Profil Penderita Fibrosarkoma Di Laboratorium Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran USU dan RSUP Haji Adam Malik Medan Tahun 2008 – 2012
7
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Anatomi dan Histologi Jaringan Ikat
Tubuh manusia mengandung 75 % jaringan lunak dan tulang. Jaringan lunak
dapat dijumpai di mana saja pada tubuh oleh karena jaringan lunak berfungsi
menghubungkan, mendukung, atau berada di sekitar organ tubuh. Jaringan lunak
terdiri dari jaringan ikat (misalnya: tendon, ligamen, fasia, kulit, jaringan ikat
fibrosa, lemak, dan membran sinovial ), otot, saraf, dan pembuluh darah. Substansi
khas pada matriks ektraselular dari jenis jaringan ini adalah kolagen, elastin, dan
substansi dasar. Dalam keadaan normal jaringan ini banyak mengandung hidrat
oleh karena substansi dasar. Fibroblas adalah sel yang paling bertanggungjawab
dalam menghasilkan serabut jaringan lunak dan substansi dasar tersebut. Selain
fibroblas, kondroblas juga memproduksi substansi ini.26,33
Jaringan ikat berasal dari mesenkim, yakni suatu jaringan embrio yang
dibentuk oleh sel-sel memanjang yang tidak berdifferensiasi, yakni sel-sel mesenkim
(Gambar 2.1). Ciri-ciri sel ini adalah bentuk inti oval dengan nukleolus yang
menonjol dan kromatin halus. Sel-sel ini mempunyai banyak sitoplasma, dan
terbenam di dalam substansi ekstrasel yang melimpah dan kental yang mengandung
sedikit serat. Mesenkim pada dasarnya berkembang dari mesoderm. Sel-sel
mesodermal bermigrasi dari tempat asalnya di dalam embrio, yang melingkupi dan
menembus organ-organ yang sedang berkembang. Selain merupakan titik asal dari
Universitas Sumatera Utara
8
semua jenis sel jaringan ikat, mesenkim berkembang menjadi jenis-jenis struktur,
seperti sel-sel darah, sel-sel endotel dan sel-sel otot (Gambar 2.2 dan 2.3).34
Gambar 2.1. Mesenkim embrionik. Mesenkim terdiri dari populasi sel-sel yang tidak
berdifferensiasi, secara umum bentuknya memanjang tapi dengan banyak segi, memiliki inti
eukromatik yang besar dan nukleoli yang menonjol yang menandakan tingginya aktivitas
sintesa. Sel-sel ini disebut sel-sel mesenkim. Sel-sel mesenkim dikelilingi oleh matriks
ekstraselular yang diproduksinya dan yang terdiri dari sebagian besar substansi dasar yang
kaya akan hyaluronan (asam hialuronik). Daerah ini diwarnai dengan trikom Masson yang
mewarnai serat kolagen menjadi biru dan daerah yang miskin kolagen pada mesenkim
tampak jelas.34
Secara struktural, jaringan ikat dibentuk oleh tiga kelas komponen: sel-sel,
serat-serat dan substansi dasar. Berbeda dengan jenis-jenis jaringan ikat lainnya
(misalnya: epitelium, otot dan syaraf) yang pada dasarnya terdiri dari sel-sel, maka
unsur pokok jaringan ikat adalah matriks ekstraseluler (ECM). Matriks ekstraseluler
terdiri dari kombinasi yang berbeda-beda dari serat-serat protein (kolagen, serat
retikuler dan serat elastis) dan substansi dasar.34,35 Substansi dasar adalah kompleks
kental dengan sifat hidrofilik kuat dari makromolekul anion (glikosaminoglikan dan
proteoglikan) dan glikoprotein multi-adhesif (laminin, fibronektin dan yang lainnya)
yang menstabilkan ECM melalui pengikatan pada protein reseptor (integrin) pada
permukaan sel-sel dan pada komponen matriks lainnya. Selain fungsi struktural
utamanya, molekul-molekul jaringan ikat mempunyai fungsi biologis penting
Universitas Sumatera Utara
9
lainnnya, seperti membentuk reservoir faktor-faktor yang mengontrol pertumbuhan
dan differensiasi sel. Sifat yang mengandung hidrat dari banyak jaringan ikat
menjadikan jaringan ikat sebagai medium pertukaran gizi dan limbah metabolik dan
suplai darah.34
Fibroblas
berasal
sel
mesenkim
yang
tidak
berdifferensiasi
dan
menghabiskan hidupnya dalam jaringan ikat. Fibroblas mensintesa kolagen, elastin,
glikosaminoglikan, proteoglikan dan glikoprotein multi-adhesif. Fibroblas adalah sel
paling banyak dijumpai dalam jaringan ikat (Gambar 2.4.A) dan bertanggungjawab
atas sintesa komponen matriks ekstraseluler. Dua tahap aktivitas, yakni aktif dan
diam, sering diamati dalam sel-sel ini (Gambar 2.4.B). Sel-sel dengan aktivitas
sintetik padat berbeda secara morfologis dari fibroblas diam yang tersebar di dalam
matriks yang sudah disintesanya sebelumnya. Sebagian ahli histologi mencanangkan
istilah fibroblas untuk menyatakan sel aktif dan fibrosit untuk menyatakan sel
diam.34
Gambar 2.2. Liniasi sel-sel jaringan ikat. Bagan ini menampilkan liniasi sel-sel jaringan ikat
termasuk sel-sel yang berasal dari sel-sel mesenkim embrionik yang multipotensial dan selsel stem hematopoeitik dari sumsum tulang. Garis putus-putus menandakan bahwa satu atau
lebih tipe sel intermediet berada di antara contoh yang diilustrasikan. Sel-sel tersebut tidak
digambarkan pada proporsi sesuai ukuran aslinya, misalnya sel-sel adiposit, megakariosit,
dan sel-sel osteoklas yang lebih besar secara signifikan daripada sel-sel lain yang
diilustrasikan.34
Universitas Sumatera Utara
10
Gambar 2.3. Asal muasal sel-sel jaringan ikat. Bagan sebelah kiri menunjukkan sel-sel yang
berasal dari sel-sel mesenkimal yang tidak berdifferensiasi. Sel-sel tersebut dibentuk dan
menetap di dalam jaringan ikat dan disebut sebagai sel-sel yang menetap. Bagan sebelah
kanan menunjukkan sel-sel yang berasal dari sel-sel stem hematopoeitik. Sel-sel tersebut
berdifferensiasi di dalam sumsum tulang, dan kemudian bermigrasi melalui sirkulasi ke
jaringan ikat di mana melakukan fungsinya. Sel-sel tersebut disebut sebagai sel-sel yang
tidak menetap.34,35
A
B
C
Gambar 2.4. Fibroblas dan Fibrosit. A. Fibroblas menunjukkan inti aktif yang besar dan
sitoplasma eosinofilik yang meruncing pada kedua ujungnya sepanjang aksis inti,
morfologinya sering disebut “spindle shape”. Inti (anak panah) jelas terlihat, namun proses
sitoplasmik mirip dengan bundel kolagen (c) yang mengisi matriks ekstraselular dan sulit
dibedakan dengan pewarnaan HE; B. Fibroblas aktif dan diam, terkadang dibedakan seperti
pada bagian dermis. Fibroblas aktif merupakan sel yang besar dengan inti eukromatik yang
besar, dan sitoplasma yang basofilik, sementara fibroblas yang tidak aktif atau fibrosit
memiliki inti yang lebih kecil, tidak menonjol dan heterokromatik. Sel-sel bulat basofilik
pada B merupakan leukosit; C. Inti fibroblas yang memanjang, ketika inaktif sel-sel ini
memiliki sedikit sitoplasma. Fibroblas dibentuk dan bermukim di dalam jaringan ikat
sehingga disebut sebagai “fixed cells”.34,35
Universitas Sumatera Utara
11
Fibroblas mensintesa sebagian besar komponen ECM jaringan ikat, yang
meliputi protein, seperti kolagen dan elastin, yang begitu disekresikan membentuk
kolagen, serat retikuler dan elastis, glikosaminoglikan, proteoglikan dan glikoprotein
substansi dasar. Fibroblas merupakan target dari berbagai faktor pertumbuhan yang
mempengaruhi pertumbuhan dan differensiasi sel. Pada orang dewasa, fibroblas
dalam jaringan ikat jarang mengalami pembelahan; mitosis bisa kembali terjadi bila
organ membutuhkan fibroblas tambahan seperti pada penyembuhan luka.34
Gambar 2.5. Serabut kolagen pada loose connective tissue.35
Gambar 2.6. Serabut kolagen pada dense connective tissue.35
Universitas Sumatera Utara
12
2.2. Epidemiologi
Fibrosarkoma merupakan sarkoma yang jarang dijumpai.7,12,13 Angka
kejadiannya kira-kira 10% dari seluruh sarkoma muskuloskeletal, 1% dari seluruh
sarkoma pada dewasa, 3,6 % dari seluruh sarkoma pada soft tissue dan sekitar 5%
dari seluruh sarkoma tulang primer.5,14,15,16,17 Menurut data yang diperoleh dari
National Cancer Institue (NCI) melalui SEER database, dijumpai 1 kasus
fibrosarkoma pada tulang untuk tiap 2 juta populasi.14 Sedangkan menurut
International Agency for Research on cancer , kasus fibrosarkoma pada anak
dijumpai 1-2 kasus per 1 juta populasi.18 Fibrosarkoma pada soft tissue dilaporkan
500 kasus baru tiap tahunnya dan fibrosarkoma pada tulang sekitar 0,2% dari seluruh
kasus kanker baru setiap tahunnya.19
Di Indonesia sendiri, data mengenai
fibrosarkoma masih sangat minim. Cahyani melaporkan kasus fibrosarkoma di RSU
dr. Saiful Anwar Malang merupakan tumor ganas jaringan lunak yang terbanyak
pada tahun 2008 – 2010, yakni sebanyak 22 kasus dari 711 kasus tumor jaringan
lunak (23,91%).20
Fibrosarkoma lebih sering dijumpai pada laki-laki.1,5,10 Namun, pada
beberapa literatur angka kejadian pada laki-laki dan perempuan adalah sama. Kasus
fibrosarkoma pada kulit hitam lebih sering dijumpai dibandingkan dengan kulit putih
pada kedua jenis kelamin.18 Insidensi tertinggi terjadi pada usia pertengahan, yakni
antara 30 - 60 tahun.1,4,5,8,10,12,16,17,21,23,24 Namun, berdasarkan usia ini fibrosarkoma
dibagi menjadi fibrosarkoma dewasa dan fibrosarkoma infantil.
Universitas Sumatera Utara
13
Fibrosarkoma dapat dijumpai di seluruh tubuh,2,4,5,25,26 namun lokasi tersering
adalah ekstremitas bawah, terutama paha, lutut dan tibia (46%).
