BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Infeksi Candida - Hubungan Kolonisasi Jamur dengan Peningkatan Risiko Infeksi Jamur Sistemik pada Bayi Berat Lahir Rendah

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Infeksi Candida

  Pada tahun 1960an dan 1970an, C. albicans merupakan penyebab infeksi nosokomial terbanyak pada kasus infeksi jamur sistemik namun beberapa tahun belakangan ini jumlah kasus yang disebabkan oleh spesies – spesies non C. albicans seperti C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C.

  7

guilliermondii, C. lusitaniae semakin meningkat. Bayi dengan berat lahir

  rendah memiliki daya tahan tubuh yang rendah pula sehingga mengakibatkan infeksi jamur mudah menyebar. Survei pada 2847 bayi di tujuh unit perawatan neonatus yang berbeda didapatkan risiko infeksi jamur sistemik pada bayi dengan berat lahir < 800 g adalah 8%, 801-1000 g adalah 3%,

  8 1101-1500 adalah 1%, >1500 g adalah 0.31%.

  Selain patogen Candida dikenal sebagai jamur oportunis yang dapat hidup komensal tanpa menyebabkan penyakit pada saluran nafas bagian atas, saluran cerna, dan vagina individu yang sehat. Perubahan ekosistem mikro yang mengganggu keseimbangan ekologis berperan penting dalam terjadinya infeksi. Keseimbangan ekologi tersebut akan berubah bila terdapat

  4 faktor risiko. Infeksi jamur biasanya didahului oleh kolonisasi yang terjadi akibat perubahan kondisi fisiologis karena faktor risiko. Kolonisasi menjadi penting karena proses tersebut merupakan proses awal yang mendahului

  1,9 infeksi.

  Dalam satu studi ditemukan bahwa angka kejadian kolonisasi jamur pada kulit, saluran pernafasan dan saluran gastrointestinal terjadi pada 10% bayi cukup bulan. Hal ini berbeda dengan BBLSR dimana angka kejadian

  9 kolonisasi mencapai 26.7% - 62.5%.

2.1.1. Etiologi

  Kandidiasis disebabkan oleh anggota genus Candida yang meliputi 80 spesies berbeda. Candida albicans merupakan penyebab 80% - 90% infeksi

  10 pada manusia.

  Candida memiliki tiga bentuk morfologi utama. Sel ragi (blastospora)

  memiliki diameter 1.5 - 5 µm, tunas aseksual, dapat tumbuh pada permukaan tubuh dan cairan, mengawali lesi invasif dan dapat menyebabkan toksik atau reaksi radang. Klamidospora berukuran lebih besar (7 - 17 µm) dan jarang menimbulkan penyakit sistemik. Bentuk hifa (pseudomiselia) adalah fase jaringan Candida, bukan kontaminasi dan merupakan filamen-filamen yang memanjang dari sel ragi. Candida tumbuh secara aerob pada media

  10

  laboratorium rutin dan membutuhkan waktu untuk inkubasi. Candida dapat membentuk blastokonidia yang merupakan spora aseksual, namun juga mampu membentuk hifa semu dan sejati. Semua elemen tersebut merupakan perangkat penting dalam patogenesis penyakit pada pejamu

  1 yang rentan.

  Pada beberapa dekade terakhir angka kejadian infeksi jamur sistemik di UPI neonatus meningkat dengan penyebab utama adalah C. albicans dan

  

C. parapsilosis. Spesies Candida yang terdapat dalam darah neonatus yang

terinfeksi di UPI neonatus adalah C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. guilliermondii, C. lusitaniae.

  C. albicans yang dianggap paling

  patogen dan penyebab paling sering infeksi pada neonatus. Dalam survei yang dilakukan oleh National Epidemiology of Mycoses Survey (NEMIS) pada tahun 1993 di tujuh Neonatal Intensif Care Unit (NICU) didapatkan penyebab infeksi Candida adalah C. albicans sebanyak 48%, C. glabrata 24%, C.

