Sintesis senyawa 2-(4`-hidroksibenzilidena) sikloheksana-1,3-dion dari sikloheksana-1,3-dion dan 4-hidroksibezaldehid dengan katalis kalium hidroksida - USD Repository

  

SINTESIS SENYAWA 2-(4'-HIDROKSIBENZILIDENA)

SIKLOHEKSANA-1,3-DION DARI SIKLOHEKSANA-1,3-DION DAN 4-

HIDROKSIBENZALDEHID DENGAN KATALIS KALIUM

HIDROKSIDA

SKRIPSI

  Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S. Farm)

  Program Studi Farmasi Diajukan oleh:

  Melly Indah Setiawati NIM : 08 8114 092

  

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

  

SINTESIS SENYAWA 2-(4'-HIDROKSIBENZILIDENA)

SIKLOHEKSANA-1,3-DION DARI SIKLOHEKSANA-1,3-DION DAN 4-

HIDROKSIBENZALDEHID DENGAN KATALIS KALIUM

HIDROKSIDA

SKRIPSI

  Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S. Farm)

  Program Studi Farmasi Diajukan oleh:

  Melly Indah Setiawati NIM : 08 8114 092

  

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

  

Persetujuan Pembimbing

SINTESIS SENYAWA 2-(4'-HIDROKSIBENZILIDENA)

SIKLOHEKSANA-1,3-DION DARI SIKLOHEKSANA-1,3-DION DAN 4-

HIDROKSIBENZALDEHID DENGAN KATALIS KALIUM

  

HIDROKSIDA

  Skripsi yang diajukan oleh: Melly Indah Setiawati

  NIM : 088114092 telah disetujui oleh Pembimbing

  (Jeffry Julianus, M. Si.) tanggal 20 Januari 2012

  

Pengesahan Skripsi Berjudul

SINTESIS SENYAWA 2-(4'-HIDROKSIBENZILIDENA)

SIKLOHEKSANA-1,3-DION DARI SIKLOHEKSANA-1,3-DION DAN 4-

HIDROKSIBENZALDEHID DENGAN KATALIS KALIUM

  

HIDROKSIDA

  Oleh: Melly Indah Setiawati

  NIM : 088114092 Dipertahankan di hadapan Panitia Penguji Skripsi

  Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma

  Pada Tanggal : 26 Januari 2012 Panitia penguji : 1. Jeffry Julianus, S. Farm, M. Si.

  2. Dra. M. M. Yetty Tjandrawati, M. Si.

HALAMAN PERSEMBAHAN

HALAMAN PERSEMBAHAN

HALAMAN PERSEMBAHAN

  

Kerjakan bagian kita dengan setia dan lihatlah,

Tuhan akan mengerjakan bagian-Nya dengan

sempurna

Karya ini kupersembahkan kepada :

  Mama & Papa tercinta yang selalu mendoakan dan mendukung aku; Fang

  2 , adikku tersayang dengan segala kecerewetannya; segenap keluarga besar Tjioe & Liem;

  

Kerjakan bagian kita dengan setia dan lihatlah,

Tuhan akan mengerjakan bagian-Nya dengan

sempurna

Karya ini kupersembahkan kepada :

  Mama & Papa tercinta yang selalu mendoakan dan mendukung aku; Fang

  2 , adikku tersayang dengan segala kecerewetannya; segenap keluarga besar Tjioe & Liem;

  

Kerjakan bagian kita dengan setia dan lihatlah,

Tuhan akan mengerjakan bagian-Nya dengan

sempurna

Karya ini kupersembahkan kepada :

  Mama & Papa tercinta yang selalu mendoakan dan mendukung aku; Fang

  2 , adikku tersayang dengan segala kecerewetannya; segenap keluarga besar Tjioe & Liem;

  

LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH

UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

  Yang bertanda tangan di bawah ini, saya mahasiswa Universitas Sanata Dharma: Nama : Melly Indah Setiawati Nomor mahasiswa : 08 8114 092

  Demi perkembangan ilmu pengetahuan, saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma karya ilmiah saya yang berjudul:

  

SINTESIS SENYAWA 2-(4'-HIDROKSIBENZILIDENA)

SIKLOHEKSANA-1,3-DION DARI SIKLOHEKSANA-1,3-DION DAN 4-

HIDROKSIBENZALDEHID DENGAN KATALIS KALIUM

HIDROKSIDA

  Beserta perangkat yang diperlukan (bila ada). Dengan demikian saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma hak untuk menyimpan, mengalihkan dalam bentuk media lain, mengelolanya dalam bentuk pangkalan data, mendistribusikan secara terbatas, dan mempublikasikannya di internet atau media lain untuk kepentingan akademis tanpa perlu meminta ijin dari saya ataupun memberi royalti kepada saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis. Demikian pernyataan ini yang saya buat dengan sebenarnya. Dibuat di Yogyakarta Pada tanggal: 19 Januari 2012 Yang menyatakan (Melly Indah Setiawati)

  

PRAKATA

  Puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa atas limpahan kasih dan rahmat-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul

  

“SINTESIS SENYAWA 2-(4'-HIDROKSIBENZILIDENA)

SIKLOHEKSANA-1,3-DION DARI SIKLOHEKSANA-1,3-DION DAN 4-

HIDROKSIBENZALDEHID DENGAN KATALIS KALIUM

HIDROKSIDA” . Skripsi ini disusun dalam rangka memenuhi salah satu syarat

  untuk memperoleh gelar Sarjana Farmasi (S. Farm) di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.

