X linked resesif April 2013
Retno Dwi Wulandari
April 2013
155 Mb*, 5% total DNA in cells
wanita (46,XX),
Pria (46,XY)
Gen-2 terkait X pada wanita dua
kali lipat dari pria
Inaktifasi X/Lyonisasi X
*Mb=Mega base pair=106 bp
PAR: pseudoautosomal region
Pada sel-sel tubuh
kecuali ovum
Random
http://users.rc
n.com/jkimball
.ma.ultranet/Bi
ologyPages
X-inactivation terjadi di awal
perkembangan embrio
seluruh sel anak (hasil mitosis)
akan memiliki kromosom inaktif
yang sama
WHY ?
Beberapa gen tetap aktf
RANDOM
NON
RANDOM
Inaktifasi kromosom X
membutuhkan gen : XIST (X
inactivation specific transcript)
XIST mengkode molekul RNA
berakumulasi pada
kromosom X dg XIST aktif
Meng-inaktifkan sebagian
besar gen-gen pada kromosom
X tsb
X-autosome yg unbalanced
yang di-inaktifasi
beberapa gen pada kromosom X tidak
di-inaktifkan (berarti tetap aktif)
the Pseudoautosomal regions
pria dan wanita masing2 memiliki dua
copy gen pada PAR
Penting untuk perkembangan normal
pada manusia
POLA PEWARISAN SIFAT PADA X-LINKED RESESIF
Ibu carrier,
ayah normal
Tiap anak laki-laki memiliki
resiko 50% untuk menderita
kelainan
Tiap anak perempuan memiliki
resiko 50% untuk menjadi
carrier/pembawa gen mutan
X
X*
X
XX
XX*
Y
XY
X*Y
Tiap anak laki-laki memiliki resiko 50% untuk menderita
kelainan
Tiap anak perempuan memiliki resiko 50% untuk
menjadi carrier/pembawa gen mutan
Contoh :
Hemofili, Buta warna,
Allel X-linked resesif berekspresi pada laki2 dan dibawa
oleh anak2 perempuannya untuk berekspresi kembali pada
separuh dari anak laki2 perempuan tsb.
Fragile X syndrome
affects males and females,
of all ages,
all ethnic groups.
Pada kromosom X terdapat tanda (marker) yg disebut “fragile
site” pada lokasi Xq 27.3 dimana kromatin gagal memadat selama
mitosis
Insiden Full mutation 1: 4000 pada laki-laki dan 1/8000 pada
wanita
http://blog.ahfr.org/2008/05/fragile-xsyndrome.html
Macrocephaly (large head) relative to the body
Macroorchidism (after puberty)
Long narrow face : during and after puberty
prognathism (prominent jaw) not found in children
Prominent ears
High and narow palate ; Dental crowding
strabismus, hipotonia
Hyperextensible finger joints
Pes planus (flat feet)
Retardasi Mental sedang-berat (penyebab terbanyak
kedua retardasi mental pada laki2 setelah Down
syndrome)
IQ rata-rata 30 – 55
Life span normal
Autism (60%)
Regio promotor pada gen FMR1 terdiri dari sekuen
tertentu yaitu cytosine-guanine-guanine atau CGG yang
dalam keadaan normal, gen ini menghasilkan protein FMRP
6- 40 CGG repeat : Normal
Rata-rata 30 repeat
55 - 200 repeat : a "premutation."
> 200 repeat "full mutation."
Gen menjadi tidak aktif (tidak menghasilkan protein FMRP)
Proses inaktifasi terjadi dengan penambahan gugus metil
Gejala Fragile X syndrome terjadi ok gen yang bermutasi
tidak meghasilkan cukup protein FMRP yg dibutuhkan sel2
tubuh , tu sel2 otak utk berfungsi normal. Jumlah protein
FMRP akan menentukan berat tidaknya kelainan.
200
>200
>200
Adults who are carriers of Fragile X Syndrome are
recommended to attend genetic counseling to
discuss the risks and likelyhood of having a child
with the disease.