  11 tropicalis 19%, C. parapsilosis 7%. Hasil ini berbeda dengan penelitian yang

  dilakukan di rumah sakit Ciptomangunkusuma Jakarta tahun 2001 dimana

  12 penyebab infeksi Candida terbanyak adalah C. tropicalis sebanyak 48.5%.

2.1.2. Patogenesis infeksi jamur

  Infeksi jamur sistemik bisa didapat baik secara vertikal maupun secara horizontal. Pada neonatus infeksi jamur dapat terjadi melalui gabungan antara infeksi nosokomial dan infeksi perinatal. Infeksi jamur sistemik dengan

  13 gejala yang lebih berat umumnya terjadi pada bayi-bayi prematur.

  Bayi prematur dengan sistem kekebalan tubuh yang rendah dan terpapar antibiotik spektrum luas sering terkena infeksi jamur. C. albicans mempunyai bentuk dimorfik yaitu memiliki bentuk ragi dan hifa, hal ini meningkatkan virulensi pada pasien yang immunocompromised. Hifa ini menyebabkan kolonisasi dan infeksi. Spesies Candida yang tidak membentuk filamen seperti C. glabrata dapat mengkolonisasi dan menyebabkan penyakit invasif pada BBLSR. Pada bayi prematur transmisi vertikal dan horizontal mengarah ke kolonisasi kulit, membran mukosa gastrointestinal dan saluran nafas. Setelah paparan faktor pasien, kuman dan obat-obatan berperan

  9 dalam kolonisasi dan penyebaran infeksi.

  Ketidakmampuan bayi baru lahir untuk melokalisasi, mengontrol, dan menghilangkan infeksi jamur berhubungan dengan gangguan mekanisme pertahanan tubuh spesifik dan non spesifik. Penyebaran hematogen mengakibatkan vaskulitis dan nodulus pada banyak organ seperti paru-paru,

  10 ginjal, saluran cerna, jantung dan selaput otak.

  Vertical Adherence factors of fungi Horizontal _{Maternal fungal colonizatrion Patient to patient transmission Vaginal delivery Contaminated infusates} Health care worker _{colonization Skin, Respiratory tract, Gastrointestinal tract, Central Vascular Catheters}

  Patient factors Organism factors Medications _{Immature immune defenses Virulence properties Antibiotics Moist skin surface No.of organisms >2 antibiotics Skin or mucosal breakdown Multiple site colonization Cephslosporin-3 rd Fungal dermatitis Adherence properties Carbapenem} generation _{Necrotizing enterocolitis H 2 Intestinal perforation Postnatal steroids antagonists} Abdominal Surgery _{Hyperglycemia}

  Infusates Invasive catheters, tubes ^{Parenteral Nutrition} _{Central vascular catheter Lipid emulsions Endotracheal tube}

  

Blood, Urine, Cerebrospinal fluid, Peritoneal fluid

_{Immature immune defenses Adherence properties Persisten fungemia Tissue or valve injury Delayed vascular catheter removal Co-infection Delayed diagnosis} Inadequate antifungal dosing _{Endocarditis Liver abscess} Renal or bladder abscess Splenic abscess _{Central nervous system Cutaneous abscess Meningitis, Encephalitis,abscess Osteomyelitis Endophthalmitis Septic arthritis}

Gambar 2.1. Patogenesis kolonisasi dan infeksi jamur sistemik

  9 TRANSMISSION

COLONIZATION

  INFECTION

END-ORGAN DISSEMINATION

2.1.3. Faktor Risiko

  Jamur memiliki patogenitas yang rendah dan harus dapat melalui berbagai sawar tubuh sebelum menyebabkan infeksi. Selain itu karena sifatnya yang dapat hidup komensal di dalam tubuh manusia, diperlukan berbagai faktor risiko pada pejamu yang memungkinkan jamur berubah menjadi patogen dan menyebabkan infeksi. Neonatus adalah populasi yang rentan terhadap berbagai infeksi termasuk infeksi jamur. Faktor risiko bervariasi dari kondisi fisiologis seperti berat badan lahir sampai prosedur medis yang diperlukan

  5,10,14,15 untuk kesembuhannya.

