Pengaruh Penambahan Polietilen Glikol 6000 Terhadap Sifat-sifat Fisik dan Pelepasan Natrium Diklofenak dari Cangkang Kapsul Alginat
PENGARUH PENAMBAHAN POLIETILEN GLIKOL 6000 TERHADAP SIFAT-SIFAT FISIK DAN PELEPASAN NATRIUM DIKLOFENAK DARI CANGKANG KAPSUL ALGINAT SKRIPSI OLEH: RIYAN TANADY NIM 081501031
PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2014
PENGARUH PENAMBAHAN POLIETILEN GLIKOL 6000 TERHADAP SIFAT-SIFAT FISIK DAN PELEPASAN NATRIUM DIKLOFENAK DARI CANGKANG KAPSUL ALGINAT SKRIPSI Diajukan untuk melengkapi salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara OLEH: RIYAN TANADY NIM 081501031
PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2014
TERHADAP SIFAT-SIFAT FISIK DAN PELEPASAN NATRIUM DIKLOFENAK DARI CANGKANG KAPSUL ALGINAT OLEH: RIYAN TANADY
NIM 081501031
Dipertahankan di Hadapan Panitia Penguji Skripsi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara
Pada Tanggal: 24 Juli 2013 Pembimbing I,
Panitia Penguji, Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt. Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.
NIP 195301011983031004 NIP 195201171980031002 Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.
Pembimbing II NIP 195201171980031002 Dra. Anayanti Arianto, M.Si., Apt.
Prof. Dr. M. T. Simanjuntak, M.Sc., Apt. NIP 195212041980021001 NIP 195306251986012001 Drs. David Sinurat, M.Si., Apt.
NIP 194912281978031002 Medan, April 2014 Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara Dekan, Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt.
NIP 195311281983031002 Puji syukur penulis ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas segala limpahan rahmat dan karunia-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitan dan penyusunan skripsi ini. Skripsi ini disusun untuk melengkapi salah satu syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, dengan judul Pengaruh Penambahan Polietilen Glikol 6000 Terhadap Sifat-sifat Fisik dan Pelepasan Natrium Diklofenak dari Cangkang Kapsul Alginat.
Pada kesempatan ini, dengan kerendahan hati dan hormat, penulis mengucapkan terima kasih kepada Bapak Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., dan Ibu Dra. Anayanti Arianto, M.Si., Apt., yang telah membimbing dengan sangat baik, memberikan petunjuk, saran-saran dan motivasi selama penelitian hingga selesainya skripsi ini, Bapak Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi USU Medan, yang telah memberikan bimbingan dan penyediaan fasilitas sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan, Bapak Prof. Dr. Urip Harahap, Apt., Prof. M. T. Simanjuntak, Apt., dan Drs. David Sinurat, M.Si., Apt., selaku dosen penguji yang telah memberikan kritik, saran dan arahan kepada penulis dalam menyelesaikan skripsi ini, Bapak dan Ibu staf pengajar Fakultas Farmasi USU Medan yang telah mendidik selama perkuliahan. Serta seluruh pihak yang telah ikut membantu penulis namun tidak tercantum namanya. terhingga kepada kedua orangtua dan saudara yang selalu mendukung, mendoakan dan memberikan semangat.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa dalam penulisan skripsi ini masih jauh dari kesempurnaan. Oleh karena itu dengan segala kerendahan hati, penulis menerima kritik dan saran demi kesempurnaan skripsi ini. Akhirnya, penulis berharap semoga skripsi ini dapat memberi manfaat bagi kita semua.
Medan, 24 Juli 2013 Penulis, Riyan Tanady NIM 081501031
TERHADAP SIFAT-SIFAT FISIK DAN PELEPASAN NATRIUM DIKLOFENAK DARI CANGKANG KAPSUL ALGINAT ABSTRAK
Natrium diklofenak, suatu Obat Anti Inflamasi Non Steroid (OAINS), memiliki efek samping dapat mengiritasi lambung dan penggunaan cangkang kapsul alginat dalam pembuatan sediaan kapsul natrium diklofenak dapat mengurangi efek samping dari natrium diklofenak tersebut. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh penambahan Polietilen Glikol (PEG) 6000 pada cangkang kapsul terhadap pelepasan natrium diklofenak dari cangkang kapsul alginat dan kemudian diuji sifat fisik cangkang kapsul alginat berupa kesetimbangan kandungan air dan kerapuhan cangkang kapsul alginat.