Duchenne Muscular Dystrophy
pseudohypertrophic
muscular dystrophy
muscular dystrophy
– Duchenne type
kelemahan otot secara progresif dimulai dengan
otot-otot pada tungkai bawah dan pelvis (lower
half of the body)
mengenai seluruh tubuh
Angka kejadian DMD
1: 3500 kelahiran bayi laki-laki
1/3 kasus disertai sejarah DMD dalam keluarga
2/3 sporadic
Apa penyebab terjadinya DMD ?
Karena adanya mutasi gen distrofin
Distrofin >
50-100x
EMG : kerusakan otot
Mutasi gen dystrophin
Pada biopsi otot didapatkan sel otot
kekurangan dystrophin
Treatment
Tidak ada terapi yang dapat
menyembuhkan DMD
mengurangi gejalagejala klinis
meningkatkan
“quality of life”.
Aktivitas sangat dianjurkan, bila tidak
maka akan memperburuk kualitas otot
itu sendiri
Tongkat penyangga dan
kursi roda (12 tahun)
Prognosis
Hanya mampu bertahan sampai dengan umur 10-an
tahun
Pada umumnya : 20-an tahun
Beberapa penderita yang mampu hidup sampai usia
30-an tahun
Because of the way the disease is inherited (X-linked
recessive), males are more likely to develop symptoms than
are women
*
Bagaimana wanita bisa menderita DMD ?
Atypical lyonization (manifesting heterozygote)
the commonest
New mutation on the other X chromosome of a
carrier female
A carrier with Turner syndrome (45,X)
X-autosome translocation
What is Hemophilia?
Adalah kelainan pembekuan
diwariskan (X-linked resesif)
darah
yang
disebabkan kurangnya atau tidak adanya faktor
VIII (Hemophilia A/classic hemophilia) atau
faktor IX (hemophilia B/christmas disease)
di temukan untuk pertama kalinya pada seorang
bernama Steven Christmas asal Kanada
Clotting cascade
insidensi
Hemophilia A: 1 : 5000 male births
Hemophilia B: 1 : 30,000 male births
Inheritance (pewarisan)
X-linked resesif
30 % kasus hemophilia disebabkan mutasi baru
Affects all races and ethnic groups equally
Hemofilia A
Panjang gen yang mengkode faktor VIII 186 kb
terdiri dari 26 exon dan 9 kb transkipsi mRNA
Delesi gen penyebab tersering dari “ complete
absence” ekspresi faktor VIII
Mutasi frameshift, nonsense dan missense, insersi
dan “flip” inversi ( mutasi ini ditemukan sebagai
penyebab baru Hemofilia A tahun 1993)
Hemofilia B
Panjang gen yang mengkode faktor IX yaitu 34 kb,
dan terdiri dari 8 exon
Lebih dari 400 mutasi titik yang berbeda terjadi
disamping itu ada juga delesi dan insersi.
Varian yang jarang terjadi dari hemofilia B yaitu
hemofilia B-Leyden
Gejala Klinis
Gejala klinisnya sangat bervariasi dari “mild” ,
“moderate” sampai “severe”
Manifestasi utamanya adalah perdarahan
Perdarahan sering terjadi di sendi-sendi dan otot,
terjadi perdarahan spontan setelah terjadi trauma/post
operatif
Kasus kematian biasanya terjadi karena perdarahan
intrakranial
Perdarahan berulang pada sendi dapat mengakibatkan
Arthropathy
Prevention (pencegahan)
Berhati-hati terhadap situasi/kondisi yang
menyebabkan perdarahan
Menjaga kesehatan gigi untuk menghindari
pencabutan gigi
Berhati-hati dengan obat-obatan yang dapat
menyebabkan perdarahan aspirin, heparin,
warfarin, NSAID (exp. Ibuprofen)
menyebabkan faktor koagulasi tidak bekerja
Gejala klinis :
- Panas, bengkak, sore, kaku dan/atau deformed
joint
- Perdarahan di otot
- Perdarahan di GI Tract
- Bloody urine
- Bloody stool
G6PD (GLUCOSE 6 PHOSPHAT
DEHYDROGENASE) DEFICIENCY
definisi
This condition mainly affects red blood cells, which carry oxygen from the lungs
to tissues throughout the body.
