Hubungan Hs-Crp Dengan Ketebalan Tunikaintima Media Arteri Karotis Komunis Berdasarkan Pemeriksaan Usg Pada Penderita Angina Pektoris Stabil
HUBUNGAN hs-CRP DENGAN KETEBALAN TUNIKAINTIMA
MEDIA ARTERI KAROTIS KOMUNIS BERDASARKAN
PEMERIKSAAN USG PADA PENDERITA
ANGINA PEKTORIS STABIL
TESIS
ANDY ARFAN
117111006/PK
PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/
RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
HUBUNGAN hs-CRP DENGAN KETEBALAN TUNIKAINTIMA
MEDIA ARTERI KAROTIS KOMUNIS BERDASARKAN
PEMERIKSAAN USG PADA PENDERITA
ANGINA PEKTORIS STABIL
TESIS
Untuk MemperolehGelar Magister Kedokteran Klinik di Bidang
Patologi Klinik/M.Ked (Clin.Path) Pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
ANDY ARFAN
117111006/PK
PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/
RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
i
Judul penelitian
:Hubunganhs-CRP dengan Ketebalan
TunikaIntima Media Arteri Karotis
Komunisberdasarkan Pemeriksaan USG
padaPenderitaAngina Pektoris Stabil
NamaMahasiswa
: dr. Andy Arfan
Nomor Induk Mahasiswa
: 117111006
Program Magister
: Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi
: Patologi Klinik
Menyetujui
Komisi Pembimbing :
Prof.DR.dr.Ratna Akbari Ganie,SpPK-KH
Pembimbing I
dr.Refli Hasan,SpPD,SpJP-K,FIHA
Pembimbing II
Disahkan Oleh :
Ketua Departemen Patologi Klinik Ketua Program StudiDepartemen
FK-USU/RSUP H.Adam Malik
Patologi Klinik FK-USU/RSUP
Medan
H.Adam Malik Medan
Prof.dr.Adi Koesoema Aman,SpPK-KHProf.DR.dr.RatnaAkbariGanie,SpPK-KH
NIP. 19491011 1979 01 1 001
NIP. 19480711 1979 03 2 001
Tanggal Lulus : 30 Juli 2015
Universitas Sumatera Utara
ii
Telah diuji pada
Tanggal
:30 Juli 2015
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua
: Prof.dr. Adi Koesoema Aman,SpPK-KH
...............................
Anggota : 1. Prof.DR.dr. Ratna Akbari Ganie, SpPK-KH
...............................
2. dr.Refli Hasan,SpPD,SpJP-K,FIHA
...............................
3. Prof. Herman Hariman, PhD,SpPK-KH
...............................
4. Prof.dr.Burhanuddin Nasution, SpPK-KN.KGEH
...............................
5. dr. Ricke Loesnihari,M.Ked (ClinPath),SpPK-K
...............................
Tanggal Lulus : 30 Juli 2015
Universitas Sumatera Utara
iii
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh
Alhamdulillah, puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah
melimpahkanrahmat,
hidayah
dan
karuniaNyasehingga
penulis
bisa
menyelesaikan penulisan tesis ini dengan judul “Hubunganhs-CRP dengan
Ketebalan Tunika Intima Media Arteri Karotis Komunisberdasarkan
Pemeriksaan USG pada PenderitaAngina Pektoris Stabil”. Tesis ini disusun
sebagai salah satu persyaratan untuk memperoleh gelarMagister Kedokteran
Klinik di bidang Ilmu Patologi Klinik/M.Ked (Clin.Path) pada Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Selama
penulismengikuti
pendidikan
danproses
penyelesaian
penelitian untuk karya tulis ini, penulis telah banyak mendapat bimbingan,
petunjuk, bantuan dan pengarahan serta dorongan baik moril dan materil dari
berbagai pihak sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan dan
karyatulis ini.
Penulis menyadari bahwa penulisan tesis ini masih jauh dari
kesempurnaan, oleh karena itu penulis mengharapkan masukan serta kritikan
yang membangun sehingga tesis ini bisa bermanfaat dimasa yang akan
datang.
Universitas Sumatera Utara
iv
Pada
kesempatan
ini
perkenankanlah
penulis
menyampaikan
penghormatan dan ucapan terima kasih yang tiada terhingga kepada :
1. Yth,Prof.dr. Adi Koesoema Aman,SpPK-KH, sebagaiKetua Departemen
Patologi Klinik FK USUyang telah memberikankesempatankepada
sayasebagaipeserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik,
serta beliau juga telah banyak membimbing, memberikan arahan dan
motivasi kepada saya sejak dari awal pendidikan sampai ujian akhir dan
tesis ini selesai. Saya memohon doa semoga semua kebaikan beliau
dibalas oleh Allah SWT.
2. Yth, Prof.DR.dr.Ratna Akbari Ganie,SpPK-KH, sebagai Ketua Program
Studi di Departemen Patologi KlinikFK USUdan juga sebagai pembimbing
saya yang telah banyak memberikan bimbingan, petunjuk,arahandan
bantuan selama dalam masa pendidikan dan proses penyusunan sampai
selesainya tesis ini. Beliau juga yang senantiasa tidak henti-hentinya
memberi semangat dan memberi kemudahan seluas-luasnya kepada
saya selama mengikuti pendidikan, hanya doa yang dapat saya berikan
semoga kiranya Allah SWT memberikan kesehatan dan membalas
kebaikan beliau serta keluarga.
3. Yth, dr.Refli Hasan, SpPD,SpJP-K,FIHA,sebagai pembimbing II saya
dariDepartemen Penyakit Dalam subdivisi KardiologiFK USUyangtelah
memberikan banyak bimbingan, petunjuk, arahan dan bantuan,mulai dari
penyusunan proposal, selama dilaksanakanpenelitian, sampai selesainya
tesis ini.
Universitas Sumatera Utara
v
4. Yth,
Prof.dr.
