Sintesis Propil Diklofenak Dan Elusidasi Struktur Menggunakan Fourier Transform Infra Red (Ft-Ir) Dan Gas Chromatography Mass Spectrometry (Gc-Ms)

SINTESIS PROPIL DIKLOFENAK DAN

ELUSIDASI STRUKTUR MENGGUNAKAN

FOURIER TRANSFORM INFRA RED (FT-IR) DAN

GAS CHROMATOGRAPHY MASS SPECTROMETRY (GC-MS)

SKRIPSI

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi

Universitas Sumatera Utara

OLEH:

FATIMAH ARNIS

NIM 121524023

PROGRAM EKSTENSI SARJANA FARMASI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

SINTESIS PROPIL DIKLOFENAK DAN

ELUSIDASI STRUKTUR MENGGUNAKAN

FOURIER TRANSFORM INFRA RED (FT-IR) DAN

GAS CHROMATOGRAPHY MASS SPECTROMETRY (GC-MS)

SKRIPSI

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi

Universitas Sumatera Utara

OLEH:

FATIMAH ARNIS

NIM 121524023

PROGRAM EKSTENSI SARJANA FARMASI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

PENGESAHAN SKRIPSI

SINTESIS PROPIL DIKLOFENAK DAN

ELUSIDASI STRUKTUR MENGGUNAKAN

FOURIER TRANSFORM INFRA RED (FT-IR) DAN

GAS CHROMATOGRAPHY MASS SPECTROMETRY (GC-MS)

OLEH: FATIMAH ARNIS

NIM 121524023

Dipertahankan di Hadapan Panitia Penguji Skripsi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara

Pada Tanggal: 23 Maret 2015 Disetujui oleh:

Pembimbing I, Panitia Penguji,

Drs. Ismail, M.Si., Apt. Prof. Dr. rer. nat. E. De Lux Putra, S.U., Apt. NIP 195006141980031001 NIP 195306191983031001

Drs. Ismail, M.Si., Apt.

Pembimbing II, NIP 195006141980031001

Prof. Dr. Ginda Haro, M.Sc., Apt. Drs. Nahitma Ginting, M.Si., Apt. NIP 195108161980031002 NIP 195406281983031002

Drs. Fathur Rahman Harun, M.Si., Apt. NIP 195201041980031002

Medan, April 2015 Fakultas Farmasi

Universitas Sumatera Utara Wakil Dekan I

Prof. Dr. Julia Reveny, M.Si., Apt. NIP 195807101986012001

iv

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan karunia yang berlimpah sehingga penulis dapat menyelesaikan penyusunan skripsi yang berjudul ”Sintesis Propil Diklofenak dan Elusidasi Struktur Menggunakan Fourier Transform Infra Red (FT-IR) dan Gas Chromatography Mass Spectrometry (GC-MS)”. Skripsi ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar sarjana farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara.

Pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih kepada Bapak Drs. Ismail, M.Si., Apt., dan Prof. Dr. Ginda Haro, M.Sc. Apt., selaku pembimbing yang telah memberikan waktu, bimbingan dan nasehat selama penelitian hingga selesainya penyusunan skripsi ini. Bapak Prof. Dr. rer. nat. Effendy De Lux Putra, S.U., Apt., Bapak Drs. Nahitma Ginting, M.Si., Apt., dan Bapak Drs. Fathur Rahman Harun, M.Si., Apt., selaku dosen penguji yang memberikan masukan, kritik, arahan dan saran dalam penyusunan skripsi ini. Bapak Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra, Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara dan Ibu Prof. Dr. Julia Reveny, M.Si., Apt., selaku Wakil Dekan I Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan fasilitas selama masa pendidikan. Bapak Prof. Dr. rer. nat. Effendy De Lux Putra, S.U., Apt., selaku penasehat akademik yang memberikan bimbingan kepada penulis selama menempuh pendidikan di Fakultas Farmasi. Bapak dan Ibu staf pengajar Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara yang telah mendidik selama perkuliahan. Bapak Kepala Laboratorium Sintesa Obat dan Asisten-asisten Laboratorium Sintesa Obat dan Bapak Kepala Laboratorium

v

Penelitian dan Staf-staf Laboratorium Penelitian yang telah memberikan fasilitas, petunjuk dan membantu selama penelitian.

Penulis juga ingin mempersembahkan rasa terima kasih yang tak terhingga kepada Ayahanda Sakino dan Ibunda Muliati atas doa dan pengorbanannya dengan tulus dan ikhlas, untuk adik-adikku tersayang Fitri Novitasari dan Syifa Dzakiyah Sakhi, untuk Teman-Teman Ekstensi Sarjana Farmasi Kelas B Tahun 2012 yang selalu setia memberi doa, dorongan dan semangat.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih banyak kekurangannya, oleh karena itu sangat diharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun dari semua pihak guna perbaikan skripsi ini. Akhir kata penulis berharap semoga skripsi ini bermanfaat bagi ilmu pengetahuan khususnya bidang farmasi.

Medan, April 2015 Penulis,

Fatimah Arnis NIM 121524023

vi

SINTESIS PROPIL DIKLOFENAK DAN

ELUSIDASI STRUKTUR MENGGUNAKAN

FOURIER TRANSFORM INFRA RED (FT-IR) DAN

GAS CHROMATOGRAPHY MASS SPECTROSCOPY (GC-MS)

ABSTRAK

Diklofenak adalah obat anti-inflamasi non-steroid (AINS) yang paling sering diresepkan untuk pengobatan nyeri, demam, dan inflamasi, namun penggunaan diklofenak dalam jangka panjang dapat menyebabkan induksi tukak lambung. Perancangan prodrug adalah salah satu strategi untuk mengatasi masalah ini. Prodrug adalah suatu senyawa inaktif secara farmakologi yang ditransformasikan oleh sistem manusia menjadi senyawa aktif dengan reaksi kimia atau metabolisme. Prodrug dirancang untuk melindungi gugus asam bebas pada suatu molekul AINS sehingga melindungi saluran pencernaan dari iritasi lokal. Prodrug yang dibuat dalam penelitian ini yaitu ester propil diklofenak. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui esterifikasi, kemurnian, dan karakteristik propil diklofenak.

Propil diklofenak dibuat melalui esterifikasi asam diklofenak dan dry propanol dengan bantuan katalis H2SO4 pekat. Asam diklofenak diperoleh melalui

proses hidrolisis kalium diklofenak dengan HCl 2Nyang dikarakterisasi dengan uji FT-IR. Hasil sintesis diuji kemurniannya dengan uji titik lebur kemudian dianalisis menggunakan FT-IR dan GC-MS.

Hasil FT-IR asam diklofenak menunjukkan terjadinya perubahan gugus menjadi OH karboksilat pada bilangan gelombang 2993,52 cm-1, 2885,51 cm-1, 2681,05 cm-1, dan 2576,90 cm-1. Hasil uji titik lebur propil diklofenak menunjukkan bahwa propil diklofenak mempunyai titik lebur 120 - 124oC. Hasil FT-IR menunjukkan sudah terjadinya perubahan gugus O–H asam menjadi CH2CH3 pada bilangan gelombang 1496,76 cm-1 dan 1450,47 cm-1. Hasil GC-MS

menunjukkan telah terbentuknya propil diklofenak. Kesimpulan dari penelitian ini menunjukkan bahwa esterifikasi asam diklofenak dapat dilakukan tetapi belum diperoleh senyawa propil diklofenak yang murni dan propil diklofenak yang diperoleh dapat ditentukan karakteristiknya menggunakan FT-IR dan GC-MS. Kata kunci: Esterifikasi, FT-IR, GC-MS, propil diklofenak

vii

SYNTHESIS OF PROPYL DICLOFENAC AND

STRUCTURE ELUCIDATION USING

FOURIER TRANSFORM INFRA RED (FT-IR) AND

GAS CHROMATOGRAPHY MASS SPECTROSCOPY (GC-MS)

ABSTRACT

Diclofenac is the most commonly prescribed non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) that often to treat pain, fever, and inflammation, however the use of diclofenac in long term can induce peptic ulcer. The design of pro-drug is one of strategies to overcome this problem. Pro-drug is a pharmacologically inactive substance transformed by human system become an active substance with chemical or metabolism reactions. Pro-drug is designed to protect free acid group in a NSAIDs molecule thus protecting gastrointestinal tract from local irritation. In this study, the pro-drug is a propyl diclofenac. The purpose of this study are to find out esterification, to know the purity and the characteristics of propyl diclofenac.

