Hubungan Efek Terapi Fenobarbital Terhadap Gambaran Elektrokardiogram Pada Anak Dengan Epilepsi Husnia Auliya Full

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

HUBUNGAN EFEK TERAPI FENOBARBITAL
TERHADAP GAMBARAN ELEKTROKARDIOGRAM
PADA ANAK DENGAN EPILEPSI

TESIS

Untuk memenuhi Sebagian persyaratan Mencapai Derajat Magister
Program Studi Kedokteran Keluarga

Oleh :
Husnia Auliyatul Umma
S 501002016

PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2014

commit to user
i

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

commit to user
ii

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

commit to user
iii

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

commit to user
iv

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

KATA PENGANTAR
Syukur Alhamdulillah kami panjatkan ke hadirat Allah Subhanahu wa Ta’alaa
atas berkat dan karunia yang
menyelesaikan

tesis

dengan

telah diberikan, sehingga penulis dapat
judul

HUBUNGAN

EFEK

TERAPI

FENOBARBITAL TERHADAP GAMBARAN ELEKTROKARDIOGRAM
PADA ANAK DENGAN EPILEPSI. Tesis ini dibuat sebagai salah satu syarat
dalam menempuh Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Kesehatan Anak dan
sebagai salah satu persyaratan untuk mencapai derajat Magister kedokteran
Keluarga.
Tesis ini dapat terselesaikan dengan baik tidak lepas dari bantuan dari
berbagai pihak, oleh karenanya dalam kesempatan ini penulis hendak
menyampaikan terima kasih sebesar-besarnya kepada para pembimbing yang
telah meluangkan waktu, tenaga serta ilmu dengan penuh ketulusan dan
kesabaran. Terima kasih yang sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada Prof.
Dr. Harsono Salimo, dr, Sp.A(K), selaku Ketua program studi Pendidikan Dokter
Spesialis Ilmu Kesehatan Anak FK UNS/RSDM sekaligus sebagai pembimbing I,
dan kepada dr. Sri lilijanti W, Sp. A (K) selaku pembimbing II.

Terima kasih juga kami sampaikan kepada Prof. Dr. R. Karsidi, MS
selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta, Prof. Dr. Zaenal Arifin
Adnan, dr. SpPD-KR FINASISM selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Sebelas Maret Surakarta, Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS, selaku Direktur
Program Studi Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta, Dr. dr. Hari
Wujoso Sp.F, MM, selaku Ketua Minat Utama Ilmu Kedokteran Biomedik
Program Studi Kedokteran Keluarga Pascasarjana Universitas Sebelas Maret
Surakarta, yang telah memberikan penulis kesempatan untuk menempuh
pendidikan Magister kedokteran Keluarga pada Program Pascasarjana Universitas
Sebelas Maret Surakarta.
Terima kasih penulis sampaikan kepada drg. Basoeki Soetardjo, MMR
selaku Direktur RSUD Dr. Moewardi atas ijin yang telah diberikan dalam
pemakaian sarana dan prasarana selama menempuh pendidikan. Terima kasih

commit to user
v

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

yang sebesar-besarnya penulis haturkan kepada dr. Endang Dewi Lestari,
SpA(K), MPH selaku Kepala Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNS/RSDM,
yang telah memberikan kesempatan dan dukungan selama proses pendidikan.
Terima kasih juga penulis sampaikan kepada dr. H. Mustarsid, Sp.A (K)
dan dr Fadhilah TN, Sp.A. Mkes yang telah mengijinkan penulis dalam
melakukan penelitian di Sub Divisi Neurologi Anak FK UNS/RSDM. Terima
kasih penulis juga sampaikan kepada Prof. Bhisma Murti dr, MSc, MPH, PhD
atas bimbingannya, dan kepada seluruh staf, petugas poliklinik dan laboratorium
serta semua pihak di lingkungan RSUD Dr. Moewardi Surakarta, yang telah
membantu terselesaikannya penelitian ini.
Kepada suamiku tercinta dr. Nugraha Afandi , penulis sampaikan terima
kasih sebanyak banyaknya atas semangat, pengertian dan doa yang senantiasa
diberikan. Dan untuk anakku tersayang Atiya Namilatul Umaiza, terima kasih
ummi sampaikan karena telah menjadi anak yang manis yang selalu menjadi
penyemangat ummi saat menempuh pendidikan. Kepada orang tuaku, terima kasih
atas semangat, dukungan serta doa yang tulus yang senantiasa kalian berikan
selama proses pendidikan. Kepada sahabatku, rekan-rekan peserta program
pendidikan dokter spesialis anak, penulis sampaikan terima kasih telah membantu
dan mendukung proses penyusunan makalah tesis ini.

Dalam penyusunan tesis ini penulis menyadari begitu banyak kekurangan
dan ketidaksempurnaan di dalamnya, untuk itu penulis selalu mengharapkan kritik
dan saran untuk perbaikan.
Surakarta, September 2014
Penulis
Husnia Auliyatul Umma

commit to user
vi

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

DAFTAR ISI

JUDUL.................................................................................................................i
HALAMAN PENGESAHAN PEMBIMBING.................................................ii
HALAMAN PENGESAHAN PENGUJI..........................................................iii
HALAMAN PERNYATAAN...........................................................................iv

KATA PENGANTAR........................................................................................v
DAFTAR ISI....................................................................................................vii
DAFTAR GAMBAR......................................................................................... x
DAFTAR TABEL.............................................................................................xi
DAFTAR LAMPIRAN....................................................................................xii
DAFTAR SINGKATAN.................................................................................xiii
ABSTRAK......................................................................................................xiv
BAB I. PENDAHULUAN
A. Latar belakang masalah..........................................................................1
B. Rumusan masalah...................................................................................2
C. Tujuan penelitian
1. Tujuan umum ............................................................................3
2. Tujuan khusus.............................................................................3
D. Manfaat penelitian
1. Manfaat bidang akademik...........................................................3
2. Manfaat bidang pelayanan..........................................................3
3. Manfaat bidang kedokteran keluarga..........................................4

commit to user
vii

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA
A. Epilepsi
1. Definisi.............................................................................................5
2. Epidemiologi.....................................................................................5
3. Patogenesis.......................................................................................6
4. Obat anti epilepsi..............................................................................7
B. Anatomi dan elektrofisiologi otot jantung.............................................9
C. Hipokalsemia........................................................................................16
D. Gambaran Interval corrected QT pada elektrokardiogram..................20
E. Hubungan antara Efek Terapi Fenobarbital terhadap Gambaran Interval
Corrected QT elektrokardiogram.........................................................21
F. Kerangka konsep..................................................................................25
G. Hipotesis...............................................................................................26
BAB III. METODOLOGI PENELITIAN
A. Desain penelitian..................................................................................27

B. Tempat dan waktu................................................................................27
C. Populasi.................................................................................................27
D. Subyek..................................................................................................27
E. Besar subyek.........................................................................................28
F. Alur penelitian......................................................................................28
G. Identifikasi variabel penelitian.............................................................29
H. Definisi operasional..............................................................................30

commit to user
viii

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

I. Izin subyek penelitian...........................................................................31
J. Pengolahan data....................................................................................31
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN
A. Hasil Penelitian ....................................................................................33
B. Pembahasan..........................................................................................36

BAB V PENUTUP
A. Simpulan...............................................................................................40
B. Saran.....................................................................................................40
C. Implikasi Penelitian..............................................................................41
DAFTAR PUSTAKA.....................................................................................42
LAMPIRAN....................................................................................................47

commit to user
ix

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1.

