EKSPRESI MONOSIT KEMOTAKTIK PROTEIN-1 (MCP-1) PADA ENDOMETRIOSIS TESIS
EKSPRESI MONOSIT KEMOTAKTIK PROTEIN-1 (MCP-1) PADA ENDOMETRIOSIS TESIS OLEH EDY RIZALDY DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN 2015 Universitas Sumatera Utara
PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5
PEMBIMBING:
Dr. dr. Henry Salim Siregar,SpOG. K
dr.Ichwanul Adenin, M.Ked (OG),SpOG. K
PENYANGGAH :
dr.Aswar Aboet, M.Ked (OG), SpOG.K
dr.Muldjadi Affandi, M. Ked (OG),SpOG. K
dr.Muara P. Lubis, M.Ked (OG),SpOG
Diajukanuntukmelengkapitugas –
tugasdanmemenuhisalahsatusyaratuntukmencapaikeahlia
ndalam bidangObstetridanGinekologi
LEMBARAN PENGESAHAN Penelitian ini telah disetujui oleh TIM – 5 : PEMBIMBING : Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG. K ………………………………….. Pembimbing I Tgl . dr. Ichwanul Adenin, M. Ked ( OG ), SpOG. K …………………………………. Pembimbing II Tgl . PENYANGGAH : dr. Aswar Aboet, M. Ked ( OG ), SpOG. K ……………………………….. Divisi Fertilitas Endokrinologi dan Reproduksi Tgl . dr. Muldjadi Affendi, M. Ked ( OG ), SpOG. K ……………………………….. Divisi Obstetri Ginekologi Sosial Tgl . dr. Muara P. Lubis, M. Ked ( OG ), SpOG ………………………………. Divisi Feto Maternal Tgl. Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR
Alhamdulillahi Robbil Alaamiin, Ya Allah, Berkat Rahmat dan Karunia-MU, Kemurahan, Kemudahan serta Nikmat yang diberikan, penulisan tesis ini dapat diselesaikan dengan baik.
Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk memperoleh keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya menyadari bahwa tesis ini memiliki banyak kekurangan dan jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan pustaka, dengan judul :
“EKSPRESI MONOSIT KEMOTAKTIK PROTEIN- 1 ( MCP– 1 )
PADA ENDOMETRIOSIS ”Dengan selesainya penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi- tingginya kepada yang terhormat :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara Prof.Dr.dr.Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc (CTM), SpA. K dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Prof.dr.Gontar Alamsyah Siregar, SpPD (KGEH) yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan.
2. Prof.dr.Delfi Lutan, MSc, SpOG. Kdan Dr.dr. M. Fidel Ganis Siregar, M.Ked(OG), SpOG. K, selaku Ketua dan Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FKUSU Medan.
3. Dr.dr.Henry Salim Siregar, SpOG. K, dan dr. M. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG. K selaku Ketua Program Studi dan Sekretaris Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FKUSU Medan.
4. Kepada Prof.dr.M. Jusuf Hanafiah, SpOG. K, Prof. dr. Djafar Siddik, Sp. OG. K, Prof.dr.Hamonangan Hutapea, SpOG. K, Prof.Dr.dr.H.M.Thamrin Tanjung, SpOG. K, Prof.dr.R.Haryono Roeshadi, SpOG. K, Prof.dr.T.M.Hanafiah, SpOG. K, Prof.dr.Budi R.Hadibroto, SpOG. K, Prof.dr.Daulat H.Sibuea,SpOG. K, Prof.dr.M.Fauzie Sahil, SpOG. K, dr. Deri Edianto, M. Ked (OG), SpOG. K, dandr. M. Rusda, M. Ked (OG), SpOG. Kyang secara bersama-sama telah berkenan menerima saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi. Semoga Tuhan Yang Maha Esa membalas kebaikan budi guru-guru saya tersebut.