In affected individuals, a defect in an enzyme (glucose-6-phosphate
dehydrogenase) causes red blood cells to break down prematurely. (hemolysis).
epidemiologi
G6PD deficiency : frekuensi >> di Africa, Asia, Mediterranean, dan di
Timut Tengah (Middle East).
Prvalensi deficiency berhubungan dengan distribusi geografis malaria.
Secara teoritis : carriers of G6PD deficiency memiliki proteksi terhadap
serangan parasit malaria.
genetics
Gen yang bermutasi terletak pada lengan panjang kromosom X (Xq28).
> 400 mutasi telah diidentifikasi, p.u. mutasi missense.
Kebanyakan variasi muncul secara sporadik, walaupun pada G6PD
Mediterranean dan G6PD A–variants terjadi peningkatan frekuensi pada
populasi tertentu
G6PD Canton merupakan varian yang paling umum ditemukan di antara
orang Chinese di Taiwan (Huang et al., 1996), China, dan Malaysia (Ainoon
et al., 1999)
Di Thailand, G6PD Mahidol (487G>A) merupakan mutasi yang paling umum
(Panich et al., 1992); Tetapi penelitian menunjukkan mutasi pada G6PD
deficient pd populasi Thai dan juga pada newborn dg neonatal jaundice adalah
Viangchan (871G>A) merupakan mutasi yg paling banyak ditemukan.
treatment
Hindari oxidative stressors.
Severe anemia transfusi darah.
Splenectomy tidak direkomendsikan.
Asam folat dan besi (iron) berguna pada hemolysis, (G6PD deficiency p.u
asymptomatic dan hemolysis yang menyertai hanya berlangsung sebentar)
vitamin E and selenium tidak terbukti berguna sebagai treatment defisiensi
G6PD.
Research is being done to identify medications that may inhibit oxidative-induced
hemolysis of G6PD-deficient red blood cells.
Color Vision Deficiency
"Hey Mum, look at the green cow on the grass "
Color blindness (color vision deficiency) dipakai
untuk menggambarkan orang dengan masalah
ketidakmampuan dalam membedakan warna dari
yang ringan sampai hanya bisa melihat warna abuabu saja
Color Vision Deficiency
X linked resessive
Dapat juga disebabkan oleh macular degeneration,
toxins (CO in cigaret smoke), eye disease (diabetic
retinopathy)
Prevalensi 1 : 20 pria dan 1 : 200 wanita
5-8% pada laki-laki dan kurang dari 1% pada wanita di
dunia terlahir dengan color vision deficiency
Color Vision Deficiency
Hal ini terjadi karena adanya kelainan pada sel cone pada
retina
Ada 3 tipe sel cone yaitu sel merah, sel biru dan sel hijau,
yang sangat sensitif terhadap cahaya
Tipe buta warna ini tergantung pada derajat kerusakan pada
sel apa,indera penglihatan sendiri tidak terganggu yang
terganggu hanya kemampuan dalam membedakan warna.
Variasi dalam buta warna terjadi karena ketidakmampuan
dalam melihat warna hijau, merah, biru atau kombinasi dari
warna-warna di atas.
Pada kasus yang jarang terjadi yaitu buta warna total, individu
hanya bisa melihat abu-abu .
Treatment for Color Vision Deficiency
Tidak ada terapi untuk buta warna .
Ishihira Test for Color Blindness…
What number do you see in the patterns of dots above?
www.toledo-bend.com/colorblind/Ishihara.html
Answers for Red-Green Color Blind…
25
Spots
Spots
56
Spots
Spots
www.toledo-bend.com/colorblind/Ishihara.html
”Normal” Vision
Deuteranopia (Green-Blind)
Protanopia (red-blind)
Protanopia & Protanomaly
(RED deficiencies)
Normal Vision
Protanopia
Deuteranopia & Deuteranomaly
(GREEN deficiencies)
Normal Vision
Deuteranopia
Tritanopia
(BLUE deficiencies)
Normal Vision
Tritanopia
Ketidakmampuan untuk membedakan semua warna
disebut monochromancy.