Mekanisme obat anti epilepsi...........................................................9

Gambar 2.

Gambar otot jantung.......................................................................10

Gambar 3.

Jaras eksitasi normal Jantung.........................................................12

Gambar 4.

Aliran arus ion dan potensial pacu jantung....................................13

Gambar 5.

Eksitasi jantung dan gambaran pada elektrokardiogram................15

Gambar 6.

Respon membran sel jantung terhadap potensial aksi normal.......15

Gambar 7.

Patofisiologi respon terhadap hipokalsemia...................................17

Gambar 8.

Mekanisme Antikonvulsi fenobarbital sehingga terjadi penurunan
vitamin D........................................................................................23

commit to user
x

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1.

Obat epilepsi pilihan pertama dan kedua sesuai sifat serangan
epilepsi…..........................................................................................7

Tabel 4.1

Karakteristik Dasar Subyek Penelitian...........................................33

Tabel 4.2.

Hasil analisis bivariat antara efek terapi fenobarbital terhadap
gambaran QTc pada elektrokardiogram.........................................34

Tabel 4.3.

Hasil uji korelasi tentang hubungan efek lama pemberian terapi
fenobarbital terhadap gambaran elektrokardiogram.......................35

Tabel 4.4.

Hasil uji Mann Whitney tentang perbedaan rerata panjang QTc
pada elektrokardiogram pada subyek yang mendapat terapi
fenobarbital dan asam valproat.......................................................35

Tabel 4.5.

Analisis

bivariat

hubungan

antara

fenobarbital

terhadap

hipokalsemia pada anak dengan epilepsi........................................36
Tabel. 4.6.

Hasil uji t tidak berpasangan rerata panjang QTc pada anak yang
mengalami hipokalsemia dan tidak hipokalsemia..........................36

commit to user
xi

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1.

Ethical Clearance............................................................................47

Lampiran 2.

Penjelasan Penelitian......................................................................48

Lampiran 3.

Formulir persetujuan Penelitian dan tindakan medis.....................49

Lampiran 4.

Formulir Isian Penelitian…………......……………..……….…...51

Lampiran 5.

Data Dasar Penelitian.....................................................................52

Lampiran 6.

Hasil Pengolahan Data...................................................................53

commit to user
xii

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

DAFTAR SINGKATAN

ATP

: Adenosin Triphosphat

AV

: Atrioventrikular

Ca

: Calcium

EEG

: Elektroencefalografi

EKG

: Elektrokardiografi

GABA

: Gamma Amino Butyric Acid

K

: Kalium

Na

: Natrium

NMDA

: N methyl-D-Aspartate

MDP

: Maximal Diastolic Potential

OAE

: Obat anti Epilepsi

PP

: Prapotensial

PTH

: parathyroid hormone

PXR

: Pregnane X Reseptor

QTc

: Corrected QT

RSCM

: Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo

RSUD

: Rumah Sakit Umum Daerah

SA

: Sino Aurikular

UVB

: Ultraviolet B

VDR

: Vitamin D Reseptor

WHO

: World Health Organization

commit to user
xiii

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

ABSTRAK
Husnia Auliyatul Umma. Nim S 501002016. 2014. Hubungan Efek Terapi
Fenobarbital Terhadap Gambaran Elektrokardiogram Pada Anak Dengan Epilepsi.
Pembimbing I : Prof. Dr. dr. Harsono Salimo, Sp. A (K), II : dr Sri Lilijanti W,
Sp.A(K). Program Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik,
Program Pasca Sarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Latar Belakang : Epilepsi adalah suatu kelainan neurologi yang paling banyak
dijumpai di seluruh dunia. Penderitanya membutuhkan obat anti epilepsi (OAE)
jangka panjang. Salah satu OAE lini pertama yaitu fenobarbital, menginduksi
CYP 450 yang berdampak pada hipokalsemia dengan akibat lanjut dapat terjadi
gangguan fungsi jantung. Langkah awal deteksi dini kelainan jantung dengan
pemeriksaan EKG menjadi suatu hal yang utama untuk mendeteksi dampak
tersebut.
Tujuan : untuk menganalisis hubungan efek terapi fenobarbital terhadap
gambaran elektrokardigram pada anak epilepsi.
Metode : Penelitian potong lintang ini diambil di poliklinik Sub Divisi Neurologi
Anak RS Dr Moewardi Surakarta pada Februari-Juni 2014. Subyek sebanyak 24
diambil secara konsekutif dengan kriteria inklusi dan eksklusi, dilakukan
pemeriksaan elektrokardiografi dan ion kalsium serum. Data diolah dengan SPSS
20.0. Analisis untuk menilai hubungan kedua variabel menggunakan Chi square
dan uji t.
Hasil : Didapatkan hubungan yang positif antara efek terapi fenobarbital dengan
gambaran elektrokardiogram pada anak epilepsi meskipun secara statistik tidak
signifikan ((OR 2,7; p=0,576). Terdapat hubungan antara efek terapi fenobarbital
terhadap terjadinya hipokalsemia, namun tidak signifikan secara statistik (OR 1,4;
p=0,682). Tidak didapatkan perbedaan rerata panjang QTc pada
elektrokardiogram antara penderita epilepsi yang hipokalsemia dan tidak
hipokalsemia (p=0,619).
Kesimpulan : Pada anak dengan epilepsi, fenobarbital mempunyai pengaruh
terhadap gambaran QTc pada elektrokardiogram meskipun secara statistik tidak
signifikan.
Kata Kunci : fenobarbital, elektrokardiogram, epilepsi,anak