Herman
Hariman,
PhD,SpPK-KH,sebagaiSekretaris
Departemen Patologi Klinik FK USU yang telah memberikan bimbingan,
arahan dan masukan selama saya mengikuti pendidikan.
5. Yth, dr. Ricke Loesnihari,M.ked(clinpath),SpPK-K,sebagai Sekretaris
Program Studi di Departemen Patologi Klinik FK USU, yang telah banyak
memberikan bimbingan, arahan, masukan dan memotivasi selama saya
mengikuti pendidikan.
6. Yth,Prof.dr.
Burhanuddin
Nasution,
Sp.PK-KN.KGEH,yang
telah
banyak memberikan bimbingan, arahan dan masukan selama saya
mengikuti pendidikan.
7. Yth,dr. Muzahar, DMM,SpPK-K,dr. Tapisari Tambunan, SpPK-K,dr.
Zulfikar Lubis, SpPK-K, dr. Ozar Sahnuddin, SpPK-K,dr. Nelly Elfrida
Samosir, SpPK, dr. Ida Adhayanti,SpPK, dr. Malayana Rahmita
Nasution,M.Ked(Clin.Path),SpPK,
M.Ked(Clin.Path),SpPK,
dr.
dr.
Dewi
Nindia
Indah
Sugih
Sari
Arto,
Siregar,
M.Ked(Clin.Path),SpPK, dr. Ranti Permatasari, SpPK, dr. Jelita
Siregar, M.Ked(Clin.Path),SpPKdansemua guru-guru saya yang telah
banyak memberikan petunjuk, arahan selama saya mengikuti pendidikan.
8. Yth,Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara,Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H.
Adam Malikyang telah memberikan kesempatan dan menerima saya
untuk mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik di
bidang Patologi Klinik dan Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi
Klinik.
Universitas Sumatera Utara
vi
9. Yth, dr. NettyDelvitra Lubis, Sp.Rad, sebagai konsuler radiologi dari
Departemen Radiologi FK USU yang telah banyak membantu dalam
pengukuranKetebalan TunikaIntima Media Arteri Karotis Komunis dengan
USG Karotis terhadap sampel penelitian ini.
10. Ucapan terima kasih saya ucapkan kepada seluruh teman-teman sejawat
Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik FK USU, para analis
terutama Siti Rodyah S.si dan pegawai, serta semua pihak yang tidak
dapat saya sebutkan satu persatu, atas bantuan dan kerjasama yang
diberikan kepada saya, sejak mulai pendidikan dan selesainya tesis ini.
11. Kepada teman-teman seangkatan dr. Edisyah Raskita, dr. Selastri
Agnes,dr. Imee Surbakti, dr. Naomi Dwipayana, dr. Soraya Masyithah
dan dr. Kurnia Sari Dewi terima kasih atas atas dukungan serta masamasa indah yang pernah kita jalani bersama.
12. Terimakasih yang setulus-tulusnya saya sampaikan kepada kedua
orangtua saya, Ayahanda (Alm) H. Adnan Aziz dan Ibunda tercinta
Hj.Dahlia Ja’afar Hanafiah yang telah melahirkan, mengasuh, mendidik
dan setiap saat selalu bersedia memberikan dukungan moril maupun
materil.Kiranya Allah SWT membalas semua budi baik dan kasih
sayangnya.
Begitu
juga
kepada
mertua
saya
Bapak(Alm)HasballahJuneddan IbuNurifatiyang juga telah banyak
memberikan bantuan moril maupun materil kepada saya dan keluarga.
Juga kepadaKakak(Almh) Nelly Kartika, SP, AbangAzwar Ananda, ST,
Nazhuri, SE,AdikZahrida, SS,M.HUM dan Intan Lianda, SEyang tidak
henti-hentinya memberikan semangat selama saya mengikutipendidikan.
Universitas Sumatera Utara
vii
13. Akhirnya terimakasih yangtak terhingga saya sampaikan kepada Istri
tercintaNanda Ayana yang telah mendampingi saya dengan penuh
pengertian, perhatian, memberikan dorongan dan pengorbanan selama
saya mengikuti pendidikan sampai saya dapat menyelesaikan pendidikan
ini. Juga kepada anak-anakku tersayang Difra Azra Fahira, Yuri Azra
Fadila, Amanda Azra Fathia, dan Rayya Azra Farha yang telah banyak
kehilangan perhatian dan kasih sayang dari saya selama saya mengikuti
pendidikan, semoga ini semua dapat menjadi motivasi dalam mencapai
cita-cita kalian.
Akhir kata sebagai manusia biasa tentunya tidak luput dari kesalahan
dan kekhilafan, pada kesempatan ini penulis mohon maaf yang sebesarbesarnya. Sudikiranya tesis inibermanfaat bagi kita semua.Semoga Allah
SWT senantiasa melimpahkan Rahmat dan Hidayah Nya kepada kita
semua.Amin Ya Rabbal Alamin.
Wassalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh
Medan, Juli 2015
Penulis,
dr.Andy Arfan
Universitas Sumatera Utara
viii
DAFTAR ISI
Halaman
LEMBAR PENGESAHAN TESIS ...........................................................
i
LEMBAR PENETAPAN PANITIA PENGUJI.......................................
ii
KATA PENGANTAR .............................................................................
iii
DAFTAR ISI...........................................................................................
viii
DAFTAR GAMBAR ...............................................................................
xi
DAFTAR TABEL ...................................................................................
xii
DAFTAR LAMPIRAN ............................................................................
xiii
DAFTAR SINGKATAN .......................................................................... xiv
ABSTRAK .............................................................................................. xvi
BAB I
PENDAHULUAN
1.1.
Latar Belakang Penelitian ......................................................
1
1.2.
Perumusan Masalah ..............................................................
4
1.3.
Hipotesa Penelitian ................................................................
4
1.4.
Tujuan Penelitian ...................................................................
4
1.4.1. Tujuan umum ................................................................
4
1.4.2. Tujuan Khusus..............................................................
4
Manfaat Penelitian................................................................
5
1.5.
BAB II
2.1.