Buta warna total jarang dijumpai
Normal Vision
Monochromancy
April 2013
155 Mb*, 5% total DNA in cells
wanita (46,XX),
Pria (46,XY)
Gen-2 terkait X pada wanita dua
kali lipat dari pria
Inaktifasi X/Lyonisasi X
*Mb=Mega base pair=106 bp
PAR: pseudoautosomal region
Pada sel-sel tubuh
kecuali ovum
Random
http://users.rc
n.com/jkimball
.ma.ultranet/Bi
ologyPages
X-inactivation terjadi di awal
perkembangan embrio
seluruh sel anak (hasil mitosis)
akan memiliki kromosom inaktif
yang sama
WHY ?
Beberapa gen tetap aktf
RANDOM
NON
RANDOM
Inaktifasi kromosom X
membutuhkan gen : XIST (X
inactivation specific transcript)
XIST mengkode molekul RNA
berakumulasi pada
kromosom X dg XIST aktif
Meng-inaktifkan sebagian
besar gen-gen pada kromosom
X tsb
X-autosome yg unbalanced
yang di-inaktifasi
beberapa gen pada kromosom X tidak
di-inaktifkan (berarti tetap aktif)
the Pseudoautosomal regions
pria dan wanita masing2 memiliki dua
copy gen pada PAR
Penting untuk perkembangan normal
pada manusia
POLA PEWARISAN SIFAT PADA X-LINKED RESESIF
Ibu carrier,
ayah normal
Tiap anak laki-laki memiliki
resiko 50% untuk menderita
kelainan
Tiap anak perempuan memiliki
resiko 50% untuk menjadi
carrier/pembawa gen mutan
X
X*
X
XX
XX*
Y
XY
X*Y
Tiap anak laki-laki memiliki resiko 50% untuk menderita
kelainan
Tiap anak perempuan memiliki resiko 50% untuk
menjadi carrier/pembawa gen mutan
Contoh :
Hemofili, Buta warna,
Allel X-linked resesif berekspresi pada laki2 dan dibawa
oleh anak2 perempuannya untuk berekspresi kembali pada
separuh dari anak laki2 perempuan tsb.
Fragile X syndrome
affects males and females,
of all ages,
all ethnic groups.
Pada kromosom X terdapat tanda (marker) yg disebut “fragile
site” pada lokasi Xq 27.3 dimana kromatin gagal memadat selama
mitosis
Insiden Full mutation 1: 4000 pada laki-laki dan 1/8000 pada
wanita
http://blog.ahfr.org/2008/05/fragile-xsyndrome.html
Macrocephaly (large head) relative to the body
Macroorchidism (after puberty)
Long narrow face : during and after puberty
prognathism (prominent jaw) not found in children
Prominent ears
High and narow palate ; Dental crowding
strabismus, hipotonia
Hyperextensible finger joints
Pes planus (flat feet)
Retardasi Mental sedang-berat (penyebab terbanyak
kedua retardasi mental pada laki2 setelah Down
syndrome)
IQ rata-rata 30 – 55
Life span normal
Autism (60%)
Regio promotor pada gen FMR1 terdiri dari sekuen
tertentu yaitu cytosine-guanine-guanine atau CGG yang
dalam keadaan normal, gen ini menghasilkan protein FMRP
6- 40 CGG repeat : Normal
Rata-rata 30 repeat
55 - 200 repeat : a "premutation."
> 200 repeat "full mutation."
Gen menjadi tidak aktif (tidak menghasilkan protein FMRP)
Proses inaktifasi terjadi dengan penambahan gugus metil
Gejala Fragile X syndrome terjadi ok gen yang bermutasi
tidak meghasilkan cukup protein FMRP yg dibutuhkan sel2
tubuh , tu sel2 otak utk berfungsi normal. Jumlah protein
FMRP akan menentukan berat tidaknya kelainan.
200
>200
>200
Adults who are carriers of Fragile X Syndrome are
recommended to attend genetic counseling to
discuss the risks and likelyhood of having a child
with the disease.