Propyl diclofenac was made by esterification of diclofenac acid with dry propanol and H2SO4(p) as a catalyst. Diclofenac acid was obtained by potassium

diclofenac hydrolysis with HCL 2N that is characterized by FT-IR test. The purity of the result of propyl diclofenac synthesis was indicated by melting point test and then analyzed using FT-IR and GC-MS.

FT-IR result of diclofenac acid showed that there were functional group changing became OH of carboxylic in 2993.52 cm-1, 2885.51 cm-1, 2681.05 cm-1, and 2576.90 cm-1. The result of propyl diclofenac melting point test were 120 - 124oC. The result of FT-IR test showed there had changing of O–H functional group became CH2CH3 in 1496.76 cm-1 and 1450.47 cm-1. The result of GC-MS

showed that propyl diclofenac had been formed. The conclusion of this study showed that esterification of diclofenac acid could be done but a pure propyl diclofenac was still not obtained yet and the characteristic of propyl diclofenac could be obtained using FT-IR and GC-MS.

viii DAFTAR ISI

Halaman

JUDUL ... i

HALAMAN JUDUL ... ii

LEMBAR PENGESAHAN ... iii

KATA PENGANTAR ... iv

ABSTRAK ... vi

ABSTRACT ... vii

DAFTAR ISI ... viii

DAFTAR TABEL ... xi

DAFTAR GAMBAR ... xii

DAFTAR LAMPIRAN ... xiii

BAB I PENDAHULUAN ... 1

1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Perumusan Masalah ... 3

1.3 Hipotesis ... 4

1.4 Tujuan Penelitian ... 4

1.5 Manfaat Penelitian ... 4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 5

2.1 Kalium Diklofenak ... 5

2.2 Asam Diklofenak ... 6

2.3 Mekanisme Diskoneksi Diklofenak ... 7

2.4 Mekanisme Reaksi Pembentukan Diklofenak ... 8

ix

2.6 Efek Merugikan ... 9

2.7 Esterifikasi ... 9

2.8 Spektroskopi Inframerah ... 11

2.8.1 Prinsip Spektrofotometer Inframerah ... 11

2.8.2 Sistem Peralatan Spektrofotometer Inframerah ... 12

2.8.3 Interpretasi Spektrum Inframerah ... 13

2.9 Kromatografi Gas ... 15

2.9.1 Prinsip Kromatografi Gas ... 15

2.9.2 Sistem Peralatan Kromatografi Gas ... 16

2.10 Spektrometer Massa ... 18

BAB III METODE PENELITIAN ... 20

3.1 Alat dan Bahan ... 20

3.1.1 Alat-alat ... 20

3.1.2 Bahan-bahan ... 21

3.2 Pengambilan Bahan Baku ... 21

3.3 Prosedur Penelitian ... 21

3.3.1 Pembuatan pereaksi ... 21

3.3.1.1 Pembuatan larutan AgNO3 5% ... 21

3.3.1.2 Pembuatan larutan Na2CO3 5% ... 21

3.3.1.3 Pembuatan HCl 2N ... 21

3.3.1.4 Pembuatan dry etanol ... 22

3.3.1.5 Pembuatan dry propanol ... 22

3.3.2 Pengubahan kalium diklofenak ... 22

x

3.3.4 Pemurnian asam diklofenak ... 23

3.3.5 Uji titik lebur asam diklofenak ... 23

3.3.6 Sintesis propil diklofenak ... 23

3.3.7 Pemurnian hasil sintesis ... 24

3.3.8 Uji titik lebur hasil sintesis ... 24

3.3.9 Elusidasi struktur dengan FT-IR ... 24

3.3.10 Elusidasi struktur dengan GC-MS ... 24

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ... 26

4.1 Hasil Uji Titik Lebur Asam Diklofenak ... 26

4.2 Hasil Uji Asam Diklofenak dengan FT-IR ... 27

4.3 Hasil Sintesis Propil Diklofenak ... 29

4.4 Hasil Uji Titik Lebur Propil Diklofenak ... 29

4.5 Hasil Uji Propil Diklofenak dengan FT-IR ... 30

4.6 Hasil Uji Propil Diklofenak dengan Kromatografi Gas ... 31

4.7 Fragmentasi dan Analisis Hasil Spektrometri Massa Propil Diklofenak ... 33

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ... 38

5.1 Kesimpulan ... 38

5.2 Saran ... 38

DAFTAR PUSTAKA ... 39

xi

DAFTAR TABEL

Halaman Tabel 2.1 Korelasi antara jenis vibrasi gugus fungsional dan frekuensi . 14 Tabel 4.1 Identifikasi gugus fungsi spektrum inframerah asam

diklofenak ... 29 Tabel 4.2 Identifikasi gugus fungsi spektrum inframerah propil

diklofenak ... 30 Tabel 4.3 Analisis kromatogram propil diklofenak ... 32

xii

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1 Mekanisme reaksi esterifikasi Fisher ... 9

Gambar 2.2 Komponen utama spektrofotometer FT-IR ... 12

Gambar 2.3 Skema sistem kromatografi gas ... 16

Gambar 2.4 Skema alat spektrometer massa ... 19

Gambar 4.1 Reaksi Pengubahan Kalium Diklofenak menjadi Asam Diklofenak ... 26

Gambar 4.2 Spektrum inframerah kalium diklofenak ... 27

Gambar 4.3 Spektrum inframerah asam diklofenak ... 27

Gambar 4.4 Spektrum inframerah propil diklofenak ... 30

Gambar 4.5 Kromatogram hasil uji propil diklofenak dengan kromatografi gas ... 31

Gambar 4.6 Spektrum massa peak kedua ... 33

Gambar 4.7 Spektrum massa propil diklofenak ... 34

Gambar 4.8 Fragmentasi spektrum massa propil diklofenak ... 35 Gambar 4.9 Fragmentasi spektrum massa propil diklofenak (lanjutan) 36

xiii

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1 Sertifikat analisis bahan baku (kalium diklofenak) ... 42

Lampiran 2 Hasil uji kalium diklofenak dengan FT-IR ... 43

Lampiran 3 Hasil uji asam diklofenak dengan FT-IR ... 44

Lampiran 4 Hasil uji propil diklofenak dengan FT-IR ... 45

Lampiran 5 Kromatogram senyawa hasil sintesis ... 46

Lampiran 6 Spektrum massa puncak 1 senyawa hasil sintesis ... 47

Lampiran 7 Spektrum massa puncak 2 senyawa hasil sintesis ... 48

Lampiran 8 Data perhitungan pengubahan kalium diklofenak menjadi asam diklofenak ... 49

Lampiran 9 Data perhitungan hasil pengubahan kalium diklofenak menjadi asam diklofenak ... 51

Lampiran 10 Data perhitungan sintesis propil diklofenak ... 52

Lampiran 11 Data perhitungan sintesis propil diklofenak (lanjutan) ... 53

Lampiran 12 Data perhitungan hasil sintesis propil diklofenak ... 54

Lampiran 13 Bagan kerja pengubahan kalium diklofenak menjadi asam diklofenak ... 55