2.2.
TINJAUAN PUSTAKA
C-Reactive Protein (CRP) ....................................................
6
2.1.1. Definisi ...................................……………....…………
6
2.1.2. Sejarah .......................................................................
6
2.1.3. Struktur dan sintesis ...................................................
7
2.1.5. Cara Pemeriksaan ........................................................
8
high sensitivity C-Reaktif Protein (hs-CRP) ...……............…..
9
2.2.1. Pemeriksaan Kadar hs-CRP ........................................ 10
2.3.
Penyakit Jantung Koroner (PJK).....................…………….…
12
2.3.1. Definisi.....................………..……………………………
12
Universitas Sumatera Utara
ix
2.3.2. Patogenesis ................................………………………. 12
2.3.3. Faktor Risiko ................................................................
15
2.3.4. Klasifikasi .....................................................………….. 17
2.3.5. Angina Pektoris Stabil (APS) ....………………………... 17
2.4.
C-Reactive Protein (CRP) pada Aterosklerosis ......................
2.5.
Pengukuran Ketebalan Tunika Intima Media arteri Karotis
2.6.
BAB III
20
dengan USG B-Mode...........................................................
23
2.5.1. Definisi........................................................................
23
2.5.2. Pengukuran CIMT......................................................
24
2.5.3. Lokasi Pengukuran CIMT...........................................
26
2.5.4. Analisis CIMT.............................................................
27
Kerangka Konseptual ...........................................................
29
METODOLOGI PENELITIAN
3.1.
Desain Penelitian..................................................................
3.2.
Tempat dan Waktu Penelitian .....……………………………… 30
3.3.
Populasi dan Subyek penelitian ...…………….………………… 30
3.4.
Kriteria Inklusi dan Eksklusi ...………………………………….… 31
30
3.4.1. Kriteria Inklusi.............................................................
31
3.4.2. Kriteria Eksklusi..........................................................
31
3.5.
Ethical Clearance dan Informed Concent.............................
31
3.6.
Perkiraan Besar Sampel.......................................................
32
3.7.
Bahan dan Cara Kerja..........................................................
33
3.7.1. Bahan yang diperlukan ...............................................
33
3.7.2. Cara kerja ...................................................................
33
3.8.
Kerangka Kerja.....................................................................
37
3.9.
Batasan Operasional ............................................................
38
3.10.
Analisa Data Statistik ............................................................
39
Universitas Sumatera Utara
x
BAB IV
HASIL PENELITIAN
4.1
Karakteristik Subyek Penelitian ............................................
4.2
Karakteristik hasil pemeriksaan fisik, laboratorium dan
40
CIMT .....................................................................................
41
BAB V
PEMBAHASAN
45
BAB VI
KESIMPULAN DAN SARAN
6.1
Kesimpulan...........................................................................
48
6.2
Saran....................................................................................
48
DAFTAR PUSTAKA ............................................................
49
LAMPIRAN ............................................................................
56
Universitas Sumatera Utara
xi
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1.
Struktur CRP...........…………………………………..….
Gambar 2.2.
Prinsip pemeriksaan hs-CRP dengan metode Particle
7
Enhanced Immunoturbidimetry ....................................
11
Gambar 2.3.
Patogenesis inflamasi pada aterosklerosis .................
15
Gambar 2.4.
Peran CRP pada aterosklerosis..................................
20
Gambar 2.5.
USG B-Mode arteri karotis komunis ............................
24
Gambar 2.6.
Pengukuran IMT sesuai konsensus Mannheim ...........
25
Grafik
Korelasi antara kadar hs-CRP dengan CIMT ..............
44
4.1.
Universitas Sumatera Utara
xii
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 4.1.
Data karakteristik berdasarkan Jenis Kelamin dan
Umur …..............................................……………....….
Tabel 4.2.
40
Data karakteristik berdasarkan hasil pemeriksaan
fisik, laboratorium dan pengukuran CIMT ...................
41
Tabel 4.3.
Distribusi Penderita berdasarkan kelompok hs-CRP..
42
Tabel 4.4.
Distribusi Penderita berdasarkan pengukuran CIMT ...
42
Tabel 4.5.
Distribusi kadar hs-CRP berdasarkan faktor risiko dan
Derajat CIMT ...............................................................
Tabel 4.6.
43
Koefisien Korelasi antara Kadar hs-CRP dengan
CIMT ............................................................................
43
Universitas Sumatera Utara
xiii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1.Lembaran Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian.
Lampiran 2. Formulir Persetujuan Setelah Penjelasan.
Lampiran 3.Lembar Kerja Profil Peserta Penelitian.