commit to user
xiv

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

ABSTRACT
Husnia Auliyatul Umma. NIM S501002016. The Relationship between
Phenobarbital Therapeutic Effect on Overview of electrocardiogram In Epileptic
Children. Thesis. Supervisor I: Prof. Dr. Harsono Salimo, dr. Sp. A (K), II: Sri
Lilijanti W, dr, SpA (K). Medical Family Study Program Main Interest in
Biomedical Sciences, Post Graduate Program, University of Sebelas Maret,
Surakarta.
Background : Epilepsy is a neurological disorder that is the most common in
children. The patient require anti-epileptic drugs (OAE) for long term used. One
of the first line of the OAE Phenobarbital that induce CYP 450 may has effect
hypocalcemia which influences the cardiac dysfunction. The initial step to early
detection of abnormal electrocardiogram be a major thing to detect such effects.
Objective : To analyze the relationship between phenobarbital therapeutic effect
on overview of electrocardiogram In epileptic children.
Methods: This cross sectional study was taken in the Sub Division of Neurology
Dr. Moewardi Hospital Surakarta in February to June 2014. A total of 24 subjects
were taken consecutively with the inclusion and exclusion criteria, obtained
electrocardiographic examination and calcium serum. The data were processed
with SPSS 20.0. Analysis to assess the relationship between the two variables
using the Chi Square and t test.
Results: There is a positive relationship between the effects of phenobarbital
therapy with an overview of the electrocardiogram in children with epilepsy
although not statistically significant ((OR 2.7, p = 0.576). There is a relationship
between the therapeutic effect of phenobarbital on the occurrence of
hypocalcemia, but not statistically significant (OR 1.4, p = 0.682). There were no
differences in the mean length of QTc on electrocardiogram among epileptic
children who has hypocalcemia and normocalcemia (p = 0.619).
Conclusion: In children with epilepsy, phenobarbital has an influence on the QTc
on electrocardiogram overview although not statistically significant.
Keywords: phenobarbital. electrocardiogram, epilepsy, child

commit to user
xv

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah
Epilepsi merupakan suatu kelainan di bidang neurologi yang paling banyak dan
serius yang melibatkan 50 juta orang di seluruh dunia, dimana total insiden
epilepsi secara keseluruhan adalah 3%, dengan lebih dari separuhnya terjadi pada
masa anak-anak dengan prevalensi pertahun 0,5-1% (Scott, 2001; Mbuba 2009;
Mikati, 2011). Lebih dari empat perlima dari 50 juta penderita epilepsi terdapat di
Negara berkembang (Scott, 2001). Sebuah sistematik review yang dilakukan oleh
Mac dkk terhadap penderita epilepsi di Asia menyebutkan bahwa penyebab utama
dari epilepsi adalah cedera kepala, penyakit serebrovaskuler, infeksi susunan saraf
pusat dan trauma lahir (Mac dkk, 2007). Di RSUD Dr Moewardi Surakarta jumlah
pasien epilepsi yang berobat di poliklinik neurologi anak pada kurun waktu 6
bulan, antara Januari sampai Juni 2008 adalah sebanyak 86 pasien, dimana 55%
merupakan laki-laki dan 45% adalah perempuan(Riana, 2009).
Terapi penderita epilepsi dengan obat antiepilepsi(OAE) umumnya
membutuhkan waktu yang lama sehingga memberikan dampak pada mekanisme
katabolisme vitamin D dan gangguan metabolisme kalsium dalam hal ini adalah
hipokalsemia(Sheth, 2004; Pack, 2004). Fenobarbital termasuk salah satu OAE
yang direkomendasikan oleh organisasi kesehatan dunia (WHO) sebagai obat lini
pertama dalam banyak kejang dan epilepsi di negara yang sedang berkembang
(Banu, 2007). Obat ini juga mempunyai efek pada metabolisme kalsium sehingga

commit to user
1

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
2

dapat menyebabkan hipokalsemia, yang apabila berlanjut dapat menyebabkan
gangguan kontraktilitas dan komplikasi jangka panjang kardiomiopati, dalam hal
ini kardiomiopati dilatasi,sehingga dapat terjadi penurunan fungsi miokardium
dan penurunan cardiac output (Fitzpatrick, 2002; Griffin et al, 2006;Shoback et
al, 2007;Myung 2008; Tomar et al, 2010;).
Di tengah tingginya teknologi imaging, elektrokardiografi masih memiliki
tempat sebagai alat diagnostik untuk gangguan konduksi jantung dan aritmia
(Here et al, 2008). Salah satu tanda pada elektrokardiografi akibat hipokalsemia
adalah dengan ditemukannya perpanjangan segmen ST sebagai hasilnya terjadi
perpanjangan QTc(Myung, 2008).
Terbatasnya penelitian yang menghubungkan antara terapi obat anti
epilepsi terhadap kerja jantung akibat kemungkinan terjadinya hipokalsemia pada
anak dengan terapi fenobarbital, dan untuk meningkatkan manajemen penderita
epilepsi dengan pencegahan dini akibat lebih lanjut dari hipokalsemia, peneliti
tertarik untuk menganalisis efek terapi fenobarbital terhadap gambaran
elektrokardiogram, sehingga diharapkan alat ini dapat digunakan untuk
mendeteksi kemungkinan terjadinya kelainan jantung akibat hipokalsemia pada
anak dengan epilepsi.

B. Rumusan Masalah
Bagaimanakah

hubungan

efek

terapi

fenobarbital

elektrokardiogram pada anak epilepsi?

commit to user

terhadap

gambaran

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
3

C. Tujuan Penelitian
1. Tujuan Umum
Menganalisis hubungan efek terapi fenobarbital terhadap gambaran
elektrokardiogram pada anak dengan epilepsi.
2. Tujuan Khusus
a. Menganalisis kadar kalsium serum pada anak epilepsi yang mendapat
terapi fenobarbital
b. Menganalisis hubungan kadar kalsium serum terhadap perubahan
gambaran elektrokardiogram pada anak dengan epilepsi

D. Manfaat Penelitian
1. Manfaat bidang akademik untuk Ilmu Kesehatan Anak, khususnya
bagian neurologi dan kardiologi
Diharapkan mampu mengetahui hubungan antara efek terapi fenobarbital
terhadap gambaran elektrokardiogram pada anak epilepsi
2. Manfaat bidang pelayanan
Diharapkan dapat memberikan informasi mengenai hubungan antara terapi
fenobarbital terhadap terjadinya hipokalsemia, dapat memberikan informasi
tentang perlunya skrining kemungkinan efek jangka panjang terapi
fenobarbital dan dapat mengetahui pengaruh kadar kalsium terhadap
gambaran elektrokardiogram pada anak epilepsi.

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
4

3. Manfaat bidang kedokteran keluarga
Hasil penelitian ini diharapkan dapat membantu dalam memberikan edukasi
kepada keluarga penderita epilepsi anak, tentang pentingnya evaluasi teratur
untuk mengetahui kemungkinan efek jangka panjang dari penggunaan obat
antiepilepsi terhadap jantung dengan pemeriksaan elektrokardiogram yang
mudah dan murah.

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

A. Epilepsi
1. Definisi epilepsi
Epilepsi adalah suatu bangkitan kejang berulang tanpa diprofokasi akibat
pelepasan muatan listrik yang berlebihan, yang terjadi dua kali atau lebih dalam
kurun waktu lebih dari 24 jam. Epilepsi diklasifikasikan menjadi kejang parsial
dan kejang umum (Mikati, 2011). Epilepsi merupakan suatu hasil dari bentukan
abnormal dari eksitasi dan sinkronisasi saraf di otak yang biasanya melibatkan
korteks (Engel, 2006).

