikroalbuminuria dan penyakit kardiovaskular
(Tanenberg, 2009).
2.2.5. Manifestasi Klinis dan Klasifikasi
Gambaran ND dapat asimptomatis atau subklinis dan simptomatis atau
menunjukkan gejala klinis. Gangguan sensoris merupakan gangguan yang sering
dirasakan pasien. Gangguan rasa getar pada jari kaki paling sering terkena. Rasa
nyeri, suhu, dan rasa raba hilang sesuai dengan distribusi kaos kaki dan bila ada
gangguan sensoris ekstremitas atas bentuknya sesuai dengan distribusi sarung
tangan (glove and stocking distribution). Berdasarkan hilangnya modalitas
sensoris, neuropati dapat dibagi menjadi tipe saraf besar (terutama hilangnya rasa
getar, rasa raba ringan, dan rasa posisi sendi) dan tipe saraf kecil (terutama
hilangnya nyeri dan suhu). Pada kasus yang lebih berat, hilangnya sensoris dapat
meluas ke dada depan dan dinding abdomen, serta meluas ke lateral sekitar tubuh
(Llewelyn, 2003).
Gejala sensorik positif adalah nyeri, parastesia, keluhan rasa panas,
kesemutan, rasa dingin, nyeri seperti ditusuk, rasa tebal dan alodinia (Widjaja,
2004). Gejala sensorik negatif berupa hilangnya rasa sensoris lebih sering terjadi
pada seluruh perjalanan DM. Pasien tidak dapat merasakan, mengenal, atau
menggunakan benda kecil. Pasien secara perlahan mengalami kehilangan
kemampuan untuk menilai suhu, perasaan nyeri atau rangsangan yang
mengancam. Gangguan persarafan motorik dapat menyebabkan atrofi otot-otot
kaki, deformitas seperti jari-jari kaki palu (hammertoes) yang mengakibatkan
timbulnya kalus dan akhirnya ulserasi (diabetic foot ulcer) (Va´rkonyi, 2008).
Gejala klinis ND otonom berupa anhidrosis, keringat berkurang, hipotensi
ortostatik, tekanan darah tidak stabil, gastroparesis atau diare, kelemahan kandung
kemih dan disritmia kardiak. Kasusnya kurang dari 5% dari pasien DM. Impotensi
dan fungsi kardiak otonom (Valeria, 2010).
12
Tabel 2.2. Klasifikasi Neuropati Diabetik
Dikutip dari: Tesfaye S. 2004. Classification of Diabetic Peripheral Neuropathies.
Ad Stud Med, 4: 1-8
Kelainan neurofisiologis berupa penurunan KHS sensoris dan motorik
terutama bagian distal. Kecepatan hantaran saraf sensoris menunjukkan amplitudo
rendah dan latensi distal memanjang, biasanya lebih jelas daripada perubahan
kecepatan hantar saraf motorik. Amplitudo respon motorik mungkin normal atau
berkurang bila penyakitnya bertambah parah. Kecepatan hantaran saraf setinggi
segmen
proksimal
sering menurun
dan
respon
memanjang,
keduanya
menunjukkan demielinisasi ringan. Elektromiografi (EMG) biasanya jarang
13
menunjukkan aktivitas spontan abnormal. Timbulnya aktivitas spontan abnormal
dan amplitudo motor unit bertambah menunjukkan hilangnya akson dengan
inervasi kompensatoris (Widjaja, 2004).
2.2.6. Penegakan Diagnosis
Polineuropati sensori-motor simetris distal atau distal symetrical
sensorymotor polyneuropathy (DPN) merupakan jenis kelainan ND yang paling
sering terjadi. Distal symetrical sensorymotor polyneuropathy ditandai dengan
berkurangnya fungsi sensorik secara progresif dan fungsi motor (lebih jarang)
yang berlangsung pada bagian distal yang berkembang ke arah proksimal.