Lampiran 4. Surat persetujuan komite etik penelitian bidang kesehatan
FKUSU
Lampiran 5. Data Penelitian
Lampiran 6. Ouput Penelitian
Universitas Sumatera Utara
xiv
DAFTAR SINGKATAN
Ab
: Antibody
Ag
: Antigen
AHA/CDC
: American Heart Association/Centers for Disease
Control
APS
: Angina Pektoris Stabil
CABG
: Coronary Arteri Bybass Grafting
CCA
: Communis Carotid Artery
CD
: Cluster of Differentiation
CIMT
: Carotid Intima Media Thickness
CK-MB
: Creatine Kinase-MB
CPS
: C-Polisakarida
CRP
: C-Reactive Protein
ECM
: Extra Celluler Matrix
EKG
: Elektrokardiografi
ET1
: Endothelin 1
hs-CRP
: high-sensitivity C-Reactive Protein
HSP-60
: Heat Shock Protein
ICA
: Interna Carotid Artery
ICAM
: Intercellular Adhesion Molecule
IFN-γ
: Interferon-γ
IL1
: Interleukin 1
IL6
: Interleukin 6
IMT
: Intima Media Thickness
LDH
: Laktat Dehidrogenase
LDL
: Low Density Lipoprotein
LPS
: Lipopolisakarida
MCP1
: Monocyte Chemoattractant Protein-1
mCRP
: monomer C-Reaktive Protein
MCSF
: Macrophage Colony Stimulating Factor
MM-LDL
: Minimally Modified Low Density Lipoprotein
Universitas Sumatera Utara
xv
NO
: Nitrit Oxide
NSTEMI
: Non ST Elevation Myocardial Infarction
PAF
: Platelet Activity Factor
pCRP
: pentamer C-Reactive Protein
PJK
: Penyakit Jantung Koroner
PPAR-γ
: Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ
RISKESDAS
: Riset Kesehatan Dasar
SGOT
: Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase
SGPT
: Serum Glutamic Pyruvic Transaminase
SKA
: Sindroma Koroner Akut
SMC
: Smooth Muscle Cell
STEMI
: ST Elevation Myocardial Infarction
TLR-4
: Toll-Like Receptor 4
TNF α
: Tumor Necroting Factor α
USG B-Mode
: Ultrasonografi Bright-Mode
VCAM-1
: Vascular Cell Adhesion Molecule 1
Universitas Sumatera Utara
xvi
ABSTRAK
HUBUNGAN hs-CRP DENGAN KETEBALAN TUNIKA INTIMA MEDIA
ARTERI KAROTIS KOMUNIS BERDASARKAN PEMERIKSAAN USG
PADA PENDERITA ANGINA PEKTORIS STABIL
1
1
2
Andy Arfan,( ), Ratna A Ganie,( ), Refli Hasan,( )
(1) DepartemenPatologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/
RSUP H. Adam Malik Medan.
(2) Departemen Ilmu Penyakit Dalam Divisi Kardiologi,Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara/RSUP H. Adam Malik Medan.
Latar Belakang: Penyakit Jantung Koroner (PJK) merupakan penyebab
kematian pertama pada negara berkembang. Aterosklerosismerupakan dasar
penyebab terjadinya PJK.hs-CRP dapat digunakan sebagai marker inflamasi
untuk menilai risiko kejadian kardiovaskuler dan merupakan prediktor
independen yang kuat untuk penyakit kardiovaskuler serta berperan aktif
dalam pembentukan plak aterosklerosis. Keadaan dinding arteri karotis
mencerminkan keadaan arteri koroner,sehingga plak pada arteri karotis dapat
menjadi petunjuk adanya aterosklerosis pada pembuluh darah koroner.
Carotid Intima Media Thickness (CIMT) adalah pengukuran tunika intima dan
media pada lapisan arteri karotis komunis yang dinilai dengan B-mode
Ultrasonografi.
Tujuan: Untuk mengetahui apakah ada hubungan peningkatan kadar hs-CRP
dengan ketebalan tunika intima media arteri karotis komunis berdasarkan
pemeriksaan ultrasonografi pada penderita angina pektoris stabil.
Metode: Penelitian ini dilakukan secara potong lintang yang dilaksanakan
pada periode Nopember 2014 sampai dengan Maret 2015.Pengambilan
sampelsecarakonsekutifsebanyak22orang. Dilakukan pengisian kuesioner,
pemeriksaanlaboratoriumkadarhsCRPdanpengukuranCIMTmenggunakanUSG karotis.
Hasil:Pada penelitian ini didapatkan 22 orang penderita Angina Pektoris
Stabil, dijumpai nilai rerata hs-CRP 3,23 ± 1,36 dan rerata CIMT 1,18 ± 0,52.
Distribusi kadar hs-CRP >3 mg/L meningkat pada penderita Angina Pektoris
Stabil. Terdapat korelasi linier positif yang signifikan antara kadar hs-CRP
dengan CIMT (r) = 0,556 (sedang), dengan nilai p = 0,007.
Kesimpulan: Peningkatan Kadar hs-CRP serum sebagai marker inflamasi
memiliki hubungan yang positif dengan peningkatan CIMT.
Kata Kunci: hs-CRP, CIMT, Angina Pektoris Stabil.
Universitas Sumatera Utara
xvii
ABSTRACT
THE CORRELATION OF hs-CRP WITH CAROTID INTIMA-MEDIA
THICKNESS BASED ON ULTRASOUND EXAMINATION
IN PATIENTS WITH STABLE ANGINA PECTORIS
1
1
2
Andy Arfan,( ), Ratna A Ganie,( ), Refli Hasan,( )
(1) Department of Clinical Pathology, Faculty of Medicine, University of
SumateraUtara/H.Adam Malik Medan Hospital
(2) Department of Internal Medicine, Division of Cardiologi, Faculty of Medicine,
UniversityofSumatera Utara/H.Adam Malik Medan Hospital
Background: Coronary heart disease (CHD) is the first cause of death in
developing countries. Atherosclerosis is the basic cause of CHD. hs-CRP can
be used as a marker of inflammation to assess the risk of cardiovascular
disease and actively participate in the formation of atherosclerotic plaque. The
state/condition of the carotid artery wall reflects the state/condition of the
coronary arteries, so the plaque at the carotid artery can be indicative of
atherosclerosis in the coronary arteries. CIMT is the measurement of tunika
intima media in communal carotid artery lining which is assessed with
ultrasonography B-mode.
Objective: To determine whether there is a correlation between the increase
ofhs-CRP levels and intima media thickness of communal carotid artery
based on ultrasonography in patients with stable angina pectoris.
Method: This study conducted a cross-sectional implemented in the period
November 2014 to March 2015. Consecutive sampling as many as 22 people
was done by filling the questionnaire, laboratory tests of hs-CRP levels and
CIMT measurement using carotid ultrasonography.
Result: In this study, 22 patients with stable pectoris angina were found, the
average value of hs-CRP was 3.23 ± 1.6, and the average CIMT was 1.18 ±
0.52. Distribution of hs-CRP levels increased >3 mg/L in patients with stable
angina pectoris. There was a significant positive linear correlation between
hs-CRP levels and CIMT (r) = 0.556 (moderate) with p = 0.007.