Lampiran 14 Bagan kerja pencucian asam diklofenak ... 56

Lampiran 15 Bagan kerja rekristalisasi asam diklofenak ... 57

Lampiran 16 Bagan kerja sintesis propil diklofenak ... 58

Lampiran 17 Bagan kerja sintesis propil diklofenak (lanjutan) ... 59

Lampiran 18 Bagan kerja pemurnian propil diklofenak ... 60

Lampiran 19 Alat FT-IR dan GC-MS ... 61

Lampiran 20 Rangkaian alat pengubahan kalium diklofenak menjadi asam diklofenak ... 62

xiv

Lampiran 21 Rangkaian alat destilasi dry ethanol dan dry propanol ... 63 Lampiran 22 Rangkaian alat refluks ... 64 Lampiran 23 Hasil sintesis propil diklofenak ... 65

vi

SINTESIS PROPIL DIKLOFENAK DAN

ELUSIDASI STRUKTUR MENGGUNAKAN

FOURIER TRANSFORM INFRA RED (FT-IR) DAN

GAS CHROMATOGRAPHY MASS SPECTROSCOPY (GC-MS)

ABSTRAK

Diklofenak adalah obat anti-inflamasi non-steroid (AINS) yang paling sering diresepkan untuk pengobatan nyeri, demam, dan inflamasi, namun penggunaan diklofenak dalam jangka panjang dapat menyebabkan induksi tukak lambung. Perancangan prodrug adalah salah satu strategi untuk mengatasi masalah ini. Prodrug adalah suatu senyawa inaktif secara farmakologi yang ditransformasikan oleh sistem manusia menjadi senyawa aktif dengan reaksi kimia atau metabolisme. Prodrug dirancang untuk melindungi gugus asam bebas pada suatu molekul AINS sehingga melindungi saluran pencernaan dari iritasi lokal. Prodrug yang dibuat dalam penelitian ini yaitu ester propil diklofenak. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui esterifikasi, kemurnian, dan karakteristik propil diklofenak.

Propil diklofenak dibuat melalui esterifikasi asam diklofenak dan dry propanol dengan bantuan katalis H2SO4 pekat. Asam diklofenak diperoleh melalui

proses hidrolisis kalium diklofenak dengan HCl 2Nyang dikarakterisasi dengan uji FT-IR. Hasil sintesis diuji kemurniannya dengan uji titik lebur kemudian dianalisis menggunakan FT-IR dan GC-MS.

Hasil FT-IR asam diklofenak menunjukkan terjadinya perubahan gugus menjadi OH karboksilat pada bilangan gelombang 2993,52 cm-1, 2885,51 cm-1, 2681,05 cm-1, dan 2576,90 cm-1. Hasil uji titik lebur propil diklofenak menunjukkan bahwa propil diklofenak mempunyai titik lebur 120 - 124oC. Hasil FT-IR menunjukkan sudah terjadinya perubahan gugus O–H asam menjadi CH2CH3 pada bilangan gelombang 1496,76 cm-1 dan 1450,47 cm-1. Hasil GC-MS

menunjukkan telah terbentuknya propil diklofenak. Kesimpulan dari penelitian ini menunjukkan bahwa esterifikasi asam diklofenak dapat dilakukan tetapi belum diperoleh senyawa propil diklofenak yang murni dan propil diklofenak yang diperoleh dapat ditentukan karakteristiknya menggunakan FT-IR dan GC-MS. Kata kunci: Esterifikasi, FT-IR, GC-MS, propil diklofenak

vii

SYNTHESIS OF PROPYL DICLOFENAC AND

STRUCTURE ELUCIDATION USING

FOURIER TRANSFORM INFRA RED (FT-IR) AND

GAS CHROMATOGRAPHY MASS SPECTROSCOPY (GC-MS)

ABSTRACT

Diclofenac is the most commonly prescribed non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) that often to treat pain, fever, and inflammation, however the use of diclofenac in long term can induce peptic ulcer. The design of pro-drug is one of strategies to overcome this problem. Pro-drug is a pharmacologically inactive substance transformed by human system become an active substance with chemical or metabolism reactions. Pro-drug is designed to protect free acid group in a NSAIDs molecule thus protecting gastrointestinal tract from local irritation. In this study, the pro-drug is a propyl diclofenac. The purpose of this study are to find out esterification, to know the purity and the characteristics of propyl diclofenac.

Propyl diclofenac was made by esterification of diclofenac acid with dry propanol and H2SO4(p) as a catalyst. Diclofenac acid was obtained by potassium

diclofenac hydrolysis with HCL 2N that is characterized by FT-IR test. The purity of the result of propyl diclofenac synthesis was indicated by melting point test and then analyzed using FT-IR and GC-MS.

FT-IR result of diclofenac acid showed that there were functional group changing became OH of carboxylic in 2993.52 cm-1, 2885.51 cm-1, 2681.05 cm-1, and 2576.90 cm-1. The result of propyl diclofenac melting point test were 120 - 124oC. The result of FT-IR test showed there had changing of O–H functional group became CH2CH3 in 1496.76 cm-1 and 1450.47 cm-1. The result of GC-MS

showed that propyl diclofenac had been formed. The conclusion of this study showed that esterification of diclofenac acid could be done but a pure propyl diclofenac was still not obtained yet and the characteristic of propyl diclofenac could be obtained using FT-IR and GC-MS.

15 BAB I PENDAHULUAN 1.1Latar Belakang

Inflamasi atau radang adalah satu dari respon utama sistem kekebalan tubuh terhadap patogen dan reaksi pada jaringan yang mengalami cedera, seperti luka fisik dan infeksi. Inflamasi distimulasi oleh faktor kimia, salah satunya adalah prostaglandin, yang dilepaskan oleh sel yang berperan sebagai mediator radang di dalam sistem kekebalan tubuh untuk melindungi jaringan sekitar dari penyebaran infeksi. Terapi yang banyak digunakan untuk mengobatinya adalah obat Anti-Inflamasi Non-Steroid (AINS) (Tan dan Rahardja, 2007).

AINS merupakan salah satu terapi klinis yang paling berguna untuk pengobatan nyeri, demam dan inflamasi. Senyawa-senyawa golongan obat ini bekerja dengan menghambat enzim siklooksigenase sehingga konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin terganggu. Akibatnya, senyawa-senyawa tersebut juga menghambat pembentukan mukus pelindung lambung yang distimulasi prostaglandin sehingga menyebabkan efek samping terhadap lambung, seperti iritasi lokal dan induksi tukak lambung (Lednicer, 2009; Wilmana dan Gan, 2012).

Diklofenak adalah AINS yang paling sering diresepkan, sejak diperkenalkan ke pasar AS pada tahun 1990-an. Diklofenak telah digunakan oleh lebih dari satu miliar pasien dan sebagai peringkat kedelapan penjualan obat terbesar di dunia. Diklofenak merupakan turunan asam arilasetat sederhana. Obat ini adalah penghambat siklooksigenase yang kuat dengan efek antiinflamasi, analgesik dan antipiretik. Diklofenak dianjurkan untuk kondisi peradangan kronis

16

seperti artritis reumatoid dan osteoartritis serta untuk pengobatan nyeri otot rangka akut. Diklofenak, seperti AINS lainnya, dapat melukai mukosa lambung dengan mencegah efek perlindungan dari prostaglandin. Merancang prodrug adalah satu dari beberapa strategi untuk mengatasi masalah ini (Furst dan Munster, 2001; Jhunjhunwala dan Naik, 2012).