  Faktor risiko yang paling penting pada sepsis neonatorum adalah berat badan lahir rendah. Kandidiasis yang paling sering ditemukan ialah kandidiasis mulut. Penyakit ini merupakan endemis di tempat perawatan bayi baru lahir. Keadaan ini memudahkan terjadinya kandidiasis usus dengan

  15 tanpa diare, kandidiasis perianal, kandidiasis paru dan kandidiasis sistemik.

  Faktor risiko infeksi jamur yaitu :

  1. Faktor pasien

• Mekanisme pertahanan tubuh yang rendah disebabkan oleh penurunan jumlah sel T, netrofil dan fungsinya, dan pengurangan jumlah komplemen pada BBLR dengan usia kehamilan kurang bulan
• Pada kulit bayi BBLSR angka kejadian kolonisasi jamur sebanyak

  13% dan meningkat pada BBLASR sebanyak 48%. Pada bayi prematur Candida menghasilkan protease yang dapat menghancurkan lapisan keratin dan fosfolipase pada membran lipid, dengan adanya bantuan enzim terjadi kerusakan epitel.

  Peningkatan kehilangan air dari kulit bayi prematur menyebabkan lingkungan yang lembab sehingga mempermudah terjadinya kolonisasi jamur. Peningkatan permeabilitas kulit bayi prematur menyebabkan substrat seperti glukosa berdifusi ke permukaan

  7,9 epitel sehingga mempermudah pertumbuhan jamur.

• Bedah abdomen

  Suatu penelitian tentang faktor risiko di NICU didapatkan bahwa bayi dengan berat lahir < 1000 g yang menjalani operasi memiliki

  8 risiko terjadinya infeksi jamur sistemik.

• Kateter Vena Sentral Pada penelitian yang menilai faktor risiko infeksi jamur sistemik didapatkan adanya kolonisasi jamur pada kateter vena sentral

  6 pada BBLSR yang dirawat di NICU.

• Intubasi endotrakheal dan ventilasi mekanik pada BBLSR menyebabkan kolonisasi dan infeksi jamur. Pertahanan paru melalui makrofag alveolar, silia, lendir dan fungsi surfaktan terganggu pada bayi yang menggunakan ventilasi mekanik, hal ini mempermudah infeksi jamur. Suatu penelitian case control terhadap 49 neonatus dengan infeksi jamur sistemik didapatkan penggunaan ventilasi mekanik dan penggunaan anti bakteri

  16 merupakan faktor risiko.

  2. Faktor organisme Meningkatnya kolonisasi jamur berperan penting terjadinya infeksi jamur sistemik. Spesies Candida menempel pada lapisan epitel, sel endotelial dan pembuluh darah serta memproduksi sejumlah molekul perekat supaya mampu menetap, menyerang serta menyebar ke organ tubuh.

  3. Obat – obatan

  7

• Antibiotik : penggunaan > 2 antibiotik, sefalosforin generasi ketiga dan carbapenem
• H2 antagonis
• Postnatal dan antenatal steroid
• Infus : lipid intravena

2.1.4. Gejala Klinis

  Manifestasi klinis suatu kandidiasis pada neonatus sangat bervariasi berdasarkan onset maupun tingkat keparahan penyakitnya dari hanya sekedar kandidiasi oral dan ruam popok sampai dengan terjadinya sepsis jamur dengan gejala klinis yang mirip dengan suatu sepsis bakteri.

  10 Gejala klinis sepsis yang disebabkan oleh infeksi jamur dan bakteri sulit dibedakan.

  Infeksi jamur sistemik mempunyai angka kematian yang lebih tinggi karena infeksi jamur dapat menyebabkan kerusakan organ. Bayi dengan berat lahir sangat rendah dengan kandidiasis memiliki tanda dan gejala yang non spesifik dan sering tidak jelas. Kultur harus dilakukan bila klinis menunjukkan sangkaan ke arah sepsis jamur dan kultur dapat diulang setelah evaluasi awal dimana bayi tidak menunjukkan perbaikan klinis ataupun kondisi bayi

  9 semakin memburuk setelah 48 jam penggunaan antimikroba sprektrum luas.