5. Kepada dr.Herbert Sihite, M.Ked(OG),Sp.OG selaku Bapak angkat saya selama menjalani masa pendidikan, yang telah banyak mengayomi, membimbing,membantu serta memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya selama dalam pendidikan. Terima Kasih, mohon maaf jika dalam masa pendidikan saya banyak berbuat salah, Hanya Allah SWT yang bisa membalas budi baik dokter.
6. Dr.dr.Henry Salim Siregar , SpOG. K dan dr.Ichwanul Adenin, M. Ked (OG), SpOG. K, selaku pembimbing tesis saya, serta dr.Aswar Aboet,M. Ked(OG), SpOG. K, dr. Muldjadi Affandi, M. Ked (OG) SpOG. K, dan dr. Muara P. Lubis, M.Ked(OG), SpOG, selaku penyanggah. Terimakasih kepada para guru saya di tim 5, atas segala koreksi, kritik yang membangun, segala bantuan, bimbingan, juga waktu dan pikiran yang telah diluangkan dengan penuh kesabaran, dalam rangka melengkapi penulisan dan penyusunan tesis ini hingga dapat terselesaikan dengan baik.
7. Kepada Divisi Ginekologi FK USU yang telah memberikan izin kepada saya untuk melakukan penelitian ini.
8. Kepada dr David Luther, M. Ked (OG), SpOG selaku pembimbing Referat Magister Kedokteran Klinis Obstetri dan Ginekologi saya yang berjudul
“Stres Inkontinensia Urine Paska Persalinan“, kepada dr.
Hayu Lestari Haryono, M.Ked (OG),SpOGselaku pembimbing Referat Fetomaternal saya yang berjudul
: “Kelainan Ginjal pada Janin”,
kepada Dr. dr.Binarwan Halim, M.Ked(OG), SpOG. K selaku pembimbing Referat Fertilitas Endokrinologi dan Reproduksi saya yang berjudul
“Penggunaan Hormon GnRH Analog sebagai Induksi Ovulasi ”,dan kepada dr.Roy Yustin Simanjuntak, SpOG. K
selaku pembimbing Referat Onkologi-Ginekologi saya yang berjudul “Terapi Hormonal pada Kanker Endometrium”.
9. Para guru yang sayahormati, dr. MakmurSitepu, M.Ked (OG), SpOG.K (Kasubdivfetomaternal), dr. Ichwanul Adenin, M.ked (OG), SpOG.K
(Kasubdiv FER), Prof. Dr. M. FauziSahil, SpOG.K (Kasubdiv Onkologi) , sertaSeluruh Staf PengajarDepartemenObstetri dan GinekologiFakultasKedokteranUniversitasSumatera Utara yang tidakdapatsayasebutkansatupersatu, yang secaralangsungtelahbanyakmembimbing dan mendidiksayasejakawalhinggaakhirpendidikan.SemogaAllah Yang MahaPengasihmembalasbudibaik guru-guru sayatersebut.
10. Direktur RSUP. H.Adam Malik Medanbesertaseluruhstafmedis, paramedismaupun non medis-paramedis yang telahmemberikankesempatan, saranasertabantuankepadasayauntukbekerjaselamamengikutipendidik andanselamasayabertugas di rumahsakittersebut.
11. Direktur RSUD. dr.Pirngadi Medan, dr. H. Edwin Effendi, MScdanWakilDirekturPelayananMedik RSUD. dr. Pirngadi Medan dr.
RushakimLubis, M. Ked (OG), SpOG, Kepala SMF Kebidanan dan PenyakitKandungan dr. SyamsulArifinNasution, M.Ked(OG), SpOG.
K, Koordinator PPDS Obgin RSUD dr. Pirngadi dr. Sanusi Piliang, SpOG, Ketua Komite Medik RSUD dr. Pirngadi Medan dr. Jenius L.
Tobing, M. Ked (OG), SpOGsertaseluruhstafpengajar di SMF Obgyn RSUD dr. Pirngadi Medan .Semoga Allah Yang MahaPengasihmembalasbudibaik guru-guru sayatersebut .Seluruhstafmedis, paramedismaupun non medis yang telahmemberikankesempatan, saranasertabantuankepadasayauntukbekerjaselamamengikutipendidik an dan selamasayabertugas di rumahsakittersebut.