Prodrug merupakan suatu senyawa inaktif secara farmakologi yang ditransformasikan oleh sistem manusia menjadi senyawa aktif dengan reaksi kimia atau metabolisme. Prodrug dirancang untuk mengubah sifat fisika-kimia obat. Dengan melindungi gugus asam bebas pada suatu molekul AINS, dapat melindungi saluran pencernaan dari iritasi lokal. Salah satu cara pembuatan prodrug adalah pembentukan ester (Hasan dan Elias, 2014; Suryawhanshi, dkk., 2014).

Pembentukan ester dapat dilakukan melalui penggantian satu (atau lebih) atom dilambangkan dengan R'). Memodifikasi substruktur molekul dapat mempengaruhi sifat fisika-kimia obat yang berhubungan dengan aktivitas biologi seperti kelarutan dan koefisien partisi. Sifat-sifat tersebut sering dikaitkan dengan tetapan disosiasi (pKa). Ester dapat berfungsi sebagai prodrug karena ester tidak larut dalam cairan lambung dan aktivitas dalam cairan usus terjadi karena peruraian prodrug oleh sejumlah enzim sehingga membebaskan zat aktif (Ahmad, 2012; Aiache, dkk., 1982).

Ester diklofenak dapat diperoleh dengan cara memodifikasi struktur diklofenak, melalui proses esterifikasi dengan mereaksikan suatu asam dan suatu alkohol dengan bantuan katalis asam yang disertai pemanasan (reaksi fisher).

17

Esterifikasi asam karboksilat berlangsung melalui serangkaian tahap protonasi dan deprotonasi. Oksigen karbonil diprotonasi, alkohol nukleofilik menyerang karbon positif, dan eleminasi air akan menghasilkan ester (Fessenden dan Fessenden, 1986).

Berdasarkan hal di atas penulis tertarik untuk melakukan penelitian mengenai sintesis propil diklofenak karena sediaan propil diklofenak merupakan suatu prodrug berupa senyawa ester yang belum ada di pasaran. Sediaan propil diklofenak diperoleh melalui reaksi esterifikasi antara asam diklofenak dan propanol dengan bantuan katalisator asam dan pemanasan. Senyawa propil diklofenak diduga mempunyai efek samping yang lebih kecil dibandingkan senyawa garamnya seperti natrium diklofenak atau kalium diklofenak terutama dalam hal iritasi lambung. Gugus propil merupakan pendonor elektron sehingga dapat meningkatan nilai pKa. Peningkatan pKa menyebabkan daerah absorbsi lebih ke daerah yang lebih basa yaitu usus. Analisis sintesis propil diklofenak dilakukan menggunakan Fourier Transform Infra Red (FT-IR) dan Gas Chromatography Mass Spectroscopy (GC-MS).

1.2Perumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang, perumusan masalah penelitian ini adalah: a. Apakah asam diklofenak dapat diesterifikasi menjadi propil diklofenak? b. Apakah hasil esterifikasi diperoleh senyawa propil diklofenak yang murni? c. Apakah senyawa hasil sintesis propil diklofenak dapat ditentukan

18 1.3Hipotesis

Berdasarkan perumusan masalah, yang menjadi hipotesis adalah: a. Asam diklofenak dapat diesterifikasi menjadi propil diklofenak.

b. Hasil esterifikasi propil diklofenak diperoleh senyawa propil diklofenak yang murni.

c. Senyawa hasil sintesis propil diklofenak dapat ditentukan karakteristiknya. 1.4Tujuan Penelitian

Tujuan penelitian ini adalah:

a. Untuk mengetahui esterifikasi propil diklofenak.

b. Untuk mengetahui kemurnian senyawa propil diklofenak yang merupakan hasil esterifikasi antara asam diklofenak dan propanol.

c. Untuk mengetahui karakteristik senyawa hasil sintesis propil diklofenak. 1.5Manfaat Penelitian

Adapun manfaat dari penelitian ini adalah untuk mengetahui cara sintesis propil diklofenak yang berasal dari asam diklofenak dan mengetahui informasi mengenai karakteristiknya.

19 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Kalium Diklofenak

Menurut British Pharmacopoeia (2009), Rumus bangun :

Rumus molekul _{: C14H10Cl2KNO2} Berat molekul : 334,24

Nama kimia : Benzeneacetic acid, 2-[(2,6-dichlorophenyl)amino] monopotassium salt

Nama lain : Potassium [o-(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetate Nama dagang : Cataflam (Novartis)

Persen komposisi : C 50,31%, H 3,02%, Cl 21,21%, K 11,70%, N 4,19%, O 9,57%

Kelarutan : Sedikit larut dalam air, mudah larut dalam metanol, etanol 96%, kurang larut dalam aseton.

20 2.2 Asam Diklofenak

Menurut Moffat, dkk., (2011), Rumus Bangun :

Rumus molekul : C14H11Cl2NO2

Berat molekul : 296,15

Nama kimia : 2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneacetic acid

Nama lain : [o-(2,6-dichloroanilino) phenyl] acetic acid Nama dagang : Voltarol (Novartis)

Karakteristik : Kristal dari eter-petroleum eter Titik Lebur : 156 - 158oC

Persen komposisi : C 56,78%, H 3,74%, Cl 23,94%, N 4,73%, O 10,80%.

21 2.3 Mekanisme Diskoneksi Diklofenak

22

2.4 Mekanisme Reaksi Pembentukan Diklofenak

2.5 Efek Farmakologi

Diklofenak mempunyai efek antiinflamasi, antipiretik, dan analgetik. Senyawa ini merupakan penghambat siklooksigenase yang kuat dibandingkan dengan indometasin dan naproxen. Diklofenak dianjurkan untuk kondisi peradangan kronis seperti arthritis rheumatoid dan osteoarthritis serta pengobatan nyeri otot rangka akut (Finkel, dkk., 2009; Furst dan Munster, 2001).

23 2.6 Efek Merugikan

Diklofenak seperti AINS lainnya dapat melukai mukosa lambung dengan mencegah efek perlindungan dari prostaglandin sehingga dapat meningkatkan resiko gangguan gastrointestinal yang serius berupa pendarahan, ulserasi, dan perforasi lambung usus, yang dapat berakibat fatal (Finkel, dkk., 2009).

2.7 Esterifikasi

Ester adalah senyawa turunan asam karboksilat yang terbentuk ketika atom hidrogen dalam asam (–OH) digantikan oleh sebuah gugus alkil. Ester dapat disintesis oleh reaksi subtitusi asil nukleofilik antara asam karboksilat dan alkohol yang disebut sebagai esterifikasi Fisher (Finar, 1973). Mekanisme reaksi esterifikasi Fisher adalah sebagai berikut:

Gambar 2.1 Mekanisme reaksi esterifikasi Fisher

Reaksi esterifikasi bersifat reversible, sehingga untuk memperoleh rendemen tinggi dari ester itu, kesetimbangan harus digeser ke arah ester. Satu teknik untuk mencapai ini adalah menggunakan salah satu zat pereaksi yang murah yang berlebihan. Teknik lain adalah membuang salah satu produk dari dalam campuran reaksi (Fessenden dan Fessenden, 1986).

24

Metode-metode yang umum digunakan dalam pembuatan ester adalah sebagai berikut:

a. Esterifikasi Fisher

Jika asam karboksilat dan alkohol dan katalis asam (biasanya HCl atau H2SO4) dipanaskan, terdapat kesetimbangan dengan ester dan air (Pine, dkk.,

1980).

b. Esterifikasi dengan asil halida

Asil halida adalah turunan asam karboksilat yang paling reaktif. Asil klorida lebih murah dibandingkan dengan asil halida lain. Asil halida biasanya dibuat dari asam dengan tionil klorida, kemudian mereaksikannya dengan alkohol (Pine, dkk., 1980).

c. Esterifikasi dengan anhidrida

25 2.8 Spektroskopi Inframerah

Spektroskopi inframerah merupakan teknik analisis berbagai jenis sampel yang melibatkan cahaya (foton), maka metode spektroskopi juga sering disebut spektrofotometri dan alat yang digunakan disebut spektrofotometer. Spektrofotometer inframerah pada umumnya digunakan untuk menetukan gugus fungsi suatu senyawa organik dan mengetahui informasi struktur suatu senyawa organik dengan membandingkan daerah sidik jarinya (Dachriyanus, 2004; Rohman, 2014).

