BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Krim - Penetapan Kadar Betametason Valerat Dalam Krim Betametason Secara Kromatografi Cair Kinerja Tinggi

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Krim

  Krim didefenisikan sebagai “cairan kental atau emulsi setengah padat, baik bertipe air dalam minyak atau minyak dalam air”. Krim biasanya digunakan sebagai emolien atau pemakaian obat pada kulit. Istilah krim secara luas digunakan dalam farmasi dan industri kosmetik. Banyak produk dalam perdagangan disebut sebagai krim tetapi tidak sesuai dengan bunyi defenisi diatas, sehingga hasil produksi yang nampaknya seperti krim tetapi tidak mempunyai dasar dengan jumlah emulsi disebut krim (Ansel, 1989).

  Krim adalah suatu salep yang berupa emulsi kental mengandung tidak kurang dari 60 % air, dimaksudkan untuk pemakaian luar. Sedangkan menurut Farmakope Edisi IV, krim adalah bentuk sediaan setengah padat mengandung satu atau lebih bahan obat terlarut atau terdispersi dalam bahan dasar yang sesuai.

  Istilah ini secara tradisional telah digunakan untuk sediaan setengah padat yang mempunyai konsistensi relatif cair diformulasi sebagai emulsi air dalam minyak atau minyak dalam air (Anwar, 2012).

  Krim digunakan sebagai obat luar yang dioleskan kebagian kulit badan. Obat luar adalah obat yang pemakaiannya tidak melalui mulut, kerongkongan dan kearah lambung. Menurut defenisi tersebut yang termasuk obat luar adalah obat luka, obat kulit, obat hidung, obat mata, obat tetes telinga, obat wasir, injeksi dan lainnya (Widjajanti, 1988).

  Vanishing cream umumnya berupa emulsi minyak dalam air, mengandung

  air, dengan persentase yang besar dan asam stearat. Setelah pemakaian krim, air menguap meninggalkan sisa berupa selaput asam stearat yang tipis. Banyak dokter dan pasien lebih suka pada krim daripada salep, untuk satu hal, umumnya mudah menyebar rata dan dalam hal krim dari emulsi jenis minyak dalam air lebih mudah dibersihkan daripada kebanyakan salep. Pabrik farmasi sering memasarkan preparat topikalnya dalam bentuk dasar krim maupun salep, kedua-duanya untuk memuaskan kesukaan dari dokter dan pasien (Ansel, 1989).

  2.1.1 Kualitas dasar krim

  Krim harus memenuhi beberapa persyaratan berikut: a. Stabil selama masih dipakai mengobati. Oleh karena itu, krim harus bebas dari inkompatibilitas, stabil pada suhu kamar dan kelembaban yang ada.

  Lunak, yaitu semua zat dalam keadaan halus dan seluruh produk menjadi lunak dan homogen.

  c.

  Mudah dipakai, umumnya krim tipe emulsi adalah yang paling mudah dipakai dan dihilangkan dari kulit.

  d.

  Terdistribusi secara merata, obat harus terdispersi merata melalui dasar krim padat atau cair pada penggunaan (Widodo, 2013).

  2.1.2 Pengawetan krim

  Preparat farmasi setengah padat sering memerlukan penambahan pengawet kimia sebagai antimikroba, pada formulasi untuk mencegah pertumbuhan mikroorganisme yang terkontaminasi. Pengawet-pengawet ini termasuk kuartener dan campuran lainnya. Preparat setengah padat harus pula dilindungi melalui kemasan dan penyimpanan yang sesuai dari pengaruh pengerusakan oleh udara, cahaya uap air (lembab) dan panas, serta kemungkinan terjadinya interaksi kimia antara preparat dengan wadah (Ansel, 1989).

2.1.3 Penggolongan krim

  Ada beberapa tipe krim seperti emulsi air dalam minyak (A/M) dan emulsi minyak dalam air (M/A). Sebagai pengemulsi, dapat digunakan surfaktan anionik, kationik dan nonionik. Untuk tipe A/M digunakan sabun monovalen, tween, natrium laurylsulfat, emulgidum dan lain–lain. Krim tipe M/A mudah dicuci.

  Untuk penstabilan krim ditambahkan zat antioksidan dan zat pengawet. Zat pengawet yang sering digunakan ialah nipagin 0,12 % - 0,18 % dan nipasol 0,02 % - 0,05 % (Anief, 1999).