Cangkang kapsul alginat dibuat dari natrium alginat 80 - 120cP dengan dan tanpa penambahan PEG 6000. Pengujian stabilitas fisik cangkang kapsul alginat meliputi pengamatan kesetimbangan kadar uap air dan kerapuhannya terhadap pengaruh kelembaban relatif (RH). Pengamatan sifat fisik cangkang kapsul dilakukan dengan menyimpan cangkang kapsul dalam climatic chamber pada suhu 25ºC dengan kelembaban relatif (RH) 30, 45, 50, 60, 75, dan 90% selama 3 hari supaya cangkang kapsul dapat menyerap atau melepaskan uap air, kemudian cangkang kapsul yang telah disimpan diuji kerapuhan dan kadar uap airnya, kemudian cangkang kapsul yang berisi natrium diklofenak dilakukan uji disolusi dengan alat disolusi metode dayung dalam tahap asam dan tahap basa, kemudian kadar natrium diklofenak diukur dengan menggunakan spektrofotometer UV.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa cangkang kapsul alginat yang ditambahkan PEG 6000 lebih tidak rapuh dibandingkan dengan cangkang kapsul yang tidak ditambahkan PEG 6000. Hal ini dapat dilihat pada kondisi penyimpanan dengan kelembaban relatif (RH) 50% kerapuhan cangkang kapsul alginat yang tidak mengandung PEG 6000 sebesar 50% dengan kandungan uap air sebesar 14,12% sedangkan cangkang kapsul alginat yang mengandung PEG 6000 sebesar 33,34% dengan kandungan uap air sebesar 17,41%. Penambahan PEG 6000 pada pembuatan cangkang kapsul alginat juga dapat meningkatkan laju disolusi natrium diklofenak dari cangkang kapsul alginat. Hal ini dapat diketahui dari hasil disolusi pada menit ke-165, pelepasan natrium diklofenak dari cangkang kapsul alginat yang tidak mengandung PEG 6000 hanya sebesar 54,54%. Sedangkan dari cangkang kapsul alginat yang mengandung PEG 6000 sebesar 83,71%. Dari penelitian ini, dapat disimpulkan bahwa cangkang kapsul alginat yang diformulasi dengan penambahan PEG 6000 dapat memenuhi persyaratan yang ditetapkan oleh USP XXXII.
Kata kunci: Natrium diklofenak, alginat, sifat fisik, disolusi, PEG 6000
PROPERTIES AND SODIUM DICLOFENAC RELEASE FROM ALGINATE HARD CAPSULE SHELLS ABSTRACT
Sodium diclofenac, a Non Steroid Anti Inflammatory Drug (NSAID), has irritating stomach side effect and the use of alginate capsule shells in preparing a sodium diclofenac capsule can reduce the side effect of natrium diclofenac. The objectives of this research were to evaluate the effect of PEG 6000 addition to the capsule shells towards sodium diclofenac release from the alginate capsules shells and to evaluate the physical properties of alginate capsule shells such as the water content equilibrium and the brittleness of the alginate capsule shells.
Alginate capsule shells were made from alginate 80 - 120 cP with and without the addition of PEG 6000. The study of alginate capsule shells physical properties included the evaluation of water vapor content equilibrium and brittleness towards relative humidity (RH). Physical properties evaluation was done by storing capsule shells in climatic chamber at 25ºC with relative humidity (RH) 30, 45, 50, 60, 75, and 90% for 3 days so the capsule shells could adsorp or desorp water vapor. Then the stored capsule shells was evaluated their brittleness and water vapor content. Then the dissolution test was done using paddle apparatus dissolution tester in acid stage and buffer stage medium, then the sodium diclofenac concentration was measured using UV spectrophotometer.
Results showed that alginate capsule shells that was added PEG 6000 was less brittle than the capsule shells without PEG 6000. This could be seen on storage at relative humidity (RH) 50%, the brittleness of alginate capsule shells without PEG 6000 was 50% and the water vapor content was 14.12% while the alginate capsule shells with PEG 6000 was 33.34% and the water vapor content was 17.41%. PEG 6000 addition in alginate capsule shells formulation increased dissolution of sodium diclofenac from alginate capsule shells. This could be known from dissolution result at 165 minute, sodium diclofenac release from alginate capsule shells without PEG 6000 was 54.54%. While alginate capsule shells with PEG 6000 was 83.71%. From this research, can be concluded that alginate capsule shells that is formulated with PEG 6000 meets the USP XXXII requirement. Keywords: sodium diclofenac, alginate, physical properties, dissolution, PEG
6000
Halaman HALAMAN JUDUL ............................................................................. i HALAMAN PENGESAHAN ................................................................ iii KATA PENGANTAR ........................................................................... iv ABSTRAK ............................................................................................. vi ABSTRACT ........................................................................................... vii DAFTAR ISI .......................................................................................... viii DAFTAR TABEL .................................................................................. xiii DAFTAR GAMBAR ............................................................................. xiv DAFTAR LAMPIRAN .......................................................................... xv BAB I PENDAHULUAN ..................................................................
1 1.1 Latar Belakang ..................................................................
1 1.2 Kerangka Pikir Penelitian .................................................