Ada 2 jenis instrumen yang dapat digunakan untuk memperoleh spektrum inframerah (IR), yaitu: (1) spektrofotometer dispersif, yang menggunakan monokromator untuk memilih tiap panjang gelombang dengan tujuan untuk memantau intensitasnya setelah sumber radiasi melewati sampel; (2) spektrofotometer Fourier Transform Infra Red (FT-IR), yang menggunakan interferometer (Rohman, 2014).

2.8.1 Prinsip Spektrofotometer Inframerah

Prinsip spektrofotometer inframerah adalah apabila radiasi inframerah tengah mengenai molekul organik, frekuensi tertentu yang energinya sesuai dengan frekuensi energi vibrasi dan rotasi atom/gugus atom dalam molekul, akan diabsorpsi dan digunakan untuk eksitasi pada tingkat energi vibrasi dan rotasi khas dari molekul. Spektrum absorpsi radiasi yang terbentuk, khas molekul senyawa organik yang bersangkutan dan dapat digunakan untuk analisis kualitatif, sedangkan absorban pada frekuensi khas tertentu sebanding dengan banyaknya molekul yang mengabsorbsi radiasi dan dapat digunakan untuk analisis kuantitatif (Satiadarma, dkk., 2004).

26

2.8.2 Sistem Peralatan spektrofotometer FT-IR

Spektrofotometer FT-IR didasarkan pada ide adanya interferensi radiasi antara 2 berkas sinar untuk menghasilkan suatu interferogram. Interferogram merupakan sinyal yang dihasilkan sebagai fungsi perubahan pathlenght antara 2 berkas sinar. Dua domain (jarak dan frekuensi) dapat ditukarbalikkan dengan metode yang disebut dengan transformasi Fourier. Komponen dasar FT-IR ditunjukkan secara skematik dalam Gambar 2.2 (Rohman, 2014).

Gambar 2.2 Komponen utama spektrofotometer FT-IR

Radiasi yang berasal dari sumber sinar dilewatkan melalui interferometer ke sampel sebelum mencapai detektor. Selama penguatan (amplifikasi) sinyal, yang mana kontribusi-kontribusi frekuensi tinggi telah dihilangkan dengan filter, maka data diubah ke bentuk digital dengan suatu analog-to-digital converter dan dipindahkan ke komputer untuk menjalani transform Fourier (Rohman, 2014).

Menurut Rohman (2014), komponen utama spektrofotometer FT-IR adalah sebagai berikut:

a. Sumber sinar

Spektrofotometer FT-IR menggunakan sumber sinar Globar atau Nerst untuk daerah IR tengah. Jika spektra IR jauh akan diukur, maka lampu merkuri

Sumber

sinar Interferometer Sampel

Detektor Penguat (amplifier) Pengubah analog

27

tekanan tinggi dapat digunakan. Untuk IR dekat, lampu-lampu tungsten-hidrogen dapat digunakan sebagai sumber sinar.

b. Interferometer Michelson

Tujuan interferometer adalah untuk membawa berkas sinar, lalu memecahnya ke dalam dua berkas sinar, dan membuat salah satu berkas sinar berjalan dengan jarak yang berbeda dengan yang lain. Perbedaan jarak yang dilalui ini disebut dengan perbedaan celah optik (pathlenght difference) atau

penghambatan optik, disimbolkan dengan huruf delta (δ).

c. Detektor

Ada 2 jenis detektor yang umum digunakan pada spektrofotometer FT-IR. Detektor normal pada penggunaan rutin adalah alat piroeletrik yang didalamnya terdapat deuterium triglisin sulfat (DTGSP) pada jendela alkali halida yang tahan terhadap panas.

d. Komputer

Komputer merupakan komponen yang krusial dalam intrumen spektrofotometer FT-IR modern. Komputer akan mengendalikan instrumen, misalkan dalam kecepatan, batas, serta awal dan akhir scanning. Komputer akan membaca spektrum dari instrumen begitu spektrum di scanning. Hal ini bermakna bahwa spektrum telah digitalisasikan.

2.8.3 Interpretasi Spektrum Inframerah

Menurut Rohman (2014), Spektrum daerah inframerah tengah dapat dibagi menjadi 4 daerah, dan sifat frekuensi gugus secara umum dapat ditentukan dengan daerah-daerah serapan yang mana gugus-gugus tersebut adalah sebagai berikut: daerah X-H (4000 – 2500 cm-1), yang mana X berupa O, N, dan C, daerah ikatan

28

rangkap tiga (2500 – 2000 cm-1), daerah ikatan rangkap dua (2000 – 1500 cm-1) dan daerah sidik jari (1500 – 600 cm-1). Berikut adalah tabel korelasi yang menyatakan hubungan antara bilangan gelombang atau frekuensi (cm-1) dengan gugus-gugus fungsional yang bertanggung jawab pada penyerapan radiasi inframerah.

Tabel 2.1 Korelasi antara jenis vibrasi gugus fungsional dan frekuensi Gugus Jenis Vibrasi Frekuensi (cm-1) Intensitas

C-H Alkana 3000 – 2850 Kuat

-CH3 1450 dan 1375 Medium

-CH2- 1465 Medium

Alkena 3100 – 3000 Medium

Aromatis 3150 – 3050 Kuat

Alkuna 3300 Kuat

Aldehid 2900 – 2700 Lemah

C-C Alkana 1200 Sedang

C=C Alkena 1680 – 1600 Medium – Lemah

Aromatis 1600 dan 1475 Medium – Lemah

C≡C Alkuna 2250 – 2100 Medium – Lemah

C=O Aldehid 1740 – 1720 Kuat

Keton 1725 – 1705 Kuat

Asam Karboksilat 1725 – 1700 Kuat

Ester 1750 – 1730 Kuat

Amida 1680 – 1630 Kuat

Anhidrida 1810 dan 1760 Kuat

Asil klorida 1800 Kuat

C-O Alkohol, eter, asam karboksilat, anhidrida

1300 – 1000 Kuat

O-H Bebas 3650 – 3600 Medium

Hidrogen Terikat 3400 – 3200 Medium

Asam karboksilat 3400 – 2400 Medium

N-H Amin primer, amin sekunder, amida

3500 – 3100 Medium

C-N Amina 1350 – 1000 Medium – Kuat

C=N Imina dan Oksim 1690 – 1640 Medium – Kuat

C≡N Nitril 2260 – 2240 Medium

29 2.9 Kromatografi gas

Kromatografi gas merupakan teknik analisis pemisahan senyawa-senyawa yang mudah menguap dan senyawa-senyawa gas organik dalam suatu campuran. Dalam kromatografi gas, senyawa-senyawa yang dianalisis diuapkan dan dielusi dengan bantuan suatu gas sebagai fase gerak melalui kolom. Fase gerak digunakan sebagai gas pembawa, namun interaksi dari fase gerak dengan analit tidak signifikan. Keuntungan kromatografi gas antara lain memiliki kecepatan analisis, resolusinya tinggi, mudah dalam pengoperasian, hasil kuantitatif yang bagus, dan biayanya menengah. Sayangnya, sistem ini tidak dapat mengindentifikasi struktur senyawa (McNair dan Miller, 2009).