  Pembuatan sediaan krim secara umum meliputi: proses peleburan dan emulsifikasi. Biasanya, komponen yang tidak bercampur dengan air, seperti minyak dan lilin, dicairkan bersama-sama di dalam penangas air pada suhu 70- 75ºC, sementara itu semua larutan berair yang tahan panas, komponen yang larut dalam air dipanaskan pada suhu yang sama dengan komponen lemak. Kemudian larutan berair secara perlahan-lahan ditambahkan ke dalam campuran lemak yang cair dan diaduk secara konstan, temperatur dipertahankan selama 5-10 menit untuk mencegah kristalisasi dari lilin/lemak. Selanjutnya campuran perlahan- lahan didinginkan dengan pengadukan yang terus-menerus sampai campuran

2.1.5 Pengemasan dan penyimpanan krim

  Krim biasanya dikemas baik dalam botol atau dalam tube. Botol yang terbuat dari gelas maupun botol plastik juga dapat digunakan. Tube dibuat dari timah atau plastik, beberapa di antaranya diberi tambahan kemasan dengan alat bantu khusus. Botol dapat diisi dalam skala kecil oleh seorang ahli farmasi dengan mengemas sejumlah krim yang sudah ditimbang ke dalam botol dengan memakai spatula yang fleksibel dan menekannya ke bawah, sejajar melalui tepi botol guna menghindari kemungkinan terperangkapnya udara di dalam botol (Ansel, 1989).

  Krim dalam tube lebih luas pemakaiannya daripada botol, disebabkan lebih mudah dan menyenangkan digunakan oleh pasien dan tidak mudah menimbulkan keracunan. Kebanyakan krim harus disimpan pada temperatur di bawah 30ºC untuk mencegah melembek apalagi dasar krimnya bersifat dapat

2.2 Obat Kulit Topikal Kortikosteroid

  Obat kortikosteroid tersedia dalam bentuk salep dan krim. Krim merupakan sistem emulsi sediaan semipadat dengan penampilan tidak jernih, berbeda dengan salep yang tembus cahaya. Konsistensi dan sifat rheologisnya tergantung pada jenis emulsinya, apakah jenis air dalam minyak atau minyak dalam air, dan juga pada sifat zat padat dalam fase internal (Lachman, dkk., 1994).

  Kortikosteroid mempengaruhi metabolisme karbohidrat, protein, lemak, juga mempengaruhi fungsi sistem kardiovaskular, ginjal, sistem syaraf dan organ maka dikatakan bahwa korteks adrenal berfungsi homeostatik, artinya penting bagi organisme untuk dapat mempertahankan diri dalam menghadapi perubahan lingkungan (Suherman dan Ascobat, 2007).

  Kortikosteroid merupakan obat-obat manjur terkuat dalam pengobatan gangguan kulit dan digunakan secara luas. Berkat efek antiradang dan antimitosisnya (yang menghambat atau mencegah pembelahan sel) dapat menyembuhkan dengan efektif bermacam-macam bentuk eksem dan dermatitis, psoriasis (penyakit sisik), prurigo (bintil-bintil gatal), berbagai rupa gatal-gatal, dan lain-lain. Akan tetapi tidak jarang gangguan (khususnya eksem) segera kambuh lagi, terutama bila digunakan fluorkortikoida dengan khasiat kuat (Tan dan Rahardja, 2002).

2.3 Betametason

  Betametason adalah obat kortikosteroid yang mengandung fluor, mempunyai daya kerja yang besar. Akan tetapi, penggunaan obat kortikosteroid yang mengandung fluor dalam jangka waktu lama, dapat menyebabkan pelebaran kapiler dan pembuluh nadi halus yang bersifat permanen sampai terjadi atropi kulit. Betametason dalam bentuk krim biasanya merupakan senyawa Betametason Valerat. Indikasi dari krim ini adalah alergi dan peradangan lokal. Pengobatan dilakukan dengan mengoleskan tipis pada kulit 2–3 kali sehari (Sartono, 1996).

  Betametason kurang aktif secara topikal, tetapi dengan mengikat 5 rantai karbon valerat pada posisi hidroksil-17 menghasilkan suatu senyawa yang 300 kali lebih aktif dibandingkan dengan hidrokortison untuk pemakaian topikal

  Betametason (Celestone, Celestoderm) adalah stereoisomer dari deksametason, di mana gugus-metil pada C

  16 berada dalam posisi-beta. Daya

  antiradangnya pada penggunaan lokal lebih ringan. Zat ini digunakan dalam krim sebagai valerat 0,1 % atau dipropionat yang dua kali lebih kuat 0,05 % (Tan dan Rahardja, 2002).