12. Direktur RS Haji Mina Medan dankepala SMF Kebidanan dan PenyakitKandungan dr.H.MuslichPerangin-angin, SpOG, besertaseluruhstaf yang telahmemberikesempatan dan saranasertabimbingankepadasayaselamabertugas di rumahsakittersebut.
13. Direktur RS TembakauDeli dan kepala SMF Kebidanan dan PenyakitKandungan dr.H.SofianAbduIlah, SpOG dan dr.H.Nazaruddin Jaffar, SpOG.K beserta seluruh staf yang memberikan kesempatan dan sarana serta bimbingan kepada saya selama bertugas di rumah sakit tersebut.
14. Direktur RSU Sundari dan Kepala SMF Kebidanan dan PenyakitKandungan, dr.H.M.Haidir, MHA, SpOG, dr. Ali Akbar, M. Ked (OG), SpOG dan ibuSundari, Am.Kebbesertaseluruhstaf yang telahmemberikesempatan dan saranasertabimbingankepadasayaselamabertugas di rumahsakittersebut.
15. Kepala RUMKIT DAMII Bukit BarisandanKepala SMF Kebidanan dan PenyakitKandungan, dr.M. Rizky Pratama Yudha Lubis, M. Ked(OG), SpOG, dan dr YazimYaqub, SpOGsertaseluruhstafmedis, paramedismaupun non medis-paramedis yang telahmemberikankesempatan, saranasertabantuankepadasayauntukbekerjaselamamengikutipendidik an dan selamasayabertugas di rumahsakittersebut.
16. Direktur RSUD NaganRaya dan para stafmedismaupun non medis .Terimakasihatassegalakesempatan, bantuan, kerjasamadanbimbingan yang telahdiberikanselamasayabertugas di KabupatenNaganRaya - Propinsi Aceh.
17. Kepada dr.Putri C. Eyanoer,MPH, dan dr. Surya Darma, MPH yang telah meluangkan waktu dan pikiran untuk membimbing saya dalam penyelesaian uji statistik tesis ini.
18. Terima Kasih kepada dr. T. Ibnu Alferraly, SpPA Ketua Departemen Patologi Anatomi FK USU, dr. Jessy Christela, M. Ked (PA), SpPA beserta staf Departemen Patologi Anatomi FK USU yang telah memberikan izin dan telah membantu saya dalam melakukan pemeriksaan imunohistokimia untuk menyelesaikan penelitian ini.
19. Bupati dan Kepala Dinas Kesehatan Kabupaten Langkat, untuk kesempatan tugas belajar yang diberikan kepada saya.
20. Kepada semua senior-senior saya dan kepadateman- temanseangkatansayasertarekan-rekan PPDS,sayaberterima kasih atas segala bimbingan dan dukungan selama ini.
21. Seluruh PPDS yang pernah menjadi tim jaga saya dan dengan kebersamaan yang indah, saling mendukung dan memberikan semangat danberkomitmendenganpenuhloyalitasdalambertugasselama menempuh pendidikan ini, saya ucapkan terima kasih.
22. Kepada seluruhstafpegawainegeridanpegawaihonorerdan seluruh petugas yang bekerja di Lingkungan Departemen Obstetri dan Ginekologi RSP.H.Adam Malik dan RSUD.dr.Pirngadi Medan, terima kasih atas bantuannya selama ini.
23. Rekandoktermuda, stafmedis, paramedismaupun non medispadaseluruhinstansiditempatsayapernahmengikutipendidikanma upunbertugas. Terimakasihatassegalakerjasama, bantuan, bimbingan, sertakebaikan yang diberikanselama masa pendidikan yang sayajalani.