2.9.1 Prinsip Kromatografi gas

Kromatografi gas merupakan teknik pemisahan dimana solut-solut yang mudah menguap (dan stabil terhadap panas) bermigrasi melalui kolom yang mengandung fase diam dengan suatu kecepatan yang tergantung pada rasio distribusinya. Pada umumnya solut akan terelusi berdasarkan pada peningkatan titik didihnya, kecuali jika ada interaksi khusus antara solut dengan fase diam. Pemisahan pada kromatografi gas didasarkan pada titik didih suatu senyawa dikurangi dengan semua interaksi yang memungkinkan terjadi antara solut dengan fase diam. Fase gerak yang berupa gas akan mengelusi solut dari ujung kolom lalu menghantarkannya ke detektor. Penggunaan suhu yang meningkat (biasanya pada kisaran 50° - 350°C) bertujuan untuk menjamin bahwa solut akan menguap dan cepat terelusi (Rohman, 2007).

30 2.9.2 Sistem Peralatan Kromatografi Gas

Sistem peralatan kromatografi gas ditunjukkan pada Gambar 2.3. Dengan komponen utama adalah kontrol dan penyediaan gas pembawa; ruang suntik sampel; kolom yang diletakkan dalam oven yang dikontrol secara termostatik; komputer yang dilengkapi dengan perangkat pengolah data.

Gambar 2.3 Skema sistem kromatografi gas

(Wiryawa, 2011). Komponen utama kromatografi gas adalah sebagai berikut:

a. Fase gerak

Fase gerak pada kromatografi juga disebut gas pembawa karena tujuan awalnya adalah untuk membawa solut ke kolom, karenanya gas pembawa tidak berpengaruh pada selektifitas. Syarat gas pembawa adalah: tidak reaktif; murni/kering karena kalau tidak murni akan berpengaruh pada detektor; dan dapat disimpan dalam tangki tekanan tinggi. Gas yang biasa dipakai adalah hidrogen, helium, dan nitrogen (McNair dan Boneli, 1968; Rohman, 2009).

31 b. Ruang suntik sampel

Lubang injeksi didesain untuk memasukkan sampel secara cepat dan efisien. Desain yang popular terdiri atas saluran gelas yang kecil atau tabung logam yang dilengkapi dengan septum karet pada satu ujung untuk mengakomodasi injeksi dengan semprit (syringe) (Rohman, 2009).

c. Kolom

Kolom merupakan tempat terjadinya proses pemisahan karena di dalamnya terdapat fase diam, sehingga kolom merupakan komponen sentral pada kromatografi gas (Rohman, 2009).

d. Detektor

Detektor merupakan perangkat yang diletakkan pada ujung kolom tempat keluar gas pembawa yang membawa komponen hasil pemisahan. Detektor pada kromatografi adalah suatu sensor elektronik yang berfungsi mengubah sinyal gas pembawa dan komponen-komponen didalamnya menjadi sinyal elektronik. Sinyal elektronik detektor akan sangat berguna untuk analisis kualitatif maupun kuantitatif terhadap komponen-komponen yang terpisah diantara fase diam dan fase gerak (Rohman 2009).

Kromatogram yang merupakan hasil pemisahan fisik komponen-komponen oleh kromatografi disajikan oleh detektor sebagai deretan luas puncak terhadap waktu. Waktu tambat tertentu dalam kromatogram dapat digunakan sebagai data kualitatif, sedangkan luas puncak kromatogram dapat dipakai sebagai data kuantitatif yang keduanya telah dikonfirmasikan dengan senyawa baku. Akan tetapi, apabila kromatografi gas digabung dengan instrumen yang multipleks

32

misalnya MS (Mass Spectroscopy), kromatogram akan disajikan dalam bentuk lain (Rohman, 2009).

e. Komputer

Menurut Rohman (2009), kromatografi modern menggunakan komputer yang dilengkapi dengan perangkat lunaknya untuk digitalisasi signal detektor dan mempunyai beberapa fungsi antara lain:

i. Memfasilitasi setting parameter-parameter instrumen seperti: aliran fase gas; suhu oven dan pemrograman suhu; serta penyuntikan sampek secara otomatis.

ii. Menampilkan kromatogram dan informasi-inforamsi lain dengan menggunakan grafik berwarna.

iii. Merekam data kalibrasi, retensi, serta perhitungan-perhitungan dengan statistik.

iv. Menyimpan data parameter untuk analisis senyawa tertentu. 2.10 Spektrometer massa

Spektrometri massa adalah metode yang paling mudah untuk menentukan bobot molekul dimana prinsip kerjanya didasarkan pada defleksi atau pembelokan ion yang bergerak dalam medan magnet. Alatnya terdiri atas sebuah ruang untuk pemboman yang diisi dengan sejumlah kecil cuplikan dalam bentuk uap (tahap ionisasi). Ruang dan semua bagiannya dihampakan sehingga zat padat dengan tekanan uap rendah pun tidak dapat dipakai sebagai cuplikan. Ion positif yang terbentuk karena pemboman oleh elektron atau karena fragmentasi yang terjadi, kemudian pada ion molekul dipercepat (gerakannya) oleh lempeng bermuatan

33

negatif yang terletak di ujung lainnya dalam ruang (tahap akselerasi). Beberapa ion melewati celah pada pusat lempeng pemercepat dan memasuki bagian medan magnet. Begitu ion melalui medan magnet mereka dibelokkan sesuai kecepatan, muatan dan massanya (tahap defleksi). Besar pembelokan berbanding terbalik dengan massa pecahan masing-masing. Pecahan yang lebih ringan akan lebih terbelokkan daripada pecahan yang lebih berat. Pada akhirnya ion akan sampai ke pengumpul ion dan terdeteksi. Sebuah sinyal elektronik ditimbulkan pengumpul dan dikuatkan serta kemudian dicatat. Data ini langsung masuk ke dalam sebuah komputer yang mengubah spektrum massa ini ke dalam bentuk digit atau grafik garis. Hasilnya tercatat sebagai fungsi nisbah massa terhadap muatan (m/z) (Pine, dkk., 1980).

Gambar 2.4 Skema alat spektrometer massa

(Clark, 2004). Spektrometer massa pada umumnya digunakan untuk menentukan massa suatu molekul, menentukan rumus molekul, dan mengetahui informasi dari struktur dengan melihat pola fragmentasinya (Dachriyanus, 2004)

34 BAB III

METODE PENELITIAN

Metode penelitian ini dilakukan secara eksperimental. Penelitian meliputi sintesis propil diklofenak dengan metode esterifikasi, uji kemurnian dengan uji titik lebur hasil sintesis dan elusidasi struktur senyawa hasil sintesis menggunakan FT-IR dan GC-MS. Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Sintesa Bahan Obat Fakultas Farmasi USU, pengujian titik lebur dilakukan di Laboratorium Kimia Anorganik Fakultas MIPA USU, elusidasi struktur senyawa dengan FT-IR dilakukan di Laboratorium Penelitian Fakultas Farmasi USU dan elusidasi struktur dengan GC-MS dilakukan di Laboratorium Kimia Instrumen Universitas Pendidikan Indonesia.

3.1 Alat dan Bahan 3.1.1 Alat-alat

Alat-alat yang digunakan pada penelitian ini adalah alat-alat gelas laboratorium (beaker glass, corong, corong pisah, dropping funnel equalizing, erlenmeyer, gelas ukur, labu alas bulat leher tiga, pendingin bola, pendingin liebig, pipa bengkok, pipa cabang tiga, tabung reaksi), cawan porselin, GC-MS QP2010 Ultra (Shimadzu), hot plate (Thermo Scientific-Cimarec), magnetic bar, melting point block apparatus (Gallenkamp), neraca analitik, Spektrofotometer IR (IR Prestige-21 Fourier Transform Infra Red Spectrophotometer Serial No. A210046-Shimadzu), oven, statif dan klem, tanur (Philip Harris), termometer 110oC.