4 1.3 Perumusan Masalah ..........................................................
4 1.4 Hipotesis Penelitian ...........................................................
5 1.5 Tujuan Penelitian ..............................................................
5 1.6 Manfaat Penelitian ............................................................
5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA .........................................................
6 2.1 Polietilen Glikol ................................................................
6 2.2 Interaksi Uap Air-Padatan .................................................
8 2.3 Kesetimbangan Kandungan Uap Air ................................
8 2.4 Stabilitas Fisik Cangkang Kapsul .....................................
12
2.4.2 Kerapuhan ..................................................................
3.3.1 Larutan CaCl
27 3.4.2 Pengukuran viskositas larutan natrium alginat ..........
27 3.4.1 Pembuatan larutan natrium alginat .............................
26 3.4 Pembuatan Cangkang Kapsul Alginat ..............................
26 3.3.6 Larutan NaOH 0,5 N ..................................................
26 3.3.5 Larutan NaOH 0,1 N ..................................................
26 3.3.4 Dapar fosfat pH 6,8 ....................................................
3 PO 4 0,2 M ................................................
3.3.3 Larutan Na
26
26 3.3.2 Larutan HCl 0,1 M .....................................................
2 0,15 M ................................................
26
13 2.5 Disolusi .............................................................................
25 3.3 Pembuatan Pereaksi ..........................................................
25 3.2 Bahan-bahan ......................................................................
25 3.1 Alat-alat .............................................................................
22 BAB III METODE PENELITIAN ........................................................
20 2.8 Natrium Alginat ................................................................
20 2.7.1 Kapsul delayed release ..............................................
19 2.7 Kapsul ...............................................................................
19 2.6.3 Farmakokinetika natrium diklofenak .........................
18 2.6.2 Farmakologi natrium diklofenak ................................
18 2.6.1 Uraian umum ..............................................................
14 2.6 Natrium Diklofenak ..........................................................
28
3.4.4 Pembuatan tutup cangkang kapsul alginat .................
28 3.4.5 Pengeringan cangkang kapsul alginat ........................
29
3.5 Pembuatan Kurva Serapan dan Kurva Kalibrasi Natrium Diklofenak ......................................................................
29 3.5.1 Pembuatan larutan induk baku natrium diklofenak ....
29
3.5.2 Pembuatan kurva serapan larutan natrium diklofenak dalam medium cairan lambung buatan (pH 1,2) ...................................................................
29
3.5.3 Pembuatan kurva kalibrasi larutan natrium diklofenak dalam medium cairan lambung buatan (pH 1,2) ...................................................................
30
3.5.4 Pembuatan kurva serapan larutan natrium diklofenak dalam medium cairan usus buatan (pH 6,8) ............
30
3.5.5 Pembuatan kurva kalibrasi larutan natrium diklofenak dalam medium cairan usus buatan (pH 6,8) ..........................................................................
30
3.6 Pengisian Natrium Diklofenak dalam Cangkang Kapsul Alginat ............................................................................
31 3.7 Penentuan Spesifikasi Cangkang Kapsul Alginat ...........
31
3.7.1 Pengukuran panjang dan diameter cangkang kapsul alginat ........................................................................
31 3.7.2 Penimbangan berat cangkang kapsul alginat .............
31 3.7.3 Pengukuran ketebalan cangkang kapsul alginat .........
31 3.7.4 Pengamatan warna cangkang kapsul alginat ..............
31 3.7.5 Pengukuran volume cangkang kapsul alginat ............
31 3.8 Uji Kerapuhan ..................................................................
32 3.8.1 Cangkang kapsul kosong ............................................
32
tekanan ......................................................................
32 3.9 Uji Disolusi ......................................................................
32 3.10 Uji Kesetimbangan Kandungan Uap Air .......................
33 3.10.1 Adsorpsi uap air .......................................................
33 3.10.2 Desorpsi uap air ........................................................
34
3.10.3 Uji kerapuhan dengan berbagai kadar uap air dalam cangkang kapsul ......................................................
34 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ...............................................
36 4.1 Pembuatan Cangkang Kapsul Alginat .............................
36 4.1.1 Viskositas larutan natrium alginat ..............................
36 4.1.2 Spesifikasi cangkang kapsul alginat ...........................
36
4.2 Uji pelepasan natrium diklofenak dalam kapsul alginat .............................................................................
38
4.2.1 Pengaruh penggunaan PEG 6000 pada cangkang kapsul alginat terhadap pelepasan natrium diklofenak dari kapsul alginat .................................
38
4.2.2 Perbedaan profil disolusi natrium diklofenak dari cangkang kapsul alginat dan tablet salut enterik
® Voltaren .................................................................
40 4.3 Uji Kesetimbangan Kandungan Uap Air .............................
42
4.3.1 Pengaruh penambahan PEG 6000 terhadap kesetimbangan kandungan uap air cangkang kapsul alginat ......................................................................
