EKSPRESI p53 PADA ENDOMETRIOMA DIBANDINGKAN KARSINOMA OVARIUM TIPE 1 TESIS

EKSPRESI p53 PADA ENDOMETRIOMA DIBANDINGKAN KARSINOMA OVARIUM TIPE 1 TESIS OLEH: ALFRED HARA SINUHAJI DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

RSUP. H. ADAM MALIK

MEDAN 2015

PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5

PEMBIMBING: dr. Aswar Aboet, MKed(OG), SpOG.K dr. Deri Edianto, MKed(OG), SpOG.K PENYANGGAH :

dr. Hotma Partogi Pasaribu, MKed(OG), SpOG

dr. Yostoto B. Kaban,SpOG.K dr. Sarah Dina, MKed(OG), SpOG.K

Diajukan Untuk Melengkapi Tugas Dan Memenuhi

Salah Satu Syarat Untuk Mencapai Keahlian

Segala Puji dan Syukur saya panjatkan ke hadirat Tuhan Yesus, karena atas Berkat dan Karunia-Nya lah penulisan tesis ini dapat saya selesaikan dengan baik.

Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk menyelesaikan program pendidikan spesialis dalam bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya menyadari bahwa tesis ini masih memiliki banyak kekurangan dan masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan khususnya tentang:

“ EKSPRESI P53 PADA ENDOMETRIOMA DIBANDINGKAN

KARSINOMA OVARIUM TIPE 1 ”

Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat :

Rektor Universitas Sumatera Utara Prof.Dr.dr.Syahril Pasaribu, DTM&H, MSc (CTM), SpA(K) dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Prof.dr.Gontar Alamsyah Siregar, SpPD (K-GEH) yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan.

Prof.dr.Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Kepala Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan ; dan DR. dr. M. Fidel Ganis Siregar, Mked(OG), SpOG(K), Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; DR. dr Henry Salim Siregar, SpOG(K), Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan ; dr. M. Rhiza Z.

Tala, MKed(OG), SpOG(K), Sekretaris Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan ; dr. Makmur Sitepu, MKed(OG), SpOG(K), Ketua divisi Fetomaternal SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSHAM; dr. Ichwanul Adenin, MKed(OG), SpOG(K), Ketua divisi Fertilisasi Endokrinologi dan Reproduksi SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSHAM; Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K), Ketua divisi Onkologi SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSHAM; Prof. dr.

R. Haryono Roeshadi, SpOG(K); Prof. dr. M. Jusuf Hanafiah, SpOG(K) ; Prof. dr. Hamonangan Hutapea, SpOG(K) ; Prof. DR. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG(K) ; Prof. dr. Djafar Siddik, SpOG(K) ; Prof. dr. T.M.

Hanafiah, SpOG(K) ; Prof. dr. Budi R. Hadibroto, SpOG(K) ; Prof. dr. Daulat

H. Sibuea, SpOG(K) dan Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K) yang telah bersama-sama berkenan menerima saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi di FK- USU Medan.

Kepada dr. Aswar Aboet, MKed(OG), SpOG(K) sebagai Pembimbing Utama Tesis saya ,bersama-sama dengan dr. Deri Edianto, MKed(OG), SpOG K yang juga sebagai pembimbing tesis saya yang telah dengan sabar meluangkan waktu dan pikiran yang sangat berharga dan juga sebagai nara sumber untuk membimbing, mengkoreksi, dan melengkapi penulisan dan penyusunan tesis ini hingga dapat diselesaikan dengan baik.

Kepada dr. Hotma Partogi Pasaribu , MKed(OG), SpOG; dr.Yostoto B. Kaban, SpOG(K) ; dan dr. Sarah Dina, MKed(OG), SpOG(K), sebagai penyanggah tesis saya, yang juga merupakan nara sumber yang telah dengan penuh kesabaran meluangkan waktu yang sangat berharga untuk membimbing, memeriksa, dan melengkapi penulisan tesis ini hingga dapat diselesaikan dengan baik.

Terimakasih kepada dr. Putri C. Eyanoer, MPH yang telah dengan penuh kesabaran meluangkan waktu dan pikiran untuk membimbing dan membantu saya dalam penyelesaian analisis statistik tesis ini.

Saya juga mengucapkan terima kasih yang sebesarnya kepada divisi onkologi atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk dapat melakukan penelitian ini.