  Selama proses penelitian dan penyusunan skripsi ini, penulis mendapatkan bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, penulis mengucapkan terima kasih kepada:

  1. Ipang Djunarko, M. Sc., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma.

  2. Jeffry Julianus, M. Si., selaku dosen pembimbing atas kesediaannya dalam memberikan arahan, dukungan, dan saran dalam penelitian serta penyusunan skripsi ini.

  3. Dra. M. M. Yetty Tjandrawati, M. Si., selaku dosen penguji atas masukan kritik dan saran selama proses penelitian.

  4. Prof. Dr. Sri Noegrohati, Apt., selaku dosen penguji atas masukan kritik dan saran selama proses penelitian.

  5. Rini Dwi Astuti, M. Si., Apt., selaku kepala laboratorium Farmasi atas ijin yang diberikan kepada penulis dalam penggunaan laboratorium.

  6. Bu Christine dan Bu Phebe, atas masukan kritik dan saran dalam penyusunan proposal.

  7. Mas Parlan, Mas Kunto, Mas Bimo, Mas Wagiran, dan segenap laboran Fakultas Farmasi yang telah membantu selama proses pengerjaan penelitian di laboratorium.

  8. Staf Laboratorium Instrumentasi Terpadu Fakultas Farmasi Universitas Islam Indonesia Yogyakarta.

  9. Ko Fandri, Mbak Anin, Ko Ardi, atas bantuan dan dukungan selama proses penelitian dan penyusunan skripsi ini.

  10. Cynthia, atas kerjasamanya selama proses pengerjaan di laboratorium.

  11. Kenny, atas doa, dukungan semangat, perjuangan dan kerjasama, serta persahabatan selama ini.

  12. Bapak dan Ibu Gatot, atas doa dan semangat yang diberikan kepada penulis.

  13. Thok2, atas perjuangan dan kerjasamanya dalam berbagai kesempatan.

  14. Arum, Edward, Filbert, dan Pandu, atas doa dan semangat yang diberikan serta kesediaanya menjadi tempat bercerita.

  15. Teman-teman FST 2008, atas kebersamaannya selama kuliah dan praktikum.

  16. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu, yang telah membantu dalam proses penyusunan skripsi ini.

  Akhir kata, penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan dalam penyusunan skripsi ini mengingat keterbatasan dan kemampuan penulis. Oleh karena itu, penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangunn dari semua pihak. Semoga skripsi inii dapat memberikan manfaat bagi pembaca dan mendukung perkembangan ilmu pengetahuan.

  Penulis

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA

  Saya menyatakan dengan sesungguhnya bahwa skripsi yang saya tulis ini tidak memuat karya atau bagian karya orang lain, kecuali yang telah disebutkan dalam kutipan dan daftar pustaka, sebagaimana layaknya karya ilmiah.

  Apabila dikemudian hari ditemukan indikasi plagiarism dalam naskah ini, maka saya bersedia menanggung segala sanksi sesuai peraturan perundang- undangan yang berlaku.

  Yogyakarta, 11 Januari 2012 Penulis,

  (Melly Indah Setiawati)

  

DAFTAR ISI

  Halaman HALAMAN JUDUL................................................................................................ i HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ..................................................... ii HALAMAN PENGESAHAN................................................................................ iii HALAMAN PERSEMBAHAN ............................................................................ iv LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS ................................................................v PRAKATA............................................................................................................. vi PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ................................................................ ix DAFTAR ISI............................................................................................................x DAFTAR TABEL..................................................................................................xv DAFTAR GAMBAR ........................................................................................... xvi DAFTAR LAMPIRAN ....................................................................................... xvii

  INTISARI........................................................................................................... xviii ABSTRACT......................................................................................................... xix

  BAB I PENDAHULUAN ........................................................................................1 A. Latar Belakang ..................................................................................................1

  1. Permasalahan................................................................................................6

  2. Keaslian Penelitian.......................................................................................6

  3. Manfaat Penelitian .......................................................................................6

  B. Tujuan Penelitian ..............................................................................................7

  BAB II PENELAAHAN PUSTAKA.......................................................................8 A. Senyawa Enon dan Dienon Aromatis ...............................................................8 B. Sintesis Senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion.................9 C. Analisis Pendahuluan......................................................................................12

  1. Pemeriksaan Organoleptis..........................................................................12

  2. Pemeriksaan Kelarutan...............................................................................12

  D. Rekristalisasi ...................................................................................................14

  E. Pemeriksaan Kemurnian Senyawa Hasil Sintesis...........................................15

  1. Pemeriksaan Titik Lebur ............................................................................15

  2. Kromatografi Lapis Tipis (KLT) ...............................................................15

  3. Gas Chromatography-Mass Spectroscopy (GC-MS).................................17

  F. Elusidasi Struktur............................................................................................18

  1. Spektrofotometri Inframerah (IR) ..............................................................18

  2. Spektroskopi massa....................................................................................19

  G. Landasan Teori................................................................................................20

  H. Hipotesis .........................................................................................................21

  BAB III METODE PENELITIAN.........................................................................22 A. Jenis dan Rancangan Penelitian ......................................................................22 B. Definisi Operasional .......................................................................................22 C. Bahan Penelitian .............................................................................................23 D. Alat Penelitian.................................................................................................23