2. Epidemiologi
Epilepsi merupakan kelainan paling sering di bidang neurologi. Organisasi
kesehatan dunia (WHO) memperkirakan delapan dari 1000 orang di dunia
menderita penyakit ini, dengan prevalensi penderita di negara berkembang lebih
tinggi dari pada di negara maju. Lebih dari separuh dari 50 juta orang dengan
epilepsi diperkirakan terdapat di Asia. Insiden epilepsi berubah-ubah menurut
umur, dimana insidensi tertinggi didapatkan saat usia anak-anak dini dengan lakilaki jumlahnya sedikit lebih banyak dibandingkan perempuan (Burneo, 2005;
Preux, 2005).
Di Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UI- RS Cipto Mangunkusumo
(RSCM) Jakarta tahun 1990, didapatkan insiden penderita epilepsi sebanyak 2 per

commit to user
5

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
6

1000 pasien yang datang ke RSCM, sedangkan di tahun 1991 insidennya 3 per
1000 pasien (Prassat, 1999). Di RSUD Dr Moewardi Surakarta jumlah pasien
epilepsi yang berobat di poliklinik neurologi anak pada kurun waktu 6 bulan,
antara Januari sampai Juni 2008, didapatkan sebanyak 86 pasien merupakan
pasien epilepsi, dimana 55% merupakan laki-laki dan

45% sisanya adalah

perempuan (Riana, 2009).

3. Patogenesis
Serangan epilepsi merupakan suatu manifestasi klinis akibat lepas muatan listrik
yang berlebihan pada sel neuron. Setiap kelainan yang mengganggu faal normal
sel neuron di otak baik lokal maupun umum, dapat menyebabkan terjadinya
bangkitan epilepsi. Bangkitan kejang dapat dicetuskan akibat inaktivitas sinap
inhibitor atau stimulasi berlebihan pada eksitator (Lumbantobing, 1999).
Bukti klinis dan eksperimen menunjukkan bahwa terjadi perubahan dalam
inhibisi post sinap pada patogenesis epilepsi. Penurunan gamma amino butyric
acid (GABA) pada saraf terminal dilaporkan merupakan fokus epileptogenesis.
Disamping akibat dari tidak efektifnya mekanisme inhibisi post sinap, kenaikan
transmisi eksitasi juga merupakan penyebab dari serangan epilepsi. Beberapa
tahun terakhir, perhatian terfokus pada asam amino yang berfungsi sebagai
neurotransmitter eksitator, yaitu glutamat. Aktivasi dari salah satu sub tipe
reseptor glutamat, N methyl-D-Aspartate (NMDA), menyebabkan eksitasi kuat
sel, mengakibatkan perpanjangan depolarisasi neuron (Nordli dkk, 2002).

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
7

4. Obat anti epilepsi
Jenis OAE yang diberikan kepada penderita epilepsi, sangat tergantung
dari sifat atau tipe serangan epilepsi. Tabel 2.1 menjelaskan tentang obat pilihan
pada berbagai sifat serangan epilepsy (Lazuardi, 1999; Mikati, 2011).
Tabel 2.1. Obat epilepsi pilihan pertama dan kedua sesuai sifat serangan epilepsi
Serangan Epilepsi Parsial
Karbamazepin, fenobarbital, primidon, fenitoin
OAE pilihan pertama
Benzodiazepin, asam valproat
OAE pilihan kedua
Serangaan Epilepsi Umum
Serangan Tonik Klonik
Karbamazepin, fenobarbital, primidon, fenitoin
OAE pilihan pertama
Benzodiazepin, asam valproat
OAE pilihan kedua
Serangan Absens
OAE pilihan pertama
Etosuksimid, asam valproat
OAE pilihan kedua
Benzodiazepine
Serangan mioklonik
OAE pilihan pertama
Benzodiazepine, asam valproat
OAE pilihan kedua
Etosuksimid
Serangan tonik klonik atonik
Semua OAE kecuali etosuksimid
Fenobarbital, karbamazepin, primidon, fenitoin, etosuksimid dan asam
valproat, dapat mengatasi sebagian besar jenis epilepsi sehingga obat ini
merupakan OAE pilihan pertama dalam terapi epilepsy (Lazuardi, 1999).
Mekanisme obat anti epilepsi pada dasarnya adalah untuk menjaga keseimbangan
antara eksitasi dan inhibisi potensi post sinaptik (Mc Namara, 1996; Porter dkk,
2001). Meskipun mekanismenya belum semuanya jelas, tetapi dari sejumlah obat
terdapat indikasi mengenai mekanisme kerjanya.
Mekanisme umum obat antiepilepsi secara umum dapat dibagi menjadi :
1. Obat yang meningkatkan penghambatan neurotransmitter Gamma Amino
Butyric Acid (GABA). Mekanisme aksi obat ini dapat dibagi menjadi obat
yang secara langsung bekerja pada kompleks kanal GABA-reseptor-chloride,

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
8

seperti benzodiazepine, dan barbiturate; obat yang menghambat metabolisme
GABA seperti vigabatrin, dan asam valproat; dan obat yang menghambat
penghancuran GABA seperti gabapentin(Mc Namara 1996).
2. Obat yang mensupresi letupan serangan cepat, dalam hal ini termasuk
memperlama penutupan kanal Na+. Jenis obat yang bekerja disini adalah
adalah fenitoin, asam valproat, karbamazepin, lamotrigine.
3. Obat yang bekerja menurunkan respon kanal T type Ca.Jenis OAE yang
bekerja disini adalah ethosuximide, dimethadione, dan asam valproat.
4. Obat yang menurunkan efek neurotransmitter eksitator glutaminergik, dengan
cara memblokir reseptor AMPA seperti fenobarbital dan topiramate; dan
yang memblokir reseptor NMDA seperti felbamate, remacemide (Namara,
1996; Porter, 2001).Mekanisme kerja obat anti epilepsi dapat dijelaskan pada
Gambar 1.
Fenobarbital mempunyai mekanisme aksi dalam meningkatkan hambatan
GABA (Schacther, 2011). Kadar terapetik fenobarbital baru tercapai pada 2-3
minggu, tetapi dengan loading dose dua kali lipat dari dosis tersebut, dapat
dicapai kadar terapetik dalam 4 hari. Mekanisme aksi adalah melalui peningkatan
aksi inhibisi dari GABA (Mc Namara JO, 1996; Porter dkk, 2001, Lazuardi,
1999).