Terima kasih kepada dr. Makmur Sitepu, MKed(OG), SpOG. K sebagai pembimbing Refarat Fetomaternal saya dengan judul

“Imunologi Preeclampsia ”; Kepada dr. M. Oky Prabudi, MKed(OG), SpOG sebagai

pembimbing Refarat Fertilitas Endokrinologi dan Reproduksi dengan judul

“Terapi Operatif pada Adenomiosis untuk Fertility Sparing, kepada dr.

John S Khoman, SpOG(K) sebagai pembimbing Refarat Onkologi saya dengan judul

“PET Scan pada Kanker Serviks”.

Kepada dr.T.M. Ichsan, SpOG, selaku Bapak Angkat saya ,selama saya menjalani masa pendidikan di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU, yang telah banyak mengayomi, membimbing dan memberikan nasehat- nasehat yang bermanfaat kepada saya dalam menghadapi masa-masa sulit selama masa pendidikan.

Para Guru yang saya hormati,seluruh Staf Pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan / RSUP H.Adam Malik / RSUD Dr.Pirngadi Medan, yang secara langsung telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan. Semoga Tuhan membalas budi baik guru-guru saya tersebut.

Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan; dan Ketua SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP H.Adam Malik, beserta seluruh staf, para Bidan dan seluruh paramedis yang telah memberikan kesempatan dan sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP H.Adam Malik Medan.

Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan dan Wakil Direktur Pelayanan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr Rushakim Lubis, Mked(OG), SpOG beserta Ketua SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Syamsul Arifin Nasution, Mked(OG), SpOG(K); sekretaris SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan; Koordinator Pendidikan dokter spesialis SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Sanusi Piliang, SpOG; Koordinator penelitian SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Fadjrir, Mked(OG), SpOG, Koordinator pelayanan SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Jenius L. Tobing, Mked(OG), SpOG; Ketua divisi Fetomaternal SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Christoffel Tobing, Mked(OG), SpOG(K); Ketua divisi Fertilisasi Endokrinologi dan Reproduksi SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Aswar Aboet, Mked(OG), SpOG(K); Ketua divisi Onkoginekologi SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr.Pirngadi Medan, dr. Roy Yustin Simanjuntak, SpOG(K) dan dr. John S. Khoman, SpOG(K) beserta seluruh staff, para Bidan dan seluruh paramedis yang telah memberikan kesempatan dan sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan Spesialis Obstetri dan Ginekologi di Departemen Obstetri dan Ginekologi.

Direktur RS Haji Mina Medan dan Kepala SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RS Haji Mina Medan dr. Muslich Peranging-angin, SpOG beserta seluruh staff, para Bidan dan seluruh paramedis yang telah memberikan kesempatan dan sarana serta membantu saya untuk bekerja selama bertugas di Rumah Sakit tersebut.

Direktur RS Sundari Medan dan Kepala SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RS Sundari Medan, dr. M Haidir, MHA, SpOG, dr. Ali Akbar Hasibuan, Mked(OG), SpOG, dr. Juni Hardi Tarigan, SpOG dan Ibu Hj.Sundari,Amkeb, beserta para Bidan dan seluruh paramedis yang telah memberikan kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja selama bertugas di Rumah Sakit tersebut.

Ka. RUMKIT Tk. II KesDam II / Bukit B arisan ” Puteri Hijau” dan Kepala SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan di RUMKIT Tk.II KesDam II / Bukit Barisan beserta seluruh staff, para Bidan dan seluruh paramedis di RUMKIT Tk.II KesDam II / Bukit Barisan ”Puteri Hijau” yang telah memberikan kesempatan dan sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama bertugas di Rumah Sakit tersebut.

Kepada Direktur RSUD Gunung Tua beserta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis. Terimakasih atas segala kesempatan, sarana serta bantuan yang diberikan selama saya bertugas di RSUD Gunung Tua.

Kepada Laboratorium Patologi Anatomi RSUP H Adam Malik Medan, dr Jamaluddin, Sp.PA, dr. Sumondang Pardede, Sp.PA, beserta staf yang telah membantu saya dalam menyelesaikan penelitian ini.

Kepada Almarhumah Ibu Hj. Asnawati Hasibuan; beserta Ibu Hj. Sosmalahayati; Ibu Zubaedah; Ibu Sudarmawan; Ibu Bani; Rahmi, Amd; Vina, Amd; Anggi, Amd; kak Asih, kak Dewi, dan seluruh pegawai di lingkungan Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan dan RSUD dr. Pirngadi Medan, terima kasih atas bantuan dan dukungannya.