  E. Tata Cara Penelitian ........................................................................................24

  1. Sintesis 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion .........................24

  2. Kristalisasi..................................................................................................24

  3. Analisis Senyawa Hasil Sintesis ................................................................25

  4. Elusidasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis.................................................26

  F. Analisis Hasil ..................................................................................................27

  1. Perhitungan Rendemen ..............................................................................27

  2. Analisis Pendahuluan .................................................................................27

  3. Pemeriksaan Kemurnian Senyawa Hasil Sintesis ......................................28

  4. Elusidasi Struktur .......................................................................................28

  BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ...............................................................29 A. Sintesis Senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion...............29 B. Analisis Pendahuluan......................................................................................34

  1. Pemeriksaan Organoleptis..........................................................................34

  2. Pemeriksaan Kelarutan...............................................................................35

  3. Pemeriksaan Titik Lebur ............................................................................37

  4. Pemeriksaan Kemurnian dengan Kromatografi Lapis Tipis (KLT) ..........38

  5. Kromatografi Gas.......................................................................................40

  C. Elusidasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis .....................................................41

  1. Pengujian Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektroskopi Massa................41

  2. Pengujian Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektroskopi Inframerah ........46

  BAB V KESIMPULAN DAN SARAN.................................................................52 A. Kesimpulan .....................................................................................................52 B. Saran ...............................................................................................................52 DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................53 LAMPIRAN ...........................................................................................................55 BIOGRAFI PENULIS ...........................................................................................68

  

DAFTAR TABEL

  Halaman Tabel I. Parameter Kelarutan Menurut Farmakope Indonesia IV ....................13 Tabel II. Hasil Pemeriksaan Organoleptis Senyawa Hasil Sintesis dan

  Starting Material-nya...........................................................................35 Tabel III. Hasil Pemeriksaan Kelarutan Senyawa Hasil Sintesis dan

  Starting Material-nya...........................................................................36 Tabel IV. Titik Lebur Senyawa Hasil Sintesis dan Starting Material-nya ..........37 Tabel V. Nilai Rf Senyawa Hasil Sintesis dan Starting Material.......................39 Tabel VI. Interpretasi Spektra Inframerah dari Senyawa Hasil Sintesis .............47 Tabel VII. Perbedaan Interpretasi Spektra Inframerah Senyawa Hasil

  Sintesis dengan Starting Material.......................................................51

  

DAFTAR GAMBAR

  Halaman Gambar 1. Struktur Senyawa 2-Benzilidensikloheksana-1,3-dion.......................2 Gambar 2. Struktur Senyawa 2-(4'-Hidroksibenzilidena)Sikloheksana-

  1,3-dion ...............................................................................................3 Gambar 3. Interaksi Senyawa 2-(4'-Hidroksibenzilidena)Sikloheksana-

  1,3-dion dengan Protein MetAP Terjadi Pada Asam Amino Histidin 331 dan 382...........................................................................4

  Gambar 4. Reaksi Umum Sintesis Senyawa 2-(4'-Hidroksibenzilidena) Sikloheksana-1,3-dion dengan katalis KOH.....................................20

  Gambar 5. Struktur Sikloheksana-1,3-dion yang Memiliki Dua Gugus Keton dan Enam Hidrogen Alpha.....................................................29

  Gambar 6. Mekanisme Reaksi Sintesis Senyawa 2-(4'-Hidroksibenzilidena) Sikloheksana-1,3-dion ......................................................................32

  Gambar 7. Pembentukan Garam dari Senyawa Hasil Sintesis ...........................34 Gambar 8. Kromatogram KLT dengan Fase Gerak n-Heksan : Etil Asetat (3:2) dimana A (Sikloheksana-1,3-dion), B (4-hidroksibenzaldehid),

  C (Senyawa Hasil Sintesis)...............................................................38 Gambar 9. Kromatogram Pemeriksaan KLT Hasil Replikasi Senyawa

  Hasil Sintesis.....................................................................................40 Gambar 10. Kromatogram GC dari Senyawa Hasil Sintesis ................................40 Gambar 11. Spektra Massa Senyawa Hasil Sintesis Pada Peak Nomor 12

  Gambar 12. Usulan Mekanisme Fragmentasi Pada Senyawa 2-(4'- Hidroksibenzilidena)Sikloheksana-1,3-dion.....................................43

  Gambar 13. Spektra Massa Senyawa Hasil Sintesis Pada Peak Nomor 25 dengan Waktu Retensi 16,296 Menit................................................44 Gambar 14. Struktur Molekul Target yang Belum Mengalami Dehidrasi ...........45 Gambar 15. Usulan Mekanisme Fragmentasi Pada Senyawa Target yang

  Belum Mengalami Dehidrasi (Senyawa Antara) ..............................45 Gambar 16. Spektra Inframerah dari Senyawa Hasil Sintesis dengan

  KBr Pelet...........................................................................................46 Gambar 17. Gugus Karbonil Pada Senyawa Hasil Sintesis Dapat Mengalami

  Resonansi dengan Ikatan Rangkap Pada Alkena ..............................47 Gambar 18. Spektra Inframerah Senyawa Sikloheksana-1,3-dion dengan