Sembahsujud, hormat dan terimakasih yang tidakterhinggasayasampaikankepadakeduaOrang Tua saya yang tersayang dan terkasihH. M. Ramli, SEdan ibundaHj. Salbiah,
SST.Tiadakata yang dapatmelukiskanucapan
terimakasihtersebutkepadakeduaorangtuasaya, melainkan rasa syukur yang tiadaterhinggakepadaAllah
SWTkarenatelahmenitipkansayakepadaorangtua yang telahmembesarkan, membimbing, mendoakan, mendidik, dan mendukungsayadenganpenuhkeikhlasan dan kasihsayang, semenjaklahirhinggasaat ini. HanyaAllah SWT yang dapatmembalaskebaikan yang telahmerekaberikanselama ini, dansemogasayadapatmenjadihiasanduniamaupunakhiratbagimerekaberd ua.Hormatsaya dan terimakasih yang tidakterhinggakepadakeduamertuasaya, dr.
H. Syamsudin
Nasutiondan Hj. Nuraini Harahap yang telahmendoakan,
membimbing,memberipengertian, motivasi, dan semangatkepadasayadalammenjalankanpendidikanini.
Hormatsaya dan terimakasih yang tidakterhinggakepadakeduaorangtuaangkatsayaAlmdr.ErdjanAlbar,SpO
G.KdanIbuDewiErdjanAlbar yang telahmendoakan, membimbing,
memberimotivasi dan semangatkepadasayadalammenjalankanpendidikan ini.
Kepadaistrikutercintadr. Listanti Nisa Nasution, M. Ked (clin-
path), SpPKsayaucapkanterimakasihtak terhingga, yang
telahmendampingisayadenganpenuhpengertian,perhatian, kesetiaan,mendukungsayadenganpenuhkesabarandankasihsayang.
Kepada abang : Zainal Arifin, BBA, H.M. Ansyari, SST, M. Kes, danadikdr. Nurhandayani, M. Kes, M. Ked (Ped), SpA terima kasih atas dukungannya selama menjalani pendidikan.
Kepadaseluruhpihak yang sayasebutkanmaupuntidaktersebutsebelumnya, sayamemohonmaafatassegalakekhilafan yang sayalakukanselama ini, baik yang disadarimaupuntidak. Semogakitasemuaselalumenjadiorang- orang yang rendahhati, ikhlas, bersyukur, sertaselaludalamampunan, kemudahan, dankasihsayang dari Allah SWT.
Medan, Maret2015
Edy Rizaldy
DAFTAR ISI Hal Kata Pengantar i Daftar Isi ix Daftar Gambar xi Daftar Tabel xii Daftar Singkatan xiii Abstrak xv abstract xvi
BAB I Pendahuluan
1.1 Latar BelakangPenelitian
1
1.2 RumusanMasalah
3
1.3 HipotesaPenelitian
3
1.4 TujuanPenelitian
3
1.4.1 TujuanUmum
3
1.4.2 TujuanKhusus
4
1.5 ManfaatPenelitian
4
1.5.1 ManfaatTeoritis
4
1.5.2 ManfaatMetodologis
4
1.5.3 ManfaatAplikatif
4 BAB II TinjauanPustaka
6
2.1 Endometriosis
6
2.1.1 Epidemiologi Endometriosis
6
2.1.2 EtiologidanPatogenesis Endometriosis
7
2.1.3 Klasifikasi Endometriosis
10
2.1.4 Diagnosis Endometriosis
13
2.1.5 Penatalaksanaan Endometriosis
18
2.2 ResponimundanReaksiinflamasidalam endometriosis
19
2.3 Inflamasi / Rekrutmenlekosit
23
2.4 PerananMakropag
24
2.5 MonositKemotaktik Protein
28
- – 1
2.6 Peranan MCP
30
- – 1 pada endometriosis
2.7 KerangkaTeori
34
2.8 KerangkaKonsep
3.9
54
53
53
53
5.2 Kesimpulandan Saran Kesimpulan Saran Daftarpustaka Lampiran
5.1
46 BAB V
45
44
42
39
4.0 BAB IV DefinisiOperasional Cara KerjadanTeknikPengumpulan Data KerangkaKerja RancanganAnalisis HasilPenelitiandanPembahasan
35 BAB III
3.1
3.7
38
3.6 IdentifikasiVariabel
37
3.5 BesarSampel
37
36
36