Duchenne Muscular Dystrophy
pseudohypertrophic
muscular dystrophy
muscular dystrophy
– Duchenne type
kelemahan otot secara progresif dimulai dengan
otot-otot pada tungkai bawah dan pelvis (lower
half of the body)
mengenai seluruh tubuh
Angka kejadian DMD
1: 3500 kelahiran bayi laki-laki
1/3 kasus disertai sejarah DMD dalam keluarga
2/3 sporadic
Apa penyebab terjadinya DMD ?
Karena adanya mutasi gen distrofin
Distrofin >
50-100x
EMG : kerusakan otot
Mutasi gen dystrophin
Pada biopsi otot didapatkan sel otot
kekurangan dystrophin
Treatment
Tidak ada terapi yang dapat
menyembuhkan DMD
mengurangi gejalagejala klinis
meningkatkan
“quality of life”.
Aktivitas sangat dianjurkan, bila tidak
maka akan memperburuk kualitas otot
itu sendiri
Tongkat penyangga dan
kursi roda (12 tahun)
Prognosis
Hanya mampu bertahan sampai dengan umur 10-an
tahun
Pada umumnya : 20-an tahun
Beberapa penderita yang mampu hidup sampai usia
30-an tahun
Because of the way the disease is inherited (X-linked
recessive), males are more likely to develop symptoms than
are women
*
Bagaimana wanita bisa menderita DMD ?
Atypical lyonization (manifesting heterozygote)
the commonest
New mutation on the other X chromosome of a
carrier female
A carrier with Turner syndrome (45,X)
X-autosome translocation
What is Hemophilia?
Adalah kelainan pembekuan
diwariskan (X-linked resesif)
darah
yang
disebabkan kurangnya atau tidak adanya faktor
VIII (Hemophilia A/classic hemophilia) atau
faktor IX (hemophilia B/christmas disease)
di temukan untuk pertama kalinya pada seorang
bernama Steven Christmas asal Kanada
Clotting cascade
insidensi
Hemophilia A: 1 : 5000 male births
Hemophilia B: 1 : 30,000 male births
Inheritance (pewarisan)
X-linked resesif
30 % kasus hemophilia disebabkan mutasi baru
Affects all races and ethnic groups equally
Hemofilia A
Panjang gen yang mengkode faktor VIII 186 kb
terdiri dari 26 exon dan 9 kb transkipsi mRNA
Delesi gen penyebab tersering dari “ complete
absence” ekspresi faktor VIII
Mutasi frameshift, nonsense dan missense, insersi
dan “flip” inversi ( mutasi ini ditemukan sebagai
penyebab baru Hemofilia A tahun 1993)
Hemofilia B
Panjang gen yang mengkode faktor IX yaitu 34 kb,
dan terdiri dari 8 exon
Lebih dari 400 mutasi titik yang berbeda terjadi
disamping itu ada juga delesi dan insersi.
Varian yang jarang terjadi dari hemofilia B yaitu
hemofilia B-Leyden
Gejala Klinis
Gejala klinisnya sangat bervariasi dari “mild” ,
“moderate” sampai “severe”
Manifestasi utamanya adalah perdarahan
Perdarahan sering terjadi di sendi-sendi dan otot,
terjadi perdarahan spontan setelah terjadi trauma/post
operatif
Kasus kematian biasanya terjadi karena perdarahan
intrakranial
Perdarahan berulang pada sendi dapat mengakibatkan
Arthropathy
Prevention (pencegahan)
Berhati-hati terhadap situasi/kondisi yang
menyebabkan perdarahan
Menjaga kesehatan gigi untuk menghindari
pencabutan gigi
Berhati-hati dengan obat-obatan yang dapat
menyebabkan perdarahan aspirin, heparin,
warfarin, NSAID (exp. Ibuprofen)
menyebabkan faktor koagulasi tidak bekerja
Gejala klinis :
- Panas, bengkak, sore, kaku dan/atau deformed
joint
- Perdarahan di otot
- Perdarahan di GI Tract
- Bloody urine
- Bloody stool
G6PD (GLUCOSE 6 PHOSPHAT
DEHYDROGENASE) DEFICIENCY
definisi
This condition mainly affects red blood cells, which carry oxygen from the lungs
to tissues throughout the body.