  KBr Pelet...........................................................................................48 Gambar 19. Perbedaan Gugus Karbonil Pada 4-Hidroksibenzaldehid (A) dan Senyawa Hasil Sintesis (B) ........................................................49 Gambar 20. Resonansi Pada Senyawa 4-Hidroksibenzaldehid ............................50 Gambar 21. Spektra Inframerah Senyawa 4-Hidroksibenzaldehid dengan

  KBr Pelet...........................................................................................50 Gambar 22. Rangkaian Alat Refluks Selama 5 Jam.............................................57 Gambar 23. Pengontrolan Suhu Selama Proses Refluks (90-95˚C) .....................57 Gambar 24. Larutan yang Diperoleh Setelah Proses Refluks...............................57

  

DAFTAR LAMPIRAN

  Halaman Lampiran 1. Data Penimbangan Bahan dan Perhitungan Berat Senyawa

  Hasil Sintesis secara Teoritis .........................................................55 Lampiran 2. Data Penimbangan Crude Product dan Perkiraan Rendemen ........56 Lampiran 3. Dokumentasi Proses Sintesis .........................................................57 Lampiran 4. Perhitungan Kepolaran Fase Gerak................................................58 Lampiran 5. Perhitungan Nilai Rf Senyawan Hasil Sintesis ..............................59 Lampiran 6. Perhitungan Nilai Rf Hasil Replikasi.............................................60 Lampiran 7. Kondisi Alat Kromatografi Gas–Spektrometer Massa ..................61 Lampiran 8. Kromatogram GC Senyawa Hasil Sintesis ....................................62 Lampiran 9. Spektra Massa Senyawa Target .....................................................63 Lampiran 10. Spektra Massa Senyawa Antara (Senyawa Target yang

  Belum Terdehidrasi).......................................................................64 Lampiran 11. Spektra Infrared Senyawa Hasil Sintesis dengan KBr Pelet ..........65 Lampiran 12. Spektra Inframerah Sikloheksana-1,3-dion dengan KBr Pelet ......66 Lampiran 13. Spektra Inframerah 4-Hidroksibenzaldehid dengan KBr Pelet......67

  

INTISARI

  Senyawa turunan kurkumin dalam bentuk enon dan dienon aromatis memiliki aktivitas sebagai inhibitor angiogenesis. Salah satunya adalah senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion yang berdasarkan pengujian secara komputasi memiliki interaksi yang lebih baik terhadap protein MetAP2. Oleh karena itu, senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion layak disintesis.

  Sintesis 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dilakukan dengan mereaksikan sikloheksana-1,3-dion sebanyak 3 mmol dan 4- hidroksibenzaldehid sebanyak 3 mmol dengan katalis kalium hidroksida berdasarkan reaksi kondensasi aldol silang. Senyawa hasil sintesis dianalisis dengan uji organoleptis, kelarutan, titik lebur, KLT dengan fase diam silika gel GF 254 dan fase gerak n-heksan : etil asetat (3:2), kromatografi gas, serta elusidasi struktur dengan spektrofotometri inframerah dan spektroskopi massa.

  Senyawa hasil sintesis berupa serbuk kuning berbau khas dengan rendemen sebesar 1,374%; 1,428%; dan 1,545%, mudah larut dalam metanol, etanol, dan etil asetat; sangat sukar larut dalam kloroform; praktis tidak larut dalam air dan n-heksan. Hasil uji KLT menunjukkan adanya senyawa baru dengan R f 0,030; 0,073; 0,113; dan 0,153. Uji kemurnian dengan kromatografi gas menunjukkan kemurnian senyawa hasil sintesis sebesar 5,66% dengan titik lebur 158–170˚C. Hasil elusidasi struktur dengan spektroskopi massa dan inframerah menujukkan bahwa senyawa hasil sintesis adalah 2-(4'- hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion.

  

Kata kunci : 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion, inhibitor

angiogenesis, reaksi kondensasi aldol silang

  

ABSTRACT

The curcumin derivates in the form of enone and dienone aromatic have

an activity as angiogenesis inhibitor. One of them is 2-(4'-hydroxybenzilidene)

cyclohexane-1,3-dione. Based on the computational test, it has better interaction

with MetAP2 protein. That’s why 2-(4'-hydroxybenzilidene)cyclohexane-1,3-dione

is proper to be synthesized.

  The synthesis of 2-(4'-hydroxybenzilidene)cyclohexane-1,3-dione are

carried out by reacting 3 mmol of cyclohexane-1,3-dione and 3 mmol of 4-

hydroxybenzaldehyde with potassium hydroxide as catalyst based on cross-aldole

condensation. The product result was analyzed by organoleptic, solubility,

melting point, TLC with silica gel GF as stationary phase and n-hexane : ethyl

  254

acetate (3:2) as mobile phase, and also structure elucidation with infrared

spectroscopy and mass spectroscopy tests.

  The product resulting from the reaction was yellow powder with specific

smell. Its yield value were 1.374%; 1.428%; and 1.545%. It’s easily soluble in

methanol, ethanol, and ethyl acetate; very difficult soluble in chloroform;

practically insoluble in water and n-hexane. The TLC result showed the new

products at R f 0.030; 0.073; 0.113; and 0.153. The purity test by gas

chromatography showed 5.66% purity. The melting point was 158–170˚C. The

structure elucidation by infrared spectroscopy and mass spectroscopy showed

that the compound synthesized is 2-(4'-hydroxybenzilidene)cyclohexane-1,3-dione.