36
36
3.4 MetodologiPenelitian RancanganPenelitian WaktudanTempatPenelitian PopulasiPenelitian SubjekPenelitian
3.3
3.2
3.8
Daftar Gambar
Gambar. 1. Patofisiologi Endometriosis
10 Gambar .2. Klasifikasi endometriosis
11 Gambar .3. Lembaran Klasifikasi endometriosis berdasarkan American Society for Reproduktif Medicine
12 Gambar .4. Lesi Peritoneum endometriosis
13 Gambar .5. Mekanisme endometriosis
17 Gambar .6. Kelangsungan Hidup Sel Endometrium di dalam rongga Peritoneum
22 Gambar .7. Struktur Molekul CCL2/MCP1
29 Gambar .8. Reaksi Inflamasi dan Sitokin pada Endometriosis
32 Gambar .9. Histopatologi endometriosis
33 Gambar .10. Imunohistokimia MCP-1 pada Endometrium normal dan Endometriosis
33 Gambar .11. Proportion Score
41 Universitas Sumatera Utara xi
Daftar Tabel
Tabel .3.1. Definisi Operasional, Cara Pengukuran, dan Skala Ukur Variabel Pengukuran
39 Table. 4.1. Karakteristik Subjek Penelitian
46 Table. 4.2. Perbedaan Proporsi Monosit Kemotaktik Protein-1 berdasarkan Kelompok penelitian
49 Table. 4.3. Hubungan Proportion Score Ekspresi Monosit Kemotaktik Protein-1 dengan Derajat Endometriosis
50 Universitas Sumatera Utara xii xiii
Daftar Singkatan
ASRM : American Sosiety for Reproductive Medicine CA-125 : Cancer antigen 125 CCL2 : Chemokine Ligand 2 CCR2 : Chemokine Reseptor 2 CCR2A : Chemokine Reseptor 2A CCR2B : Chemokine reseptor 2B GnRH : Gonadotropin Relasing Hormon
ICAM-1 : Intercellular Adhesion Molecule-1
IL : Interleukin LH : Luteinizing Hormone MCP-1 : Monocyte Chemotactic Protein-1 MMP : Matrix Metalloproteinase MRI : Magnetic Resonance Imaging M1 : Makropag 1 M2 : Makropag mRNA : messenger Ribonucleic Acid NK cel : Natural Kill cel NSAID : Non Steroidal Anti Inflamatory Drugs RANTES : Regulated on Activacation Normal T- cel Expressed and Secreted ROS : Reactive Oxidative Stress TGF- : Transforming Growth Faktor Universitas Sumatera Utara xiv TNF- : Tumor Necrosing Factor
VEGF : Vascular Endothelial Growth Faktor
VEGFR : Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
Universitas Sumatera Utara
EKSPRESI MONOSIT KEMOTAKTIK PROTEIN-1 ( MCP -1 )
PADA ENDOMETRIOSIS
Rizaldy E, Siregar HS, Adenin I, Aboet A, Affandi M, Lubis. MP
DivisiFertilitasdanEndokrinologiReproduksi
- – DepartemenObstetridanGinekologi FakultasKedokteran- Universitas Sumatera Utara Medan, Indonesia, Maret 2015
ABSTRAK
Tujuan: Untukmengetahuiperbedaamekspresimonositkemotaktik protein- – 1 pada endometriosis dibandingkandengan endometrium normal.
Metode:PenelitianinimerupakanpenelitiananalitikdenganrancanganCase
Controlterhadap 21 parafinblokjaringan endometriosis ektopikpenderita endometriosis
yang di perolehdarilaparatomiataulaparoskopidan paraffin blokjaringan endometrium normal yang diperolehdarilaparotomiataukuretasepada endometrium.Dilakukan pewarnaanimunohistokimiaterhadapjaringantersebutdenganmenggunakanantrumgaster sebagaikontrolpositif .Hasilpenelitiandiinterpretasikanberdasarkankekuatanintensitas warnadandianalisasecarastatistik.