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
9

Gambar 1. Mekanisme obat anti epilepsi (Bialer, 2010)

B. Anatomi Dan Elektrofisiologi Jantung
Jantung terdiri dari 3 tipe otot jantung utama, yaitu otot atrium, ventrikel,
dan serat otot jantung khusus yang berperan dalam penghantar dan pencetus
impuls. Gambar 2 menunjukkan suatu histologi otot jantung, dimana tampak
adanya serat otot yang tersusun seperti suatu kisi yang seratnya terpisah kemudian
bersatu dan kemudian menyebar lagi.

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
10

Gambar 2. Gambar otot jantung
(Sumber: http://www.histology-world.com/factsheets/muscle1.htm).
Jantung manusia terdiri dari serabut saraf yang menghasilkan dan
menyebarkan impuls eksitasi dan otot jantung yang berespon terhadap eksitasi
tersebut bereaksi dengan berkontraksi. Eksitasi di dalam jantung disebabkan oleh
jantung

itu

sendiri/

autoritmisitas,

yang

berbeda

dengan

otot

rangka(Silbernagl,2007).
Setiap miokardium baik pada atrium maupun ventrikel secara fungsional
tersusun atas sinsitium, sehingga sel yang satu dan sel yang lain tidak terpisahkan.
Apabila terjadi rangsangan pada satu tempat baik di atrium maupun ventrikel,
secara normal akan menimbulkan kontraksi lengkap di kedua atrium dan
ventrikel(Silbernagl, 2007).
Sistem konduksi jantung merupakan suatu sistem yang kompleks yang
terdiri dari sel sel khusus yang berperan dalam meneruskan impuls listrik, dan
tidak berperan alam mekanisme kontraksi. Sitem konduksi ini terdiri atas :nodus
SA (sino-aurikular), jaras intermodal atrium, nodus AV (atrioventrikular), bundle

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
11

his, cabang bundle his kanan dan kiri dan sistem purkinye(Putra, 1994; Mirzoyev,
2010).
Eksitasi jantung normal, berasal dari sinus nodus (nodus SA), yang disebut
sebagai pacu jantung (pace-maker). Letak nodus SA berada didekat hubungan
antara vena kava superior dan atrium kanan. Nodus ini dipengaruhi oleh saraf
simpatis dan parasimpatis. Nodus SA mendapat vaskularisasi dari arteri
sirkumfleksa dekstra dan arteri sirkumfleksa sinistra (Putra, 1994; Sidharta, 2010).
Dari nodus SA eksitasi kemudian akan menyebar terlebih dahulu ke jaras
internodal atrium yang terbagi menjadi 3 bagian besar yaitu jaras internodal
anterior, media dan posterior sebelum kemudian dari tempat tersebut ke nodus
AV. Melalui bundlehis dan kedua cabangnya, eksitasi dapat mencapai serabut
purkinje yang selanjutnya menghantarkan rangsangan ke miokardium ventrikel.
Di dalam miokardium, eksitasi menyebar dari dalam ke luar (endokardium ke
epikardium), dari apeks ke basal. Jaras eksitasi normal jantung ditunjukkan pada
Gambar 3(Silbernagl, 2007; Putra 1994).
Potensial di dalam sinus nodus tidak memiliki potensial istirahat yang
tetap, tetapi meningkat setiap repolariasi. Perubahan konduktansi ion di membran
plasma dan perubahan aliran arus ion menyebabkan terjadinya potensiasi ini. Nilai
potensial paling negatif disebut dengan potensial diastolik maksimal (MDP), yang
terus meningkat hingga mencapai potensial ambang (TP) yang kemudian memacu
potensial aksi (AP) (Gambar 4)(Silbernagl, 2007).

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
12

Gambar 3. Jaras eksitasi normal jantung
(Sumber: http://www.yalemedicalgroup.org)
Konduksi dimulai dengan MDP, yang akan meningkat dan influks kation
ke dalam sel menyebabkan depolarisasi lambat (prapotensial=PP). Setelah TP
tercapai, konduktansi ion Ca meningkat dengan cepat, sehingga potensial
meningkat lebih tajam, sehingga peningkatan influksion Ca, yang menyebabkan
lonjakan AP. Ketika potensial melampaui nilai positifnya, menyebabkan
pengeluaran ion K, sehingga sel paju jantung berepolarisai kembali ke
MDP(Silbernagl, 2007).
Normalnya setiap nodus sinus menimbulkan satu denyut jantung, yang
berarti frekuensi impuls nodus sinus menunjukkan frekuensi denyut jantung.
Frekuensi dapat menjadi lebih rendah apabila:
1. Peningkatan depolarisasi lambat menjadi kurang tajam
2. TP menjadi kurang negatif

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
13

3. MDP menjadi lebih negatif, sehingga depolarisasi spontan terjadi pada nilai
yang rendah.
4. Repolarisasi AP terjadi kemudian atau lebih lambat

Gambar4. Aliran arus ion dan potensial pacu jantung
(Sumber: Silbernagl, Teks dan atlas berwarna patofisiologi)
Setiap bagian dari sistem konduksi memiliki kemampuan depolarisasi
spontan, akan tetapi nodus sinus memiliki peran utama dalam hal ini, karena
bagian lain memiliki frekuensi yang lebih rendah dari nodus sinus akibat dari
depolarisasi yang lebih lambat dan repolarisasi yang lebih datar(Silbernagl, 2007).
Eksitasi yang dimulai dari bagian nodus sinus akan tiba dibagian distal
sebelum depolarisasi spontan mencapai TP, tetapi jika konduksi ini terlambat
maka sistem konduksi sebelah distal akan mengambil alih sehingga terjadi irama
AV, atau apabila lebih lambat lagi akan terjadi irama yang muncul dari ventrikel.
AP menyebabkan pengambilan ion Ca dari ruang ekstraselular melalui kanal
Ca+2.Mengakibatkan konsentrasi ion Ca di sitosol menjadi tinggi.Ca+2 yang masuk

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
14

ke

sitosol

menyebabkan

rangkaian

elektromekanis

kontraksi

jantung(Silbernagl,2007).
Meskipun jantung berdenyut secara spontan, penyesuaian aktivitas jantung
untuk kebutuhan disampaikan melalui saraf eferen. Perubahan aktivitas jantung
ini disebabkan oleh serabut parasimpatis dari nervus vagus dan serabut simpatis.
Peningkatan frekuensi denyut jantung disebabkan oleh aktivitas serabut simpatis
ke nodus sinus (efek inotropik positif) dan penurunan disebabkan oleh adanya
serabut parasimpatis (efek kronotropik negatif). Peningkatan kontrakstilitas
jantung terjadi akibat influks Ca+2, yang diperantarai oleh reseptor beta
adrenergik, memungkinkan peningkatan konsentrasi Ca+2.Influx ion ini dapat
dihambat

secara

farmakologis

dengan

penghambatan

terhadap

kanal

Ca+2(Silbernagl, 2007).
Kontraktilitas

juga

dapat

meningkat

akibat

pemanjangan

AP

(menyebabkan pemanjangan refluks Ca+2, serta penghambatan Na-K-ATP ase,
misalnya dengan pemberian digoksin. Pada frekuensi denyut jantung yang lebih
rendah, influx Ca+2 juga rendah, sehingga aliran keluar Ca+2 berlangsung dalam
waktu yang relatif lama, menyebabkan Ca+2 terdapat dalam jumlah yang relatif
rendah dalam sitosol. Nervus vagus juga dapat bekerja melalui mekanisme ini.
Potensial aksi jantung dapat terdeteksi melalui hasil gambaran elektrokardiografi,
sebagaimana tampak pada Gambar 5.