  

Key words : 2-(4'-hydroxybenziliden)cyclohexane-1,3-dione, inhibitor

angiogenesis inhibitor, cross-aldole condensation reaction

BAB I PENGANTAR A. Latar Belakang Angiogenesis merupakan proses pembentukan pembuluh darah baru pada

  jaringan yang sedang tumbuh. Pada kondisi normal, proses ini sangat penting peranannya untuk memproduksi sel, membantu pengembangan dan penyembuhan luka. Namun, angiogenesis juga berperan penting dalam pertumbuhan dan metatesis suatu tumor. Pada tumor, terjadi pembentukan pembuluh darah baru yang tidak terkontrol akibat adanya penyediaan darah pada jaringan yang sedang tumbuh tersebut. Oleh sebab itu, proses angiogenesis dalam tubuh perlu dihambat.

  Angiogenesis dipengaruhi oleh ekspresi berlebih dari Vascular

Endothelial Growth Factor (VEGF) dan protein Methionine Aminopeptidase 2

  (MetAP2). VEGF merupakan protein yang diproduksi oleh sel-sel tubuh untuk merangsang pembentukan pembuluh darah baru sedangkan MetAP2 merupakan suatu protein golongan Methionyl Aminopeptidase yang mengikat dua atom kobalt atau mangan. Faktor lain yang dapat memicu pertumbuhan tumor adalah terjadinya kerusakan sel akibat radikal bebas dalam tubuh sehingga proliferasi sel menjadi tidak normal (Anonim, 2004). Senyawa inhibitor angiogenesis yang akan dikembangkan, idealnya dapat berperan sebagai antiangiogenesis dan juga menangkap radikal bebas.

  Menurut penelitian yang telah dilakukan, diketahui bahwa proses aromatik dan dienon aromatik. Senyawa yang diduga memiliki aktivitas sebagai inhibitor angiogenesis adalah senyawa 2-benzilidensikloheksana-1,3-dion (Istyastono, Yuniarti, dan Jumina, 2009) dan senyawa 2-(4'- klorobenzilidena)sikloheksana-1,3-dion (Christy, 2010). Pada dasarnya senyawa 2-benzilidensikloheksana-1,3-dion dan 2-(4'-klorobenzilidena)sikloheksana-1,3- dion dapat berfungsi sebagai inhibitor angiogenesis karena memiliki atom C-beta (β) yang bermuatan positif akibat pengaruh dari adanya gugusan karbonil (C=O).

  Kedua senyawa yang telah disintesis sebelumnya hanya bekerja dengan menekan ekspresi dari VEGF melalui struktur α,β-unsaturated carbonil, belum dapat menghambat pertumbuhan tumor yang disebabkan oleh adanya aktivitas radikal dalam tubuh. Dengan dimodifikasi menjadi senyawa 2-(4'- hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion diharapkan dapat meningkatkan fungsinya sebagai inhibitor angiogenesis. Adanya penambahan gugus hidroksil pada posisi para akan dapat menangkap radikal bebas sehingga mencegah kerusakan sel. Gugusan hidroksil tersebut juga diharapkan dapat meningkatkan interaksi polar senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dengan reseptor Methionine Aminopeptidase 2 karena semakin banyak interaksi yang bisa dibentuk dengan reseptor, maka senyawa tersebut akan memiliki aktivitas yang lebih baik. _{Enadion O}

  

O

  Enadion _O HO O

  

Gambar 2. Struktur senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion

  Interaksi yang dihasilkan antara senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena) sikloheksana-1,3-dion dengan reseptor di dalam tubuh dapat diperkirakan secara komputasi. Perkiraan aktivitas senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana- 1,3-dion telah dilakukan terhadap reseptor Methionine Aminopeptidase 2 (MetAP2) secara kimia komputasi. Obat-obat antikanker golongan

  

antiangiogenesis (fumagilin dan ovalicin) telah diketahui memiliki aktivitas

  terhadap protein MetAP2 melalui ikatan ireversibel terhadap situs aktifnya (Anonim, 2011b). Oleh karena itu, pembuktian secara kimia komputasi terhadap aktivitas senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dilakukan terhadap protein MetAP2.

  Hasil perkiraan aktivitas senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena) sikloheksana-1,3-dion terhadap protein MetAP2 menunjukkan hasil bahwa senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion memberikan nilai energi bebas ikatan (ΔG) sebesar -10,3051 kcal/mol. Hasil tersebut lebih baik jika dibandingkan dengan dua senyawa lain yang telah disintesis, yaitu senyawa 2- benzilidensikloheksana-1,3-dion yang memiliki nilai ΔG sebesar -9,89605 kcal/mol dan senyawa 2-(4'-klorobenzilidena)sikloheksana-1,3-dion yang nilai ΔG-nya adalah sebesar -9,86689 kcal/mol. ΔG dapat digunakan untuk besar nilai ΔG yang diperoleh (semakin negatif), semakin besar pula interaksi besar nilai ΔG yang diperoleh (semakin negatif), semakin besar pula interaksi besar nilai ΔG yang diperoleh (semakin negatif), semakin besar pula interaksi senyawa dengan protein MetAP2. Berdasarkan data tersebut maka senyawa 2-(4'- senyawa dengan protein MetAP2. Berdasarkan data tersebut maka senyawa 2-(4'- senyawa dengan protein MetAP2. Berdasarkan data tersebut maka senyawa 2-(4'- hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion layak layak layak untuk untuk untuk disintesis disintesis disintesis karena karena karena diperkirakan memiliki aktivitas yang lebih baik sebagai antiangiogenesis. diperkirakan memiliki aktivitas yang lebih baik sebagai antiangiogenesis. diperkirakan memiliki aktivitas yang lebih baik sebagai antiangiogenesis.

