Peran Apoteker dlm Pelayanan Kes

  Peran Apoteker dalam Pelayanan Kesehatan Arini Setiawati Dept. Farmakologi & Terapeutik Fakultas Kedokteran Univ. Indonesia Kuliah Umum di Farmasi Gunadarma

Pendahuluan (1) Secara umum:

  

§ dokter: terutama melakukan “medical care”

§ Perawat: melakukan “nursing care” § Apoteker: terutama menyediakan obat

Pendahuluan (2) Tujuan: memperbaiki kualitas hidup pasien

  § menyembuhkan penyakit § menghilangkan / mengurangi gejala § menghentikan / memperlambat proses peny. § mencegah penyakit § perub. yg diinginkan dlm proses fisiologis semuanya dg risiko minimal bagi pasien

Untuk itu diperlukan pengetahuan, antara lain:

Obat originator vs obat generik

  §

  § Uji BE: produk copy / generik vs. produk inovator / originator

Obat originator/inovator

  

Obat yang diciptakan melalui proses penemuan

dan pengembangan sbb:

• - Penemuan Obat (sintesis, skrining) - Uji Preklinik - Uji Klinik - Review/Persetujuan Otoritas Regulatori (FDA/BPOM) - Pemasaran

Penemuan obat

• - Kenali target spesifik yang menentukan dalam proses suatu penyakit (mis. ACE) - Buat (sintesis) senyawa-senyawa kimia yang dapat berinteraksi dengan target tersebut sehingga dapat memperbaiki penyakit ybs. (Generate lead

  compounds) (mis. penghambat ACE)

• - Cobakan pada hewan hidup, biasanya roden (mencit, tikus), cari yang paling aktif dengan efek samping minimal (lead optimization) - Sekalian dijajaki senyawa-senyawa yang dapat dibuat dalam jumlah besar (mass production), yang

Uji preklinik

• - Dilakukan pada roden (mencit, tikus) dan

  non-roden (anjing, monyet)
• - Studi toksisitas akut (dosis tunggal), subakut

  

(sp 3 bulan) dan kronik (sp 6 bulan atau lebih)

• - Studi genotoksisitas (karsinogenisitas, teratogenisitas)
• Studi farmakokinetik dan farmakodinamik

  Fase pengembangan obat awal: penemuan obat + uji preklinik : rata-rata 6,5 thn

  

Aplikasi IND (Investigational New Drug) di AS

atau CTA (Clinical Trial Application) di

Eropa & Kanada – sebelum uji pada manusia - Hasil uji toksisitas pada hewan - Struktur kimia, pembuatannya - Perkiraan kerjanya dalam tubuh

• Rencana uji klinik yang akan dilakukan

  Review oleh FDA : 30 hari

Uji klinik - UK fase 1 : toksisitas & farmakologi pada manusia - UK fase 2 : eksplorasi efek terapi - UK fase 3 : konfirmasi efek terapi Bagian yang paling lama dalam proses

  

pengembangan obat : sp 10 thn (rata-rata 6 -7 thn)

dan menggunakan 60% dari seluruh biaya pengembangan.

UK fase 1 (1) - Eksperimen pertama pada manusis - Untuk meneliti:

  ® 1) keamanan & tolerabilitas, bukan efikasi pada sukarelawan sehat, kecuali untuk obat

  ® yang potensial toksik (mis. obat kanker) untuk alasan etis: pada pasien 2) efek farmakodinamik/biologik 3) farmakokinetik (absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat), juga pada populasi khusus

UK fase 1 (2)

  

Cari dosis maksimal yang dapat ditoleransi manusia (MTD), yakni

dosis sebelum terjadi toksisitas yang tidak dapat diterima (DLT)

• - Dosis awal : dosis pertama pada manusia (FIH) harus bebas dari toksisitas, dihitung berdasarkan dosis yang tidak menimbulkan efek samping (NOAEL) pada hewan yang paling sensitif, konversi ke dosis ekivalen pada manusia (HED) berdasarkan luas permukaan tubuh, dan penggunaan faktor keamanan (biasanya 10), diberikan sebagai dosis tunggal. - Dosis ditingkatkan perlahan-lahan sampai dicapai MTD - Sukarelawan sehat 18 – 45 thn untuk jangka pendek (obat dosis tunggal pd 3 – 6 orang plasebo pd 1 – 2 orang) setelah observasi selama 3 h – 1 mgg, lanjutkan dengan dosis berikut pd orang baru. - Total : 20 – 80 subyek

UK fase 2 - Pertama kali pada pasien dengan penyakit target

• Untuk meneliti :