Conclusion:The increase of serum hs-CRP levels as a marker of
inflammation has a positive correlation with the increase of CIMT
Keyword: hs-CRP, CIMT, Stable Angina Pectoris
Universitas Sumatera Utara
MEDIA ARTERI KAROTIS KOMUNIS BERDASARKAN
PEMERIKSAAN USG PADA PENDERITA
ANGINA PEKTORIS STABIL
TESIS
ANDY ARFAN
117111006/PK
PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/
RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
HUBUNGAN hs-CRP DENGAN KETEBALAN TUNIKAINTIMA
MEDIA ARTERI KAROTIS KOMUNIS BERDASARKAN
PEMERIKSAAN USG PADA PENDERITA
ANGINA PEKTORIS STABIL
TESIS
Untuk MemperolehGelar Magister Kedokteran Klinik di Bidang
Patologi Klinik/M.Ked (Clin.Path) Pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
ANDY ARFAN
117111006/PK
PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS PATOLOGI KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/
RSUP H. ADAM MALIK MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
i
Judul penelitian
:Hubunganhs-CRP dengan Ketebalan
TunikaIntima Media Arteri Karotis
Komunisberdasarkan Pemeriksaan USG
padaPenderitaAngina Pektoris Stabil
NamaMahasiswa
: dr. Andy Arfan
Nomor Induk Mahasiswa
: 117111006
Program Magister
: Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi
: Patologi Klinik
Menyetujui
Komisi Pembimbing :
Prof.DR.dr.Ratna Akbari Ganie,SpPK-KH
Pembimbing I
dr.Refli Hasan,SpPD,SpJP-K,FIHA
Pembimbing II
Disahkan Oleh :
Ketua Departemen Patologi Klinik Ketua Program StudiDepartemen
FK-USU/RSUP H.Adam Malik
Patologi Klinik FK-USU/RSUP
Medan
H.Adam Malik Medan
Prof.dr.Adi Koesoema Aman,SpPK-KHProf.DR.dr.RatnaAkbariGanie,SpPK-KH
NIP. 19491011 1979 01 1 001
NIP. 19480711 1979 03 2 001
Tanggal Lulus : 30 Juli 2015
Universitas Sumatera Utara
ii
Telah diuji pada
Tanggal
:30 Juli 2015
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua
: Prof.dr. Adi Koesoema Aman,SpPK-KH
...............................
Anggota : 1. Prof.DR.dr. Ratna Akbari Ganie, SpPK-KH
...............................
2. dr.Refli Hasan,SpPD,SpJP-K,FIHA
...............................
3. Prof. Herman Hariman, PhD,SpPK-KH
...............................
4. Prof.dr.Burhanuddin Nasution, SpPK-KN.KGEH
...............................
5. dr. Ricke Loesnihari,M.Ked (ClinPath),SpPK-K
...............................
Tanggal Lulus : 30 Juli 2015
Universitas Sumatera Utara
iii
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh
Alhamdulillah, puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah
melimpahkanrahmat,
hidayah
dan
karuniaNyasehingga
penulis
bisa
menyelesaikan penulisan tesis ini dengan judul “Hubunganhs-CRP dengan
Ketebalan Tunika Intima Media Arteri Karotis Komunisberdasarkan
Pemeriksaan USG pada PenderitaAngina Pektoris Stabil”. Tesis ini disusun
sebagai salah satu persyaratan untuk memperoleh gelarMagister Kedokteran
Klinik di bidang Ilmu Patologi Klinik/M.Ked (Clin.Path) pada Fakultas
Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Selama
penulismengikuti
pendidikan
danproses
penyelesaian
penelitian untuk karya tulis ini, penulis telah banyak mendapat bimbingan,
petunjuk, bantuan dan pengarahan serta dorongan baik moril dan materil dari
berbagai pihak sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan dan
karyatulis ini.
Penulis menyadari bahwa penulisan tesis ini masih jauh dari
kesempurnaan, oleh karena itu penulis mengharapkan masukan serta kritikan
yang membangun sehingga tesis ini bisa bermanfaat dimasa yang akan
datang.
Universitas Sumatera Utara
iv
Pada
kesempatan
ini
perkenankanlah
penulis
menyampaikan
penghormatan dan ucapan terima kasih yang tiada terhingga kepada :
1. Yth,Prof.dr. Adi Koesoema Aman,SpPK-KH, sebagaiKetua Departemen
Patologi Klinik FK USUyang telah memberikankesempatankepada
sayasebagaipeserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik,
serta beliau juga telah banyak membimbing, memberikan arahan dan
motivasi kepada saya sejak dari awal pendidikan sampai ujian akhir dan
tesis ini selesai. Saya memohon doa semoga semua kebaikan beliau
dibalas oleh Allah SWT.
2. Yth, Prof.DR.dr.Ratna Akbari Ganie,SpPK-KH, sebagai Ketua Program
Studi di Departemen Patologi KlinikFK USUdan juga sebagai pembimbing
saya yang telah banyak memberikan bimbingan, petunjuk,arahandan
bantuan selama dalam masa pendidikan dan proses penyusunan sampai
selesainya tesis ini. Beliau juga yang senantiasa tidak henti-hentinya
memberi semangat dan memberi kemudahan seluas-luasnya kepada
saya selama mengikuti pendidikan, hanya doa yang dapat saya berikan
semoga kiranya Allah SWT memberikan kesehatan dan membalas
kebaikan beliau serta keluarga.
3. Yth, dr.Refli Hasan, SpPD,SpJP-K,FIHA,sebagai pembimbing II saya
dariDepartemen Penyakit Dalam subdivisi KardiologiFK USUyangtelah
memberikan banyak bimbingan, petunjuk, arahan dan bantuan,mulai dari
penyusunan proposal, selama dilaksanakanpenelitian, sampai selesainya
tesis ini.
Universitas Sumatera Utara
v
4. Yth,
Prof.dr.
Herman
Hariman,
PhD,SpPK-KH,sebagaiSekretaris
Departemen Patologi Klinik FK USU yang telah memberikan bimbingan,
arahan dan masukan selama saya mengikuti pendidikan.