1,4,5,16,17,21,22,26
Pada
lokasi lain juga dapat dijumpai fibrosarkoma, seperti batang tubuh (19%),
ekstremitas atas (13%), kepala dan leher (9%), dan payudara (0,5%).6 Fibrosarkoma
muncul sebagai massa yang tumbuh lambat, tidak nyeri,
dan tidak berbatas
tegas.4,14,26,28,29
2.3. Etiologi dan Faktor Risiko
Fibrosarkoma, seperti sarkoma jaringan lunak lainnya, tidak memiliki
penyebab yang pasti, beberapa kasus dapat muncul secara de novo.5,9,26 Penelitian
terbaru menyebutkan bahwa kebanyakan sarkoma berhubungan dengan mutasi
genetik, di mana defek yang paling sering terjadi adalah kehilangan alel, mutasi titik,
dan translokasi kromosom.5,9,28 Beberapa fibrosarkoma dihubungkan dengan luka
bakar dan terapi radiasi sebelumnya yang menyebabkan trauma pendahulu pada area
yang kini menjadi fibrosarkoma.5,12,26,28
Sindroma herediter yang berhubungan
dengan fibrosarkoma, misalnya multiple neurofibroma yang 10% berisiko menjadi
fibrosarkoma dan neurosarkoma.5,26 Sedangkan lesi pendahulu yang diduga dapat
berkembang
menjadi
osteomyelitis,
paget
fibrosarkoma,
disease,
bone
misalnya
infarct,
fibrous
giant
dysplasia,
cell
tumor,
chronic
5,12,26
dermatofibrosarcoma, solitary fibrous tumor dan well differentiared liposarcoma .36
Faktor resiko lainnya, seperti terekspos bahan kimia (vynil chloride, arsenic),
imunodefisiensi, iritasi kronis ( oleh karena implan benda asing, limfedema), dan
Universitas Sumatera Utara
14
sindroma kanker genetik (Hereditary retinoblastoma, Li-Fraumeni syndrome,
Gardner’s syndrome) dilaporkan pada kasus-kasus sporadis..26,36
2.4. Gejala Klinis
Sama seperti sarkoma lainnya, fibrosarkoma tidak menimbulkan gejala-gejala
yang khas dan sulit didiagnosa secara klinik. Sebagian besar pasien datang berobat
dengan mengalami massa soliter yang bisa dipalpasi berukuran 3 sampai 8 cm pada
dimensi terbesarnya. Tumor ini tumbuh secara perlahan-lahan dan biasanya tanpa
nyeri .30 Kulit yang berada di atas tumor umumnya utuh, walaupun neoplasma yang
berlokasi lebih superfisial yang tumbuh dengan cepat atau mengalami traumatisasi
bisa menimbulkan ulserasi kulit. Tumor tersebut, terutama apabila diabaikan secara
klinik, dapat membentuk massa besar yang mengalami ulserasi dan nekrosis
(fungating) di daerah-daerah ulserasi. Durasi gejala-gejala praoperatif sangat
bervariasi, mulai dari beberapa minggu hingga selama 20 tahun, walaupun durasi
praoperatif rata-rata adalah 3 tahun.30
Sebagian besar pasien tidak mengalami manifestasi sistemik kecuali
penurunan berat badan pada pasien penderita tumor berukuran besar dan berdurasi
lama dan dalam kasus di mana tumor telah bermetastasis secara luas. Hipoglikemia,
terutama disebabkan produksi substansi mirip-insulin yang disekresikan dari tumor
pernah dilaporkan.30,36
Universitas Sumatera Utara
15
2.5. Pemeriksaan
Dalam menegakkan diagnosa fibrosarkoma, tidak cukup berdasarkan
pemeriksaan histopatologi saja. Penting bagi seorang patolog untuk mengetahui
gambaran klinis serta hasil pencitraan lesi yang dicurigai sebagai fibrosarkoma. Hal
ini berlaku untuk semua lesi – lesi pada jaringan lunak dan tulang. Oleh karena itu,
tiga hal penting yang secara bersama – sama berperan dalam menentukan diagnosa
fibrosarkoma adalah pemeriksaan klinis, pemeriksaan radiologi, dan pemeriksaan
histopatologi atau sering disebut sebagai Triple Diagnose.
Beberapa pemeriksaan radiologi yang lazim digunakan untuk lesi – lesi
jaringan lunak dan tulang adalah :
1. Magnetic Resonance Imaging (MRI), merupakan modalitas pilihan yang
berguna untuk mendeteksi, menentukan sifat tumor, dan staging dari berbagai
tumor – tumor jaringan lunak melalui kemampuannya dalam membedakan
tumor jaringan dari otot dan lemak di sekitarnya. Modalitas ini juga dapat
membantu dalam pelaksanaan biopsi, perencaan pembedahan, evaluasi
respon kemoterapi, dan follow up kekambuhan jangka panjang.36
2. Spiral CT, lebih sering digunakan dalam pemeriksaan sarkoma pada daerah
dada dan abdomen. Modalitas ini penting dalam mendeteksi kemungkinan
metastasis sarkoma ke paru – paru, terutama untuk tumor – tumor yang
berukuran > 5 cm sehingga staging dapat ditegakkan secara akurat.36
3. Positron Emission Tomography (PET), memiliki potensial klinis dalam
menentukan aktivitas biologis dari massa jaringan lunak. Tekniknya secara
Universitas Sumatera Utara
16
selektif mampu membedakan tumor jinak dengan high grade sarcoma ,
menentukan grading sebelum terapi, dan evaluasi kekambuhan lokal.36
Setelah dilakukan pencitraan terhadap lesi – lesi jaringan lunak dan tulang,
prosedur penting lainnya adalah biopsi. Prosedur ini dapat membantu dalam
menentukan keganasan suatu jaringan, grading histologi, dan tipe histologik yang
spesifik dari suatu sarkoma. Rencana pengobatan kemudian dapat ditentukan, dan
disesuaikan dengan pola pertumbuhan lokal tumor, risiko metastasis, dan
kemungkinan penyebaran ke tempat yang jauh.36
2.6. Klasifikasi
Berdasarkan klasifikasi WHO, fibrosarkoma diklasifikasikan menjadi
fibrosarkoma infantil (Infantile Fibrosarcoma ) dan fibrosarkoma dewasa (Adult
Fibrosarcoma ).30 Fibrosarkoma dewasa terdiri dari beberapa tipe lagi, seperti tipe
klasik, Myxofibrosarcoma, Low Grade Fibromyxoid Sarcoma/ Hyalinizing Spindel
Cell Tumor with Giant Rossets, dan Sclerosing Epitheloid.30,36,37
2.6.1. Fibrosarkoma Infantil (Infantile Fibrosarcoma)
Fibrosarkoma infantil, atau sering juga disebut dengan fibrosarkoma
kongenital, adalah tumor yang jarang dijumpai pada bayi dan anak kecil.25 Dapat
terjadi pada bayi-bayi baru lahir dan anak- anak usia di bawah 10 tahun.5,28,36
Tumor ini muncul sebagai massa yang besar, tanpa nyeri, soliter, tumbuh
dengan cepat pada anggota gerak distal (kaki, pergelangan kaki, tungkai bawah,
Universitas Sumatera Utara
17
lengan bawah, pergelangan tangan, tangan) yang melibatkan jaringan superfisial dan
jaringan lunak dalam. Bahu, daerah kepala dan leher lebih jarang terlibat. Kulit di
lapisan
atas
sering
kemerah-merahan
atau
berulserasi.
Mesenterium
dan
retroperitoneum adalah tampat asal yang lebih jarang. Tumor muncul pada saat lahir
pada 30% sampai 40% kasus, dimana secara morfologis dan genetik terkait dengan
nefroma mesoblastik bawaan. 36,37
Fibrosarkoma infantil menyebabkan sekitar 13% tumor fibroblastikmyofibroblastik pada anak-anak dan remaja, dan 12% dari keganasan jaringan lunak
pada bayi. Sekitar 36%-80% kasus merupakan kelainan bawaan, dan 36%-100%
kasus terjadi di tahun pertama kehidupan. Fibrosarkoma infantil jarang ditemukan
setelah usia 2 tahun, dan lebih dominan pada laki-laki.36
2.6.2. Fibrosarkoma dewasa (Adult Fibrosarcoma)
Fibrosarkoma tipe dewasa adalah suatu tumor ganas, yang terdiri dari sel-sel
fibroblas dengan produksi kolagen yang bervariasi, dan dalam kasus klasik dapat
dijumpai arsitektur tulang ikan hering (herringbone pattern), yang membedakannya
dari fibrosarkoma infantil dan dari tipe sarkoma fibroblastik spesifik lainnya.7
Terjadi pada anak dan remaja (usia antara 10-15 tahun) serta usia dewasa, terutama
40-55 tahun.1,2,5,9,28,29
Fibrosarkoma tipe ini melibatkan jaringan lunak dalam (deep soft tissue) dari
anggota gerak bawah (terutama paha dan lutut bagian posterior), diikuti dengan
anggota gerak atas, bahu, dan batang tubuh. Ada juga laporan tentang fibrosarkoma
Universitas Sumatera Utara
18
pada kepala dan leher, yang meliputi rongga nasal, sinus paranasal dan nasofaring.
Contoh yang jarang dari tumor ini dilaporkan di semua tempat anatomi termasuk
payudara, tiroid, jantung, liver dan sistem syaraf pusat. Fibrosarkoma retroperitoneal
dan pelvis jarang dijumpai.2,5,28,29,30,36
2.7. Gambaran Makroskopis dan Histopatologi
Secara makroskopis, fibrosarkoma infantil merupakan massa berlobus
dengan batas yang kurang jelas dengan diameter berukuran 5 sampai 15 cm, yang
menginfiltrasi jaringan lunak di dekatnya. Kompresi jaringan lunak di dekatnya
memberikan tampilan pseudokapsul, tetapi margin-margin aktual tidak beraturan dan
infiltratif. Pada pemotongan, konsistensi lunak hingga keras, fleshy dan berwarna
abu-abu hingga coklat dengan bagian-bagian dengan miksoid atau perubahan musin
yang bervariasi, degenerasi kista, perdarahan, nekrosis dan diskolorasi kuningkemerahan.36,37
Gambar 2.7. Fibrosarkoma infantil. A. Fibrosarkoma infantil pada lutut menunjukkan
massa yang besar berwarna kebiruan dengan ulserasi pada kulit; B. Pemeriksaan X-ray
terhadap fibrosarkoma infantil pada tangan; C. Makroskopis berupa massa yang fleshy, putih
kecoklatan disertai fokus - fokus perdarahan, nekrosis dan perubahan miksoid pada
pemotongan. 36
Universitas Sumatera Utara
19
Secara histopatologi, fibrosarkoma infantil merupakan neoplasma seluler
padat yang terbentuk dari fasikula-fasikula ovoid primitif yang saling berpotongan
dan sel-sel spindel dengan pola tulang ikan hering (herringbone pattern) atau
membentuk tali yang saling menjalin (Gambar 2.7.A). Area nekrosis dan perdarahan
sering ditemukan dan mungkin terkait dengan kalsifikasi-kalsifikasi distrofik. Sel-sel
menunjukkan sedikit pleomorfisme. Sel-sel raksasa biasanya tidak ditemukan.
Formasi kolagen bervariasi, dan aktivitas mitosis menonjol. Sebagian besar
fibrosarkoma infantil mengandung sel-sel inflamasi kronis yang menyebar dan bisa
menunjukkan hematopoiesis ekstramedular fokal. Variasi histologis meliputi pola
mirip-hemangioperisitoma mencolok secara fokal dari pembuluh-pembuluh darah
kaverna atau bercelah tak beraturan (Gambar 2.7.B), pembuluh darah membesar
dengan trombus fibrin, fokus miksoid atau proliferasi seluler immatur bulat atau
ovoid
yang
mencolok
dengan
kolagen
minimal.
Pertumbuhan
infiltratif
menyebabkan terperangkapnya jaringan lemak, otot skeletal dan struktur lainnya.
Yang jarang, fibrosarkoma infantil kambuhan menunjukkan ciri-ciri yang mirip
dengan high grade pleomorphic sarcoma . Tumor campuran dengan ciri-ciri yang
tumpang tindih dari miofibromatosis anak-anak, hemangioperisitoma anak-anak dan
fibrosarkoma anak-anak ada kalanya ditemukan.36,37
Universitas Sumatera Utara
20
A
B
Gambar 2.8. Fibrosarkoma Infantil. A. Fasikula-fasikula dari sel-sel spindel monoton yang
saling berpotongan, memberikan gambaran yang mirip dengan conventional fibrosarcoma
(Fibrosarkoma tipe dewasa), dengan sel-sel radang limfosit interstisial yang jarang; B.