In affected individuals, a defect in an enzyme (glucose-6-phosphate
dehydrogenase) causes red blood cells to break down prematurely. (hemolysis).
epidemiologi
G6PD deficiency : frekuensi >> di Africa, Asia, Mediterranean, dan di
Timut Tengah (Middle East).
Prvalensi deficiency berhubungan dengan distribusi geografis malaria.
Secara teoritis : carriers of G6PD deficiency memiliki proteksi terhadap
serangan parasit malaria.
genetics
Gen yang bermutasi terletak pada lengan panjang kromosom X (Xq28).
> 400 mutasi telah diidentifikasi, p.u. mutasi missense.
Kebanyakan variasi muncul secara sporadik, walaupun pada G6PD
Mediterranean dan G6PD A–variants terjadi peningkatan frekuensi pada
populasi tertentu
G6PD Canton merupakan varian yang paling umum ditemukan di antara
orang Chinese di Taiwan (Huang et al., 1996), China, dan Malaysia (Ainoon
et al., 1999)
Di Thailand, G6PD Mahidol (487G>A) merupakan mutasi yang paling umum
(Panich et al., 1992); Tetapi penelitian menunjukkan mutasi pada G6PD
deficient pd populasi Thai dan juga pada newborn dg neonatal jaundice adalah
Viangchan (871G>A) merupakan mutasi yg paling banyak ditemukan.
treatment
Hindari oxidative stressors.
Severe anemia transfusi darah.
Splenectomy tidak direkomendsikan.
Asam folat dan besi (iron) berguna pada hemolysis, (G6PD deficiency p.u
asymptomatic dan hemolysis yang menyertai hanya berlangsung sebentar)
vitamin E and selenium tidak terbukti berguna sebagai treatment defisiensi
G6PD.
Research is being done to identify medications that may inhibit oxidative-induced
hemolysis of G6PD-deficient red blood cells.
Color Vision Deficiency
"Hey Mum, look at the green cow on the grass "
Color blindness (color vision deficiency) dipakai
untuk menggambarkan orang dengan masalah
ketidakmampuan dalam membedakan warna dari
yang ringan sampai hanya bisa melihat warna abuabu saja
Color Vision Deficiency
X linked resessive
Dapat juga disebabkan oleh macular degeneration,
toxins (CO in cigaret smoke), eye disease (diabetic
retinopathy)
Prevalensi 1 : 20 pria dan 1 : 200 wanita
5-8% pada laki-laki dan kurang dari 1% pada wanita di
dunia terlahir dengan color vision deficiency
Color Vision Deficiency
Hal ini terjadi karena adanya kelainan pada sel cone pada
retina
Ada 3 tipe sel cone yaitu sel merah, sel biru dan sel hijau,
yang sangat sensitif terhadap cahaya
Tipe buta warna ini tergantung pada derajat kerusakan pada
sel apa,indera penglihatan sendiri tidak terganggu yang
terganggu hanya kemampuan dalam membedakan warna.
Variasi dalam buta warna terjadi karena ketidakmampuan
dalam melihat warna hijau, merah, biru atau kombinasi dari
warna-warna di atas.
Pada kasus yang jarang terjadi yaitu buta warna total, individu
hanya bisa melihat abu-abu .
Treatment for Color Vision Deficiency
Tidak ada terapi untuk buta warna .
Ishihira Test for Color Blindness…
What number do you see in the patterns of dots above?
www.toledo-bend.com/colorblind/Ishihara.html
Answers for Red-Green Color Blind…
25
Spots
Spots
56
Spots
Spots
www.toledo-bend.com/colorblind/Ishihara.html
”Normal” Vision
Deuteranopia (Green-Blind)
Protanopia (red-blind)
Protanopia & Protanomaly
(RED deficiencies)
Normal Vision
Protanopia
Deuteranopia & Deuteranomaly
(GREEN deficiencies)
Normal Vision
Deuteranopia
Tritanopia
(BLUE deficiencies)
Normal Vision
Tritanopia
Ketidakmampuan untuk membedakan semua warna
disebut monochromancy.
Buta warna total jarang dijumpai
Normal Vision
Monochromancy