Gambar 2.1 Struktur betametason valerat

  Berat molekul : 476,58 Betametason mengandung tidak kurang dari 90,0 % dan tidak lebih dari 110,0 % dari jumlah yang tertera pada etiket.

  Nama kimia : 9-Fluoro- 11β,17,21-trihidroksi-16β-metilpregna-1,4-diena

  3,20-dion 17-valerat Pemerian : Serbuk, putih sampai hampir putih, tidak berbau Kelarutan :Tidak larut dalam air, mudah larut dalam aseton dan kloroform, larut dalam etanol, sukar larut dalam benzena dan eter (Ditjen

  POM, 1995). Farmakokinetik : Betametason secara topikal dapat diabsorpsi melalui kulit.

  Penggunaan jangka panjang atau pada daerah kulit yang luas dapat menyebabkan efek sistemik, antara lain mempunyai kemampuan untuk supresi (menekan) korteks adrenal (Suherman dan Ascobat, 2007).

  Indikasi : Alergi dan peradangan lokal Kontra indikasi : Infeksi bakteri, fungi, dan penyakit kulit yang disebabkan oleh virus. Selain itu, penderita acne rosacea, dan perioral dermatitis. Efek samping : Atropi lokal, gatal-gatal, hipopigmentasi, perioral dan alergi dermatitis, serta infeksi sekunder (Sartono, 1996).

2.3.1 Uji kualitatif betametason Spektrofotometri dan Kromatografi Lapis Tipis (KLT).

  a. Metode Spektrofotometri Betametason dapat diidentifikasikan dengan mengukur serapannya pada panjang gelombang tertentu dengan alat spektrofotometri. Dalam pelarut etanol yang direaksikan dengan fenilhidrazin–asam sulfat akan memberikan reaksi yang berwarna kuning yang menunjukkan serapan maksimum sekitar 420–450 nm (Schunack, dkk., 1990).

  b. Metode Kromatografi Lapis Tipis (KLT) Kromatografi Lapis Tipis merupakan teknik pemisahan senyawa yang kromatografi yang dibuat dengan membentangkan penjerap dalam lapisan tipis sebagai penyokong yang inert. Penjerap padat yang berbentuk bubukan halus dibuat menjadi bubur dengan air dan dibentangkan diatas plat kaca. Plat yang telah dilapisi dipanaskan atau diaktifkan dengan jalan memanaskannya pada suhu kira–kira 100ºC selama ± 30 menit.

  Campuran yang akan dikromatografi harus dilarutkan dalam pelarut yang agak non polar untuk ditotolkan pada lapisan. Larutan uji ditotolkan pada plat kromatografi lapis tipis diikuti dengan penotolan larutan baku. Setelah dilakukan pengelusian, lapisan tersebut kemudian disemprot dengan suatu pereaksi, yang akan menimbulkan bercak berwarna setelah bereaksi dengan cuplikan. Maka noda larutan uji akan menunjukan warna dan harga Rf yang sama dengan noda larutan baku (Gritter, dkk., 1991).

  Pengujian kuantitatif dari krim betametason dapat dilakukan dengan menggunakan metode Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT). Kemajuan dalam teknologi kolom, sistem pompa tekanan tinggi, dan detektor yang sensitif telah menyebabkan perubahan kromatografi kolom cair menjadi suatu sistem pemisahan dengan kecepatan dan efisiensi yang tinggi. Metode ini dikenal sebagai kromatografi cair kinerja tinggi. Dengan teknologi ini kromatografi dalam banyak hal dapat menghasilkan pemisahan yang sangat cepat seperti pada kromatografi gas, dengan keunggulan zat–zat yang tidak menguap atau tidak tahan panas dapat dikromatografi tanpa peruraian atau tanpa perlunya membuat derivat yang dapat

  Yang penting pada kromatografi cair kinerja tinggi adalah penggunaan adsorben dengan partikel kecil ( ≤ 50 µm) dan kolom yang kecil diameternya, yang di dalamnya mengalir pengelusi dengan tekanan tinggi (10–400 bar) dengan laju aliran tetap. Dengan cara ini didapat penyingkatan proses pemisahan yang besar dan akibatnya adalah terjadi pemisahan yang lebih baik. Dalam kebanyakan hal kromatografi cair kinerja tinggi dilakukan sebagai kromatografi adsorpsi.

  Bobot molekul nisbi (relatif) senyawa yang terpisah biasanya terletak di antara 100 dan 2000 (Schunack, dkk., 1990).