Proliferasi sel-sel spindel dengan cabang-cabang pembuluh darah mirip
hemangioperisitoma.37
Secara makroskopis, fibrosarkoma dewasa merupakan suatu massa putih atau
coklat dengan batas yang jelas, dengan konsistensi yang bervariasi sehubungan
dengan kandungan kolagennya (Gambar 2.8). Perdarahan dan nekrosis bisa
ditemukan pada tumor high grade.36,39
Gambar 2.9. Fibrosarkoma dengan batas yang jelas, yang tumbuh di dalam otot skelet.38
Universitas Sumatera Utara
21
Secara histopatologi, tumor ini terdiri dari sel-sel berbentuk gelendong, yang
biasanya tersusun dalam sapuan fasikel-fasikel yang bengkok dengan pola miripchevron atau tulang ikan hering (herringbone pattern). Daerah-daerah storiform juga
bisa ditemukan. Sel-sel mempunyai inti gelap dengan nukleolus menonjol secara
bervariasi dan sedikit sitoplasma. Aktivitas mitotik hampir selalu ada tetapi
bervariasi. Pada tumor yang high grade, inti lebih padat dan dapat menunjukkan
perubahan sel bulat yang fokal dan sel-sel yang mengalami multinukleasi, tetapi
sarkoma dengan pleomorfisme yang signifikan diklasifikasikan sebagai Malignant
Fibrous Histiocytoma (Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma ) (Gambar 2.9). 38,40
A
B
C
D
Gambar 2.10. Mikroskopis Fibrosarkoma. A. Fibrosarkoma dengan pola fasikular
(herringbone) yang jelas (Pembesaran lemah); B. Fibrosarkoma menunjukkan keseragaman
sel tumor dan pola fasikular yang khas (Pembesaran kuat); C. High-grade Fibrosarcoma ,
yang ditandai dengan closely packed, orientasi jelek, sel tumor bentuk bulat dengan
gambaran inti high grade; 5 Bandingkan dengan: D.Malignant Fibrous Histiocytoma , juga
dengan pola storiform, ditandai pleomorfisme, dengan sejumlah multinucleated giant cells.38
Universitas Sumatera Utara
22
Stroma mempunyai kolagen yang bervariasi, dari hubungan antarsel yang
baik hingga daerah-daerah yang minim sel dengan sklerosis difus atau „mirip-keloid‟
atau hialinisasi. Perubahan miksoid (Gambar 2.10) dan metaplasia osteokondroid
bisa terjadi. Fibrosarkoma ini biasanya lebih seluler daripada fibromatosis dan
mempunyai inti hiperkromatik yang jauh lebih besar. Akan tetapi, daerah-daerah
mirip fibromatosis bisa ditemukan pada fibrosarkoma tipe dewasa ini, sehingga
tumor haruslah diambil sampelnya dengan cermat.30
Gambar 2.11. Fibrosarkoma dengan perubahan miksoid yang luas. Fibroblas dipisahkan
oleh stroma miksoid yang melimpah sehingga pola fasikular menjadi tidak jelas.30
Fibrosarkoma tipe dewasa positif untuk vimentin dan sangat fokal untuk
Smooth Muscle Actin (SMA) yang menggambarkan differensiasi miofibroblastik.
Sebagian kasus yang muncul pada dermato fibrosarkoma atau tumor fibrosa yang
soliter adalah positif terhadap CD34.30
Varian-varian pada fibrosarkoma
tipe ini memberikan gambaran
makroskopis dan mikroskopis tersendiri:
1. Conventional Fibrosarcoma , biasanya muncul sebagai massa soliter yang
besar, berukuran 3 sampai 8 cm, letaknya dalam dan sering tumbuh dengan
Universitas Sumatera Utara
23
lambat. Bila dibedah, tumor tampak keputih-putihan, fleshy dan bisa
mengandung fokus nekrosis atau perdarahan, atau keduanya. Secara
histopatologi, conventional fibrosarcoma terdiri dari sel-sel spindel mirip
fibroblas yang monoton dan seragam yang mempunyai sedikit sitoplasma dan
tumbuh pada fasikel-fasikel panjang yang dipisahkan oleh serat-serat kolagen
reguler, yang memberikan pola pertumbuhan herringbone pattern klasik
(Gambar 2.11). Mitosis dapat dilihat dengan mudah. Metaplasia fokal tulang
rawan atau tulang, atau keduanya, ada kalanya bisa ditemukan; sel-sel
raksasa atau dengan multi-nukleasi umumnya tidak ada. Kasus yang poorly
differentiated biasanya lebih seluler dan pleomorfis, dengan gambaran
mitosis yang lebih banyak, kolagen yang lebih sedikit dan ada nekrosis. Pada
conventional fibrosarcoma , sel-sel tumor hanya mengekspresikan vimentin.
Reaktivitas fokal untuk Smooth Muscle Actin juga ada kemungkinannya.
S-100 dan petanda epitel tidak diekspresikan.37
Gambar 2.12. Conventional Fibrosarcoma. Sel-sel spindel yang monoton membentuk pola
herringbone.37
Universitas Sumatera Utara
24
2. Myxofibrosarcoma , yang sebelumnya disebut sabagai Myxoid Malignant
Fibrous Histiocytoma , adalah sarkoma yang relatif umum pada pasien yang
lebih tua (50 sampai 70 tahun), yang sebagian besar ditemukan pada dermis
dalam dan lemak subkutan dari anggota gerak dan bahu. Sekitar sepertiga
kasus letaknya dalam, yang berkembang pada fasia dan otot skeletal. Tumor
ini merupakan tumor yang tumbuh lambat dan sering tanpa nyeri.
Myxofibrosarcoma biasanya
tumbuh di sepanjang septa fibrosa dan
membentuk lebih banyak atau lebih sedikit nodul (Gambar 2.12.A). Tumor
yang besar sering letaknya dalam, dan mengalami nekrosis dan/atau
perdarahan secara parsial. Low grade Myxofibrosarcoma mengandung
miksoid yang dominan; tumor bersifat hiposeluler dan mengandung
pembuluh-pembuluh kurvilinier yang berbeda (Gambar 2.12.B). Sel-sel
tumor, yang mempunyai inti hiperkromatik membesar, cenderung menumpuk
di sekitar pembuluh-pembuluh darah. Sel-sel yang mengalami vakuolisasi
yang mengandung musin dan mirip lipoblas juga ada ditemukan. Gambaran
mitotik jarang. Pada lesi yang high grade, komponen mirip MFH
mendominasi tetapi fokus miksoid tetap bisa dikenali (Gambar 2.12.C).
Pleomorfisme inti tampak jelas, sel-sel raksasa dengan multinukleasi dan
nekrosis umum ditemukan, dan gambaran mitotik, termasuk mitosis
abnormal,
bisa
dilihat
dengan
mudah
(Gambar
2.12.D).
Pada
myxofibrosarcoma , sel-sel terpulas difus untuk vimentin dan kadang-kadang
Universitas Sumatera Utara
25
untuk smooth muscle actin. Sel-sel tersebut negatif untuk protein S-100,
CD34 dan CD68.37
A
B
C
D
Gambar 2.13. Myxofibrosarcoma . A. Makroskopis myxofibrosarcoma , tampak beberapa
nodul miksoid dalam lemak subkutan; B. Low-grade Myxofibrosarcoma , pembuluh darah
kurvilinier dan sel-sel tumor dengan inti membesar hiperkromatik tampak pada nodul
miksoid; C. High-grade Myxofibrosarcoma , area high grade di sekitar fokus miksoid / low
grade; D. Intermediate-grade Myxofibrosarcoma , menunjukkan selularitas dan atipia selular.
Intermediate di antara bentuk high grade dan low grade.37
3. Low Grade Fibromyxoid Sarcoma, merupakan varian yang tidak biasa dari
fibrosarkoma yang tidak diakui sebagai neoplasma ganas hingga tahun 1987.
Sarkoma ini biasanya muncul sebagai suatu massa tanpa nyeri yang bertahan
lama, lebih sering terjadi pada jaringan lunak dalam anggota gerak (paha),
bahu dan batang tubuh orang dewasa muda (median usia 35 tahun), dengan
sedikit lebih lazim pada laki-laki. Low Grade Fibromyxoid Sarcoma juga
mempunyai batas yang jelas dan kadang-kadang berlobus. Pada pembedahan
Universitas Sumatera Utara
26
tampak massa fibrosa atau fibromiksoid, keputih-putihan, berkilau, yang
mirip dengan leiomioma rahim. Dalam bentuk klasiknya, Low Grade
Fibromyxoid Sarcoma terdiri dari sel-sel tumor berbentuk-spindel yang
membentuk fasikel-fasikel atau kumparan-kumparan, pada latar belakang
kolagen dan miksoid (Gambar 2.13.A dan 2.13.B). Sel-sel mempunyai
sitoplasma eosinofilik pucat dan inti ovoid atau runcing dengan satu atau dua
nukleolus kecil dan kadang-kadang nuclear inclusion (Gambar 2.13.C).
Gambaran mitotik jarang, dan tidak ada nekrosis. Stroma mengandung
kolagen secara fokal; di daerah miksoid, pembuluh-pembuluh kurvilinier atau
plexiform yang mirip dengan pembuluh-pembuluh myxoid liposarcoma bisa
kelihatan dengan mudah. Walaupun secara makroskopis berbatas tegas,
tumor ini sering menginfiltrasi jaringan di sekelilingnya pada pemeriksaan
mikroskopik. Sebagian tumor bisa mengandung kumpulan-kumpulan roset
besar, yang terdiri dari kolagen yang mengalami hialinisasi yang dikelilingi
oleh sel-sel tumor bundar seperti epitelioid. Bila jumlahnya banyak, lesi
dideskripsikan sebagai Hyalinizing Spindel Cell Tumor with Giant Rossets
(Gambar 2.13.D). Tumor kambuhan juga cenderung lebih seluler dan aktif
secara mitotik, setidaknya secara fokal. Sel-sel Low Grade Fibromyxoid
Sarcoma juga bisa mengekspresikan secara fokal smooth muscle actin dan,
yang lebih jarang, CD34 atau desmin. Sel-sel tersebut umumnya negatif
untuk protein S-100 dan EMA.37
Universitas Sumatera Utara
27
A
B
C
D
Gambar 2.14. Low-grade Fibromyxoid Sarcoma . A. Massa hiposelular dengan daerah
alternating kolagen dan miksoid; B. Sel-sel tumor dengan pola fasikular dengan daerah
alternating kolagen dan miksoid; C. Pseudonuclear inclusions dijumpai pada daerah selular;
D. Tumor sel spindel berhialinisasi dengan giant rosett ( varian Rosette-rich). Giant rosett
terdiri dari kolagen hialin di tengah-tengah dikeliling oleh sel-sel tumor bentuk bulat dan
epiteloid.37
4. Sclerosing Epitheloid Fibrosarcoma, merupakan varian yang berbeda, tidak
umum dan sering nyeri dari semua fibrosarkoma yang terjadi pada orang
dewasa (median usia 43 tahun) dengan distribusi gender yang sama. Tumor
pada dasarnya berkembang pada anggota gerak (terutama anggota gerak
bawah) dan bahu, dan letaknya dalam pada sebagian besar kasus. Sclerosing
Epitheloid Fibrosarcoma adalah tumor berlobus dengan batas yang jelas
yang bisa mengalami kalsifikasi, perubahan kista atau perubahan miksoid.
Seperti halnya dengan Low Grade Fibromyxoid Sarcoma , nekrosis tidak
umum dijumpai. Sclerosing Epitheloid Fibrosarcoma terdiri dari sel-sel
Universitas Sumatera Utara
28
tumor epitelioid, yang tersusun dalam untaian-untaian, sarang-sarang atau
asini dan tertanam di dalam matriks kolagen yang mengalami hialinisasi
padat (Gambar 2.14). Inti sering bulat, dan aktivitas mitosis minimal. Daerahdaerah hiposeluler sklerotik ada secara bersamaan dengan zona-zona yang
lebih seluler yang mirip dengan conventional fibrosarcoma . Tumor sering
menginfiltrasi jaringan sekitarnya dan bahkan bisa menginfiltrasi periosteum
atau tulang di lapis bawah, atau keduanya. Sel-sel dalam Sclerosing
Epitheloid Fibrosarcoma bisa mengekspresikan berbagai antigen, yang
meliputi bcl-2 (90% kasus), protein p53, protein S-100, EMA (50% kasus),
dan cytokeratin (10% kasus), CD34, CD45, desmin, smooth muscle actin dan
HMB45 umumnya tidak diekspresikan.37
Gambar 2.15. Sclerosing epitheloid Fibrosarcoma. Cord epiteloid hingga clear cell
tertanam dalam matriks kolagen hialinisasi yang padat.37
Universitas Sumatera Utara
29
2.8. Grading dan Staging
Grading dan staging pada fibrosarkoma menggunakan grading dan staging
soft tissue tumor pada umumnya. Grading, dibuat hanya berdasarkan parameter
histologi, evaluasi tingkat keganasan, dan terutama kemungkinan metastasis jauh.
