Ada 3 Mediator pada Komunikasi Antar Sel

Sist em Sit okin
Dorta Simamora

Defenisi
Sitokin (Yunani : cyto = sel dan kinos = gerakan
 M erupakan protein dengan BM rendah (30 KDa), terutama
disintesis oleh sel-sel imunitas dan digunakan untuk komunikasi
antar sel-sel.

 Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem imun
 Ikatan reseptor dapat mengubah ekspresi gen
 Respon-respon terhadap sitokin  meningkatkan atau
menurunkan ekspresi protein membran termasuk reseptor
sitokin, proliferasi, dan sekresi molekul efektor.

 Sitokin biasanya bekerja dalam waktu yang singkat,
jarak antar sel yg dekat & dalam jumlah (konsentrasi) yang
sangat kecil (Aktif meskipun dalam jumlah picomole)

Ada 3 Mediat or pada Komunikasi Ant ar Sel
1. Hormon  Kelenjar endokrin

Bekerja bergantung pada peredaran darah
2. Neurotransmiter  Sel sel saraf
Bekerja ketika ada pesan yang harus disampaikan ke
bagian-bagian lain.
3. Sitokin  Diproduksi hampir pada semua sel berinti
dalam tubuh.
Bekerja secara lokal tidak tergantung pada peredaran
darah (parakrin & autokrin)

1. HORMON

2. Neurotransmitter

Zat kimia : Bekerja sebagai
penghubung antara otak ke
seluruh jaringan saraf dan
pengendalian fungsi tubuh.
Bahasa digunakan neuron di
otak dalam berkomunikasi.

3. Sitokin Bekerja dengan cara yang berbeda
Autocrine

self

Sitokin terikat pada reseptor sel yang
disekresikan

autocrine

Paracrine
Sitokin terikat pada reseptor dekat sel
dan memediasi sel sel sekitarnya

Nearby

paracrine

Endokrin
Blood circulation

Sitokin mengikat sel pada bagian tubuh
yang jauh

endocrine

Hormon  tergantung pada peredaran darah
Sitokin  tidak tergantung

Distance

Kebaikan Sitokin

1. Chemokines: sel sel imun yang penting dalam
kemotaksis
2. Interferons: glycoproteins penting dalam kontrol
terhadap infeksi yang disebabkan oleh virus
3. Interleukins: penting pada imunitas non spesifik ,
inflamasi dan imunitas spesifik
4. Tumor necrosis factors: membantu membunuh sel sel

tumor dan apoptosis (programmed cell death)

Cytokine
•

Sitokin berperilaku klasik seperti hormon bekerja
dengan cara mempengaruhi, inflamasi, syok septik,
reaksi fase akut, penyembuhan luka, dan jaringan
neuroimmune

•

Tidak seperti pada hormon, sitokin tidak disimpan
dalam kelenjar (dalam bentuk molekul) atau diproduksi
oleh sel-sel khusus atau kelenjar khusus - mereka tidak
memiliki sumber organ tertentu.

•

Sitokin cepat disintesis dan disekresikan oleh sel yg

berbeda setelah ada stimulus

Fungsi Sitokin
1 Immunoregulasi

▫ M enurunkan / supresi/ inhibisi respon imun (IL-4, IL-10)
▫ M eningkatkan respon imun
2 M ekanisme pertahanan

▫ respon inflamasi
▫ respon terhadap penyembuhan jaringan rusak / penyembuhan
luka
3 Hematopoiesis
4 Sebagai Th dengan teknik rekombinan DNA

▫ M erangsang sistem imun (defisiensi imun, infeksi, Tumor)
▫ Anti sitokin (pengontrol pada penyakit autoimun

Disregulasi sitokin-sitokin
Dibagi menjadi dua kelompok yaitu :

• Bersifat memacu : yaitu sesuai dengan populasi sel.
Ex : mempromosikan: sel Th1 & Th2

• Bersifat menghambat  sitokin memiliki peran
dalam pencegahan terhadap respon imunitas yang
berlebihan.
ex : pro-inflamasi, termasuk IL-4, IL-10 & TGF-β

Sitokin dibagi dalam sitokin imunologi

• Tipe 1 (IFN-γ, TGF-β), dan
• Tipe 2 (IL-4, IL-10, IL- 13), yang mendukung
respon antibodi.
TGF-β = Transforming Grow th Factor -Beta

Fungsi pent ing  inisiasi dan progresi t umor, sebagai supressor dan
promoter.