42
4.3.2 Pengaruh penambahan PEG 6000 terhadap kerapuhan cangkang kapsul alginat dengan berbagai kadar uap air .............................................
43 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ...............................................
47 5.1 Kesimpulan ............................................................................
47
DAFTAR PUSTAKA .............................................................................
48 LAMPIRAN ...........................................................................................
52
Tabel Halaman
2.1 Tabel penerimaan beberapa sediaan delayed release menurut USP XXXII ................................................................................
21
4.1 Spesifikasi cangkang kapsul alginat dengan konsentrasi natrium alginat 4,5% tanpa penambahan PEG 6000 .................
37
4.2 Spesifikasi cangkang kapsul alginat dengan konsentrasi natrium alginat 4,5% dengan penambahan PEG 6000 ..............
37
4.3 Spesifikasi cangkang kapsul ukuran no. 1 menurut Pfizer Inc.
Capsugel Division ......................................................................
38
4.4 Pengaruh kondisi penyimpanan (RH) terhadap kadar uap air dan kerapuhan cangkang kapsul kosong pada suhu 25°C .........
43
4.5 Pengaruh kondisi penyimpanan (RH) terhadap kadar uap air dan kerapuhan cangkang kapsul berisi pada suhu 25°C ............
44
Gambar Halaman 1.1 Kerangka pikir penelitian ...........................................................
4 2.1 Klasifikasi isoterm sorpsi uap air dan berbagai bentuknya ........
10 2.2 Skema histeresis antara adsorpsi dan desorpsi uap air ...............
11
2.3 Kelembaban relatif (RH), kandungan uap air gelatin dan sifat kapsul gelatin keras ....................................................................
14 2.4 Rumus bangun natrium diklofenak ............................................
18 2.5 Struktur alginat ...........................................................................
22
2.6 Struktur G: α-L-asam g uluronat dan M: β-D-asam mannuronat .................................................................................
22
4.1 Pengaruh penambahan PEG 6000 terhadap pelepasan natrium diklofenak dari cangkang kapsul alginat ....................................
38
4.2 Perbedaan profil disolusi natrium diklofenak dari cangkang
® kapsul alginat dengan tablet salut enterik Voltaren .................
41
4.3 Kesetimbangan kandungan uap air pada cangkang kapsul alginat pada suhu 25 ± 2°C (pengaruh RH terhadap banyaknya uap air yang diadsorpsi per g kapsul) ......................
42
4.4 Kesetimbangan kandungan uap air pada cangkang kapsul alginat pada suhu 25 ± 2°C (pengaruh RH terhadap kadar uap air cangkang kapsul alginat) ...................................................... 43
4.5 Grafik pengaruh kadar uap air terhadap kerapuhan cangkang kapsul kosong (pada suhu 25°C dengan kelembaban yang bervariasi) ..................................................................................
45
4.6 Grafik pengaruh kadar uap air terhadap kerapuhan cangkang kapsul berisi (pada suhu 25°C dengan kelembaban yang bervariasi) .................................................................................. 45 4.7 Cangkang kapsul yang rapuh .....................................................
46
Lampiran Halaman 1. Pengukuran viskositas larutan alginat ........................................
62 11. Kurva serapan natrium diklofenak dalam medium pH 6,8 ........
16. Data Independent T-Test AUC disolusi natrium diklofenak dalam kapsul alginat dengan dan tanpa penambahan PEG 6000 ............................................................................................
93
81 15. Data AUC disolusi natrium diklofenak ......................................
65 14. Persen kumulatif disolusi natrium diklofenak ...........................
13. Data uji kesetimbangan kandungan uap air cangkang kapsul alginat .........................................................................................
64
12. Pengukuran kurva kalibrasi natrium diklofenak dengan berbagai konsentrasi pada panjang gelombang 276,2 nm dalam medium pH 6,8 ...............................................................
63
10. Pengukuran kurva kalibrasi natrium diklofenak dengan berbagai konsentrasi pada panjang gelombang 273,0 nm dalam medium pH 1,2 ................................................................
52 2. Penentuan spesifikasi cangkang kapsul .....................................
62
61 9. Kurva serapan natrium diklofenak dalam medium pH 1,2 ........
60 8. Gambar alat uji spesifikasi kapsul .............................................
59 7. Gambar alat uji viskositas ..........................................................
58 6. Gambar alat uji kerapuhan .........................................................
57 5. Gambar alat-alat untuk disolusi .................................................
56 4. Gambar alat pencetak kapsul dan lemari pengering kapsul .......
52 3. Cangkang kapsul alginat ............................................................
96
dalam kapsul alginat dengan penambahan PEG 6000 dan tablet salut enterik Voltaren
® .....................................................
97 18. Daftar tabel distribusi T .............................................................
98