  Kerusakan organ yang sering ditemukan adalah endokarditis, abses renal, susunan saraf pusat seperti meningitis, ensefalitis dan abses otak,

  7,9 endophtalmitis, abses hepto-splenik, abses kulit, osteomielitis dan artritis.

  Penyakit vaskuler biasanya dimulai dari vaskulitis aorta atau vena cava hingga endokarditis. Sering terdapat trombus pada pembuluh darah dan

  10

  atrium kanan. Candida endokarditis ditemukan 5.5% - 15.2% dari kasus infeksi jamur dan dilaporkan 3 dari 11 pasien Candida endokarditis

  9

  meninggal. Terkenanya ginjal berjalan secara subklinis atau terjadi bersamaan dengan infeksi saluran kemih bagian atas yang ditandai dengan

  10 hipertensi, gagal ginjal, abses ginjal, nekrosis papiler dan hidronefrosis.

  Kandidiasis sistem saraf pusat melibatkan meningen, ventrikel, atau korteks serebri dengan pembentukan abses. Manifestasi klinis sistem saraf

  10

  pusat sering tidak jelas. Candida meningoensefalitis dapat bermanifestasi serius pada bayi prematur seperti bertambahnya ukuran lingkar kepala dan

  2

  kejang. Gejala ini berhubungan dengan meningkatnya kematian dan

  2,4 ,

  17 gangguan neurodevelopmental.

  Endoftalmitis dapat terjadi pada lebih dari 50% BBLASR yang menderita kandidiasis sistemik. Gangguan ini bermula dari korioretinitis yang meluas ke

  9,15

  korpus vitrum dan yang khas adalah eksudat pada retina. Penelitian baru ini menemukan jamur di mata berupa chorioretinitis sebanyak 26% pada

  7

  pasien dengan infeksi jamur sistemik. Suatu penelitian meta-analitik didapatkan hasil neonatus dengan infeksi jamur sistemik prevalensi endoftalmitis 3%, meningitis 15%, abses otak 4%, endokarditis 5%, infeksi

  18 ginjal 5% dan adanya jamur dari kultur urin 61%.

  2.1.5. Diagnosis

  Kecurigaan terhadap infeksi jamur sistemik pada neonatus dimulai bila timbul gejala sepsis dan ditemukan riwayat faktor risiko. Konfirmasi laboratorium dilakukan dengan melakukan biakan / kultur darah, urin, dan cairan

  1,9,19

  serebrospinal yang penting untuk menentukan jamur penyebab. Survei kultur darah dapat membantu mendiagnosis kandidiema lebih awal, di unit perawatan neonatologi survei kultur darah dilakukan rata-rata 50% pasien

  7 terinfeksi jamur.

  2.1.6. Terapi

  1. Amfoterisin B deoxycholate (fungizone) Merupakan obat pilihan bagi infeksi jamur sistemik. Dosis permulaan berkisar antara 0.5 - 1 mg / kilogram berat badan / hari secara intravena.

  Amfoterisin B harus diencerkan dalam dekstrosa 5% dan diberikan selama 2 - 6 jam. Lama pemberian bervariasi tergantung dari respon klinis dan toksisitas obat. Amfoterisin B dalam bentuk lipid pada beberapa penelitian memberikan efikasi yang sama dengan amfoterisin B deoxycholate dengan dosis 5 - 7 mg / kilogram berat badan / hari dan tidak menimbulkan efek samping pada

  BBLSR. Resistensi terhadap amfoterisin B jarang, namun resisten terhadap

10 C. lisitaniae pernah dilaporkan.

  2. Fluconazole Fluconazole merupakan suatu golongan azole yang bekerja menghambat enzim C-14 lanosterol demethylase dalam bentuk ergosterol. Obat ini mempunyai efikasi yang sama dengan amfoterisin B deoxycholate dan penetrasi ke jaringan sangat baik. Dosis 6 mg / kilogram berat badan / hari.