Klasifikasi Fungsi Sitokin berdasarkan tindakan biologisnya

1)

M ediator dan regulator imunitas bawaan
- Diproduksi oleh microphages aktif dan sel NK
sebagai respon terhadap infeksi mikroba.
- Sitokin bertindak terutama pada sel endotel dan
leukosit untuk merangsang respon inflamasi dini
terhadap mikroba

Klasifikasi Fungsi Sitokin berdasarkan tindakan biologisnya

2) M ediator dan regulator pada imunitas adaptif
- Diproduksi terutama oleh limfosit T sebagai respon
spesifik terhadap antigen asing
- Sitokin yang termasuk IL-2, IL-4, IL-5,, IL-13, IFN,
Transforming grow th factor- β ( TGF- β) dan limfotoksin
(TNF- β)
3) Stimulator haematopoiesis

- Diproduksi oleh bone marrow, sel stormal, leukosit
- M erangsang pertumbuhan dan diferensiasi leukosit
- Faktor Stem cell, IL-3, IL-7, GM -CSF

Fungsi lain dari sel T
Sel CD8 + : M embunuh virus
penginfeksi
Sel CD4 + :
TH1: M engaktifkan makrofag agar
lebih agresif menelan & membunuh
mikroba.
TH2: M erangsang sel B untuk
berdiferensiasi menjadi sel plasma
memproduksi antibodi.
Sel B hanya akan menjadi isotipe
setelah menerima bantuan sel T.
Kelas Ig pada sel B menjadi Ig apa
ditentukan oleh jenis dan
keseimbangan sitokin yang
disekresikan oleh sel T helper.

Kebanyakan sel plasma bermigrasi
ke sumsum tulang di mana mereka
menjalani sisa hidup mereka.

Fungsi sitokin yang lain
Berbagai fungsi dalam pertahanan host.
 TNF, IL-1, chemokines merekrut neutrofil & monosit ke
daerah infeksi.
 TNF dalam konsentrasi tinggi menyebabkan trombosis,
menurunkan tekanan darah menurunkan
kontraktilitas miokard , dan dilatasi pembuluh darah
dan meningkatkan leakiness.
 Syok septik dengan bakteri gram negatif; disebabkan
oleh TNF dalam meresponi LPS, menyebarkan koagulasi
intravaskular dan gangguan metabolik.
Teori Leaky Gut  penyakit autoimun berkaitan erat dengan kebocoran system
pencernaan si pasien
LPS = Lipopolysaccharides

Fungsi sitokin yang lain

 Sel dendritik dan marcophage menghasilkan IL-12
meresponi LPS dan mikroba phagocytosed;
mengaktifkan sel NK.
 IFN dari sel-sel NK  mengaktifkan makrofag.
IFN  adalah bagian dari kedua sistem; juga dari sel T.
 Tipe 1 IFN diproduksi di makrofag, fibroblas, dan sel
yang terinfeksi yang mencegah replikasi virus;
digunakan untuk mengobati beberapa infeksi virus
seperti hepatitis (IFN- ɑ).

Klasifikasi sitokin berdasarkan fungsi
a) Proinflammatory (IL1, IL6, TNF, chemokines).
b) Antiviral (interferons).
c) Hematopoietins (IL3, M -CSF, G-CSF, GM -CSF, LIF, SCF, Epo).
d) T cell grow th factors (IL2, IL4, IL7, IL9...)
e) B cell grow th factors (IL4, IL5, IL6, IL14, CD40).
f)

Other grow th factors (PDGF, bFGF, aFGF, VEGF, GH).

g) Chemokines (IL8, M CP-1, M IP-1s, SLC, BLC).
h) Grow th inhibitors (Oncostatin M , TNF).
i)

Suppressors (IL4, IL10, IL13, TGFb).

j)

Inducing programmed cell death (PCD or apoptosis) (TNF, FAS-L,
TRAIL).

k) W ithdraw al of a cytokine/ grow th factor may also result in PCD)