5. Yth, dr. Ricke Loesnihari,M.ked(clinpath),SpPK-K,sebagai Sekretaris
Program Studi di Departemen Patologi Klinik FK USU, yang telah banyak
memberikan bimbingan, arahan, masukan dan memotivasi selama saya
mengikuti pendidikan.
6. Yth,Prof.dr.
Burhanuddin
Nasution,
Sp.PK-KN.KGEH,yang
telah
banyak memberikan bimbingan, arahan dan masukan selama saya
mengikuti pendidikan.
7. Yth,dr. Muzahar, DMM,SpPK-K,dr. Tapisari Tambunan, SpPK-K,dr.
Zulfikar Lubis, SpPK-K, dr. Ozar Sahnuddin, SpPK-K,dr. Nelly Elfrida
Samosir, SpPK, dr. Ida Adhayanti,SpPK, dr. Malayana Rahmita
Nasution,M.Ked(Clin.Path),SpPK,
M.Ked(Clin.Path),SpPK,
dr.
dr.
Dewi
Nindia
Indah
Sugih
Sari
Arto,
Siregar,
M.Ked(Clin.Path),SpPK, dr. Ranti Permatasari, SpPK, dr. Jelita
Siregar, M.Ked(Clin.Path),SpPKdansemua guru-guru saya yang telah
banyak memberikan petunjuk, arahan selama saya mengikuti pendidikan.
8. Yth,Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara,Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H.
Adam Malikyang telah memberikan kesempatan dan menerima saya
untuk mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik di
bidang Patologi Klinik dan Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi
Klinik.
Universitas Sumatera Utara
vi
9. Yth, dr. NettyDelvitra Lubis, Sp.Rad, sebagai konsuler radiologi dari
Departemen Radiologi FK USU yang telah banyak membantu dalam
pengukuranKetebalan TunikaIntima Media Arteri Karotis Komunis dengan
USG Karotis terhadap sampel penelitian ini.
10. Ucapan terima kasih saya ucapkan kepada seluruh teman-teman sejawat
Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik FK USU, para analis
terutama Siti Rodyah S.si dan pegawai, serta semua pihak yang tidak
dapat saya sebutkan satu persatu, atas bantuan dan kerjasama yang
diberikan kepada saya, sejak mulai pendidikan dan selesainya tesis ini.
11. Kepada teman-teman seangkatan dr. Edisyah Raskita, dr. Selastri
Agnes,dr. Imee Surbakti, dr. Naomi Dwipayana, dr. Soraya Masyithah
dan dr. Kurnia Sari Dewi terima kasih atas atas dukungan serta masamasa indah yang pernah kita jalani bersama.
12. Terimakasih yang setulus-tulusnya saya sampaikan kepada kedua
orangtua saya, Ayahanda (Alm) H. Adnan Aziz dan Ibunda tercinta
Hj.Dahlia Ja’afar Hanafiah yang telah melahirkan, mengasuh, mendidik
dan setiap saat selalu bersedia memberikan dukungan moril maupun
materil.Kiranya Allah SWT membalas semua budi baik dan kasih
sayangnya.
Begitu
juga
kepada
mertua
saya
Bapak(Alm)HasballahJuneddan IbuNurifatiyang juga telah banyak
memberikan bantuan moril maupun materil kepada saya dan keluarga.
Juga kepadaKakak(Almh) Nelly Kartika, SP, AbangAzwar Ananda, ST,
Nazhuri, SE,AdikZahrida, SS,M.HUM dan Intan Lianda, SEyang tidak
henti-hentinya memberikan semangat selama saya mengikutipendidikan.
Universitas Sumatera Utara
vii
13. Akhirnya terimakasih yangtak terhingga saya sampaikan kepada Istri
tercintaNanda Ayana yang telah mendampingi saya dengan penuh
pengertian, perhatian, memberikan dorongan dan pengorbanan selama
saya mengikuti pendidikan sampai saya dapat menyelesaikan pendidikan
ini. Juga kepada anak-anakku tersayang Difra Azra Fahira, Yuri Azra
Fadila, Amanda Azra Fathia, dan Rayya Azra Farha yang telah banyak
kehilangan perhatian dan kasih sayang dari saya selama saya mengikuti
pendidikan, semoga ini semua dapat menjadi motivasi dalam mencapai
cita-cita kalian.
Akhir kata sebagai manusia biasa tentunya tidak luput dari kesalahan
dan kekhilafan, pada kesempatan ini penulis mohon maaf yang sebesarbesarnya. Sudikiranya tesis inibermanfaat bagi kita semua.Semoga Allah
SWT senantiasa melimpahkan Rahmat dan Hidayah Nya kepada kita
semua.Amin Ya Rabbal Alamin.
Wassalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh
Medan, Juli 2015
Penulis,
dr.Andy Arfan
Universitas Sumatera Utara
viii
DAFTAR ISI
Halaman
LEMBAR PENGESAHAN TESIS ...........................................................
i
LEMBAR PENETAPAN PANITIA PENGUJI.......................................
ii
KATA PENGANTAR .............................................................................
iii
DAFTAR ISI...........................................................................................
viii
DAFTAR GAMBAR ...............................................................................
xi
DAFTAR TABEL ...................................................................................
xii
DAFTAR LAMPIRAN ............................................................................
xiii
DAFTAR SINGKATAN .......................................................................... xiv
ABSTRAK .............................................................................................. xvi
BAB I
PENDAHULUAN
1.1.
Latar Belakang Penelitian ......................................................
1
1.2.
Perumusan Masalah ..............................................................
4
1.3.
Hipotesa Penelitian ................................................................
4
1.4.
Tujuan Penelitian ...................................................................
4
1.4.1. Tujuan umum ................................................................
4
1.4.2. Tujuan Khusus..............................................................
4
Manfaat Penelitian................................................................
5
1.5.
BAB II
2.1.
2.2.
TINJAUAN PUSTAKA
C-Reactive Protein (CRP) ....................................................