Sedangkan staging, dibuat berdasarkan keadaan klinis dan parameter histologi,
sehingga memberikan informasi tentang perluasan tumor.36
Beberapa sistem grading, yang didasarkan pada beberapa parameter histologi
telah dipublikasikan dan memiliki keterkaitan dengan prognosis. Dua parameter
yang terpenting adalah indeks mitosis dan luasnya area nekrosis. Grading juga
mengindikasikan kemungkinan dalam hal metastasis jauh dan daya ketahanan hidup,
tapi tidak mampu memprediksikan kekambuhan lokal terutama yang berhubungan
dengan kualitas batas sayatan.36
Ada 2 sistem yang dipakai secara luas dalam hal grading ini, yakni NCI
(United States National Cancer Institute) system dan FNCLCC (French Federation
Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer ) system. NCI system menggunakan
kombinasi antara tipe histologi, selularitas, pleomorfisme, dan angka mitosis
dihubungkan dengan grade 1 atau 3. Seluruh tipe sarkoma diklasifikasikan sebagai
grade 2 atau grade 3 tergantung pada jumlah nekrosis tumor, dengan 15% nekrosis
sebagai batas yang memisahkan antara lesi-lesi grade 2 dan grade 3. Sedangkan
pada FNCLCC system didasarkan pada perolehan skor dengan mengevaluasi 3
parameter histologi, yakni differensiasi tumor, angka mitosis dan jumlah nekrosis
tumor.36
Universitas Sumatera Utara
30
Differensiasi sel tumor tergantung pada kemiripan sel tumor dengan fibroblas
matur (spindel).2 Low Grade Fibrosarcoma ditandai dengan gambaran fibroblas
yang homogen dengan inti oval,21 sedikit pleomorfik,6,21,25 kolagen yang melimpah,25
mitosis jarang dijumpai, dan pola herringbone yang sangat jelas.21 Tumor ini
mempunyai sifat laju pertumbuhan yang lebih lambat, berisiko tinggi terhadap
kekambuhan lokal pasca pembedahan, namun kemungkinan untuk bermetastasis
relatif lebih rendah.41 Sedangkan High Grade Fibrosarcoma biasanya sangat
selular,6,21,25 dijumpai sel-sel yang atipik
1,2,32
dan pleomorfik,1,2,13,21,25 dengan inti
hiperkromatik,21 kolagen yang sedikit,1,2,13,21,32 dan mitosis atipik yang mudah
dijumpai,1,2,6,21,25 kadang-kadang dijumpai multinucleated giant cell,1,2,32 pembuluh
darah immatur yang tidak memiliki endotel,
1,2
dan area nekrosis.6 Tumor ini
biasanya tumbuh cepat, menunjukkan invasi lokal yang luas, dan cenderung
bermetastasis lebih awal melalui aliran darah. Penyebaran melalui aliran limfatik
jarang terjadi. High grade fibrosarcoma biasanya fatal, dan pengobatan jarang
berhasil.41
Universitas Sumatera Utara
31
Tabel 2.1. Sistem grading FNCLCC 36,42
Differensiasi Tumor
Skor 1 : sarkoma sangat mirip dengan jaringan mesenkim dewasa normal
( mis: Low grade leiomyosarcoma )
Skor 2 : sarkoma dengan tipe histologi tertentu
( mis: Myxoid liposarcoma )
Skor 3 : sarkoma embrional dan undifferentiated, sarkoma dengan tipe yang
meragukan, synovial sarcoma, osteosarcoma , dan PNET
Jumlah Mitosis
Skor 1 : 0 - 9 mitosis per 10 HPF
Skor 2 : 10 -19 mitosis per 10 HPF
Skor 3 : ≥ 20 mitosis per 10 HPF
Nekrosis tumor
Skor 0 : Tidak ada nekrosis
Skor 1 : < 50% nekrosis tumor
Skor 2 : ≥ 50% nekrosis tumor
Grading histologi
Grade 1 : skor total 2,3
Grade 2 : skor total 4,5
Grade 3 : skor total 6,7,8
Universitas Sumatera Utara
32
Tabel 2.2. Perbandingan antara NCI dan FNCLCC system dalam hal grading histologi
dari soft tissue tumor 36
Tipe Histologi
Well differentiated liposarcoma
Myxoid liposarcoma
High grade myxoid liposarcoma
( round cell liposarcoma)
Pleomorphic liposarcoma
Dedifferentiated liposarcoma
Fibrosarcoma
Well differentiated
Conventional
Poorly differentiated
Pleomorphic sarcoma (MFH, pleomorphic type)
With storiform pattern
Patternless pleomorphic sarcoma
With giant cells
With prominent inflammation
Myxofibrosarcoma (MFH, myxoid-type)
Leiomyosarcoma
Well differentiated
Conventional
Poorly
differentiated/pleomorphic/epitheloid
Pleomorphic rhabdomyosarcoma
Embryonal/alveolar rhabdomyosarcoma
Myxoid chondrosarcoma
Mesenchymal chondrosarcoma
Osteosarcoma
Ewing sarcoma/PNET
Synovial sarcoma
Epitheloid sarcoma
Clear cell sarcoma
Angiosarcoma
NCI grading
system
1+ *
1+
2- **
3
2
3
FNCLCC grading
system
1
2
3
3
3
1+
2
3
1
2
3
2
3
2
3
3
3
1+
2
3
2
1+
2
3
1
2
3
2
3
3
1
2
3
3
3
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
3
3
3
3
MFH: Malignant Fibrous Histiocytoma , PNET: Primitive Neuroectodermal Tumor
*+ grading berhubungan dengan kombinasi tipe histology, selulariti, pleomorfisme, dan angka mitosis
**- grading dihubungkan dengan luasnya nekrosis tumor (< atau > 15%)
Universitas Sumatera Utara
33
Sedangkan sistem staging yang digunakan pada soft tissue sarcoma yaitu
UICC (International Union against Cancer) dan AJCC (American Joint Committee
on Cancer). Sistem TNM ini digabungkan dengan grading histologi, baik ukuran dan
kedalaman tumor, keterlibatan nodus limfatik regional dan metastasis jauh.36
Tabel 2.3. Klasifikasi TNM dari soft tissue sarcoma
Tx
T0
T1
Tumor primer (T)
T2
Nx
Nodus limfatik regional
N0
N1
Metastasis Jauh (M)
M0
M1
Tumor primer tidak dapat ditentukan
Tumor primer tidak dijumpai
Tumor ≤ 5 cm dalam dimensi terbesar
T1a : tumor superficial
T1b : tumor dalam
Tumor > 5cm dalam dimensi terbesar
T2a : tumor superficial
T2b : tumor dalam
Nodus limfatik regional tidak dapat
ditentukan
Tidak ada metastasis ke nodus limfatik
regional
Dijumpai metastasis ke nodus limfatik
regional
Tidak ada metastasis jauh
Dijumpai metastasis jauh
Universitas Sumatera Utara
34
Tabel 2.4. G Histopathological grading
TNM Two Grade system
Three Grade system
Four Grade system
Grade 1
Grade 1
Low grade
Grade 2
High grade
Grade 2
Grade 3
Grade 3
Grade 4
T1a N0,Nx
M0
Low Grade
T1b
N0,Nx
M0
Low Grade
T2a N0,Nx
M0
Low Grade
T2b
N0,Nx
M0
Low Grade
T1a N0,Nx
M0
High Grade
T1b
N0,Nx
M0
High Grade
Stage IIB
T2a N0,Nx
M0
High Grade
Stage III
T2b
M0
High Grade
Stage IA
Stage IB
Stage IIA
Stage IV
N0,Nx
AnyT
N1
M0
Any Grade
Any T
Any N M1
Any Grade
2.9. Penatalakanaan
Pada
fibrosarkoma
infantil,
walaupun
tumor
kelihatan
besar
dan
mengkhawatirkan secara histologis, namun memiliki prognosis yang baik. Tumor ini
bisa kambuh (5% sampai 50% kasus tergantung pada tingkat eksisi bedah) tetapi
jarang bermetastasis (< 10% kasus). Angka kematian adalah dari 4% hingga 25%;
tingkat kelangsungan hidup 5-tahun 75% hingga 84%. Pembedahan merupakan
indikasi yang penting bagi bayi – bayi dengan kondisi tersebut. Limb-sparing
surgery sering menjadi pilihan terapi dibandingkan dengan amputasi, sejak
Universitas Sumatera Utara
35
diyakininya bahwa kekambuhan lokal tidak memperburuk prognosis. Amputasi
mungkin diharuskan untuk tumor besar yang tidak bisa direseksi. Radiasi tidak
digunakan secara umum untuk tumor – tumor pada ekstremitas oleh karena hal
tersebut dapat mengganggu pertumbuhan tulang. Kemoterapi sangat efektif untuk
tipe tumor ini, yang digunakan pada bayi – bayi yang tidak memungkinkan untuk
menjalani reseksi tumor dengan batas sayatan yang luas. Bagi anak – anak yang
lebih besar, biasanya diberikan terapi kombinasi antara pembedahan, kemoterapi dan
atau terapi radiasi.37,43,44
Pada conventional fibrosarcoma, angka kekambuhan lokal adalah 20%
sampai 45% pada 5 tahun. Seperti halnya untuk setiap sarkoma, eksisi lebar dengan
margin bebas tumor yang diikuti dengan terapi radiasi adjuvant adalah standar emas
untuk terapi; untuk pasien yang diobati dengan cara demikian, angka kekambuhan
adalah antara 10% dan 20%. Angka metastatik adalah 20% sampai 30% pada 5
tahun, tergantung pada grade tumor. Individu dengan Low grade fibrosarcoma,
metastasis terutama adalah ke paru-paru tetapi juga ke tulang; metastasis ke kelenjar
getah bening jarang. Pasien dengan tumor high grade bisa memperoleh manfaat dari
kemoterapi adjuvant. Secara keseluruhan, tingkat kelangsungan hidup 5-tahun adalah
40% sampai 60%, terlepas dari grade. 37
2.10. Prognosis
Prognosis fibrosarkoma tergantung pada grading histologi, yang ditentukan
oleh tingkat atipia sitologi, banyaknya dan sifat dari stroma. Faktor-faktor prognostik
Universitas Sumatera Utara
36
merugikan meliputi high grade secara histologis, selularitas tinggi dan deposisi
kolagen minimal, aktivitas mitotik tinggi (> 20/10 HPF), ukuran tumor besar (> 5
cm), nekrosis tumor dan lokasi dalam.