35 3.1.2 Bahan-bahan

Bahan yang digunakan pada penelitian ini adalah bahan baku kalium diklofenak, akuades, akua bidestilata, CaO, gas Nitrogen Ultra High Purity (UHP) dan es batu. Bahan kimia yang digunakan berkualitas pro-analisis produksi merck: etanol, propanol, eter, H2SO4 pekat, HCl pekat, AgNO3, Na2SO4 anhidrat,

Na2CO3, tetrahidrofuran (THF), KBr.

3.2 Pengambilan Bahan Baku

Bahan baku yang digunakan dalam penelitian ini adalah kalium diklofenak yang diperoleh dari PT. Dexa Medica, disertai dengan sertifikat analisis yang terdapat pada Lampiran 1, halaman 42.

3.3 Prosedur Penelitian 3.3.1 Pembuatan pereaksi

3.3.1.1 Pembuatan larutan AgNO3 5%

Sebanyak 5 gram AgNO3 dilarutkan dengan akua bidestilata sampai 100

ml.

3.3.1.2Pembuatan larutan Na2CO3 5%

Sebanyak 5 gram Na2CO3 digerus di dalam lumpang dengan sejumlah

volume air suling, dienaptuangkan. Dilakukan berulang-ulang hingga volume air suling yang digunakan 100 ml.

3.3.1.3Pembuatan larutan HCl 2N

Sebanyak 17 ml asam klorida pekat diencerkan dengan air suling sampai 100 ml.

36 3.3.1.4Pembuatan dry ethanol

CaO yang sudah diaktifkan (dipanaskan di dalam tanur, suhu 450 - 500oC, selama 2 - 3 jam) dimasukkan ke dalam labu alas bulat, lalu ditambahkan etanol, ditutup dan didiamkan selama 24 jam. Kemudian campuran disaring dan didestilasi pada titik didih etanol. Rangkaian alat destilasi terdapat pada Lampiran 21, halaman 63 (Armarego dan Chai, 2003).

3.3.1.5Pembuatan dry propanol

CaO yang sudah diaktifkan (dipanaskan di dalam tanur, suhu 450 - 500oC, selama 2 - 3 jam) dimasukkan ke dalam labu alas bulat, lalu ditambahkan propanol, ditutup dan didiamkan selama 24 jam. Kemudian campuran disaring dan didestilasi pada titik didih propanol (Armarego dan Chai, 2003).

3.3.2 Pengubahan kalium diklofenak

Sebanyak 15 gram kalium diklofenak dalam labu alas bulat dilarutkan dengan 362 ml campuran etanol 99% : THF (3:1) yang ditetesi melalui dropping funnel equalizing yang dihubungkan dengan tabung gas nitrogen UHP. Kemudian larutan dipindahkan ke dalam beaker glass, didinginkan pada suhu 18oC sambil diaduk dengan magnetic bar selama 10 menit, lalu ditambahkan 23 ml HCl 2N, dan ditambahkan air dingin sebanyak 750 ml. Kemudian didinginkan di lemari es hingga asam diklofenak mengendap. Asam diklofenak disaring dan dikeringkan. Rangkaian alat dapat dilihat pada Lampiran 20, halaman 62 (Hasan dan Elias, 2014).

3.3.3 Pencucian asam diklofenak

Endapan asam diklofenak yang diperoleh dicuci dengan air suling, di saring dan filtratnya diuji dengan dengan AgNO3. Bila masih terbentuk endapan

37

putih AgCl. Endapan dicuci lagi sampai filtrat yang diperoleh tidak membentuk endapan putih dengan penambahan AgNO3 (Vogel, 1979).

3.3.4 Pemurnian asam diklofenak

Pemurnian asam diklofenak dilakukan dengan menggunakan teknik rekristalisasi mixed solvent. Sebanyak 1 gram asam diklofenak dilarutkan dalam 30 ml etanol. Kemudian ditetesi dengan akuades dingin sebanyak 40 ml hingga terbentuk lagi endapan asam diklofenak. Kemudian endapan disaring lalu dikeringkan di dalam oven (Armarego dan Chai, 2003).

3.3.5 Uji titik lebur asam diklofenak

Sampel yang akan diuji dimasukkan ke dalam pipa kapiler secukupnya. Pipa kapiler dimasukkan ke dalam melting point block apparatus. Kemudian diatur suhu hingga sampel dalam pipa kapiler melebur. Rentang suhu dihitung mulai dari sampel mulai melebur hingga melebur sempurna (Rodig, dkk., 1990). 3.3.6 Sintesis propil diklofenak

Dimasukkan 1 gram asam diklofenak ke dalam labu alas bulat leher tiga, lalu ditambah 19 ml propanol kering, sambil diaduk di atas hot plate. Alat refluks dirangkai dan ditambahkan 1 ml asam sulfat pekat, secara berangsur-angsur melalui dinding labu. Direfluks pada suhu 120 - 125oC selama 6 jam. Dimasukkan hasil refluks ke dalam corong pisah yang telah berisi 25 ml akuades dan 25 ml eter lalu digojok. Kemudian dibilas labu alas bulat dengan eter lalu dimasukkan ke dalam corong pisah kemudan digojok dan didiamkan. Dicuci lapisan atas dengan air suling sebanyak tiga kali. Digojok dan didiamkan. Dipisahkan lapisan bawah dan dimasukkan 20 ml Na2CO3 5% ke lapisan atas, lalu digojok dan

38

lapisan atas kemudian ditambahkan dengan Na2SO4 anhidrat secukupnya.

Didiamkan pada selama 24 jam pada suhu kamar. Dipipet cairan jernihnya kemudian diuapkan di ruang terbuka hingga seluruh eter menguap dan terbentuk kristal propil diklofenak (Suryawanshi, dkk., 2014).

3.3.7 Pemurnian hasil sintesis

Pemurnian propil diklofenak dilakukan dengan menggunakan teknik rekristalisasi mixed solvent. Propil diklofenak dilarutkan dalam 20 ml etanol. Kemudian ditetesi dengan akuades dingin sebanyak 30 ml hingga terbentuk lagi endapan propil diklofenak. Disaring endapan lalu dikeringkan di dalam oven (Armarego dan Chai, 2003).

3.3.8 Uji titik lebur hasil sintesis

Titik lebur hasil sintesis diuji dengan menggunakan melting point block apparatus. Rentang suhu awal senyawa mulai melebur sampai senyawa melebur sempurna dihitung. Senyawa hasil sintesis dinyatakan murni apabila rentang suhunya tidak lebih dari 2oC (Rodig, dkk., 1990).

3.3.9 Elusidasi struktur dengan FT-IR

Bahan uji digerus halus, dicampurkan dengan serbuk KBr yang sudah dihaluskan, dihomogenkan dan dimasukkan ke dalam tempat sampel, kemudian diukur dengan FT-IR untuk menentukan bilangan gelombangnya.

3.3.10 Elusidasi struktur dengan GC-MS

Analisis senyawa hasil sintesis dengan GC-MS menggunakan kolom kapiler DB 5-MS yang mengandung 5% fenil 95% metil siloksan dengan gas pembawa helium dengan tekanan 80,2 kPa. Aliran gas ke kolom 1,31 ml/menit. Volume penyuntikan adalah 0,20 µl dengan mode penyuntikan split diatur suhu

39

penyuntikan 280oC pada tekanan 80,2 kPa. Suhu kolom terprogram diatur 60°C yang diikuti penyuntikan kemudian suhu deprogram 8°C menit-1 hingga pada suhu 290°C ditahan selama 2 menit. Kemudian dideteksi dengan spektroskopi massa dengan kondisi temperature ion 230°C dan suhu lingkungan penghubung GC dan MS 290°C.