Kepada seluruh Teman Sejawat PPDS, sejawat senior, seangkatan dan junior yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, terima kasih atas kebersamaan, dorongan semangat dan doa yang telah diberikan .

Seluruh Teman Sejawat Asisten Ahli dari departemen lain, Dokter Muda, para Bidan, seluruh Paramedis, serta para pasien di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU / RSUP. H. Adam Malik dan RS Jejaring yang daripadanya saya banyak memperoleh pengetahuan baru, terima kasih atas kerja sama dan saling pengertian yang baik, yang diberikan kepada saya selama ini, sehingga saya dapat sampai pada akhir program pendidikan ini.

Sembah sujud, hormat dan terima kasih yang tiada terhingga dari lubuk hati sanubari yang paling dalam, saya sampaikan kepada kedua Orang Tua saya yang saya cintai dan saya sayangi, Papa Alm. Andy Ronald Sinuhaji, BA dan Mama Inganna br Sembiring, AmKeb, tiada kata terindah yang dapat saya ucapkan melainkan rasa syukur dan terimakasih saya yang tidak terhingga kepada Tuhan, karena telah menitipkan saya kepada orangtua yang telah membesarkan, membimbing, mendoakan, serta mendidik saya dengan penuh kasih sayang dari sejak saya kecil hingga saat ini, memberi contoh yang baik dalam menjalani hidup ,serta memberikan motivasi dan semangat serta dukungan kepada saya selama saya mengikuti pendidikan ini. Semoga Tuhan Yesus melindungi dan memberkati kita semua.

Kepada kakak kandung saya Margaretha Emagda Bybyna Sinuhaji, AmKeb dan keluarga. Terima kasih atas semua dorongan semangat serta doa yang diberikan kepada saya,sehingga saya dapat menyelesaikan program pendidikan ini.

Kepada kekasih tersayang, Mega Tryanastasia Sembiring Milala, SKed terimakasih atas bantuan doa dan dukungan kepada saya selama penyelesaian tesis ini.

Kepada seluruh pihak yang saya sebutkan maupun tidak tersebut sebelumnya, saya mohon maaf atas segala kekhilafan yang saya lakukan selama ini, baik yang disadari maupun tidak. Semoga kita semua selalu menjadi orang yang rendah hati, ikhlas, bersyukur, serta selalu dalam ampunan, kemudahan, dan kasih sayang dari Tuhan Yang Maha Esa, Tuhan memberkati.

Semoga Tuhan Yang Maha Esa senantiasa memberikan berkah-Nya kepada kita semua.

Medan, Maret 2015

dr. Alfred Hara Sinuhaji, MKed(OG)

DAFTAR ISI DAFTAR ISI DAFTAR GAMBAR DAFTAR TABEL DAFTAR SINGKATAN

BAB I BAB II ................................................................................................. ………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………. ………………………………………………………………………. PENDAHULUAN......................................................................

TINJAUAN PUSTAKA..............................................................

1.2. Rumusan Masalah...................................................

1.3. Hipotesa Penelitian..................................................

1.4. Tujuan Penelitian ....................................................

1.5. Manfaat Penelitian..................................................

1.5.1 Manfaat Teoritis...........................................

1.5.3 Manfaat Aplikatif...........................................

1.1. Latar Belakang Penelitian........................................

2.4. Konsep Biokimia dari Endometriosis...................... i iv v vi

2.1.1 Struktur protein p53......................................

2.1.2 Peran Protein p53........................................

2.2 Apoptosis …………………………………………….

2.2.1 Inisiasi Apoptosis Jalur Intrinsik ( Mitokondria) …………………………………………

2.2.2 Inisiasi Apoptosis Jalur Ekstrinsik (Inisiasi Reseptor Kematian)………………………..

2.2.3 Disregulasi Apoptosis ……………………………….

2.3 Genetik dari Endometriosis....................................

2. 1 Protein p53.............................................................

BAB III 2.4.2 Penurunan Fungsi Progesteron...................