2.4 Kromatografi Cair Kinerja Tinggi

  Metode kromatografi cair kinerja tinggi diperkenalkan pompa bertekanan tinggi dan perkembangan detektor yang sangat peka telah membangkitkan perhatian pada kromatografi kolom, yang semula menjadi kurang penting dan kurang menguntungkan sebagai akibat penggunaan lapis tipis. Bidang baru dalam kromatografi kolom adalah kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) atau High

  

Performance Liquid Chromatography (HPLC), yang pada dasarnya perbaikan

  dalam laju aliran, karena pada kromatografi kolom klasik laju aliran sangat rendah. Aliran dapat dipercepat hingga 1 ml permenit dengan menggunakan tekanan tinggi (Sardjoko, 1993).

  Metode kromatografi cair digunakan kolom tabung gelas dengan bermacam diameter. Partikel dengan dimensi yang bervariasi digunakan sebagai penunjang stationer. Banyaknya cairan pada kolom jumlahnya sedemikian rupa sehingga hanya cukup menghasilkan sedikit tekanan untuk memelihara aliran fase lama. Berbagai usaha telah dilakukan untuk menambah laju aliran tanpa mengubah tinggi piringan teoretis kolom. Kromatografi cair kinerja tinggi atau

  

high performance liquid chromatography (HPLC) berbeda dari kromatografi cair

  klasik. Kromatografi cair kinerja tinggi menggunakan kolom dengan diameter umumnya kecil, 2-8 mm dengan ukuran partikel penunjang 50 µm sedangkan laju aliran dipertinggi dengan tekanan yang tinggi (Khopkar, 1990).

  Kromatografi merupakan teknik yang mana solut atau zat-zat terlarut terpisah oleh perbedaan kecepatan elusi, dikarenakan solut-solut ini melewati suatu kolom kromatografi. Pemisahan solut-solut ini diatur oleh distribusi solut dalam fase gerak dan fase diam. Pada saat pengisian sampel, sampel digelontor melewati keluk sampel dan kelebihannya dikeluarkan ke pembuang. Pada saat penyuntikan, katup diputar sehingga fase gerak mengalir melewati keluk sampel ini dapat mencapai nilai standar deviasi relatif 0,1 % (Rohman, 2007).

  Kromatografi cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 254 nm, pengukuran dapat dilakukan pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 240 nm. Kolom 4 mm x 30 cm berisi bahan pengisi dan pompa yang dapat dijalankan pada tekanan kolom hingga 3500 psi. Perbandingan luas puncak terkecil dan terbesar, R s pada tiga kali penyuntikan ulang larutan baku tidak lebih dari 2,0 %. Tetapkan perbandingan tinggi puncak pada waktu retensi yang sama dari larutan uji dan larutan baku (Ditjen POM, 1995).

  Kromatografi cair kinerja tinggi dengan prinsip kromatografi adsorpsi berbeda, yaitu antara sedikit polar sampai polar dapat dipisahkan dengan kromatografi cair kinerja tinggi berdasarkan partisi cair-cair. Luas puncak kromatografi pada kurva elusi dipengaruhi oleh tiga proses perpindahan massa yaitu difusi Eddy, difusi longitudinal dan transfer massa tidak setimbang (Khopkar, 1990). Pada kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) menggunakan pelarut atau fase gerak yang mempunyai sifat seperti : −Murni, tanpa cemaran. −Tidak bereaksi dengan kemasan. −Sesuai dengan detektor. −Dapat melarutkan cuplikan. −Mempunyai viskositas rendah. −Memungkinkan memperoleh kembali cuplikan dengan mudah, jika diperlukan. −Harganya wajar (Johnson dan Stevenson, 1991).

  Menurut De Lux Putra, (2007), komponen-komponen penting dari Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) yaitu: Pada dasarnya alat kromatografi cair terdiri dari sistem pompa, sistem penyuntik, tendon pelarut, kolom kromatografi, detektor, penguat sinyal dan perekam.

  1.Sistem pompa Pompa harus mampu menghasilkan tekanan 6000 Psi pada kecepatan alir

  0,1-10 ml/menit. Pompa ada 2 jenis yaitu pompa volume konstan dan pompa tekanan konstan. Pompa terbuat dari bahan yang inert terhadap semua pelarut (De Lux Putra, 2007).

  Sebagian besar pompa kromatografi cair kinerja tinggi mempunyai keluaran tekanan 1000-6000 psi, dan mampu menghasilkan aliran sampai 20 ml/menit. Pompa jenis putaran sekrup (screw driven pump) dan pompa tarik dorong (reciprocating pump) sering digunakan (Khopkar, 1990).

  2.Pipa pipa sebelum penyuntik tidak berpengaruh, hanya saja harus lembam dan tahan tekanan serta mampu melewatkan pelarut dengan volume yang memadai. Tetapi garis tengah dan panjang pipa setelah penyuntikan sangat menentukan sistem penyuntik (Munson, 1991).