Two Grade System adalah sistem grading yang direkomendasikan untuk
fibrosarkoma. High grade fibrosarcoma memiliki lebih kurang 30% untuk angka
ketahanan hidup 5 tahun, sedangkan untuk Low grade fibrosarcoma memiliki angka
ketahanan hidup 5 tahun lebih kurang 60%. 40
Tidak hanya grading tumor yang penting dalam menentukan prognosis. Usia
penderita juga menentukan. Secara umum, fibrosarkoma yang terjadi pada bayi dan
anak – anak memiliki angka kematian yang lebih rendah dibandingkan dengan
fibrosarkoma pada dewasa. Selain itu, fibrosarkoma yang terjadi pada ekstremitas
memiliki angka ketahanan hidup yang lebih besar bila dibandingkan dengan
fibrosarkoma yang terjadi pada organ visera. Namun, faktor pengobatan, seperti
adekuasi eksisi dan penggunaan terapi radiasi adjuvant juga mempunyai pengaruh
yang besar terhadap prognosis.40,44,45
Universitas Sumatera Utara
37
2.11. Kerangka Teori
JARINGAN FIBROUS NORMAL
Radiasi ( fibrosarkoma pasca radiasi)
Lesi pendahulu ( Fibrous dysplasia,
Chronic
Osteomyelitis,
Paget
disease,dll)
Mutasi genetik ( hilang alel, mutasi
titik, translokasi kromosom )
Luka bakar ( parut luka bakar )
Muncul secara de novo
FIBROSARKOMA
Profil penderita :
Jenis kelamin
Usia
Lokasi massa tumor
Grading histopatologi :
Low Grade Fibrosarcoma
High Grade Fibrosarcoma
Ruang lingkup
penelitian
Universitas Sumatera Utara
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Anatomi dan Histologi Jaringan Ikat
Tubuh manusia mengandung 75 % jaringan lunak dan tulang. Jaringan lunak
dapat dijumpai di mana saja pada tubuh oleh karena jaringan lunak berfungsi
menghubungkan, mendukung, atau berada di sekitar organ tubuh. Jaringan lunak
terdiri dari jaringan ikat (misalnya: tendon, ligamen, fasia, kulit, jaringan ikat
fibrosa, lemak, dan membran sinovial ), otot, saraf, dan pembuluh darah. Substansi
khas pada matriks ektraselular dari jenis jaringan ini adalah kolagen, elastin, dan
substansi dasar. Dalam keadaan normal jaringan ini banyak mengandung hidrat
oleh karena substansi dasar. Fibroblas adalah sel yang paling bertanggungjawab
dalam menghasilkan serabut jaringan lunak dan substansi dasar tersebut. Selain
fibroblas, kondroblas juga memproduksi substansi ini.26,33
Jaringan ikat berasal dari mesenkim, yakni suatu jaringan embrio yang
dibentuk oleh sel-sel memanjang yang tidak berdifferensiasi, yakni sel-sel mesenkim
(Gambar 2.1). Ciri-ciri sel ini adalah bentuk inti oval dengan nukleolus yang
menonjol dan kromatin halus. Sel-sel ini mempunyai banyak sitoplasma, dan
terbenam di dalam substansi ekstrasel yang melimpah dan kental yang mengandung
sedikit serat. Mesenkim pada dasarnya berkembang dari mesoderm. Sel-sel
mesodermal bermigrasi dari tempat asalnya di dalam embrio, yang melingkupi dan
menembus organ-organ yang sedang berkembang. Selain merupakan titik asal dari
Universitas Sumatera Utara
8
semua jenis sel jaringan ikat, mesenkim berkembang menjadi jenis-jenis struktur,
seperti sel-sel darah, sel-sel endotel dan sel-sel otot (Gambar 2.2 dan 2.3).34
Gambar 2.1. Mesenkim embrionik. Mesenkim terdiri dari populasi sel-sel yang tidak
berdifferensiasi, secara umum bentuknya memanjang tapi dengan banyak segi, memiliki inti
eukromatik yang besar dan nukleoli yang menonjol yang menandakan tingginya aktivitas
sintesa. Sel-sel ini disebut sel-sel mesenkim. Sel-sel mesenkim dikelilingi oleh matriks
ekstraselular yang diproduksinya dan yang terdiri dari sebagian besar substansi dasar yang
kaya akan hyaluronan (asam hialuronik). Daerah ini diwarnai dengan trikom Masson yang
mewarnai serat kolagen menjadi biru dan daerah yang miskin kolagen pada mesenkim
tampak jelas.34
Secara struktural, jaringan ikat dibentuk oleh tiga kelas komponen: sel-sel,
serat-serat dan substansi dasar. Berbeda dengan jenis-jenis jaringan ikat lainnya
(misalnya: epitelium, otot dan syaraf) yang pada dasarnya terdiri dari sel-sel, maka
unsur pokok jaringan ikat adalah matriks ekstraseluler (ECM). Matriks ekstraseluler
terdiri dari kombinasi yang berbeda-beda dari serat-serat protein (kolagen, serat
retikuler dan serat elastis) dan substansi dasar.34,35 Substansi dasar adalah kompleks
kental dengan sifat hidrofilik kuat dari makromolekul anion (glikosaminoglikan dan
proteoglikan) dan glikoprotein multi-adhesif (laminin, fibronektin dan yang lainnya)
yang menstabilkan ECM melalui pengikatan pada protein reseptor (integrin) pada
permukaan sel-sel dan pada komponen matriks lainnya. Selain fungsi struktural
utamanya, molekul-molekul jaringan ikat mempunyai fungsi biologis penting
Universitas Sumatera Utara
9
lainnnya, seperti membentuk reservoir faktor-faktor yang mengontrol pertumbuhan
dan differensiasi sel. Sifat yang mengandung hidrat dari banyak jaringan ikat
menjadikan jaringan ikat sebagai medium pertukaran gizi dan limbah metabolik dan
suplai darah.34
Fibroblas
berasal
sel
mesenkim
yang
tidak
berdifferensiasi
dan
menghabiskan hidupnya dalam jaringan ikat. Fibroblas mensintesa kolagen, elastin,
glikosaminoglikan, proteoglikan dan glikoprotein multi-adhesif. Fibroblas adalah sel
paling banyak dijumpai dalam jaringan ikat (Gambar 2.4.A) dan bertanggungjawab
atas sintesa komponen matriks ekstraseluler. Dua tahap aktivitas, yakni aktif dan
diam, sering diamati dalam sel-sel ini (Gambar 2.4.B). Sel-sel dengan aktivitas
sintetik padat berbeda secara morfologis dari fibroblas diam yang tersebar di dalam
matriks yang sudah disintesanya sebelumnya. Sebagian ahli histologi mencanangkan
istilah fibroblas untuk menyatakan sel aktif dan fibrosit untuk menyatakan sel
diam.34
Gambar 2.2. Liniasi sel-sel jaringan ikat. Bagan ini menampilkan liniasi sel-sel jaringan ikat
termasuk sel-sel yang berasal dari sel-sel mesenkim embrionik yang multipotensial dan selsel stem hematopoeitik dari sumsum tulang. Garis putus-putus menandakan bahwa satu atau
lebih tipe sel intermediet berada di antara contoh yang diilustrasikan. Sel-sel tersebut tidak
digambarkan pada proporsi sesuai ukuran aslinya, misalnya sel-sel adiposit, megakariosit,
dan sel-sel osteoklas yang lebih besar secara signifikan daripada sel-sel lain yang
diilustrasikan.34
Universitas Sumatera Utara
10
Gambar 2.3. Asal muasal sel-sel jaringan ikat. Bagan sebelah kiri menunjukkan sel-sel yang
berasal dari sel-sel mesenkimal yang tidak berdifferensiasi. Sel-sel tersebut dibentuk dan
menetap di dalam jaringan ikat dan disebut sebagai sel-sel yang menetap. Bagan sebelah
kanan menunjukkan sel-sel yang berasal dari sel-sel stem hematopoeitik. Sel-sel tersebut
berdifferensiasi di dalam sumsum tulang, dan kemudian bermigrasi melalui sirkulasi ke
jaringan ikat di mana melakukan fungsinya. Sel-sel tersebut disebut sebagai sel-sel yang
tidak menetap.34,35
A
B
C
Gambar 2.4. Fibroblas dan Fibrosit. A. Fibroblas menunjukkan inti aktif yang besar dan
sitoplasma eosinofilik yang meruncing pada kedua ujungnya sepanjang aksis inti,
morfologinya sering disebut “spindle shape”. Inti (anak panah) jelas terlihat, namun proses
sitoplasmik mirip dengan bundel kolagen (c) yang mengisi matriks ekstraselular dan sulit
dibedakan dengan pewarnaan HE; B. Fibroblas aktif dan diam, terkadang dibedakan seperti
pada bagian dermis. Fibroblas aktif merupakan sel yang besar dengan inti eukromatik yang
besar, dan sitoplasma yang basofilik, sementara fibroblas yang tidak aktif atau fibrosit
memiliki inti yang lebih kecil, tidak menonjol dan heterokromatik. Sel-sel bulat basofilik
pada B merupakan leukosit; C. Inti fibroblas yang memanjang, ketika inaktif sel-sel ini
memiliki sedikit sitoplasma. Fibroblas dibentuk dan bermukim di dalam jaringan ikat
sehingga disebut sebagai “fixed cells”.34,35
Universitas Sumatera Utara
11
Fibroblas mensintesa sebagian besar komponen ECM jaringan ikat, yang
meliputi protein, seperti kolagen dan elastin, yang begitu disekresikan membentuk
kolagen, serat retikuler dan elastis, glikosaminoglikan, proteoglikan dan glikoprotein
substansi dasar. Fibroblas merupakan target dari berbagai faktor pertumbuhan yang
mempengaruhi pertumbuhan dan differensiasi sel. Pada orang dewasa, fibroblas
dalam jaringan ikat jarang mengalami pembelahan; mitosis bisa kembali terjadi bila
organ membutuhkan fibroblas tambahan seperti pada penyembuhan luka.34
Gambar 2.5. Serabut kolagen pada loose connective tissue.35
Gambar 2.6. Serabut kolagen pada dense connective tissue.35
Universitas Sumatera Utara
12
2.2. Epidemiologi
Fibrosarkoma merupakan sarkoma yang jarang dijumpai.7,12,13 Angka
kejadiannya kira-kira 10% dari seluruh sarkoma muskuloskeletal, 1% dari seluruh
sarkoma pada dewasa, 3,6 % dari seluruh sarkoma pada soft tissue dan sekitar 5%
dari seluruh sarkoma tulang primer.5,14,15,16,17 Menurut data yang diperoleh dari
National Cancer Institue (NCI) melalui SEER database, dijumpai 1 kasus
fibrosarkoma pada tulang untuk tiap 2 juta populasi.14 Sedangkan menurut
International Agency for Research on cancer , kasus fibrosarkoma pada anak
dijumpai 1-2 kasus per 1 juta populasi.18 Fibrosarkoma pada soft tissue dilaporkan
500 kasus baru tiap tahunnya dan fibrosarkoma pada tulang sekitar 0,2% dari seluruh
kasus kanker baru setiap tahunnya.19
Di Indonesia sendiri, data mengenai
fibrosarkoma masih sangat minim. Cahyani melaporkan kasus fibrosarkoma di RSU
dr. Saiful Anwar Malang merupakan tumor ganas jaringan lunak yang terbanyak
pada tahun 2008 – 2010, yakni sebanyak 22 kasus dari 711 kasus tumor jaringan
lunak (23,91%).20
Fibrosarkoma lebih sering dijumpai pada laki-laki.1,5,10 Namun, pada
beberapa literatur angka kejadian pada laki-laki dan perempuan adalah sama. Kasus
fibrosarkoma pada kulit hitam lebih sering dijumpai dibandingkan dengan kulit putih
pada kedua jenis kelamin.18 Insidensi tertinggi terjadi pada usia pertengahan, yakni
antara 30 - 60 tahun.1,4,5,8,10,12,16,17,21,23,24 Namun, berdasarkan usia ini fibrosarkoma
dibagi menjadi fibrosarkoma dewasa dan fibrosarkoma infantil.
Universitas Sumatera Utara
13
Fibrosarkoma dapat dijumpai di seluruh tubuh,2,4,5,25,26 namun lokasi tersering
adalah ekstremitas bawah, terutama paha, lutut dan tibia (46%).