2.4.3. Neuroangiogenesis......................................

2.6.4 Potensi Replikasi tanpa Batas……………...

2.5. Kanker Epitel Ovarium...........................................

2.5.1 Asal dan Patogenesis dari Kanker Epitel Ovarium .......................................................

2.5.2 Heterogenisitas Morfologi dan Molekular dari Kanker Epitel Ovarium ........................

2.5.3 Asal Sel Kanker Epitel Ovarium bukan dari Ovarium........................................................

2.6. Persamaan Molekular Endometriosis dan Karsinoma Ovarium……........................................

2.6.1 Insufisiensi dalam Sinyal Pertumbuhan……………………..................

2.6.2 Tidak Peka terhadap Sinyal Anti Proliferasi….........................................

2.6.3 Resistensi terhadap Apoptosis...................

2.6.5 Sokongan dari Angiogenesis……………….

3.5. Tekhnik Sampling …………………………………...

2.6.6 Kemampuan Invasi dan Metastasis ke jaringan …………………………………...

2.6.7 Memiliki Instabilitas Genetik………………..

2.7. Kerangka Teori......................................................

2.8 Kerangka Konsep..................................................

METODOLOGI PENELITIAN...................................................

3.1. Rancangan Penelitian............................................

3.2. Waktu dan Tempat Penelitian................................

3.3. Subjek Penelitian....................................................

3.4. Besar Sampel ………………………………………..

3.8.

36 Cara Kerja dan Pengumpulan Data ………………

3.9. Prosedur Pemeriksaan Imunohistokimia …………

36 3.9.1 Alat Penelitian ………………………………..

37 3.9.2. Bahan Penelitian……………………………...

37 3.9.3. Cara Kerja …………………………………….

3.9.4. Instrumen Penelitian …………………………

37 3.10. Defenisi Operasional..............................................

39 3.11. Rancangan Analisis...............................................

40 3.12. Alur Penelitian ……………………………………….

41 BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN.............................

42 Tabel 4.1. Karakteristik Subjek Penelitian..........................

43 Tabel 4.2. Ekspresi p53 pada Karsinoma Ovarium tipe 1 berdasarkan Stadium Klinis...............................................

44 Tabel 4.3 ekspresi p53 pada Karsinoma Ovarium tipe 1 jenis Histopatologi ............................................................

46 Tabel 4.4 Perbedaan rerata skor ekspresi p53 pada endometrioma dan karsinoma ovarium ...........................

47 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN....................................................

51 DAFTAR PUSTAKA.................................................................

52 LAMPIRAN ..............................................................................

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Representasi Skematik Struktur p53........................... … 7 Gambar 2. Protein p53 pada Persimpangan Jalur

Hubungan Kompleks ……………………………………… 8

Gambar 3 Hubungan Antara Inisiasi Apoptosis Jalur Ekstrinsik Dengan Jalur In trinsik …………………………………….. 12 Gambar 4 Mekanisme Perubahan Apoptosis dan Proses Karsinogen esis ……………………………………………. 14 Gambar 5 Transfer dari Normal Tuba Ep itelium ke Ovarium ……. 24 Gambar 6 Skematik untuk Perkembangan dari Kanker Serosum Grade Rendah dan Tinggi

………………………………. 25 Gambar 7 Perkembangan yang Diusulkan dari Endometrioid Derajat Rendah dan Karsin oma Clear sel …………….. 25 Gambar 8 Proporsi Skor dan Intensitas Skor …………………….. 38

DAFTAR TABEL

Tabel 1 Penilaian Proporsi skor dan Intensitas Skor

……………….…………………………. 38 Tabel 2 Skor Total Imunohistokimia protein p53…………….. 39 BAX BCL-2 associated X Protein TSG Tumor Supressor Gen FasL Fas Ligand DISC Death Inducing Signaling SNPs Single Nucleotide Polymorphisms

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor BAK BCL-2 antagonist/killer-1 DNA Deoksiribo Nucleic Acid FADD Fas-associated death domain TNF-R Tumor Necrosis Factor-Receptor

EKSPRESI P53 PADA ENDOMETRIOMA DIBANDINGKAN

KARSINOMA OVARIUM TIPE 1

Sinuhaji AH, Aboet A, Edianto D Pasaribu HP, Kaban YB, Dina S

Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

RSUP H Adam Malik Medan

ABSTRAK

Latar belakang: Endometrioma adalah endometriosis yang berkembang

pada ovarium. Walaupun endometriosis adalah lesi yang jinak, namun data menunjukkan bahwa endometriosis dapat menjadi lesi prekusor untuk terjadinya beberapa subtipe dari kanker ovarium, terutama kanker ovarium tipe 1. Hal ini disebabkan karena endometriosis memiliki kesamaan karakteristik biomolekular dengan kanker yang salah satunya adalah kemampuannya dalam bertahan (resistensi) terhadap proses apoptosis yang dapat dilihat dari overekspresi dari Bcl-2 ( anti-apoptosis), ekspresi yang rendah dari pro-apoptosis ( Bax ) dan inaktivasi dari p53 (pro-apoptosis). Hal ini yang menjadi alasan bagi peneliti untuk melihat apakah terdapat perbedaan ekspresi p53 pada jaringan endometrioma dibandingkan dengan karsinoma ovarium tipe 1.