M EKANISM E FUNGSI SITOKIN
LANGSUNG
1. PLEITROPI:
Lebih dari 1 efek terhadap berbagai jenis sel
2. AUTOKRIN:
Autoregulasi  bereaksi dengan sel yang memproduksinya (IL-2)
3. PARAKRIN:
Bereaksi dengan sel yang lain
TIDAK LANGSUNG
1. SINERGISM E :
M enginduksi reseptor untuk sitokin lain atau bekerjasama dengan
sitokin lain dalam merangsang sel
2. ANTAGONISM E :
M encegah ekspresi reseptor atau produksi sitokin
CASCADE

• Sitokin bekerja secara beraturan

Sifat & Cara kerja sitokin

Aktivitas sitokin
Cytokine bekerja dengan karakteristik sbb :
Autocrine  memodulasi dirinya sendiri
Paracrine  meningkatkan modulasi sel sel sekitarnya
Juxtacrine  memodulasi signaling membran sel
Retrocrine  memodulasi / menghentikan
pertahanan host

Cytokine-generating Cells
• Innat e immunit y
– M acrophages
– Endot helial cells
– Fibroblast s

• Adapt ive immunit y
– T lymphocytes
– M acrophages
– NK cells

• Produser terbesar adalah :
M  and TH
• Sitokin terlibat pada :
–
–
–
–

Hemat opoiesis
Adapt ive Immunit y
Innat e Immunit y
Inflammat ion

Cytokines of Innate Immunity

• M acrophages, dendrit ic cells and ot her cells secrete
cytokines t hat mediate cellular react ions of innate
immunit y

• Communicat ion bet ween leukocytes; and bet ween
leukocytes and ot her cells

Tata nama & klasifikasi sitokin  berdasarkan asal

 Interleukins (IL) secara ekslusif diproduksi oleh leukosit 
sebagai media antar leukosit

 Lymphokines  diproduksi oleh lymphocytes
 M onokines  secara ekslusif diproduksi oleh monocytes
 Interferons (IFN) – terlibat pada respon antivirus
 Colony Stimulating Factors (CSF) mendukung pertumbuhan sel
pada media zat semisolid

 Chemokines  dipromosikan oleh chemotaxis, sitokin yang aktif
pada kemotaktif

Cytokines in the Immune Response

• Innate immune response
– IL-1 (M acrophage) demam, efek kapiler
– IL-6 (M acrophage) adaptive immunity melalui B cells
– IL-12 (M acrophage) adaptive immunity melalui T helper cells
– TNF (M acrophage) efek kapiler, mengaktifkan neutrophils
– IFN alpha (M acrophage) efek multiple
– IFN beta (Fibroblasts) efek multiple

Cytokines in the Immune Response

• Adaptive immune response
– IL 2 (T cells)- efek multiple
– IL 4 (T cells & mast cells)- diferensiasi sel T, produksi
IgE

– TGF beta (T cells, macrophages)-inhibits adaptive
immune response

– IFN gamma (T cells, NK cells)-M acrophage activation

Sitokin yang terlibat pada immun respon
Sitokin diklasifikasikan  sitokin sebagai pro - atau anti-inflamasi.
produksi sitokin bawaan dan respon adaptif dan sel-sel

• Faktor stimulasi koloni (CSF)  perkembangan dan diferensiasi
sel-sel imunitas dari sumsum tulang prekursor.

• Interferon (IFN)  IFN-α dan IFN β  menghambat replikasi virus,
IFN- γ mengatur respon imun dan dibuat di sel T mengaktifkan
makrofag.

• Interleukins (ILs) >30 IL  mengatur respon imun bawaan dan
adaptif. IL dibuat oleh sejumlah jenis sel imunitas tubuh (dan
lainnya), bertindak pada komunikasi antara leukosit.

• Tumor necrosis factor (TNF)  mempromote sitokin (TNF-α & TNF
β)  merangsang osteoklas & resorpsi tulang (osteoprotegerin,
OPG).
(Baynes JW and Dominiczak M H, 2014)

Interleukin
• Terutama diproduksi oleh makrofag dan limfosit
merespon patogen atau sebagai produk yang
distimulasi saat terjadinya inflamasi

– Terdiri dari beberapa tipe :
• IL-1 sebagai sitokin proinflammatory
• IL-10 sebagai sitokin anti-inflammatory

Lymphokines
• Interleukin-1:
– Secreted by macrophages and other cells.
– Activates T cells.
• Interleukin-2:
– Released by helper T cells.
– Activates killer T cells.
• Interleukin-3:
– Serves as a growth factor.
– Activates killer T cells.
• Interleukin-4:
-- Secreted by T cells.