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
15

Gambar 5. Eksitasi jantung dan gambaran pada elektrokardiogram
(Sumber: Silbernagl S, Teks dan atlas berwarna patofisiologi)
Kontraksi jantung yang sinkron antara atrium dan ventrikel, memerlukan
suatu aksi cepat dari tiap kelompok sel jantung. Mekanisme aktivasi harus
mengaktifkan secara cepat perubahan denyut jantung dan juga merespon
perubahan otonom, sehingga potensial aksi jantung berperan disini. Gambar 6
merupakan 5 fase potensial aksi normal jantung normal (Myung, 2008; Grant,
2009).

Gambar 6. Respon membran sel jantung terhadap potensial aksi normal
(Sumber: Griant O,Cardiac ion channel)

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
16

Dari Gambar 6 dijelaskan fase 4 merupakan fase istirahat, fase 0
merupakan fase depolarisasi cepat dimana potensial membran beralih ke dalam
kondisi dengan voltase positif dan pada fase ini terjadi impuls cepat jantung. Fase
1 merupakan fase repolarisasi cepat jantung. Fase 2 merupakan fase plateu, yaitu
fase terlama, dan merupakan petanda masuknya kalsium ke dalam sel. Fase 3
adalah

fase

repolarisasi

cepat

yang

menyimpan

kembali

potensial

membran(Griant, 2009).

C. Hipokalsemia
Hipokalsemia merupakan kelainan elektrolit yang paling sering dijumpai pada
anak-anak. Hipokalsemia merupakan suatu kondisi dimana kadar kalsium serum
dibawah 8,5 mg/dl atau kurang dari 2,1 mmol/L(Singhal, 2011; Ferry, 2011;
Boden, 1990; Shaw, 2009). Pada neonatus, hipokalsemia bila kadar kurang dari 2
mmol/l (8 mg/dl) yaitu pada bayi cukup bulan dan kurang dari 1,75 mmol/l (7
mg/dl) pada bayi premature. Bentuk ion kalsium mempunyai kadar normal antara
1,17-1,29 mmol/L(Ferry, 2011).
Hipokalsemia dapat berlangsung akut akibat penyakit seperti sepsis, bedah
jantung, rhabdomyolisis, metabolisme, hepatitis atau sindrom lisis tumor dan
dapat pula terjadi secara kronik akibat gangguan yang melibatkan metabolisme
paratiroid dan vitamin D. Gangguan metabolisme paratiroid dapat disebabkan
karena jumlah metabolisme yang kurang maupun karena kurangnya respon
metabolik paratiroid. Responsivitas paratiroid ini dapat kurang adekuat jika
ditemukan juga gangguan pada mekanisme vitamin D(Zhou, 2009).

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
17

Penyebab hipokalsemia dapat dikelompokkan menjadi 3 yaitu :
1. Ketidakmampuan mobilisasi kalsium yang tersimpan dalam tulang
Kemampuan mobilisasi kalsium dari tulang tergantung dari tingkat PTH.
Konsentrasi PTH dipengaruhi oleh magnesium serum dan kadar vitamin D.
Penurunan PTH dapat disebabkan oleh penurunan kadar magnesium dan
peningkatan vitamin D.
2. Kehilangan banyak kalsium melalui ginjal
3. Kenaikan ikatan protein sehingga jumlah kalsium terbesar adalah dalam
bentuk non ionisasi.
Turunnya kalsium plasma menimbulkan beberapa perubahan fisiologi,
yang memacu untuk mengembalikan kalsium serum kembali ke dalam kadar
normal. Organ tubuh yang ikut berperan dalam metabolisme kalsium ini meliputi
ginjal, tulang dan usus halus, sebagaimana yang ditampilkan pada Gambar 7.

Gambar 7.Patofisiologi respon terhadap hipokalsemia
(Sumber : Boden, 1990)

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
18

Ketika terjadi penurunan kadar ion kalsium serum yang terdeteksi oleh
reseptor pada kelenjar paratiroid dan tubulus ginjal, mengakibatkan sekresi dari
hormon paratiroid (PTH) dan sekresi hormon paratiroid tambahan, yang kemudian
mengakibatkan tiga aksi yaitu :
1. Penyerapan kembali kalsium oleh ginjal
2. Menstimulasi osteoklas untuk meningkatkan resorpsi hormon sehingga terjadi
pelepasan kalsium tulang ke dalam sirkulasi
3. Menstimulasi aktivitas enzim 1 alfa hydroksilase, pada tubulus renal
proksimal menyebabkan peningkatan sekresi 1,25 (OH)2D yang menyebabkan
peningkatan absorbsi kalsium dalam usus.
Meskipun PTH berperan penting terhadap respon hipokalsemia, tetapi keadaan ini
juga memerlukan fungsi normal dari reseptor kalsium, sintesis 1,25(OH)2D dan
respon yang normal dari jaringan perifer terhadap sekresi PTH(Shaw, 2009).
Gejala adanya penurunan kadar kalsium serum, berhubungan dengan peran
kalsium dalam konduksi saraf dan fungsi otot, yaitu adanya peningkatan
eksitabilitas neuromuskular, menyebabkan gangguan kontraksi otot. Eksitasi
neuron terjadi baik pada saraf sensoris maupun motorik, sehingga apabila terjadi
hipokalsemia dapat berakibat luas diantaranya parestesia, tetani, kejang dan bisa
juga dijumpai perubahan psikologis anak(Ferry, 2011; Shaw 2009).
Hipokalsemia akut ditandai oleh adanya peningkatan ketegangan otot saraf
dan kardiovaskular. Kadar kalsium yang terionisasi menstabilkan ketegangan
saraf otot dan membuat sel saraf kurang sensitif terhadap rangsangan. Apabila
kadar kalsium yang terionisasi rendah, maka terjadi penurunan terhadap ambang