1,4,5,16,17,21,22,26
Pada
lokasi lain juga dapat dijumpai fibrosarkoma, seperti batang tubuh (19%),
ekstremitas atas (13%), kepala dan leher (9%), dan payudara (0,5%).6 Fibrosarkoma
muncul sebagai massa yang tumbuh lambat, tidak nyeri,
dan tidak berbatas
tegas.4,14,26,28,29
2.3. Etiologi dan Faktor Risiko
Fibrosarkoma, seperti sarkoma jaringan lunak lainnya, tidak memiliki
penyebab yang pasti, beberapa kasus dapat muncul secara de novo.5,9,26 Penelitian
terbaru menyebutkan bahwa kebanyakan sarkoma berhubungan dengan mutasi
genetik, di mana defek yang paling sering terjadi adalah kehilangan alel, mutasi titik,
dan translokasi kromosom.5,9,28 Beberapa fibrosarkoma dihubungkan dengan luka
bakar dan terapi radiasi sebelumnya yang menyebabkan trauma pendahulu pada area
yang kini menjadi fibrosarkoma.5,12,26,28
Sindroma herediter yang berhubungan
dengan fibrosarkoma, misalnya multiple neurofibroma yang 10% berisiko menjadi
fibrosarkoma dan neurosarkoma.5,26 Sedangkan lesi pendahulu yang diduga dapat
berkembang
menjadi
osteomyelitis,
paget
fibrosarkoma,
disease,
bone
misalnya
infarct,
fibrous
giant
dysplasia,
cell
tumor,
chronic
5,12,26
dermatofibrosarcoma, solitary fibrous tumor dan well differentiared liposarcoma .36
Faktor resiko lainnya, seperti terekspos bahan kimia (vynil chloride, arsenic),
imunodefisiensi, iritasi kronis ( oleh karena implan benda asing, limfedema), dan
Universitas Sumatera Utara
14
sindroma kanker genetik (Hereditary retinoblastoma, Li-Fraumeni syndrome,
Gardner’s syndrome) dilaporkan pada kasus-kasus sporadis..26,36
2.4. Gejala Klinis
Sama seperti sarkoma lainnya, fibrosarkoma tidak menimbulkan gejala-gejala
yang khas dan sulit didiagnosa secara klinik. Sebagian besar pasien datang berobat
dengan mengalami massa soliter yang bisa dipalpasi berukuran 3 sampai 8 cm pada
dimensi terbesarnya. Tumor ini tumbuh secara perlahan-lahan dan biasanya tanpa
nyeri .30 Kulit yang berada di atas tumor umumnya utuh, walaupun neoplasma yang
berlokasi lebih superfisial yang tumbuh dengan cepat atau mengalami traumatisasi
bisa menimbulkan ulserasi kulit. Tumor tersebut, terutama apabila diabaikan secara
klinik, dapat membentuk massa besar yang mengalami ulserasi dan nekrosis
(fungating) di daerah-daerah ulserasi. Durasi gejala-gejala praoperatif sangat
bervariasi, mulai dari beberapa minggu hingga selama 20 tahun, walaupun durasi
praoperatif rata-rata adalah 3 tahun.30
Sebagian besar pasien tidak mengalami manifestasi sistemik kecuali
penurunan berat badan pada pasien penderita tumor berukuran besar dan berdurasi
lama dan dalam kasus di mana tumor telah bermetastasis secara luas. Hipoglikemia,
terutama disebabkan produksi substansi mirip-insulin yang disekresikan dari tumor
pernah dilaporkan.30,36
Universitas Sumatera Utara
15
2.5. Pemeriksaan
Dalam menegakkan diagnosa fibrosarkoma, tidak cukup berdasarkan
pemeriksaan histopatologi saja. Penting bagi seorang patolog untuk mengetahui
gambaran klinis serta hasil pencitraan lesi yang dicurigai sebagai fibrosarkoma. Hal
ini berlaku untuk semua lesi – lesi pada jaringan lunak dan tulang. Oleh karena itu,
tiga hal penting yang secara bersama – sama berperan dalam menentukan diagnosa
fibrosarkoma adalah pemeriksaan klinis, pemeriksaan radiologi, dan pemeriksaan
histopatologi atau sering disebut sebagai Triple Diagnose.
Beberapa pemeriksaan radiologi yang lazim digunakan untuk lesi – lesi
jaringan lunak dan tulang adalah :
1. Magnetic Resonance Imaging (MRI), merupakan modalitas pilihan yang
berguna untuk mendeteksi, menentukan sifat tumor, dan staging dari berbagai
tumor – tumor jaringan lunak melalui kemampuannya dalam membedakan
tumor jaringan dari otot dan lemak di sekitarnya. Modalitas ini juga dapat
membantu dalam pelaksanaan biopsi, perencaan pembedahan, evaluasi
respon kemoterapi, dan follow up kekambuhan jangka panjang.36
2. Spiral CT, lebih sering digunakan dalam pemeriksaan sarkoma pada daerah
dada dan abdomen. Modalitas ini penting dalam mendeteksi kemungkinan
metastasis sarkoma ke paru – paru, terutama untuk tumor – tumor yang
berukuran > 5 cm sehingga staging dapat ditegakkan secara akurat.36
3. Positron Emission Tomography (PET), memiliki potensial klinis dalam
menentukan aktivitas biologis dari massa jaringan lunak. Tekniknya secara
Universitas Sumatera Utara
16
selektif mampu membedakan tumor jinak dengan high grade sarcoma ,
menentukan grading sebelum terapi, dan evaluasi kekambuhan lokal.36
Setelah dilakukan pencitraan terhadap lesi – lesi jaringan lunak dan tulang,
prosedur penting lainnya adalah biopsi. Prosedur ini dapat membantu dalam
menentukan keganasan suatu jaringan, grading histologi, dan tipe histologik yang
spesifik dari suatu sarkoma. Rencana pengobatan kemudian dapat ditentukan, dan
disesuaikan dengan pola pertumbuhan lokal tumor, risiko metastasis, dan
kemungkinan penyebaran ke tempat yang jauh.36
2.6. Klasifikasi
Berdasarkan klasifikasi WHO, fibrosarkoma diklasifikasikan menjadi
fibrosarkoma infantil (Infantile Fibrosarcoma ) dan fibrosarkoma dewasa (Adult
Fibrosarcoma ).30 Fibrosarkoma dewasa terdiri dari beberapa tipe lagi, seperti tipe
klasik, Myxofibrosarcoma, Low Grade Fibromyxoid Sarcoma/ Hyalinizing Spindel
Cell Tumor with Giant Rossets, dan Sclerosing Epitheloid.30,36,37
2.6.1. Fibrosarkoma Infantil (Infantile Fibrosarcoma)
Fibrosarkoma infantil, atau sering juga disebut dengan fibrosarkoma
kongenital, adalah tumor yang jarang dijumpai pada bayi dan anak kecil.25 Dapat
terjadi pada bayi-bayi baru lahir dan anak- anak usia di bawah 10 tahun.5,28,36
Tumor ini muncul sebagai massa yang besar, tanpa nyeri, soliter, tumbuh
dengan cepat pada anggota gerak distal (kaki, pergelangan kaki, tungkai bawah,
Universitas Sumatera Utara
17
lengan bawah, pergelangan tangan, tangan) yang melibatkan jaringan superfisial dan
jaringan lunak dalam. Bahu, daerah kepala dan leher lebih jarang terlibat. Kulit di
lapisan
atas
sering
kemerah-merahan
atau
berulserasi.
Mesenterium
dan
retroperitoneum adalah tampat asal yang lebih jarang. Tumor muncul pada saat lahir
pada 30% sampai 40% kasus, dimana secara morfologis dan genetik terkait dengan
nefroma mesoblastik bawaan. 36,37
Fibrosarkoma infantil menyebabkan sekitar 13% tumor fibroblastikmyofibroblastik pada anak-anak dan remaja, dan 12% dari keganasan jaringan lunak
pada bayi. Sekitar 36%-80% kasus merupakan kelainan bawaan, dan 36%-100%
kasus terjadi di tahun pertama kehidupan. Fibrosarkoma infantil jarang ditemukan
setelah usia 2 tahun, dan lebih dominan pada laki-laki.36
2.6.2. Fibrosarkoma dewasa (Adult Fibrosarcoma)
Fibrosarkoma tipe dewasa adalah suatu tumor ganas, yang terdiri dari sel-sel
fibroblas dengan produksi kolagen yang bervariasi, dan dalam kasus klasik dapat
dijumpai arsitektur tulang ikan hering (herringbone pattern), yang membedakannya
dari fibrosarkoma infantil dan dari tipe sarkoma fibroblastik spesifik lainnya.7
Terjadi pada anak dan remaja (usia antara 10-15 tahun) serta usia dewasa, terutama
40-55 tahun.1,2,5,9,28,29
Fibrosarkoma tipe ini melibatkan jaringan lunak dalam (deep soft tissue) dari
anggota gerak bawah (terutama paha dan lutut bagian posterior), diikuti dengan
anggota gerak atas, bahu, dan batang tubuh. Ada juga laporan tentang fibrosarkoma
Universitas Sumatera Utara
18
pada kepala dan leher, yang meliputi rongga nasal, sinus paranasal dan nasofaring.
Contoh yang jarang dari tumor ini dilaporkan di semua tempat anatomi termasuk
payudara, tiroid, jantung, liver dan sistem syaraf pusat. Fibrosarkoma retroperitoneal
dan pelvis jarang dijumpai.2,5,28,29,30,36
2.7. Gambaran Makroskopis dan Histopatologi
Secara makroskopis, fibrosarkoma infantil merupakan massa berlobus
dengan batas yang kurang jelas dengan diameter berukuran 5 sampai 15 cm, yang
menginfiltrasi jaringan lunak di dekatnya. Kompresi jaringan lunak di dekatnya
memberikan tampilan pseudokapsul, tetapi margin-margin aktual tidak beraturan dan
infiltratif. Pada pemotongan, konsistensi lunak hingga keras, fleshy dan berwarna
abu-abu hingga coklat dengan bagian-bagian dengan miksoid atau perubahan musin
yang bervariasi, degenerasi kista, perdarahan, nekrosis dan diskolorasi kuningkemerahan.36,37
Gambar 2.7. Fibrosarkoma infantil. A. Fibrosarkoma infantil pada lutut menunjukkan
massa yang besar berwarna kebiruan dengan ulserasi pada kulit; B. Pemeriksaan X-ray
terhadap fibrosarkoma infantil pada tangan; C. Makroskopis berupa massa yang fleshy, putih
kecoklatan disertai fokus - fokus perdarahan, nekrosis dan perubahan miksoid pada
pemotongan. 36
Universitas Sumatera Utara
19
Secara histopatologi, fibrosarkoma infantil merupakan neoplasma seluler
padat yang terbentuk dari fasikula-fasikula ovoid primitif yang saling berpotongan
dan sel-sel spindel dengan pola tulang ikan hering (herringbone pattern) atau
membentuk tali yang saling menjalin (Gambar 2.7.A). Area nekrosis dan perdarahan
sering ditemukan dan mungkin terkait dengan kalsifikasi-kalsifikasi distrofik. Sel-sel
menunjukkan sedikit pleomorfisme. Sel-sel raksasa biasanya tidak ditemukan.
Formasi kolagen bervariasi, dan aktivitas mitosis menonjol. Sebagian besar
fibrosarkoma infantil mengandung sel-sel inflamasi kronis yang menyebar dan bisa
menunjukkan hematopoiesis ekstramedular fokal. Variasi histologis meliputi pola
mirip-hemangioperisitoma mencolok secara fokal dari pembuluh-pembuluh darah
kaverna atau bercelah tak beraturan (Gambar 2.7.B), pembuluh darah membesar
dengan trombus fibrin, fokus miksoid atau proliferasi seluler immatur bulat atau
ovoid
yang
mencolok
dengan
kolagen
minimal.
Pertumbuhan
infiltratif
menyebabkan terperangkapnya jaringan lemak, otot skeletal dan struktur lainnya.
Yang jarang, fibrosarkoma infantil kambuhan menunjukkan ciri-ciri yang mirip
dengan high grade pleomorphic sarcoma . Tumor campuran dengan ciri-ciri yang
tumpang tindih dari miofibromatosis anak-anak, hemangioperisitoma anak-anak dan
fibrosarkoma anak-anak ada kalanya ditemukan.36,37
Universitas Sumatera Utara
20
A
B
Gambar 2.8. Fibrosarkoma Infantil. A. Fasikula-fasikula dari sel-sel spindel monoton yang
saling berpotongan, memberikan gambaran yang mirip dengan conventional fibrosarcoma
(Fibrosarkoma tipe dewasa), dengan sel-sel radang limfosit interstisial yang jarang; B.