  Histidin 331 Histidin 331 Histidin 331 Histidin 382 Histidin 382 Histidin 382

  

Gambar 3. Interaksi senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dengan Gambar 3. Interaksi senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dengan Gambar 3. Interaksi senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dengan

protein MetAP terjadi pada asam amino Histidin 331 dan 382 protein MetAP terjadi pada asam amino Histidin 331 dan 382 protein MetAP terjadi pada asam amino Histidin 331 dan 382

  Senyawa Senyawa Senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion termasuk termasuk termasuk golongan senyawa α,β-unsaturated yang dapat disintesis berdasarkan reaksi golongan senyawa α,β-unsaturated yang dapat disintesis berdasarkan reaksi golongan senyawa α,β-unsaturated yang dapat disintesis berdasarkan reaksi kondensasi aldol silang antara senyawa keton dan aldehid dengan menggunakan kondensasi aldol silang antara senyawa keton dan aldehid dengan menggunakan kondensasi aldol silang antara senyawa keton dan aldehid dengan menggunakan katalis katalis katalis basa. basa. basa. Berdasarkan Berdasarkan Berdasarkan analisis analisis analisis tersebut, tersebut, tersebut, senyawa senyawa senyawa 2-(4'- 2-(4'- 2-(4'- hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dapat disintesis dengan mereaksikan hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dapat disintesis dengan mereaksikan hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dapat disintesis dengan mereaksikan sikloheksana-1,3-dion sikloheksana-1,3-dion sikloheksana-1,3-dion (keton yang mempunyai hidrogen (keton yang mempunyai hidrogen (keton yang mempunyai hidrogen alpha) alpha) alpha) dan dan dan 4- 4- 4- hidroksibenzaldehid (aldehid yang tidak memiliki hidrogen alpha) dengan katalis hidroksibenzaldehid (aldehid yang tidak memiliki hidrogen alpha) dengan katalis hidroksibenzaldehid (aldehid yang tidak memiliki hidrogen alpha) dengan katalis basa kalium hidroksida (KOH). basa kalium hidroksida (KOH). basa kalium hidroksida (KOH).

  Dalam melakukan sintesis diperlukan katalis dimana katalis berfungsi untuk menurunkan energi aktifasi reaksi sehingga dapat mempersingkat jalannya suatu reaksi. Katalis yang digunakan dalam sintesis 2-(4'- hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion adalah kalium hiroksida (KOH) yang merupakan basa kuat. Katalis basa akan menarik hidrogen alpha (α) dari sikloheksana-1,3-dion sehingga membentuk intermediet ion enolat sikloheksana- 1,3-dion yang lebih reaktif. Ion enolat tersebut akan berfungsi sebagai nukleofil yang akan menyerang atom C karbonil dari 4-hidroksibenzaldehid yang bersifat elektrofil. Dalam reaksi ini katalis yang digunakan adalah basa kuat sehingga akan mempermudah pembentukan ion enolat (hidrogen alpha akan lebih mudah lepas).

  KOH merupakan basa yang lebih kuat dibandingkan litium hidroksida (LiOH) atau natrium hidroksida (NaOH). Kekuatan basa ini dipengaruhi oleh beberapa sifat fisik dari unsurnya, semakin mudah suatu senyawa tersebut membentuk ion,

• semakin kuat basanya. KOH akan lebih mudah terion (menghasilkan ion OH ) dibandingkan LiOH atau NaOH. Semakin kuat sifat basa yang digunakan, maka pembentukan ion enolat juga akan berjalan lebih cepat. Dengan demikian, reaksi kondensasi aldol silang dapat terjadi dengan lebih cepat dan rendemen yang dihasilkan lebih banyak.

  1. Permasalahan

  Apakah senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dapat disintesis dari sikloheksana-1,3-dion dan 4-hidroksibenzaldehid dengan menggunakan katalis kalium hidroksida?

  2. Keaslian penelitian

  Sejauh penelusuran yang telah dilakukan peneliti, sintesis senyawa 2- (4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dari sikloheksana-1,3-dion dan 4-hidroksibenzaldehid dengan menggunakan katalis kalium hidroksida berdasarkan reaksi kondensasi aldol silang belum pernah dilakukan. Senyawa sejenis yang pernah disintesis adalah senyawa 2-benzilidensikloheksana-1,3- dion menggunakan katalis natrium hidroksida (Istyastono, Yuniarti, dan Jumina, 2009) dan senyawa 2-(4'-klorobenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dengan katalis kalium hidroksida (Christy, 2010).