6
2.1.1. Definisi ...................................……………....…………
6
2.1.2. Sejarah .......................................................................
6
2.1.3. Struktur dan sintesis ...................................................
7
2.1.5. Cara Pemeriksaan ........................................................
8
high sensitivity C-Reaktif Protein (hs-CRP) ...……............…..
9
2.2.1. Pemeriksaan Kadar hs-CRP ........................................ 10
2.3.
Penyakit Jantung Koroner (PJK).....................…………….…
12
2.3.1. Definisi.....................………..……………………………
12
Universitas Sumatera Utara
ix
2.3.2. Patogenesis ................................………………………. 12
2.3.3. Faktor Risiko ................................................................
15
2.3.4. Klasifikasi .....................................................………….. 17
2.3.5. Angina Pektoris Stabil (APS) ....………………………... 17
2.4.
C-Reactive Protein (CRP) pada Aterosklerosis ......................
2.5.
Pengukuran Ketebalan Tunika Intima Media arteri Karotis
2.6.
BAB III
20
dengan USG B-Mode...........................................................
23
2.5.1. Definisi........................................................................
23
2.5.2. Pengukuran CIMT......................................................
24
2.5.3. Lokasi Pengukuran CIMT...........................................
26
2.5.4. Analisis CIMT.............................................................
27
Kerangka Konseptual ...........................................................
29
METODOLOGI PENELITIAN
3.1.
Desain Penelitian..................................................................
3.2.
Tempat dan Waktu Penelitian .....……………………………… 30
3.3.
Populasi dan Subyek penelitian ...…………….………………… 30
3.4.
Kriteria Inklusi dan Eksklusi ...………………………………….… 31
30
3.4.1. Kriteria Inklusi.............................................................
31
3.4.2. Kriteria Eksklusi..........................................................
31
3.5.
Ethical Clearance dan Informed Concent.............................
31
3.6.
Perkiraan Besar Sampel.......................................................
32
3.7.
Bahan dan Cara Kerja..........................................................
33
3.7.1. Bahan yang diperlukan ...............................................
33
3.7.2. Cara kerja ...................................................................
33
3.8.
Kerangka Kerja.....................................................................
37
3.9.
Batasan Operasional ............................................................
38
3.10.
Analisa Data Statistik ............................................................
39
Universitas Sumatera Utara
x
BAB IV
HASIL PENELITIAN
4.1
Karakteristik Subyek Penelitian ............................................
4.2
Karakteristik hasil pemeriksaan fisik, laboratorium dan
40
CIMT .....................................................................................
41
BAB V
PEMBAHASAN
45
BAB VI
KESIMPULAN DAN SARAN
6.1
Kesimpulan...........................................................................
48
6.2
Saran....................................................................................
48
DAFTAR PUSTAKA ............................................................
49
LAMPIRAN ............................................................................
56
Universitas Sumatera Utara
xi
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1.
Struktur CRP...........…………………………………..….
Gambar 2.2.
Prinsip pemeriksaan hs-CRP dengan metode Particle
7
Enhanced Immunoturbidimetry ....................................
11
Gambar 2.3.
Patogenesis inflamasi pada aterosklerosis .................
15
Gambar 2.4.
Peran CRP pada aterosklerosis..................................
20
Gambar 2.5.
USG B-Mode arteri karotis komunis ............................
24
Gambar 2.6.
Pengukuran IMT sesuai konsensus Mannheim ...........
25
Grafik
Korelasi antara kadar hs-CRP dengan CIMT ..............
44
4.1.
Universitas Sumatera Utara
xii
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 4.1.
Data karakteristik berdasarkan Jenis Kelamin dan
Umur …..............................................……………....….
Tabel 4.2.
40
Data karakteristik berdasarkan hasil pemeriksaan
fisik, laboratorium dan pengukuran CIMT ...................
41
Tabel 4.3.
Distribusi Penderita berdasarkan kelompok hs-CRP..
42
Tabel 4.4.
Distribusi Penderita berdasarkan pengukuran CIMT ...
42
Tabel 4.5.
Distribusi kadar hs-CRP berdasarkan faktor risiko dan
Derajat CIMT ...............................................................
Tabel 4.6.
43
Koefisien Korelasi antara Kadar hs-CRP dengan
CIMT ............................................................................
43
Universitas Sumatera Utara
xiii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1.Lembaran Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian.
Lampiran 2. Formulir Persetujuan Setelah Penjelasan.
Lampiran 3.Lembar Kerja Profil Peserta Penelitian.
Lampiran 4. Surat persetujuan komite etik penelitian bidang kesehatan
FKUSU
Lampiran 5. Data Penelitian
Lampiran 6. Ouput Penelitian
Universitas Sumatera Utara
xiv
DAFTAR SINGKATAN
Ab
: Antibody
Ag
: Antigen
AHA/CDC
: American Heart Association/Centers for Disease
Control
APS
: Angina Pektoris Stabil
CABG
: Coronary Arteri Bybass Grafting
CCA
: Communis Carotid Artery
CD
: Cluster of Differentiation
CIMT
: Carotid Intima Media Thickness
CK-MB
: Creatine Kinase-MB
CPS
: C-Polisakarida
CRP
: C-Reactive Protein
ECM
: Extra Celluler Matrix
EKG
: Elektrokardiografi
ET1
: Endothelin 1
hs-CRP
: high-sensitivity C-Reactive Protein
HSP-60
: Heat Shock Protein
ICA
: Interna Carotid Artery
ICAM
: Intercellular Adhesion Molecule
IFN-γ
: Interferon-γ
IL1
: Interleukin 1
IL6
: Interleukin 6
IMT
: Intima Media Thickness
LDH
: Laktat Dehidrogenase
LDL
: Low Density Lipoprotein
LPS
: Lipopolisakarida
MCP1
: Monocyte Chemoattractant Protein-1
mCRP
: monomer C-Reaktive Protein
MCSF
: Macrophage Colony Stimulating Factor
MM-LDL
: Minimally Modified Low Density Lipoprotein
Universitas Sumatera Utara
xv
NO
: Nitrit Oxide
NSTEMI
: Non ST Elevation Myocardial Infarction
PAF
: Platelet Activity Factor
pCRP
: pentamer C-Reactive Protein
PJK
: Penyakit Jantung Koroner
PPAR-γ
: Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ
RISKESDAS
: Riset Kesehatan Dasar
SGOT
: Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase
SGPT
: Serum Glutamic Pyruvic Transaminase
SKA
: Sindroma Koroner Akut
SMC
: Smooth Muscle Cell
STEMI
: ST Elevation Myocardial Infarction
TLR-4
: Toll-Like Receptor 4
TNF α
: Tumor Necroting Factor α
USG B-Mode
: Ultrasonografi Bright-Mode
VCAM-1
: Vascular Cell Adhesion Molecule 1
Universitas Sumatera Utara
xvi
ABSTRAK
HUBUNGAN hs-CRP DENGAN KETEBALAN TUNIKA INTIMA MEDIA
ARTERI KAROTIS KOMUNIS BERDASARKAN PEMERIKSAAN USG
PADA PENDERITA ANGINA PEKTORIS STABIL
1
1
2
Andy Arfan,( ), Ratna A Ganie,( ), Refli Hasan,( )
(1) DepartemenPatologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/
RSUP H. Adam Malik Medan.