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
19

sensitasi saraf yang pada kasus ekstrim dapat menyebabkan aktifitas yang terus
menerus. Kenaikan ketegangan saraf dapat berupa gejala kesemutan/parestesia di
daerah mulut, tangan, dan kaki dan tetani otot muka, tangan dan kaki. Bila
hipokalsemia

parah,

dapat

timbul

gejala

seperti

kejang-kejang

dan

kematian(Shaw, 2009; Juffrie, 2010).
Ada dua pemeriksaan yang dapat menunjukkan adanya hipokalsemia laten,
yaitu tanda chvostek dan Trousseau. Tanda chvostek, dilakukan dengan
pengetukan berulang dengan telunjuk pada pipi bagian lateral sepanjang
perjalanan nervus fasialis, 0,5-1 cm dibawah processus zygomaticus dan 2cm
anterior lobus telinga. Dinyatakan positif apabila ada gerakan bibir ipsilateral.
Hasil ini dapat negatif pada 29% pasien dengan hasil laboratorium menunjukkan
hipokalsemia(Shaw, 2009).
Manifestasi hipokalsemia terhadap sistem kardiovaskuler meliputi
hipotensi, penurunan isi sekuncup, aritmia kordis (blok kardial dan fibrilasi), dan
kegagalan merespon obat antara lain digitalis, noradrenalin, dan dopamine yang
mekanisme kerjanya diperantarai oleh kalsium. Manifestasi akibat hipokalsemia
kronis dapat berupa rasa sakit pada tulang, kekakuan, deformitas dan fraktur.
Manifestasi yang lain dapat berupa kulit kering, bersisik, kuku menjadi pecah,
rambut kering, gangguan otak ringan yang menyerupai depresi, demensia atau
psikosis(Juffrie, 2010).
Kalsium merupakan ion terpenting ketiga di tubuh dan memegang peranan
penting dalam fungsi normal sel, transmisi neural, stabilitas membran, struktur
tulang, koagulasi darah dan sinyal intraseluler (Liamis dkk, 2009). Total kalsium

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
20

tubuh kurang lebih 99% terdapat dalam bentuk hydroxyapatite crystal yang
terdapat dalam tulang rangka, sementara 1 % beredar dalam cairan ekstraseluler.
50% dari kalsium yang bersirkulasi berupa bentuk ion kalsium bebas, 40% terikat
oleh protein (terutama albumin) dan 10% dalam bentuk kompleks dengan anion
(Zhou P, 2009; Singhal, 2011).
Hipokalsemia merupakan suatu kondisi dimana kadar kalsium darah
kurang dari normal. Kadar normal kalsium darah bervariasi karena adanya
perbedaan metode laboratorium. Angka normal kalsium darah adalah 8,5-10,5
mg/dl atau 2,1 sampai 2,6 mmol/L. (Zhou et al,2009, Pratico et al,2009) sehingga
hipokalsemia pada anak diartikan sebagai kadar kalsium kurang dari 8,5 mg/dL
atau kurang dari 2,1 mmol/L (Boden, 1990; Singhal, 2010 ).

D. Gambaran Interval Corrected Qt Pada Elektrokardiogram
Elektrolit utama yang berpengaruh pada jantung dan dapat terdeteksi
melalui gambaran elektrokardiografi adalah kalium dan kalsium. Interval QT pada
elektrokardiogram menunjukkan waktu yang dibutuhkan untuk kedua ventrikel
jantung mengalami depolarisasi dan repolarisasi. Interval QT tidak bervariasi
menurut umur, melainkan bervariasi menurut laju jantung. Untuk itulah interval
QT harus diinterpretasikan sesuai dengan laju jantung atau disebut dengan
corrected QT (QTc). Ada cara untuk menilai corrected QT, yaitu dengan
menggunakan tabelatau menggunakan rumus Bazett yaitu interval QT/√interval
RR. Berdasarkan Bazett formula, normal corrected QT harus kurang dari 0,44
detik, kecuali pada bayi (Myung, 1992).

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
21

Kelainan interval QT dapat disebabkan oleh berbagai hal:
a. Perpanjangan interval QT, dapat terlihat pada kondisi hipokalsemia, Long QT
syndrome, cedera kepala, atau serebrovaskular, penyakit myokardial yang
difus, dan malnutrisi berat. Beberapa obat-obatan juga dapat menyebabkan
perpanjangan interval QT seperti anti aritmia (quinidine atau procainamide),
antipsikotik golongan fenotiazine, antidepresan trisiklik (Myung 1992, Myung
2008).
b. Perpendekan interval QT, dapat dilihat pada kondisi hiperkalsemia, efek
digitalis (Myung, 1992).
Penting bagi klinisi untuk mengetahui interval QT normal, mengingat
perpanjangan interval QT dapat menyebabkan gangguan aritmia jantung yang
dapat berakibat fatal (Rautaharju, 2008).

E. Hubungan Antara Efek Terapi Fenobarbital Terhadap Gambaran
Interval Corrected Qt Elektrokardiogram
Beberapa teori menunjukkan adanya hubungan antara penggunaan OAE dengan
penyakit tulang, melalui mekanisme kenaikan proses katabolisme vitamin D yang
menyebabkan penurunan kadar kalsium dalam serum sehingga

terjadi

hipokalsemia (Pack, 2004). Tetapi tidak banyak yang meneliti akibat lebih lanjut
dari hipokalsemia karena OAE tersebut terhadap kerja sistem konduksi jantung.
Vitamin D merupakan suatu prohormon yang memiliki peran penting
dalam mengatur keseimbangan kalsium dalam tubuh. Vitamin ini memiliki dua
bentuk yaitu vitamin D2 (ergocalsiferol) yang bisa didapat dari sumber makanan

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
22

nabati, dan vitamin D3 (cholecalsiferol) yang berasal dari sumber makanan
hewani seperti ikan, kuning telur dan sebagainya. Selain bersumber dari makanan
hewani, vitamin D3 bisa diproduksi oleh tubuh sendiri melalui paparan sinar
ultraviolet B(UVB) yang berasal dari sinar matahari. Vitamin D. sesungguhnya
memiliki struktur yang menyerupai hormon steroid lain. Asalkan paparan sinar
matahari adekuat, maka tubuh tidak akan kekurangan vitamin D meskipun asupan
makanan atau suplementasi vitamin D kurang memadai. Produksi vitamin ini
dirangsang oleh hormon paratiroid, kadar serum kalsium atau fosfor. Apabila
kadar serum kalsium atau fosfor rendah, terjadi stimulasi terhadap hormon
paratiroid sehingga terjadi konversi 25(OH)-D menjadi 1,25 (OH)-D di ginjal
sehingga terjadi peningkatan resorpsi kalsium tulang, meningkatkan penyerapan
kalsium oleh usus dan peningkatan reabsorbsi kalsium di ginjal.
Defisiensi vitamin D dapat terjadi disamping karena kurangnya paparan
terhadap sinar ultraviolet, malabsorbsi lemak, obesitas dan penyakit hati, dapat
juga sebagai akibat penggunaan antikonvulsi jangka panjang seperti fenobarbital,
fenitoin, dan karbamazepin(Sidiartha, 2011). Mekanisme kerjanya adalah dengan
menginduksi katabolisme 1,25 (OH)2D, sebagaimana dijelaskan dalam Gambar 8.
Pada gambar dijelaskan bahwa defisiensi vitamin D yang berhubungan dengan
penggunaan OAE sepertinya dimediasi oleh orphan nulear reseptor, pregnane X
reseptor (PXR). PXR ini tersebar 60% pada DNA yang berikatan dengan reseptor
vitamin D (VDR) yang diekspresikan pada usus, ginjal dan hati. PXR dapat
diaktivasi oleh berbagai obat termasuk antikonvulsan sehingga terjadi peningkatan
ekspresi CYP 24 suatu enzim yang secara langsung mempengaruhi oksidasi 25