  3. Manfaat penelitian

  a. Manfaat teoritis Memberikan informasi mengenai sintesis senyawa 2-(4'- hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dari sikloheksana-1,3-dion dan 4-hidroksibenzaldehid dengan menggunakan katalis kalium hidroksida berdasarkan reaksi kondensasi aldol silang. b. Manfaat metodologi Memberikan pengetahuan mengenai tata cara sintesis senyawa 2-(4'- hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion menggunakan katalis kalium hidroksida berdasarkan reaksi kondensasi aldol silang.

  c. Manfaat praktis Memberikan informasi mengenai adanya modifikasi senyawa analog kurkumin yang berpotensi sebagai inhibitor angiogenesis.

B. Tujuan Penelitian

  Penelitian ini dilakukan dengan tujuan untuk membuktikan bahwa senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dapat disintesis dari sikloheksana-1,3-dion dan 4-hiroksibenzaldehid dengan menggunakan katalis kalium hidroksida.

BAB II PENELAAHAN PUSTAKA A. Senyawa Enon dan Dienon Aromatis Struktur senyawa enon dan dienon aromatis dikembangkan berdasarkan

  struktur kurkumin yang telah diuji memiliki aktifitas sebagai senyawa inhibitor

  

angiogenesis. Salah satu senyawa analog kurkumin yang telah dilaporkan

  memiliki aktivitas inhibitor angiogenesis adalah Pentagamavunon-1 (PGV-1) melalui penekanan ekspresi dari VEGF. Struktur yang bertanggung jawab terhadap aktivitas senyawa sebagai inhibitor angigenesis, yaitu pada α,β-

  

unsaturated carbonil yang merupakan suatu enon aromatis (Istyastono, Yuniarti,

dan Jumina, 2009).

  Berdasarkan penelitian in vitro yang dilakukan Robinson et al., (2003) senyawa golongan enon aromatis telah dilaporkan aktif sebagai inhibitor

  

angiogenesis dengan penghambatan sebesar 89,1-98,2% untuk konsentrasi

  3µg/mL dan 96,9-98,1% untuk konsentrasi 6 µg/mL. Sedangkan senyawa golongan dienon aromatis memberikan penghambatan sebesar 87,1-96,6% untuk konsentrasi 3 µg/mL dan 90,4-97,7% untuk konsentrasi 6 µg/mL.

  Senyawa jenis enon aromatis yang telah disintesis adalah 2- benzilidenasikloheksana-1,3-dion. Senyawa tersebut merupakan senyawa enadion siklik aromatik yang paling sederhana. Oleh karena itu, struktur tersebut dapat digunakan sebagai senyawa penuntun untuk mengembangkan senyawa inhibitor pengembangan yang telah dilakukan berdasarkan senyawa 2- benzilidenasikloheksana-1,3-dion adalah senyawa 2-(4'-klorobenzilidena )sikloheksana-1,3-dion dimana senyawa tersebut dimodifikasi dengan menambahkan gugusan kloro pada posisi para cincin benzena. Adanya gugusan kloro tersebut akan menarik elektron pada cicin benzenanya sehingga atom C pada posisi beta (β) akan lebih positif. C-beta yang lebih positif diperkirakan akan meningkatkan aktivitas senyawa terhadap penekanan ekspresi dari VEGF (Christy, 2010).

B. Sintesis Senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion

  Senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion dapat disintesis menggunakan starting material sikloheksana-1,3-dion dan 4-hidroksibenzaldehid dengan katalis basa seperti kalium hidroksida (KOH). Sikloheksana-1,3-dion atau dihidroresorsinol yang mempunyai rumus molekul C

  6 H

  8 O 2 adalah senyawa yang berbentuk kristal dengan berat molekul 112,12 g/mol dan titik lebur 105˚C.

  Senyawa tersebut larut dalam air, aseton, kloroform, dan benzena panas. Namun, tidak larut dalam eter, petroleum eter, dan karbondioksida (Budavari, O’Neil, Smith, dan Heckelmann, 1989). Sedangkan 4-klorobenzaldehid adalah senyawa berbentuk serbuk berwarna orange sampai coklat terang dengan bau khas.

  Senyawa dengan rumus molekul C H O ini memiliki kelarutan sebesar 1,3 g/L,

  7

  6

  

2

  3

  titik leburnya 116˚C, titik didih 310˚C, densitas 1,143 g/cm , dan pKa 7,72 (Anonim, 2008).

  Pada suatu reaksi perlu adanya katalis karena katalis merupakan suatu senyawa yang mengakibatkan reaksi lebih cepat mencapai kesetimbangan (Cotton and Wilkinson, 1989). Dalam suatu reaksi organik ada beberapa mekanisme kerja katalis, yaitu meningkatkan kemampuan suatu elektrofil untuk diserang oleh nukleofil dan meningkatkan reaktifitas dari suatu nukleofil. Selain itu, katalis juga dapat meningkatkan kemampuan gugus pergi untuk lepas atau meninggalkan senyawanya (Bruice, 1998). Salah satu katalis yang sering digunakan dalam sintesis organik adalah suatu nukleofil (katalis basa) atau suatu elektrofil (katalis asam). Pada sintesis 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion digunakan katalis berupa nukleofil, yaitu kalium hidroksida. Kalium hidroksida dengan rumus molekul KOH merupakan suatu basa kuat dengan berat molekul 56,11 g/mol, massa berbentuk batang, pellet, atau bongkahan, putih, sangat mudah meleleh basah. Senyawa tersebut larut dalam satu bagian air, 3 bagian etanol, dan sangat mudah larut dalam etanol mutlak P mendidih (Dirjen POM RI, 1979).