Diagnosis ND dalam praktek sehari-hari, sangat bergantung pada ketelitian
pengambilan anamnesis dan pemeriksaan fisik. Hanya dengan jawaban tidak ada
keluhan neuropati saja tidak cukup untuk mengeluarkan kemungkinan adanya ND
(Subekti, 2009).
Pada evaluasi tahunan, perlu dilakukan pengkajian terhadap:
1.
Refleks motorik
2.
Fungsi serabut saraf besar dengan tes kuantifikasi sensasi kulit seperti tes
rasa getar (biotensiometer) dan rasa tekan (estensiometer dengan filamen
mono Semmes-Weinstein)
3.
Fungsi serabut saraf kecil dengan tes sensasi suhu
4.
Untuk mengetahui dengan lebih awal adanya gangguan hantaran saraf
melalui EMG
Bentuk lain ND yang juga sering ditemukan ialah neuropati otonom
(parasimpatis dan simpatis) atau diabetic autonomic neuropathy (DAN). Uji
komponen parasimpatis DAN dilakukan dengan : 1) Tes respon denyut jantung
terhadap manuever valsava; 2) Variasi denyut jantung (interval RR) selama napas
dalam (denyut jantung maksimum-minimum). Uji komponen simpatis DAN
dilakukan dengan : 1)Respon tekanan darah terhadap berdiri (penurunan sistolik);
2) Respon
tekanan darah terhadap genggaman (peningkatan diastolik)
(Subekti, 2009).
14
2.2.7. Penatalaksanaan
Strategi pengelolaan pasien DM dengan keluhan ND dibagi kedalam 3
bagian. Strategi pertama adalah diagnosis ND sedini mungkin, diikuti strategi
kedua dengan kendali glikemik dan perawatan kaki sebaik-baiknya, dan strategi
ketiga ditujukan pada pengendalian keluhan ND/nyeri ND setelah strategi kedua
dikerjakan (Subekti, 2009).
Mengingat ND merupakan komplikasi kronik dengan berbagai faktor
risiko yang terlibat, maka pada pengelolaan ND perlu melibatkan banyak aspek,
seperti perawatan umum, pengendalian glukosa darah dan parameter metabolik
lain sebagai komponen tak terpisahkan secara terus menerus (Subekti, 2009).
2.2.7.1 Perawatan umum/ kaki
Jaga kebersihan kulit, hindari trauma kaki seperti sepatu yang sempit.
Cegah trauma berulang pada neuropati kompresi (Subekti, 2009).
2.2.7.2 Pengendalian glukosa darah
Berdasarkan patogenesisnya, maka langkah pertama yang harus dilakukan
ialah pengendalian glukosa darah dan monitor HbA1c secara berkala. Disamping
itu pengendalian faktor metabolik lain seperti hemoglobin, albumin dan lipid
sebagai komponen tak terpisahkan juga perlu dilakukan. Tiga studi epidemiologi
besar, Diabetes Control and Complication Trial (DCCT), KumamotoStudy dan
Unites Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) membuktikan bahwa
dengan mengendalikan glukosa darah, komplikasi kronik DM termasuk neuropati
dapat dikurangi. Pada DCCT, kelompok pasien dengan terapi intensif yang
berhasil menurunkan HbA1c dari 9 ke 7%, telah menurunkan resiko timbul dan
berkembangnya
komplikasi
mikrovaskular,
termasuk
menurunkan
risiko
timbulnya neuropati sebesar 60% dalam 5 tahun. Pada studi Kumamoto, suatu
penelitian mirip DCCT tetapi pada DM tipe 2, juga membuktikan bahwa dengan
terapi intensif mampu menurunkan risiko komplikasi, termasuk perbaikan
kecepatan hantaran saraf dan ambang rangsang vibrasi. Demikian juga dengan
15
UKPDS yang memberikan hasil serupa dengan 2 studi sebelumnya (Subekti,
2009).