HasilPenelitian: Dari 21 kasus endometriosis yang diamati, sebanyak 21 (100%)
jaringan endometrium ektopikpenderita endometriosis terwarnaidenganintensita +1, +2 dan +3 sedangkan 21 kasusdari endometrium normal, keseluruhannya terwarnaindenganintensitasnegatif . EkspresiMonositKemotaktik Protein -1 (MCP-1) padajaringan endometrium ektopikpenderita endometriosis lebihtinggidibandingkan endometrium normal danbermaknasecarastatistik (p<0.05).Berdasarkanperbandingan antaraproporsiMonositKemotaktik Protein -1 (MCP-1) dengan stadium endometriosis terbanyakadalah3 (55,6%) danstadium 4 (44,4%) pada stadium 4, sedangkan proporsi skor ekspresi MCP-1 dengan score 2 seluruhnya dengan stadium 4(100%) dan Proportion score ekspresi MCP-1 dengan score 3 pada stadium 4 adalah 4 (54,5%) dan terendah dengan stadium 2 adalah 2 (18,2%). Dengan fisher exact test didapat nilai p >0,05 yang berarti tidak ada hubungan yang bermakna nilai proporsi ekspresi MCP -1 jaringan endometriosis dengan endometrium normal.
Kesimpulan:TerdapathubunganEkspresiMonositKemotaktik Protein -1 (MCP -1)
wanitadengan endometriosis dibandingkandenganwanitadengan endometrium normal .Terdapatperbedaan yang bermaknaantarawanitadengan endometriosis dan endometrium normal .
.
Kata Kunci :Endometriosis, MonositKemotaktik Protein -1 (MCP -1), Imunohistokimia Universitas Sumatera Utara xv
EXPRESSION OF MONOCYTE CHEMOTACTIC PROTEIN-1 (MCP-1)
ON ENDOMETRIOSIS
Rizaldy E, Siregar HS, Adenin I, Aboet A, Affandi M, Lubis. MP
Fertility and Endocrinology Reproduction-Obstetric and Gynecologic Departement Faculty of Medicine University of Sumatera Utara
Medan, Indonesia March2015
ABSTRACT
Objective:Todetermine differences inthe expression ofmonocytechemotacticprotein-1in
endometriosiscomparedwithnormalendometrium.
Methods:This analytical studywithcase-controldesignexamined21paraffinblock
sectopicendometriosispatients with endometriosisthat was obtainedfrom laparotomyorlaparoscopyandparaffinblocksof normalendometrialtissue which obtainedfromlaparotomyorcurettageof the endometrium. Immunohistochemical stainingof the tissuewas performed by usingantrum gastricas apositive control.The resultswere interpretedbased on the strengthof colorintensityandstatisticallyanalyzed.
Results:21 cases of endometriosis were observed, as many as 21 (100%) patients with
endometriosis ectopic endometrial tissue stained with intensity +1, +2 and +3, while 21 cases of normal endometrium, the whole stained with negative intensity. Expression of Monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1) in patients with endometriosis ectopic endometrial tissue is higher than normal endometrium and statistically significant (p <0.05). Based on the comparison between the proportion of Monocyte Chemotactic Protein 1 (MCP-1) with the majority of endometriosis stage is 3 (55.6%) and stage 4 (44.4%) in stage 4, whereas the proportion of expression scores MCP- 1 with a score 2 all of stage 4 (100%) and Proportion scores expression of MCP-1 with a score 3 in stage 4 is 4 (54.5%) and the lowest with stage 2 is 2 (18.2%). With Fisher exact test was obtained value p> 0.05, which means there is no significant relationship MCP-1 expression value proportion with normal endometrium of endometriosis tissue.
Conclusions:Monocytechemotacticprotein-1 (MCP-1)expressionwas significantly
associated withendometriosis women than withnormalendometrium women, with aasignificant differencebetweenwomenwithendometriosisandnormalendometrium.
Keywords:Endometriosis, MonocyteChemotacticProtein1 (MCP-1), Immunohisto
chemistry Universitas Sumatera Utara xvi