Proliferasi sel-sel spindel dengan cabang-cabang pembuluh darah mirip
hemangioperisitoma.37
Secara makroskopis, fibrosarkoma dewasa merupakan suatu massa putih atau
coklat dengan batas yang jelas, dengan konsistensi yang bervariasi sehubungan
dengan kandungan kolagennya (Gambar 2.8). Perdarahan dan nekrosis bisa
ditemukan pada tumor high grade.36,39
Gambar 2.9. Fibrosarkoma dengan batas yang jelas, yang tumbuh di dalam otot skelet.38
Universitas Sumatera Utara
21
Secara histopatologi, tumor ini terdiri dari sel-sel berbentuk gelendong, yang
biasanya tersusun dalam sapuan fasikel-fasikel yang bengkok dengan pola miripchevron atau tulang ikan hering (herringbone pattern). Daerah-daerah storiform juga
bisa ditemukan. Sel-sel mempunyai inti gelap dengan nukleolus menonjol secara
bervariasi dan sedikit sitoplasma. Aktivitas mitotik hampir selalu ada tetapi
bervariasi. Pada tumor yang high grade, inti lebih padat dan dapat menunjukkan
perubahan sel bulat yang fokal dan sel-sel yang mengalami multinukleasi, tetapi
sarkoma dengan pleomorfisme yang signifikan diklasifikasikan sebagai Malignant
Fibrous Histiocytoma (Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma ) (Gambar 2.9). 38,40
A
B
C
D
Gambar 2.10. Mikroskopis Fibrosarkoma. A. Fibrosarkoma dengan pola fasikular
(herringbone) yang jelas (Pembesaran lemah); B. Fibrosarkoma menunjukkan keseragaman
sel tumor dan pola fasikular yang khas (Pembesaran kuat); C. High-grade Fibrosarcoma ,
yang ditandai dengan closely packed, orientasi jelek, sel tumor bentuk bulat dengan
gambaran inti high grade; 5 Bandingkan dengan: D.Malignant Fibrous Histiocytoma , juga
dengan pola storiform, ditandai pleomorfisme, dengan sejumlah multinucleated giant cells.38
Universitas Sumatera Utara
22
Stroma mempunyai kolagen yang bervariasi, dari hubungan antarsel yang
baik hingga daerah-daerah yang minim sel dengan sklerosis difus atau „mirip-keloid‟
atau hialinisasi. Perubahan miksoid (Gambar 2.10) dan metaplasia osteokondroid
bisa terjadi. Fibrosarkoma ini biasanya lebih seluler daripada fibromatosis dan
mempunyai inti hiperkromatik yang jauh lebih besar. Akan tetapi, daerah-daerah
mirip fibromatosis bisa ditemukan pada fibrosarkoma tipe dewasa ini, sehingga
tumor haruslah diambil sampelnya dengan cermat.30
Gambar 2.11. Fibrosarkoma dengan perubahan miksoid yang luas. Fibroblas dipisahkan
oleh stroma miksoid yang melimpah sehingga pola fasikular menjadi tidak jelas.30
Fibrosarkoma tipe dewasa positif untuk vimentin dan sangat fokal untuk
Smooth Muscle Actin (SMA) yang menggambarkan differensiasi miofibroblastik.
Sebagian kasus yang muncul pada dermato fibrosarkoma atau tumor fibrosa yang
soliter adalah positif terhadap CD34.30
Varian-varian pada fibrosarkoma
tipe ini memberikan gambaran
makroskopis dan mikroskopis tersendiri:
1. Conventional Fibrosarcoma , biasanya muncul sebagai massa soliter yang
besar, berukuran 3 sampai 8 cm, letaknya dalam dan sering tumbuh dengan
Universitas Sumatera Utara
23
lambat. Bila dibedah, tumor tampak keputih-putihan, fleshy dan bisa
mengandung fokus nekrosis atau perdarahan, atau keduanya. Secara
histopatologi, conventional fibrosarcoma terdiri dari sel-sel spindel mirip
fibroblas yang monoton dan seragam yang mempunyai sedikit sitoplasma dan
tumbuh pada fasikel-fasikel panjang yang dipisahkan oleh serat-serat kolagen
reguler, yang memberikan pola pertumbuhan herringbone pattern klasik
(Gambar 2.11). Mitosis dapat dilihat dengan mudah. Metaplasia fokal tulang
rawan atau tulang, atau keduanya, ada kalanya bisa ditemukan; sel-sel
raksasa atau dengan multi-nukleasi umumnya tidak ada. Kasus yang poorly
differentiated biasanya lebih seluler dan pleomorfis, dengan gambaran
mitosis yang lebih banyak, kolagen yang lebih sedikit dan ada nekrosis. Pada
conventional fibrosarcoma , sel-sel tumor hanya mengekspresikan vimentin.
Reaktivitas fokal untuk Smooth Muscle Actin juga ada kemungkinannya.
S-100 dan petanda epitel tidak diekspresikan.37
Gambar 2.12. Conventional Fibrosarcoma. Sel-sel spindel yang monoton membentuk pola
herringbone.37
Universitas Sumatera Utara
24
2. Myxofibrosarcoma , yang sebelumnya disebut sabagai Myxoid Malignant
Fibrous Histiocytoma , adalah sarkoma yang relatif umum pada pasien yang
lebih tua (50 sampai 70 tahun), yang sebagian besar ditemukan pada dermis
dalam dan lemak subkutan dari anggota gerak dan bahu. Sekitar sepertiga
kasus letaknya dalam, yang berkembang pada fasia dan otot skeletal. Tumor
ini merupakan tumor yang tumbuh lambat dan sering tanpa nyeri.
Myxofibrosarcoma biasanya
tumbuh di sepanjang septa fibrosa dan
membentuk lebih banyak atau lebih sedikit nodul (Gambar 2.12.A). Tumor
yang besar sering letaknya dalam, dan mengalami nekrosis dan/atau
perdarahan secara parsial. Low grade Myxofibrosarcoma mengandung
miksoid yang dominan; tumor bersifat hiposeluler dan mengandung
pembuluh-pembuluh kurvilinier yang berbeda (Gambar 2.12.B). Sel-sel
tumor, yang mempunyai inti hiperkromatik membesar, cenderung menumpuk
di sekitar pembuluh-pembuluh darah. Sel-sel yang mengalami vakuolisasi
yang mengandung musin dan mirip lipoblas juga ada ditemukan. Gambaran
mitotik jarang. Pada lesi yang high grade, komponen mirip MFH
mendominasi tetapi fokus miksoid tetap bisa dikenali (Gambar 2.12.C).
Pleomorfisme inti tampak jelas, sel-sel raksasa dengan multinukleasi dan
nekrosis umum ditemukan, dan gambaran mitotik, termasuk mitosis
abnormal,
bisa
dilihat
dengan
mudah
(Gambar
2.12.D).
Pada
myxofibrosarcoma , sel-sel terpulas difus untuk vimentin dan kadang-kadang
Universitas Sumatera Utara
25
untuk smooth muscle actin. Sel-sel tersebut negatif untuk protein S-100,
CD34 dan CD68.37
A
B
C
D
Gambar 2.13. Myxofibrosarcoma . A. Makroskopis myxofibrosarcoma , tampak beberapa
nodul miksoid dalam lemak subkutan; B. Low-grade Myxofibrosarcoma , pembuluh darah
kurvilinier dan sel-sel tumor dengan inti membesar hiperkromatik tampak pada nodul
miksoid; C. High-grade Myxofibrosarcoma , area high grade di sekitar fokus miksoid / low
grade; D. Intermediate-grade Myxofibrosarcoma , menunjukkan selularitas dan atipia selular.
Intermediate di antara bentuk high grade dan low grade.37
3. Low Grade Fibromyxoid Sarcoma, merupakan varian yang tidak biasa dari
fibrosarkoma yang tidak diakui sebagai neoplasma ganas hingga tahun 1987.
Sarkoma ini biasanya muncul sebagai suatu massa tanpa nyeri yang bertahan
lama, lebih sering terjadi pada jaringan lunak dalam anggota gerak (paha),
bahu dan batang tubuh orang dewasa muda (median usia 35 tahun), dengan
sedikit lebih lazim pada laki-laki. Low Grade Fibromyxoid Sarcoma juga
mempunyai batas yang jelas dan kadang-kadang berlobus. Pada pembedahan
Universitas Sumatera Utara
26
tampak massa fibrosa atau fibromiksoid, keputih-putihan, berkilau, yang
mirip dengan leiomioma rahim. Dalam bentuk klasiknya, Low Grade
Fibromyxoid Sarcoma terdiri dari sel-sel tumor berbentuk-spindel yang
membentuk fasikel-fasikel atau kumparan-kumparan, pada latar belakang
kolagen dan miksoid (Gambar 2.13.A dan 2.13.B). Sel-sel mempunyai
sitoplasma eosinofilik pucat dan inti ovoid atau runcing dengan satu atau dua
nukleolus kecil dan kadang-kadang nuclear inclusion (Gambar 2.13.C).
Gambaran mitotik jarang, dan tidak ada nekrosis. Stroma mengandung
kolagen secara fokal; di daerah miksoid, pembuluh-pembuluh kurvilinier atau
plexiform yang mirip dengan pembuluh-pembuluh myxoid liposarcoma bisa
kelihatan dengan mudah. Walaupun secara makroskopis berbatas tegas,
tumor ini sering menginfiltrasi jaringan di sekelilingnya pada pemeriksaan
mikroskopik. Sebagian tumor bisa mengandung kumpulan-kumpulan roset
besar, yang terdiri dari kolagen yang mengalami hialinisasi yang dikelilingi
oleh sel-sel tumor bundar seperti epitelioid. Bila jumlahnya banyak, lesi
dideskripsikan sebagai Hyalinizing Spindel Cell Tumor with Giant Rossets
(Gambar 2.13.D). Tumor kambuhan juga cenderung lebih seluler dan aktif
secara mitotik, setidaknya secara fokal. Sel-sel Low Grade Fibromyxoid
Sarcoma juga bisa mengekspresikan secara fokal smooth muscle actin dan,
yang lebih jarang, CD34 atau desmin. Sel-sel tersebut umumnya negatif
untuk protein S-100 dan EMA.37
Universitas Sumatera Utara
27
A
B
C
D
Gambar 2.14. Low-grade Fibromyxoid Sarcoma . A. Massa hiposelular dengan daerah
alternating kolagen dan miksoid; B. Sel-sel tumor dengan pola fasikular dengan daerah
alternating kolagen dan miksoid; C. Pseudonuclear inclusions dijumpai pada daerah selular;
D. Tumor sel spindel berhialinisasi dengan giant rosett ( varian Rosette-rich). Giant rosett
terdiri dari kolagen hialin di tengah-tengah dikeliling oleh sel-sel tumor bentuk bulat dan
epiteloid.37
4. Sclerosing Epitheloid Fibrosarcoma, merupakan varian yang berbeda, tidak
umum dan sering nyeri dari semua fibrosarkoma yang terjadi pada orang
dewasa (median usia 43 tahun) dengan distribusi gender yang sama. Tumor
pada dasarnya berkembang pada anggota gerak (terutama anggota gerak
bawah) dan bahu, dan letaknya dalam pada sebagian besar kasus. Sclerosing
Epitheloid Fibrosarcoma adalah tumor berlobus dengan batas yang jelas
yang bisa mengalami kalsifikasi, perubahan kista atau perubahan miksoid.
Seperti halnya dengan Low Grade Fibromyxoid Sarcoma , nekrosis tidak
umum dijumpai. Sclerosing Epitheloid Fibrosarcoma terdiri dari sel-sel
Universitas Sumatera Utara
28
tumor epitelioid, yang tersusun dalam untaian-untaian, sarang-sarang atau
asini dan tertanam di dalam matriks kolagen yang mengalami hialinisasi
padat (Gambar 2.14). Inti sering bulat, dan aktivitas mitosis minimal. Daerahdaerah hiposeluler sklerotik ada secara bersamaan dengan zona-zona yang
lebih seluler yang mirip dengan conventional fibrosarcoma . Tumor sering
menginfiltrasi jaringan sekitarnya dan bahkan bisa menginfiltrasi periosteum
atau tulang di lapis bawah, atau keduanya. Sel-sel dalam Sclerosing
Epitheloid Fibrosarcoma bisa mengekspresikan berbagai antigen, yang
meliputi bcl-2 (90% kasus), protein p53, protein S-100, EMA (50% kasus),
dan cytokeratin (10% kasus), CD34, CD45, desmin, smooth muscle actin dan
HMB45 umumnya tidak diekspresikan.37
Gambar 2.15. Sclerosing epitheloid Fibrosarcoma. Cord epiteloid hingga clear cell
tertanam dalam matriks kolagen hialinisasi yang padat.37
Universitas Sumatera Utara
29
2.8. Grading dan Staging
Grading dan staging pada fibrosarkoma menggunakan grading dan staging
soft tissue tumor pada umumnya. Grading, dibuat hanya berdasarkan parameter
histologi, evaluasi tingkat keganasan, dan terutama kemungkinan metastasis jauh.