Tujuan: Untuk mengetahui apakah ada perbedaan ekspresi protein p53

antara endometriosis (endometrioma) dan karsinoma ovarium tipe 1.

Metode: Penelitian ini adalah penelitian deskriptif observasional dengan

pendekatan cross sectional. Subjek penelitian adalah blok parafin penderita endometrioma dan karsinoma ovarium tipe1 dengan jumlah sampel masing-masing sebanyak 25 sampel dan dilakukan pemeriksaan ekspresi secara imunohistokimia terhadap p53. Data yang terkumpul ditabulasi dan kemudian dianalisa dengan test Mann-Whitney.

Hasil: Endometrioma paling sering terjadi pada wanita usia < 40 tahun

sebesar 15 sampel ( 60%) dan wanita nulipara 19 sampel (76%).

Sedangkan karsinoma ovarium paling sering terjadi pada wanita usia > 40 tahun sebesar 18 sampel ( 72%) dan wanita multipara 11 sampel ( 44%). Ada perbedaan bermakna skor ekspresi p53 (mean + SD) antara endometrioma ( 0,36 + 0,86) dengan karsinoma ovarium tipe 1 ( 3,08 + 3,16) dengan nilai p = 0,0001.

Kesimpulan: Penelitian ini menunjukkan bahwa ada perbedaan

bermakna ekspresi p53 pada endometrioma bila dibandingkan dengan karsinoma ovarium tipe 1..

Kata kunci : endometrioma, karsinoma ovarium tipe 1, ekspresi p53

EXPRESSION OF P53 IN ENDOMETRIOMA COMPARED WITH

KARSINOMA OVARIUM TYPE 1

Sinuhaji AH, Aboet A, Edianto D Pasaribu HP, Kaban YB, Dina S

Obstetrics dan Gynaecology Departement Faculty of Medicine University of Sumatera Utara

Adam Malik General Hospital Medan

ABSTRACT

Introduction : Endometrioma is one type of endometriosis that located on

the ovarium. Although endometriosis considered as a benign lesion, but it shown that endometriosis can be as a precursor lesion for occurrence of several subtypes of ovarian cancer, especially ovarian cancer type 1. This is due to biomolecular characteristics of the endometriosis in common with cancer, one of which is the ability in defense (resistance) against apoptosis which can be seen from the overexpression of Bcl-2 (anti- apoptotic), low expression of pro-apoptotic (Bax) and inactivation of p53 (pro-apoptotic). This is the reason for researchers to see whether there are difference in p53 expression in endometrioma tissue compared with ovarian carcinoma type 1.

Objective:To determine whether there are difference in p53 protein

expression between endometriomas and ovarian carcinoma type 1.

Methods : This study is a descriptive observational study with cross

sectional approach. The subjects were paraffin blocks from ovarian carcinoma type 1 and endometriomas patients from Adam Malik Hospital. The number of each group are 25 samples and the sample was examined by immunohistochemistry for p53 expression. The data was collected and tabulated and then analyzed with the Mann-Whitney test.

Result Endometrioma is most common in women with aged <40 years

with 15 samples (60%), and nuliparous women with 19 samples (72%).

While ovarian carcinoma type 1 is most common in women at aged > 40 years for 18 samples (72%) and multiparous women 11 samples (44%). The difference was significant for expresion of p53 ( mean+SD) between endometrioma (0.36 + 0.86) with ovarian carcinoma type 1 (3.08 + 3.16) with p value = 0.0001.

Conclusion This study shows that there was a significant difference of

ekspresion of p53 between endometrioma and ovarian carcinoma type 1.

Keywords: endometrioma; ovarian carcinoma type 1; p53 expression.

EKSPRESI p53 PADA ENDOMETRIOMA DIBANDINGKAN KARSINOMA OVARIUM TIPE 1 TESIS