2.2.7.3 Terapi medikamentosa
Sejauh ini, selain kendali glikemik yang ketat, belum ada bukti kuat suatu
terapi dapat memperbaiki atau mencegah ND. Namun demikian, untuk mencegah
timbulnya atau berlanjutnya komplikasi kronik DM termasuk neuropati, saat ini
sedang diteliti penggunaan obat-obat yang berperan pada proses timbulnya
komplikasi kronik DM, yaitu:
1.
Golongan aldose reductase inhibitor, yang berfungsi menghambat
penimbunan sorbitol dan fruktosa
2.
ACE-inhibitors
3.
Neurotropin
a.
Nerve growth factor
b.
Brain-derived neurotrophic factor
4.
Alpha lipoic acid (suatu antioksidan kuat yang dapat membersihkan
radikal hidroksil, superoksida dan peroksil serta membentuk kembali
glutathion
5.
Penghambat protein kinase C
6.
Gangliosida (merupakan komponen utama membran sel)
7.
Gamma linoleic acid (GLA), suatu prekursor membran fosfolipid
8.
Aminoguanidin, berfungsi menghambat pembentukan AGEs
9.
Human intravenous immunoglobulin, memperbaiki gangguan neurologik
maupun non neurologik akibat penyakit autoimun.
Sedangkan untuk mengatasi berbagai keluhan nyeri, sangat dianjurkan
untuk memahami mekanisme yang mendasari keluhan nyeri tersebut, antara lain
aktivasi reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) yang berlokasi di membran post
sinaptik spinal cord dan pengeluaran substansi P dari serabut saraf besar A yang
berfungsi sebagai neuromodulator nyeri. Manifestasi nyeri dapat berupa rasa
terbakar, hiperalgesia, alodinia, nyeri menjalar, dan lain-lain. Pemahaman
16
terhadap mekanisme nyeri penting agar dapat memberi terapi yang lebih rasional,
meskipun terapi nyeri ND pada dasarnya bersifat simptomatis.
Pedoman pengelolaan ND dengan nyeri, yang dianjurkan ialah:
1.
NSAID: Ibuprofen 600 mg 4x/hari, Sulindac 200 mg 2x/hari
2.
Antidepresan trisiklik: Amitriptilin 50-150 mg malam hari, Imipramin 100
mg 1x/hari, Nortriptilin 50-150 mg malam hari, Paroxetine 40 mg 1x/hari
3.
Antikonvulsan: Gabapentin 900 mg 3x/hari, Karbamazepin 200 mg 4x/hari
4.
Antiaritmia: Mexilletin 150-450 mg 1x/hari
5.
Topikal: Capsaicin 0,075% 4x/hari, Fluphenazine 1 mg 3x/hari
6.
Transcutaneous electrical nerve stimulation.
Dalam praktek sehari-hari, jarang ada obat tunggal mampu mengatasi
nyeri ND. Meskipun demikian, pengobatan nyeri umumnya dimulai dengan obat
anti-depresan atau anti-konvulsan tergantung ada tidaknya efek samping. Dosis
obat dapat ditingkatkan hingga dosis maksimum atau sampai efek samping
muncul. Kadang-kadang kombinasi anti-depresan dan anti-konvulsan cukup
efektif. Bila dengan regimen ini belum atau kurang perbaikan nyeri, dapat
ditambahkan obat topikal. Bila tetap tidak atau kurang berhasil, kombinasi obat
yang lain dapat dilakukan (Subekti, 2009).
2.2.7.4. Edukasi
Disadari bahwa perbaikan total sangat jarang terjadi, sehingga dengan
kenyataan seperti itu, edukasi pasien menjadi sangat penting dalam pengelolaan
nyeri ND. Target pengobatan dibuat serealistik mungkin sejak awal, dan hindari
memberi pengharapan yang berlebihan. Perlu penjelasan tentang bahaya kurang
atau hilangnya sensasi rasa di kaki, perlunya pemeriksaan kaki pada setiap
pertemuan dengan dokter, dan pentingnya evaluasi secara teratur terhadap
kemungkinan timbulnya neuropati diabetik pada pasien DM (Subekti, 2009).