  1) efikasi terapi (“proof of concept”) pada 20 - 40 pasien 2) dosis optimal – studi “dose-ranging” 3) efikasi & keamanan obat dalam UK acak, pada 100 - tersamar ganda, membandingkan dengan 300 pasien

  2 plasebo dan kadang obat standar 4) farmakokinetik lanjutan, terutama metabolisme 5) interaksi obat - Total : 100 – 300 pasien tanpa penyakit lain - 1 - 3 tahun (rata-rata 2 thn)

  UK fase 3 (1)

• - Untuk memastikan efikasi terapi dalam praktek klinik dan mengumpulkan lebih banyak efek samping - Membandingkan dengan plasebo/pengobatan standar dalam UK acak, tersamar ganda - Total 1000 – 3000 pasien dengan adanya penyakit lain dan terapi lain - 2 – 4 tahun (rata-rata 3 - 3,5 thn) - Minimal 2 studi pivotal (kl hanya 1 + studi pasca pemasaran) dengan ribuan pasien

UK fase 3 (2)

  Tambahan UK khusus:

• Populasi khusus (gangguan ginjal, hati)
• Interaksi (makanan, obat lain)
• Kondisi khusus (perlu siaga/konsentrasi)

• - Toksisitas khusus (mata, telinga, otot, jantung)

• Potensi adiksi

Sewaktu UK fase 1 - 3, juga dilakukan:

• - Uji toksisitas jangka panjang (mis. uji karsinogenitas)

  pada hewan

• Bentuk sediaan
• Rencana produksi dalam jumlah besar
• Desain kemasan
• Persiapan untuk NDA (New Drug Application)

  

Aplikasi NDA (New Drug Application) di AS

atau MAA (Marketing Authorization Application) di Inggris

• Setelah UK fase 1 – 3 selesai
• Informasi mengenai semua studi:
• - preklinik

  ® aman & efektif

• - klinik (terutama studi pivotal) untuk indikasinya>Informasi mengenai:
• - dosis - pelabelan (brosur)

  ®

• - cara pembuatan obat untuk menjaga kualitas

Review oleh FDA: sampai 24 bulan

  dipercepat dengan adanya biaya dari pabrik obat (PDUFA = Prescription Drug User Fee Act) thn 1992:

• - Standar (sudah ada obat sejenis di pasar) : 12 bln

• Prioritas (memberikan tambahan penting) : 6 bln

  ¯

  Persetujuan pemasaran

Kondisi setelah persetujuan pemasaran

  ¯ untuk indikasi baru - meneliti kekuatan baru & sediaan baru, mis. bentuk lepas lambat 2) Kewajiban pabrik obat pasca pemasaran: - PSUR (periodic safety update report) setiap 3 bulan - Laporan khusus untuk efek samping serius & tidak terduga - Data keamanan jangka panjang

  Jadi, penemuan dan pengembangan obat sejak konsep sampai persetujuan pemasaran:

• Dari 10.000 lead compound yang disintesis, hanya

  1 yang lolos sp. dipasarkan

• Waktu 12 – 15 tahun

• - Biaya $ 900 juta sp. $ 1,8 milyar, dengan mencakup

  obat-obat yang gagal

• Perlindungan paten 17 – 20 tahun
• “exclusivity” sebelum paten berakhir - singkat :

  hanya sekitar 5 thn, dapat diperpanjang jika

  ®

  misalnya melakukan studi pada anak + ½ tahun

  ¯

  harga obat originator/inovator mahal karena harus menutup biaya pengembangan tsb. dalam

  

Indonesia tidak mengakui paten internasional tsb,

® tapi punya paten sendiri Pemilik paten harus mendaftarkan patennya pada Direktorat Hak Paten dan Hak Cipta di bawah Dept. Hukum & Per Undang-Undangan : berakhir sama dengan paten internasional, dan dapat diperpanjang.

Obat generik (1)

  

Obat copy yang mengcopy obat originator/obat inovator

dan diberi nama generik.