  Kekuatan basa dari KOH yang lebih kuat dari LiOH dan NaOH dipengaruhi oleh beberapa sifat fisik dari unsurnya, seperti jari-jari atom dan keelektronegatifan.

  Atom K memiliki jari-jari atom yang lebih besar dibanding Li atau Na, sedangkan keelektronegatifannya lebih kecil. Jari-jari atom yang lebih besar menyebabkan ikatan pada KOH lebih lemah sehingga mudah putus dan keelektronegatifan yang kecil akan menyebabkan atom K mudah membentuk ion positif (bersifat elektropositif). Semakin mudah suatu senyawa tersebut membentuk ion, semakin

• kuat basanya. KOH akan lebih mudah terion (menghasilkan ion OH )

katalis, maka pembentukan ion enolat juga akan berjalan lebih cepat (Fessenden and Fessenden, 1982).

  Reaksi yang menjadi dasar dari sintesis senyawa 2-(4'- hidroksibenzilidena)sikloheksana-1,3-dion adalah reaksi kondensasi aldol silang, yaitu reaksi antara suatu senyawa aldehid yang tidak memiliki hidrogen alpha (α) dengan senyawa keton atau senyawa aldehid yang memiliki hidrogen alpha (α).

  Prinsip reaksi kondensasi adalah penggabungan dua molekul atau lebih menjadi satu molekul yang lebih besar, dengan atau tanpa hilangnya suatu molekul kecil.

  Suatu reaksi kondensasi aldol merupakan reaksi adisi yang tidak melepaskan suatu molekul kecil menghasilkan suatu senyawa β-hydroxy carbonil. Senyawa β-

  

hydroxy carbonil tersebut mudah mengalami dehidrasi karena akan dihasilkan

  suatu senyawa yang lebih stabil, yaitu senyawa yang mempunyai ikatan rangkap dan berkonjugasi dengan gugus karbonilnya. Hasil dari dehidrasi tersebut akan membentuk suatu senyawa α,β-unsaturated carbonil. Bila dehidrasi menghasilkan suatu ikatan rangkap yang berkonjugasi dengan suatu cicin aromatik, reaksi dehidrasi tersebut dapat berjalan secara spontan, bahkan juga dalam larutan basa (Fessenden and Fessenden, 1986).

  Dalam reaksi kondensasi, jika suatu aldehid atau keton yang memiliki hidrogen alpha (α) diolah dengan suatu basa seperti KOH dalam air akan terbentuk ion enolat yang dapat bereaksi pada gugus karbonil dari molekul aldehid atau keton yang lain. Ion enolat bereaksi dengan suatu molekul yang lain dengan cara mengadisi pada bagian atom karbonilnya untuk membentuk suatu ion menghasilkan suatu produk aldol. Senyawa produk aldol tersebut kemudian masih akan terdehidrasi untuk membentuk senyawa yang lebih stabil, yaitu senyawa α,β-

  unsaturated carbonil (Fessenden and Fessenden, 1986).

  Senyawa sikloheksana-1,3-dion dalam suasana basa akan mengalami deprotonasi membentuk ion enolat yang bertindak sebagai nukleofil. Mekanisme kerja katalis dalam reaksi ini adalah meningkatkan reaktifitas dari nukleofil sikloheksana-1,3-dion pada posisi atom C alpha-nya yang kemudian akan menyerang karbonil dari 4-hiroksibenzaldehid. Senyawa yang terbentuk akan terdehidrasi dan menghasilkan senyawa 2-(4'-hidroksibenzilidena)sikloheksana- 1,3-dion.

C. Analisis Pendahuluan

  Analisis pendahuluan dilakukan untuk mengetahui karakteristik dari senyawa hasil sintesis, meliputi pemeriksaan organoletis dan kelarutannya.

  1. Pemeriksaan organoleptis

  Uji organoleptis adalah uji yang paling sederhana dan memuat paparan mengenai sifat suatu zat secara umum meliputi wujud, warna, dan bau. Pernyataan dalam uji ini tidak cukup kuat untuk menjadi syarat baku, tetapi meskipun demikian secara tidak langsung dapat membantu penilaian pendahuluan terhadap mutu zat yang bersangkutan (Dirjen POM RI, 1995).

  2. Pemeriksaan kelarutan Uji kelarutan dilakukan untuk mengetahui sifat fisik suatu zat. zat padat tersebut hingga tepat jenuh pada suhu terkontrol. Hasilnya akan dibandingkan dengan standar. Pada setiap pemeriksaan, kemurnian zat padat dan pelarut harus terjamin karena sedikit pengotor dapat menyebabkan terjadinya variasi hasil pemeriksaan (Jenkins, Knevel, and Digangi, 1965).

  Kelarutan bukanlah standar uji kemurnian dari zat bersangkutan. Maksud utamanya adalah sebagai informasi dalam penggunaan, pengolahan, dan peracikkan suatu bahan (Dirjen POM RI, 1995).

  Tabel I. Parameter kelarutan menurut Farmakope Indonesia IV Jumlah bagian pelarut yang

Parameter kelarutan diperlukan untuk

melarutkan 1 bagian zat

  

Sangat mudah larut Kurang dari 1

Mudah larut 1 sampai 10