– Required for proliferation and clone development of B
cells.

Chemokine function
•
•
•

M erekrut inflammatory cells terhadap infeksi

•
•

Berperan dalam penyembuhan luka

Penyedia immune homeostasis
Sangat penting dalam pertahanan melawan infeksi
bakteri, parasit dan virus
Berperan dalam hematopoiesis dan angiogenesis
(terkait dengan proliferasi kanker)

Interferons (IFNs)
• Interferon (IFN): adalah protein yang disekresikan sebagai
respon terhadap infeksi virus atau rangsangan lain

• Yang termasuk IFN :
- IFN-α diproduksi oleh lekosit
disebabkan oleh sel yang terinfeksi virus

- IFN-β yang dihasilkan oleh fibroblast
- IFN-γ diproduksi oleh limfosit, sel NK, TH1 sel, sel T CD8
All cells: ant iviral state, increased class I M HC expression NK cells: act ivat ion :
Abbas 2014

Interferons (IFNs)
Peran IFN- α dan IFN- β :
- M encegah replikasi pada virus
- M eningkatkan Ekspresi M HC-I pada sel terinfeksi
virus dan membantu rekognisi melalui CD8 T-cells
- M eningkatkan kerja sitotoksik dari NK cells
- M enghambat proliferasi sel & pertumbuhan tumor

Interferons (IFNs)
Action of IFN- γ :
- M engaktifkan M acrophages
- M eningkatkan ekspresi M HC-I and II pada APCs
- M eningkatkan kerja sitotoksik dari NK sel
- M emacu produksi TH1 dan TH2 menghambat
proliferasi

-IFN : Produced by lymphocytes. Causes neut rophils and
macrophages to phagocyt ize bacteria. Also involved in
t umor immunology.

Cytokines

Tumor necrosis factor–alpha (TNF-ɑ)
• Disekresikan oleh makrofag dalam meresponi PAM P
(Pat hogen Associated M olecular Pattern) dan toll-like
receptor recognition. Bertindak sebagai endogen
pyrogen menginduksi demam
- M eningkatkan sintesis protein serum inflamasi
- M enyebabkan otot w asting (kakeksia) dan trombosis
intravaskuler

= Must Know








Miossec P et al. N Engl J Med 2009;361:888-898

Penyakit yang berhubungan dengan Sitokin
Kelainan pada produksi sitokin dan reseptornya,
terkait dengan beberapa jenis kanker
Produksi IL-6 yang tinggi  sel miksoma jantung
menyebabkan tumor jinak jantung, mieloma,
kanker serviks dan kandung kemih

Penggunaan sitokin dalam terapi
1. Interferon digunakan dalam pengobatan penyakit virus,
kanker
2. Beberapa sitokin digunakan untuk meningkatkan aktivasi
sel T pada penyakit immunofideficiency, misalnya IL-2,
IFN- , TNF- 
3. IL-2 dan Lymphokine Aktivating Killer (LAK ) dalam
pengobatan kanker
4. GM -CSF menyebabkan peningkatan jumlah sel darah
putih, digunakan:
a. Untuk mengembalikan jumlah leukocytic setelah
kemoterapi sitotoksik menginduksi neutropenia
b. Setelah transplantasi bone marrow
c. Untuk memperbaiki leukopenia terkait AIDS

Penggunaan sitokin dalam terapi
5) Anti-sitokin antibodi dalam manajemen penyakit
autoimun dan penolakan transplantasi:
a. Anti-TNF dalam pengobatan rheumatoid arthritis
b. Anti-IL2R untuk mengurangi penolakan graft
6) Antibodi anti-TNF dalam mengobati syok septik
7) Anti-IL-2R  dalam mengobati T-cell leukemia pada
orang dewasa
8) Anti-IL-4 berada di bawah percobaan untuk
pengobatan alergi

Penggunaan sitokin pada terapi

Thank You