  Persamaan dengan obat inovator dalam hal:

• zat aktif (API) – dicopy
• dosis
• indikasi
• bentuk sediaan

  (mis. sama-sama tablet/suntikan)

memberikan efikasi & keamanan yang sama untuk

indikasinya (dengan cara pemberian yang sama)

Obat generik (2)

  Berbeda dengan obat inovator dalam hal:

• bahan-bahan tidak aktif
• bentuk obat (harus berbeda dengan obat

  originator – berdasarkan UU trademark), juga warna, rasa dan kemasan mungkin berbeda. Obat copy ini dapat dijual dengan:

  ® obat generik, obat generik

• - nama generik berlogo (OGB)

  ® branded generic

• - nama dagang

Obat generik berlogo (OGB)

• Obat generik yang diberi logo lingkaran hijau bergaris-

  garis putih dengan tulisan “Generik” di tengah lingkaran

• Program Pemerintah tahun 1989 tentang Kewajiban

  menggunakan Obat Generik di Fasilitas Pelayanan Kesehatan Pemerintah

• Dengan OGB, Pemerintah menyediakan obat generik

  dengan kualitas yang cukup, harga terjangkau dan ketersediaan yang cukup untuk digunakan di Fasilitas Pelayanan Kesehatan Pemerintah

• - Kewajiban ini dipertegas lagi dalam Peraturan Menkes RI

  

No. HK.02.02/Menkes/068/I/2010 tgl 14 Jan 2010 dengan

perbedaan bahwa Peraturan yang sekarang ini disertai

dengan Pedoman Pembinaan dan Pengawasannya, serta

Kualitas obat generik:

  Karena obat generik ditujukan untuk menggantikan obat originator (dengan harga yang terjangkau) maka harus “interchangeable” dengan obat inovator tersebut dalam hal efikasi, keamanan dan mutu

  ¯

  harus dilakukan uji perbandingan dengan produk inovator : - uji ekivalensi in vivo = uji bioekivalensi (BE) - uji ekivalensi in vitro = uji disolusi terbanding (UDT) - tidak memerlukan uji ekivalensi

  Produk obat yang memerlukan uji BE untuk jaminan mutu (obat wajib BE):

  Produk obat oral padat: - dengan batas keamanan yang sempit - untuk critical use: untuk kondisi serius yang memerlukan respons terapi yang pasti, mis. - antiinfeksi - obat kardiovaskuler - antiasma - antiepilepsi - produk lepas lambat

  Produk obat bukan larutan untuk bekerja topikal (tidak diserap sistemik: oral, nasal, okular, dermal, rektal, vaginal, dsb.). Dilakukan uji farmakodinamik / uji klinik. Kalau belum dilakukan belum terjamin

  à ekivalensinya.

  Produk obat yang cukup dengan uji disolusi in vitro untuk jaminan mutu:

• - Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan - Produk obat oral dengan zat aktif yang memiliki kelarutan air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus yang tinggi (BCS kelas 1), misalnya amlodipine, levofloxacin, asal margin of safetynya tidak sempit.

  Produk obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi sama sekali:

• - obat suntik intravena - obat berupa larutan oral (mis. sirup) - obat berupa gas - obat-obat lain berupa larutan dalam air (mis. obat mata, telinga, semprot hidung)

Uji bioekivalensi (Uji BE) (1)

  Obat generik Obat inovator, (pembanding) Kemudian, darah diambil pada jam-jam tertentu

  ® diukur kadar obatnya.

  Lalu dihitung parameter berikut : Sukarelawan sehat yang sama (desain cross-over): 12 - 24 orang, dengan beda waktu 1 - 2 minggu, pada perut kosong

Uji bioekivalensi (Uji BE) (2) C

  = kadar obat maksimal

• C ^max
max<
• • • •

  dalam plasma ° °

• • Kadar

  °

• • °
• AUC = luas area di bawah

  obat °

• • ° • dalam

  kurva kadar obat ° °

• • plasma

  terhadap waktu (menunjukkan t _max jumlah obat yang Waktu (jam) diabsorpsi) obat generik • obat inovator

  ° Jika kadar obat generik dan obat inovator dalam darahnya sama (C dan AUCnya sama, yakni perbandingan antara _max obat generik dengan pembandingnya antara 80 - 125%)

  ¯ Obat generik dengan pembandingnya bioekivalen, berarti

Uji disolusi in vitro Tablet obat dimasukkan ke dalam alat disolusi berisi

  ®

pelarut dengan keasaman (pH) tertentu diukur jumlah

obat yang melarut pada waktu-waktu tertentu.

• • •

• ° • tablet inovator ° °
• % kumulatif

  ° obat yang

• larut

  ° tablet generik °

  10 20 30 45 60 Waktu (menit) Lalu hitung faktor kemiripan dari profil disolusi f . ₂

  

Dengan demikian,

harga obat generik menjadi murah sekali

dibandingkan dengan obat originatornya karena:

• tidak perlu riset penemuan &amp; pengembangan

  obat yang sangat mahal

• yang diperlukan hanya riset formulasi agar

  

kadar zat aktif dalam darah atau disolusinya

sebanding dengan obat inovatornya

  

Bukti bahwa BE berarti Ekivalensi Terapi (1)

• - Ditunjukkan oleh Kesselheim dkk (JAMA, 2008) dalam suatu Review sistematik dan Meta-analisis dari Obat Kardiovaskuler (KV) Generik yang sudah BE dengan Obat Inovatornya (antara Januari 1984 dan Agustus 2008).