  11 Tersedia dalam bentuk parental berupa infus intravena. Beberapa

  penelitian menunjukkan bahwa fukonazole efektif sebagai profilaksis anti

  19

  jamur untuk mencegah infeksi jamur sistemik. Penelitian multisenter dengan

  

randomised trial tentang profilaksis flukonasol pada preterm didapatkan hasil

  kolonisasi jamur 9,8% pada group yang mendapat dosis fluconazole 6 mg / kilogram berat badan / hari dan 7.7% pada group fluconazole 3 mg / kilogram

  20

  berat badan / hari dibandingkan dengan 29,2% pada group placebo. Pada suatu penelitian didapati bahwa profilaksis anti jamur pada bayi berat lahir sangat rendah yang mendapat fluconazole 3 mg / kilogram berat badan / hari

  21 ternyata efektif mencegah kolonisasi dan infeksi jamur invasif.

  3. Variconazole Variconazole merupakan satu-satunya triazole generasi kedua yang digunakan secara luas di USA. Dibandingkan dengan triazole generasi pertama, variconazole memiliki aktivasi anti jamur yang luas dan lebih efektif terhadap spesies Candida, seperti C. krusei dan Candida glabrata yang resisten terhadap fluconazole. Namun demikian efektivitas klinis variconazole pada populasi anak masih belum diteliti secara intensif seperti pada populasi

  10 dewasa.

2.2. Hubungan kolonisasi dengan infeksi jamur sistemik pada BBLR

  Angka morbiditas dan mortalitas infeksi jamur semakin meningkat pada neonatus. Pada bayi BBLR, kolonisasi jamur merupakan faktor risiko yang signifikan untuk terjadinya kandidiasis mukokutaneus dan infeksi jamur sistemik. Sepertiga bayi dengan kolonisasi jamur menderita kandidiasis mukokutaneus, dan 7,7% nya berkembang menjadi infeksi jamur sistemik. Dua per tiga bayi mengalami kolonisasi jamur pada minggu pertama kehidupannya. Kolonisasi ini dapat diperoleh pada saat proses kelahiran.

  Kolonisasi jamur lebih sering terjadi pada bayi yang lahir per vaginam dibanding dengan kelahiran secara sectio cesarean. Kolonisasi awalnya paling sering dijumpai di saluran gastrointestinal dan kulit. Selanjutnya

  22 kolonisasi dapat dijumpai di saluran nafas.

  Pada saat lahir, kolonisasi yang paling sering ditemukan di daerah rektum (85,7%), endotrakeal (60%), dan orofaring (57,1%). Namun, setelah usia 3 minggu atau lebih, kolonisasi terbanyak dijumpai di daerah selangkangan (83,3%), dan hanya 16,7% dijumpai di rektum, orofaring ataupun endotrakeal.

  Suatu penelitian tentang faktor risiko infeksi jamur sistemik pada neonatus kurang bulan dengan kolonisasi jamur mendapati bahwa kolonisasi spesies Candida pada kateter vena sentral dan beberapa tempat merupakan faktor risiko dan prediktor terjadinya sepsis jamur pada bayi BBLR selama

  6 rawatan di NICU.

2.3.Kerangka konsep KOLONISASI

  

Kulit, Saluran nafas, saluran cerna

Faktor O rganisme

  Virulensi Organisasi pada banyak tempat Medikasi

  Faktor Pasien >2 Antibiotik

INFEKSI JAMUR

  Usia Gestasi (Prematur) H2 Antagonis Pertahanan tubuh

  ↓ Post natal steroid Endotracheal tube Karbapenem Operasi abdomen Sefalosporin generasi 3 Nutrisi parental (lipid)

  Penyebaran ke organ-organ Jantung, SSP, Ginjal, Mata, Hepar, Kulit, Tulang, Lien yang diamati dalam penelitian

  :