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
23

(OH)2D3 dan 1,25 (OH)2 D3 sehingga terjadi penurunan vitamin D aktif yang
menyebabkan

hipokalsemia

(Pascussi,

2005;

Hollic,

2005,

Tekgul

2006,Nicolaidou,2006; Valsamis 2006; Kim,2007).

Gambar 8. Mekanisme antikonvulsi fenobarbital sehingga terjadi penurunan
vitamin D yang aktif
(Sumber : Nutrition & Metabolism 2006, 3:36)
Akibat pemakaian OAE jangka panjang adalah terjadi gangguan
metabolisme kalsium adalah berupa terjadinya hipokalsemia, hipofosfatemia,
kenaikan serum alkali fosfatase dan serum hormon paratiroid, penurunan serum
metabolit aktif vitamin D, gambaran radiologi riketsia, dan terjadinya gambaran
osteomalasia secara histologis.
Vitamin D juga berpengaruh terhadap keseimbangan kadar kalsium darah.
Apabila terjadi defisiensi vitamin D, dapat menyebabkan penurunan kadar
kalsium, sehingga mempengaruhi kekuatan tulang yang komponen utamanya
terdiri dari kalsium. Beberapa teori menunjukkan adanya hubungan antara
penggunaan OAE dengan penyakit tulang, melalui mekanisme kenaikan proses
katabolisme vitamin D yang menyebabkan penurunan kadar kalsium dalam serum
sehingga terjadi hipokalsemia(Pack, 2004; Misra 2008).

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
24

Adanya hipokalsemia berhubungan dengan terapi jangka panjang obat
antikonvulsan, terdapat pada obat antiepilepsi (OAE) yang menginduksi enzim
hati sitokrom P450 (Pack, 2004;Fitzpatrick, 2004). Akibat tidak sempurnanya
metabolisme vitamin D sehingga menyebabkan penurunan metabolisme kalsium

pada usus (seperti fenobarbital, fenytoine, karbamazepine, primidone). Penelitian
terakhir menunjukkan adanya keterlibatan antikonvulsan yang lain seperti asam
valproat, tetapi mekanismenya masih dalam perdebatan (Pack, 2004; Fitzpatrick,
2004).
Kadar ion kalsium, berpengaruh terhadap durasi segmen ST, yang secara
relatif merubah posisi gelombang T. Hipokalsemia dapat menyebabkan
perlambatan waktu repolarisasi, gangguan kontraktilitas otot jantung (Shoback,
2007). Pada kebanyakan pasien dengan hipokalsemia ringan seringkali tidak
menunjukkan gejala, tetapi bisa juga didapati adanya perpanjangan interval
corrected QT pada gambaran elektrokardiogram (Zhou et al, 2009).

commit to user

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
25

F. Kerangka Konsep
Terapi fenobarbitalpada
anak epilepsi

Katabolisme Vitamin D

 Intake makanan
 Malabsorbsi lemak
 obesitas
 Penyakit Hati

Vitamin D makanan

25 (OH)2D

 Gagal Ginjal
 Sindrom
nefrotik

Aktivasi PXR berikatan
denganVDR

Peningkatan
ekspresi CYP 24

1,25 (OH)2 D

Penurunan kadar
vitamin D aktif

Gangguan Absorbsi
kalsium pada usus

 Myocarditis
 Cedera kepala atau
penyakit cerbrovaskuler
 Pemakaian antiaritmia,
antidepresan, anti
psikotik
 Long QT syndrome
 Aritmia

Hipokalsemia

Perpanjangan
gambaran
Interval QTc
EKG

: Ruang lingkup penelitian

commit to user



Intake Ca
kurang
 Hipoparatiroi
d kongenital

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id
26

Penjelasan Kerangka Konsep:
Terapi dengan fenobarbital dapat menyebabkan aktivasi pada PXR, yang
kemudian berikatan dengan VDR, sehingga terjadi peningkatan ekspresi CYP 24
suatu enzim yang secara langsung mempengaruhi oksidasi 25 (OH)2D dan 1,25
(OH)2 D, menyebabkan terjadinya penurunan vitamin D aktif yang selanjutnya
mengakibatkan penurunan absorbsi kalsium oleh usus secara langsung. Intake
makanan, malabsorbsi lemak dan obesitas mempengaruhi jumlah pasokan vitamin
D ditubuh. Disamping itu karena metabolisme Vitamin D terjadi di hepar dan
ginjal maka penyakit hati dan ginjal seperti gagal ginjal dan sindrom nefrotik ikut
mempengaruhi terbentuknya vitamin D aktif dalam tubuh. Yang mempengaruhi
kadar kalsium adalah adanya kondisi hipoparatiroid dan intake kalsium.
Hipokalsemia dengan kadar tertentu dapat menyebabkan perubahan pada
gambaran corrected QT elektrokardiogram berupa perpanjangan nilai interval.
Tetapi perubahan gambaran EKG ini dapat dipengaruhi oleh myokarditis, cedera
kepala atau penyakit cerebrovaskular, pemakaian antiaritmia, antidepresan, anti
psikotik, Long QT syndrome, dan aritmia.

G. Hipotesis
Terapi

fenobarbital

jangka

panjang

menyebabkan

elektrokardiogram pada anak epilepsi.

commit to user

perubahan

gambaran

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

BAB III
METODOLOGI PENELITIAN

A. Design Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian potong lintang untuk menganalisis hubungan
efek terapi fenobarbital terhadap gambaran elektrokardiogram pada anak epilepsi.

B. Tempat Dan Waktu
Penelitian dilakukan di poliklinik rawat jalan neurologi anak RSUD Dr. Moewardi
Surakarta antara bulan Februari-Juni 2014.

C. Populasi
Populasi target pada penelitian ini adalah penderita epilepsi anak, sedangkan
populasi terjangkau adalah penderita epilepsi anak yang berobat di poliklinik
rawat jalan neurologi anak RSUD Dr. Moewardi Surakarta pada bulan FebruariJuni 2014.

D. Subyek
Subyek pada penelitian ini adalah semua populasi terjangkau yang memenuhi
kriteria

inklusi