(2) Departemen Ilmu Penyakit Dalam Divisi Kardiologi,Fakultas Kedokteran Universitas
Sumatera Utara/RSUP H. Adam Malik Medan.
Latar Belakang: Penyakit Jantung Koroner (PJK) merupakan penyebab
kematian pertama pada negara berkembang. Aterosklerosismerupakan dasar
penyebab terjadinya PJK.hs-CRP dapat digunakan sebagai marker inflamasi
untuk menilai risiko kejadian kardiovaskuler dan merupakan prediktor
independen yang kuat untuk penyakit kardiovaskuler serta berperan aktif
dalam pembentukan plak aterosklerosis. Keadaan dinding arteri karotis
mencerminkan keadaan arteri koroner,sehingga plak pada arteri karotis dapat
menjadi petunjuk adanya aterosklerosis pada pembuluh darah koroner.
Carotid Intima Media Thickness (CIMT) adalah pengukuran tunika intima dan
media pada lapisan arteri karotis komunis yang dinilai dengan B-mode
Ultrasonografi.
Tujuan: Untuk mengetahui apakah ada hubungan peningkatan kadar hs-CRP
dengan ketebalan tunika intima media arteri karotis komunis berdasarkan
pemeriksaan ultrasonografi pada penderita angina pektoris stabil.
Metode: Penelitian ini dilakukan secara potong lintang yang dilaksanakan
pada periode Nopember 2014 sampai dengan Maret 2015.Pengambilan
sampelsecarakonsekutifsebanyak22orang. Dilakukan pengisian kuesioner,
pemeriksaanlaboratoriumkadarhsCRPdanpengukuranCIMTmenggunakanUSG karotis.
Hasil:Pada penelitian ini didapatkan 22 orang penderita Angina Pektoris
Stabil, dijumpai nilai rerata hs-CRP 3,23 ± 1,36 dan rerata CIMT 1,18 ± 0,52.
Distribusi kadar hs-CRP >3 mg/L meningkat pada penderita Angina Pektoris
Stabil. Terdapat korelasi linier positif yang signifikan antara kadar hs-CRP
dengan CIMT (r) = 0,556 (sedang), dengan nilai p = 0,007.
Kesimpulan: Peningkatan Kadar hs-CRP serum sebagai marker inflamasi
memiliki hubungan yang positif dengan peningkatan CIMT.
Kata Kunci: hs-CRP, CIMT, Angina Pektoris Stabil.
Universitas Sumatera Utara
xvii
ABSTRACT
THE CORRELATION OF hs-CRP WITH CAROTID INTIMA-MEDIA
THICKNESS BASED ON ULTRASOUND EXAMINATION
IN PATIENTS WITH STABLE ANGINA PECTORIS
1
1
2
Andy Arfan,( ), Ratna A Ganie,( ), Refli Hasan,( )
(1) Department of Clinical Pathology, Faculty of Medicine, University of
SumateraUtara/H.Adam Malik Medan Hospital
(2) Department of Internal Medicine, Division of Cardiologi, Faculty of Medicine,
UniversityofSumatera Utara/H.Adam Malik Medan Hospital
Background: Coronary heart disease (CHD) is the first cause of death in
developing countries. Atherosclerosis is the basic cause of CHD. hs-CRP can
be used as a marker of inflammation to assess the risk of cardiovascular
disease and actively participate in the formation of atherosclerotic plaque. The
state/condition of the carotid artery wall reflects the state/condition of the
coronary arteries, so the plaque at the carotid artery can be indicative of
atherosclerosis in the coronary arteries. CIMT is the measurement of tunika
intima media in communal carotid artery lining which is assessed with
ultrasonography B-mode.
Objective: To determine whether there is a correlation between the increase
ofhs-CRP levels and intima media thickness of communal carotid artery
based on ultrasonography in patients with stable angina pectoris.
Method: This study conducted a cross-sectional implemented in the period
November 2014 to March 2015. Consecutive sampling as many as 22 people
was done by filling the questionnaire, laboratory tests of hs-CRP levels and
CIMT measurement using carotid ultrasonography.
Result: In this study, 22 patients with stable pectoris angina were found, the
average value of hs-CRP was 3.23 ± 1.6, and the average CIMT was 1.18 ±
0.52. Distribution of hs-CRP levels increased >3 mg/L in patients with stable
angina pectoris. There was a significant positive linear correlation between
hs-CRP levels and CIMT (r) = 0.556 (moderate) with p = 0.007.
Conclusion:The increase of serum hs-CRP levels as a marker of
inflammation has a positive correlation with the increase of CIMT
Keyword: hs-CRP, CIMT, Stable Angina Pectoris
Universitas Sumatera Utara