  3.Sistem penyuntik Sampel-sampel cair dan larutan disuntikkan secara langsung ke dalam fase gerak yang mengalir di bawah tekanan menuju kolom menggunakan alat penyuntik yang terbuat dari tembaga tahan karat dan katup teflon yang dilengkapi dengan keluk sampel (sample loop) internal atau eksternal (Rohman, 2007).

  Sampel dimasukkan dalam sistem injeksi dengan penyuntik hiperdemik. Sampel sampai sejumlah 2-100 µl dapat ditampung dalam sistem injeksinya. Suatu septum dari silikon atau teflon digunakan sehingga sistem injeksi dapat tertutup dengan sendirinya (Khopkar, 1990).

  4.Fase gerak Fase gerak atau eluen biasanya terdiri atas campuran pelarut yang dapat bercampur yang secara keseluruhan berperan dalam daya elusi dan resolusi. Daya elusi dan resolusi ini ditentukan oleh polaritas keseluruhan pelarut, polaritas fase diam, dan sifat komponen-komponen sampel. Fase gerak yang paling sering digunakan untuk pemisahan fase terbalik adalah campuran larutan bufer dengan metanol atau campuran air dengan asetonitril (Rohman, 2007).

  Fase diam menggunakan silika gel, yang dalam molekulnya terdapat rantai mempunyai gabungan sifat hidrofilik dan hidrofobik, karena pada ujung rantai terdapat gugus eter silil dan alkil pada bagian tengah. Fase gerak merupakan campuran antara metanol atau asetonitril dengan air atau larutan dapar. Pada penggunaan fase gerak yang mengandung air, ikatan kimia fase diam mempunyai sifat seperti sistem terbalik (Sardjoko, 1993).

  5.Kolom kromatografi Kolom merupakan jantung kromatografi. Keberhasilan atau kegagalan analisis bergantung pada pilihan kolom dan kondisi kerja yang tepat.

  Kolom dapat dibagi menjadi dua kelompok : a.

  Kolom analitik : garis tengah-dalam 2-6 mm. Panjang bergantung pada jenis kemasan, untuk kemasan partikel biasanya panjang kolom 50–100 cm, untuk kemasan mikropartikel berpori biasanya 10–30 cm.

  b.

  Kolom preparatif : umumnya bergaris tengah 6 mm atau lebih besar dan panjang 25–100 cm (Johnson dan Stevenson, 1991).

  Dalam hal ini dianjurkan untuk memasang penyaring μm dijalur antara penyuntik dan kolom, untuk menahan partikel yang dibawa fase gerak atau terokan. Selama penggunaan penyaring ini sering tersumbat dan perlu diganti. Hal ini dapat memperpanjang umur kolom (Munson, 1991).

  6.Detektor Suatu detektor dibutuhkan untuk mendeteksi adanya komponen sampel di dalam kolom (analisis kualitatif) dan menghitung kadamya (analisis kuantitatif). detektor UV 254 nm. Variabel panjang gelombang dapat digunakan untuk mendeteksi banyak senyawa dengan range yang lebih luas (De Lux Putra, 2007).

  7.Perekam Perekam merupakan salah satu dari bagian peralatan yang berfungsi untuk merekam atau menunjukan hasil pemeriksaan suatu senyawa berupa peak

  (puncak). Dari daftar tersebut secara kualitatif kita dapat mengetahui senyawa apa yang diperiksa, dan secara kuantitatif dapat diketahui luas dan tinggi puncak yang berbanding lurus dengan konsentrasi.

  Kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) mempunyai beberapa

  1. Proses cepat, untuk analisis yang tidak rumit, dapat dicapai waktu analisis kurang dari 5 menit.

  2. Daya pisahnya baik, kemampuan linarut berinteraksi secara selektif dengan fase diam dan fase gerak memberikan parameter tambahan untuk mencapai pemisahan yang dikehendaki.

  3. Detektor yang peka dan unik, detektor yang digunakan adalah UV 254 nm yang dapat mendeteksi berbagai jenis senyawa dalam jumlah nanogram.

  4. Kolom dapat dipakai kembali, tetapi mutunya menurun. Laju penurunan mutu tergantung pada jenis cuplikan yang disuntikan, kemurnian pelarut, dan jenis pelarut yang dipakai.

  5. Ideal untuk molekul besar dan ion 6.

  Mudah memperoleh kembali cuplikan karena detektor tidak merusak Stevenson, 1991).