  ®

  Obat-obat KV termasuk Obat-obat Critical Use

• termasuk obat-obat yang wajib BE Total ada 47 artikel yang diteliti, mencakup 9
• subkelas KV, 38 artikel (81%) diantaranya adalah uji klinik acak (RCT)

  

Bukti bahwa BE berarti Ekivalensi Terapi (2)

• Ekivalensi klinik terlihat pada:

  b

• - 7 dari 7 RCT (100%) -bloker - 10 dari 11 RCT (91%) diuretik - 5 dari 7 RCT (71%) kalsium antagonis - 3 dari 3 RCT (100%) antiplatelet - 2 dari 2 RCT (100%) statin - 1 dari 1 RCT (100%) penghambat ACE - 1 dari 1 RCT (100%) a -bloker - 1 dari 1 RCT (100%) antiaritmia kelas 1 - 5 dari 5 RCT (100%) warfarin
• Secara keseluruhan (n = 837): tidak ada bukti bahwa

  Perbedaan antara obat generik dengan obat inovatornya

• dalam hal jumlah obat yang diabsorpsi (AUC)

  data FDA: dari 2070 studi BE yang disetujui FDA

• dari 1996 sampai 2007 (12 thn): perbedaan AUC antara obat generik dengan obat inovatornya hanyalah 3,56% (98% dari studi BE tsb., AUCnya berbeda &lt; 10%)

  ¯

  mendukung tujuan FDA dalam menyetujui obat generik: harus mempunyai ekivalensi terapi dengan obat inovatornya.

Bagaimana dengan data Indonesia?

  Uji BE pertama kali dilakukan di Indonesia pada

• tahun 2003 bersamaan dengan berdirinya lab. BE yang pertama (Equilab di Utan Kayu, Jakarta) Pada saat ini Indonesia sudah mempunyai 16 lab.
• BE, yang aktif 8 lab.

  Akreditasi lab. BE oleh KAN berarti:

  kompetensi lab. BE tersebut dalam mengukur kadar obat-obat tertentu dalam darah sudah diakui secara internasional, karena KAN (Komite Akreditasi Nasional) adalah bagian dari ILAC (International Laboratory Accreditation Committee)

  

Data BPOM: sampai saat ini (Jan 2019), obat generik

yg sudah memenuhi kriteria BE ada 127 produk obat, hamper seluruhnya produk obat oral padat yang mengandung 88 molekul zat aktif. PT. Equilab: lab. BE yang tertua dan Pharma Metrics Lab. adalah yang no. 2. (satu uji BE memerlukan sukarelawan sehat antara

  2 12 sp. 96 orang, dg rata 18 – 24 orang, memerlukan waktu 2 – 3 bulan, mulai dari pembuatan protokol

  2 sp. penulisan laporan hasil, dengan biaya rata Rp. 400 juta – 1 M)

  ®

Adanya keterbatasan lab. BE yang tersedia penting

sekali untuk melakukan penjagaan yang ketat di hulu,

yakni sewaktu produksi obat generik, yang harus dilakukan di pabrik obat yang sudah mendapat sertifikasi GMP (Good Manufacturing Practice) atau CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik)

  Di AS ada “Orange Book”, yang memuat semua produk yang sudah BE dengan originatornya. Di Indonesia, total ada 434 produk generik dan komparator yang sudah dilakukan uji BE, 127 produk generik dan 307 produk komparator (berbagai sediaan dan kekuatan)

  www.pionas.pom.go.id

  Seperti halnya yang dilakukan FDA di AS, BPOM di Indonesia juga memperketat persyaratan GMP dari pabrik obat untuk menjaga kualitas produk obat, termasuk obat generik, sebelum semuanya dapat

GMP atau CPOB:

  Satu set prinsip dan prosedur, yang diikuti oleh pabrik obat, yang memastikan bahwa produk yang dibuat memiliki kualitas yang dibutuhkan

GMP memberikan pedoman untuk yang berikut ini untuk

memastikan kualitas dari produk obat:

• Persyaratan pabrik
• Persyaratan peralatan
• Persyaratan bahan baku
• Kendali personel
• Kendali produksi
• Kendali kemasan
• Dokumentasi dan penyimpanan rekaman

  