Sedangkan staging, dibuat berdasarkan keadaan klinis dan parameter histologi,
sehingga memberikan informasi tentang perluasan tumor.36
Beberapa sistem grading, yang didasarkan pada beberapa parameter histologi
telah dipublikasikan dan memiliki keterkaitan dengan prognosis. Dua parameter
yang terpenting adalah indeks mitosis dan luasnya area nekrosis. Grading juga
mengindikasikan kemungkinan dalam hal metastasis jauh dan daya ketahanan hidup,
tapi tidak mampu memprediksikan kekambuhan lokal terutama yang berhubungan
dengan kualitas batas sayatan.36
Ada 2 sistem yang dipakai secara luas dalam hal grading ini, yakni NCI
(United States National Cancer Institute) system dan FNCLCC (French Federation
Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer ) system. NCI system menggunakan
kombinasi antara tipe histologi, selularitas, pleomorfisme, dan angka mitosis
dihubungkan dengan grade 1 atau 3. Seluruh tipe sarkoma diklasifikasikan sebagai
grade 2 atau grade 3 tergantung pada jumlah nekrosis tumor, dengan 15% nekrosis
sebagai batas yang memisahkan antara lesi-lesi grade 2 dan grade 3. Sedangkan
pada FNCLCC system didasarkan pada perolehan skor dengan mengevaluasi 3
parameter histologi, yakni differensiasi tumor, angka mitosis dan jumlah nekrosis
tumor.36
Universitas Sumatera Utara
30
Differensiasi sel tumor tergantung pada kemiripan sel tumor dengan fibroblas
matur (spindel).2 Low Grade Fibrosarcoma ditandai dengan gambaran fibroblas
yang homogen dengan inti oval,21 sedikit pleomorfik,6,21,25 kolagen yang melimpah,25
mitosis jarang dijumpai, dan pola herringbone yang sangat jelas.21 Tumor ini
mempunyai sifat laju pertumbuhan yang lebih lambat, berisiko tinggi terhadap
kekambuhan lokal pasca pembedahan, namun kemungkinan untuk bermetastasis
relatif lebih rendah.41 Sedangkan High Grade Fibrosarcoma biasanya sangat
selular,6,21,25 dijumpai sel-sel yang atipik
1,2,32
dan pleomorfik,1,2,13,21,25 dengan inti
hiperkromatik,21 kolagen yang sedikit,1,2,13,21,32 dan mitosis atipik yang mudah
dijumpai,1,2,6,21,25 kadang-kadang dijumpai multinucleated giant cell,1,2,32 pembuluh
darah immatur yang tidak memiliki endotel,
1,2
dan area nekrosis.6 Tumor ini
biasanya tumbuh cepat, menunjukkan invasi lokal yang luas, dan cenderung
bermetastasis lebih awal melalui aliran darah. Penyebaran melalui aliran limfatik
jarang terjadi. High grade fibrosarcoma biasanya fatal, dan pengobatan jarang
berhasil.41
Universitas Sumatera Utara
31
Tabel 2.1. Sistem grading FNCLCC 36,42
Differensiasi Tumor
Skor 1 : sarkoma sangat mirip dengan jaringan mesenkim dewasa normal
( mis: Low grade leiomyosarcoma )
Skor 2 : sarkoma dengan tipe histologi tertentu
( mis: Myxoid liposarcoma )
Skor 3 : sarkoma embrional dan undifferentiated, sarkoma dengan tipe yang
meragukan, synovial sarcoma, osteosarcoma , dan PNET
Jumlah Mitosis
Skor 1 : 0 - 9 mitosis per 10 HPF
Skor 2 : 10 -19 mitosis per 10 HPF
Skor 3 : ≥ 20 mitosis per 10 HPF
Nekrosis tumor
Skor 0 : Tidak ada nekrosis
Skor 1 : < 50% nekrosis tumor
Skor 2 : ≥ 50% nekrosis tumor
Grading histologi
Grade 1 : skor total 2,3
Grade 2 : skor total 4,5
Grade 3 : skor total 6,7,8
Universitas Sumatera Utara
32
Tabel 2.2. Perbandingan antara NCI dan FNCLCC system dalam hal grading histologi
dari soft tissue tumor 36
Tipe Histologi
Well differentiated liposarcoma
Myxoid liposarcoma
High grade myxoid liposarcoma
( round cell liposarcoma)
Pleomorphic liposarcoma
Dedifferentiated liposarcoma
Fibrosarcoma
Well differentiated
Conventional
Poorly differentiated
Pleomorphic sarcoma (MFH, pleomorphic type)
With storiform pattern
Patternless pleomorphic sarcoma
With giant cells
With prominent inflammation
Myxofibrosarcoma (MFH, myxoid-type)
Leiomyosarcoma
Well differentiated
Conventional
Poorly
differentiated/pleomorphic/epitheloid
Pleomorphic rhabdomyosarcoma
Embryonal/alveolar rhabdomyosarcoma
Myxoid chondrosarcoma
Mesenchymal chondrosarcoma
Osteosarcoma
Ewing sarcoma/PNET
Synovial sarcoma
Epitheloid sarcoma
Clear cell sarcoma
Angiosarcoma
NCI grading
system
1+ *
1+
2- **
3
2
3
FNCLCC grading
system
1
2
3
3
3
1+
2
3
1
2
3
2
3
2
3
3
3
1+
2
3
2
1+
2
3
1
2
3
2
3
3
1
2
3
3
3
3
2
3
2
3
2
3
2
3
3
3
3
3
3
3
MFH: Malignant Fibrous Histiocytoma , PNET: Primitive Neuroectodermal Tumor
*+ grading berhubungan dengan kombinasi tipe histology, selulariti, pleomorfisme, dan angka mitosis
**- grading dihubungkan dengan luasnya nekrosis tumor (< atau > 15%)
Universitas Sumatera Utara
33
Sedangkan sistem staging yang digunakan pada soft tissue sarcoma yaitu
UICC (International Union against Cancer) dan AJCC (American Joint Committee
on Cancer). Sistem TNM ini digabungkan dengan grading histologi, baik ukuran dan
kedalaman tumor, keterlibatan nodus limfatik regional dan metastasis jauh.36
Tabel 2.3. Klasifikasi TNM dari soft tissue sarcoma
Tx
T0
T1
Tumor primer (T)
T2
Nx
Nodus limfatik regional
N0
N1
Metastasis Jauh (M)
M0
M1
Tumor primer tidak dapat ditentukan
Tumor primer tidak dijumpai
Tumor ≤ 5 cm dalam dimensi terbesar
T1a : tumor superficial
T1b : tumor dalam
Tumor > 5cm dalam dimensi terbesar
T2a : tumor superficial
T2b : tumor dalam
Nodus limfatik regional tidak dapat
ditentukan
Tidak ada metastasis ke nodus limfatik
regional
Dijumpai metastasis ke nodus limfatik
regional
Tidak ada metastasis jauh
Dijumpai metastasis jauh
Universitas Sumatera Utara
34
Tabel 2.4. G Histopathological grading
TNM Two Grade system
Three Grade system
Four Grade system
Grade 1
Grade 1
Low grade
Grade 2
High grade
Grade 2
Grade 3
Grade 3
Grade 4
T1a N0,Nx
M0
Low Grade
T1b
N0,Nx
M0
Low Grade
T2a N0,Nx
M0
Low Grade
T2b
N0,Nx
M0
Low Grade
T1a N0,Nx
M0
High Grade
T1b
N0,Nx
M0
High Grade
Stage IIB
T2a N0,Nx
M0
High Grade
Stage III
T2b
M0
High Grade
Stage IA
Stage IB
Stage IIA
Stage IV
N0,Nx
AnyT
N1
M0
Any Grade
Any T
Any N M1
Any Grade
2.9. Penatalakanaan
Pada
fibrosarkoma
infantil,
walaupun
tumor
kelihatan
besar
dan
mengkhawatirkan secara histologis, namun memiliki prognosis yang baik. Tumor ini
bisa kambuh (5% sampai 50% kasus tergantung pada tingkat eksisi bedah) tetapi
jarang bermetastasis (< 10% kasus). Angka kematian adalah dari 4% hingga 25%;
tingkat kelangsungan hidup 5-tahun 75% hingga 84%. Pembedahan merupakan
indikasi yang penting bagi bayi – bayi dengan kondisi tersebut. Limb-sparing
surgery sering menjadi pilihan terapi dibandingkan dengan amputasi, sejak
Universitas Sumatera Utara
35
diyakininya bahwa kekambuhan lokal tidak memperburuk prognosis. Amputasi
mungkin diharuskan untuk tumor besar yang tidak bisa direseksi. Radiasi tidak
digunakan secara umum untuk tumor – tumor pada ekstremitas oleh karena hal
tersebut dapat mengganggu pertumbuhan tulang. Kemoterapi sangat efektif untuk
tipe tumor ini, yang digunakan pada bayi – bayi yang tidak memungkinkan untuk
menjalani reseksi tumor dengan batas sayatan yang luas. Bagi anak – anak yang
lebih besar, biasanya diberikan terapi kombinasi antara pembedahan, kemoterapi dan
atau terapi radiasi.37,43,44
Pada conventional fibrosarcoma, angka kekambuhan lokal adalah 20%
sampai 45% pada 5 tahun. Seperti halnya untuk setiap sarkoma, eksisi lebar dengan
margin bebas tumor yang diikuti dengan terapi radiasi adjuvant adalah standar emas
untuk terapi; untuk pasien yang diobati dengan cara demikian, angka kekambuhan
adalah antara 10% dan 20%. Angka metastatik adalah 20% sampai 30% pada 5
tahun, tergantung pada grade tumor. Individu dengan Low grade fibrosarcoma,
metastasis terutama adalah ke paru-paru tetapi juga ke tulang; metastasis ke kelenjar
getah bening jarang. Pasien dengan tumor high grade bisa memperoleh manfaat dari
kemoterapi adjuvant. Secara keseluruhan, tingkat kelangsungan hidup 5-tahun adalah
40% sampai 60%, terlepas dari grade. 37
2.10. Prognosis
Prognosis fibrosarkoma tergantung pada grading histologi, yang ditentukan
oleh tingkat atipia sitologi, banyaknya dan sifat dari stroma. Faktor-faktor prognostik
Universitas Sumatera Utara
36
merugikan meliputi high grade secara histologis, selularitas tinggi dan deposisi
kolagen minimal, aktivitas mitotik tinggi (> 20/10 HPF), ukuran tumor besar (> 5
cm), nekrosis tumor dan lokasi dalam.
Two Grade System adalah sistem grading yang direkomendasikan untuk
fibrosarkoma. High grade fibrosarcoma memiliki lebih kurang 30% untuk angka
ketahanan hidup 5 tahun, sedangkan untuk Low grade fibrosarcoma memiliki angka
ketahanan hidup 5 tahun lebih kurang 60%. 40
Tidak hanya grading tumor yang penting dalam menentukan prognosis. Usia
penderita juga menentukan. Secara umum, fibrosarkoma yang terjadi pada bayi dan
anak – anak memiliki angka kematian yang lebih rendah dibandingkan dengan
fibrosarkoma pada dewasa. Selain itu, fibrosarkoma yang terjadi pada ekstremitas
memiliki angka ketahanan hidup yang lebih besar bila dibandingkan dengan
fibrosarkoma yang terjadi pada organ visera. Namun, faktor pengobatan, seperti
adekuasi eksisi dan penggunaan terapi radiasi adjuvant juga mempunyai pengaruh
yang besar terhadap prognosis.40,44,45
Universitas Sumatera Utara
37
2.11. Kerangka Teori
JARINGAN FIBROUS NORMAL
Radiasi ( fibrosarkoma pasca radiasi)
Lesi pendahulu ( Fibrous dysplasia,
Chronic
Osteomyelitis,
Paget
disease,dll)
Mutasi genetik ( hilang alel, mutasi
titik, translokasi kromosom )
Luka bakar ( parut luka bakar )
Muncul secara de novo
FIBROSARKOMA
Profil penderita :
Jenis kelamin
Usia
Lokasi massa tumor
Grading histopatologi :
Low Grade Fibrosarcoma
High Grade Fibrosarcoma
Ruang lingkup
penelitian
Universitas Sumatera Utara