Di Indonesia, pada saat ini total pabrik ada 218 (39 PMA,

167 PMDN, 7 BUMN, dan 5 TNI) sudah mendapat sertifikat GMP, karena GMP merupakan syarat untuk membuka pabrik obat sejak tahun 2002. Pada tahun 2006, bersamaan dengan dikeluarkannya Keputusan Ka. BPOM tentang Penerapan Pedoman CPOB (untuk setiap bentuk sediaan), dilakukan pemetaan penerapan pedoman CPOB di semua pabrik farmasi di Indonesia. Ditemukan bahwa sekitar 80% pabrik

  2 memenuhi persyaratan CPOB dengan pelanggaran ringan / tidak serius, sedangkan pada 20% pabrik

  2 ditemukan pelanggaran yang cukup serius sehingga tidak diperbolehkan berproduksi (produksinya ditollkan pada pabrik lain). Pada tahun 2010, yang 20% itu sudah berkurang menjadi

Peresepan obat generik

  

Di AS, peresepan obat generik meningkat terus dari tahun ke

tahun, dan mencapai 77% pada tahun 2012.

  

Percent Share of Prescriptions US, 2003 - 2012

Harga obat generik Sangat bervariasi dengan rata-rata 20% dari

  

harga inovatornya

(IMS National Prescription Audit 2009 di AS)

Data Indonesia (1)

  Menkes RI juga mengeluarkan Keputusan mengenai harga obat generik pada 27 Jan 2010 untuk 453 produk di JDIH (Jaringan

Dokumentasi &amp; Informasi Hukum) KemKes. Dibandingkan dengan obat

originator, kita lihat perbedaan berikut:

  Obat generik Obat originator (2009) Perbedaan harga Amoksisilin 500 mg Rp 463,- Amoxil Rp 4.000,- 8,6 x As. mefenamat 500 mg Rp 165,- Ponstan Rp 2.400,- 14,5 x Asiklovir 200 mg Rp 610,- Zovirax Rp 10.100,- 16,6 x Atenolol 50 mg Rp 337,- Tenormin Rp 7.500,- 22,3 x Diazepam 2 mg Rp 25,- Valium Rp 2.100,- 84 x Glibenklamid 5 mg Rp 75,- Daonil Rp 3.100,- 41,3 x Kaptopril 25 mg Rp 172,- Capoten Rp 7.990,- 46,4 x

Data Indonesia (2)

  Obat generik Obat originator (2009) Perbedaan harga Kloramfenikol 200 mg Rp 187,- Kemicetin Rp 600,- 3,2 x Kotrimoksazol 480 mg Rp 125,- Bactrim Rp 2.800,- 22,4 x Levofloksasin 500 mg Rp 1.442,- Cravit Rp 38.600,- 26,8 x Metformin 500 mg Rp 186,- Glucophage Rp 1.352,- 7,3 x Na diklofenak 50 mg Rp 272,- Voltaren Rp 5.210,- 19,2 x Paracetamol 500 mg Rp 131,- Panadol Rp 260,- 2 x Rifampisin 300 mg Rp 438,- Rimactane Rp 5.100,- 11,6 x Simvastatin 10 mg Rp 641,- Zocor Rp 12.300,- 19,2 x Siprofloksasin 500 mg Rp 331,- Ciproxin Rp 24.650,- 74,5 x Variasi harga 2 - 84 x Jika variasi yang ekstrim dikeluarkan ® variasi 7,3 – 46,5 x, dg. rata ² 20,7 x

Kesimpulan (1) 1) Penemuan dan pengembangan obat baru

  

memerlukan waktu yang panjang dan biaya yang

sangat mahal, sehingga dalam waktu exclusivity

yang relatif singkat (sekitar 5 thn), obat originator

dijual dengan harga mahal untuk menutup biaya pengembangan yang mahal tersebut. 2) Obat generik yang mengcopy obat originator tidak memerlukan biaya pengembangan yang mahal, yang diperlukan hanya riset formulasi agar setara dengan obat originator, sehingga dapat dijual dengan harga yang murah.

Kesimpulan (2) 3) Di Indonesia:

  

a) Harga obat generik yang ditetapkan Pemerintah

dibandingkan dengan harga obat originator rata-rata 1/20 kalinya.

  b) Pd tahun 2011, lebih dari 88 jenis molekul zat aktif obat generik oral padat telah dibuktikan setara dg obat originatornya. Pd tahun 2018, ada 136 jenis molekul zat aktif, tetapi belum dilegalisasi, jadi masih belum jelas.

  c) Dari segi GMP yang menjaga mutu dalam produksi obat, termasuk obat generik, sudah dapat

  Thank you