40 BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Hasil Uji Titik Lebur Asam Diklofenak

Pengujian titik lebur asam diklofenak dilakukan dengan menggunakan alat melting point block apparatus. Titik lebur yang diperoleh adalah 158 - 160°C, dengan rentang 2°C, diamati mulai dari awal senyawa melebur hingga senyawa melebur sempurna. Menurut Rodig, dkk., (1990), titik lebur pada umumnya yang diterima mempunyai rentang 1 - 2oC. Rentang yang sempit menunjukkan kemurnian yang tinggi dari sampel, sedangkan rentang yang luas biasanya menunjukkan senyawa yang dianalisis tidak murni. Berdasarkan hal tersebut, dapat dikatakan bahwa asam diklofenak yang diperoleh telah murni. Hal ini dikarenakan proses pemurnian dengan etanol-air dilakukan sebanyak 3 kali, sehingga pengotor dan hasil samping seperti kalium diklofenak, KOH, dan 1,4-diklorobutana akan terlarut dalam air sementara asam diklofenak tidak larut dalam air, namun titik lebur yang diperoleh tidak sesuai dengan literatur, dimana menurut Moffat, dkk. (2011), titik lebur asam diklofenak adalah 156 - 158°C. Hal ini dapat disebabkan oleh perbedaan kondisi pengukuran, seperti temperatur ruangan dan kelembaban udara pada saat pengujian dilakukan.

41 4.2 Hasil Uji Asam Diklofenak dengan FT-IR

Asam diklofenak yang diperoleh diuji dengan menggunakan FT-IR dan hasil spektrumnya dibandingkan dengan kalium diklofenak yang digunakan sebagai bahan baku pembuatan asam diklofenak. Hasil uji asam diklofenak dengan menggunakan FT-IR dapat dilihat pada Gambar 4.3, dan hasil uji kalium diklofenak menggunakan FT-IR dapat dilihat pada Gambar 4.2.

Gambar 4.2 Spektrum inframerah kalium diklofenak

42

Jika spektrum inframerah asam diklofenak pada Gambar 4.3 dibandingkan dengan spektrum inframerah dari kalium diklofenak pada Gambar 4.2, dapat dilihat perbedaan dari masing-masing spektrum. Perbedaannya terletak pada absorpsi gugus O-H karboksilat yang terjadi pada asam diklofenak, tidak terjadi pada kalium diklofenak. Keistimewaan karakteristik dari spektrum asam karboksilat adalah absorbsi O-H yang sangat luas pada daerah 3400 - 2400 cm-1. Sehingga dapat disimpulkan bahwa kalium diklofenak telah mengalami perubahan menjadi asam diklofenak.

Spektrum inframerah dari asam diklofenak menunjukkan terjadinya absorbsi O-H karboksilat yang luas pada daerah bilangan gelombang 2993,52 cm-1, 2885,51 cm-1, 2681,05 cm-1, dan 2576,90 cm-1 dan satu puncak N-H sekunder yang tajam pada daerah 3321,42 cm-1. Perbedaan antara N-H sekunder dan N-H primer adalah adalah pada puncaknya. Dimana pada N-H primer terdapat dua puncak pada bilangan gelombangnya sementara pada N-H sekunder hanya terdapat satu puncak. Karakteristik lain senyawa asam diklofenak adalah adanya gugus karbonil. Menurut Pavia, dkk., (1979), gugus karbonil (C=O) berada pada bilangan gelombang 1725 - 1700 cm-1, dan dari hasil uji asam diklofenak dengan FT-IR menunjukkan adanya gugus karbonil di daerah 1693,50 cm-1. Dari Gambar 4.2 diperoleh gugus-gugus yang dapat dilihat pada Tabel 4.1 sebagai berikut:

43

Tabel 4.1 Identifikasi gugus fungsi spektrum inframerah asam diklofenak

No. Gugus-gugus

Bilangan gelombang (cm-1) yang diperoleh

dari data

Bilangan gelombang (cm-1) dari literature 1. C=C aromatik 1577,77 dan 1500,62 1600 dan 1475

2. C-H sp2 3100 3100 – 3000

3. N-H sekunder 3321,42 3500 – 3300

4. Csp2-Cl 756,1 dan 667,37 800 – 600

5. C=O 1693,50 1730 – 1700

6. OH asam

karboksilat 2993,52 - 2576,90 3400 – 2400

7. C-O 1288,45 1320 – 1210

8. C-N aromatik 1161,15 1350 – 1000

4.3 Hasil Sintesis Propil Diklofenak

Hasil sintesis propil diklofenak berupa kristal berwarna coklat kekuningan. Dari 1,2007 gram asam diklofenak yang disintesis diperoleh propil diklofenak sebanyak 0,7125 gram dan persen rendemen: 51,38%. Perhitungan dapat dilihat pada Lampiran 12, halaman 54.

4.4 Hasil Uji Titik Lebur Propil Diklofenak

Pengujian titik lebur propil diklofenak dilakukan dengan menggunakan alat melting point block apparatus. Titik lebur yang diperoleh adalah 120 - 124oC dengan rentang 4oC, diamati mulai dari awal senyawa melebur hingga senyawa melebur sempurna. Berdasarkan rentang tersebut, dapat diduga senyawa propil diklofenak yang diperoleh belum murni.

44 4.5 Hasil Uji Propil Diklofenak dengan FT-IR

Hasil Spektrum inframerah dari senyawa yang diperkirakan ester propil diklofenak menunjukkan adanya puncak-puncak serapan yang karaketristiknya seperti puncak serapan untuk gugus karbonil, gugus N–H, gugus C–H alifatis, dan gugus C–H aromatis, dapat dilihat pada Gambar 4.4, sedangkan identifikasi gugus fungsi dari pita-pita serapan dapat dilihat pada Tabel 4.2.

Gambar 4.4 Spektrum inframerah propil diklofenak

Tabel 4.2 Identifikasi gugus fungsi spektrum inframerah propil diklofenak No. Bilangan gelombang

(cm-1) yang diperoleh

Identifikasi Gugus Fungsi

Bilangan gelombang (cm-1) dari literature

1. 3444,87 N–H sekunder 3500 – 3300

2. 3039,81 C–H aromatis 3030

3. 2858,51 dan 2920,23 C–H alifatis 2962 – 2853

5. 1724,36 C = O 1750 – 1735

6. 1608,63 C=C conjugated 1647 – 1621

7. 1311,59 C–O 1300 – 1100

7. 1496,76 CH2 1450

45

Berdasarkan data spektrum yang diperoleh, terdapat pita serapan yang tajam pada bilangan gelombang 1724,36 cm-1 yang menunjukkan serapan untuk gugus C=O dan serapan pada bilangan gelombang 1311,59 cm-1 untuk gugus C– O. Menurut Pavia, dkk., (1979), gugus C=O meregang pada bilangan gelombang 1750 - 1735 cm-1 sedangkan C-O meregang dalam rentang 1300 - 1000 cm-1. Karakteristik utama pada suatu ester adalah spektrum tajam dari absorbsi gugus C=O dan C-O. Propil diklofenak mengalami subtitusi propil dari propanol sehingga terjadi perubahan absorbsi gugus C=O pada FT-IR, dimana gugus C=O pada asam diklofenak terdapat pada bilangan gelombang 1693,50 cm-1, sedangkan pada propil diklofenak terdapat pada bilangan gelombang 1724,36 cm-1. Pada propil diklofenak tidak terjadi lagi absorbsi gugus OH karboksilat yang luas pada daerah 3400 - 2400 cm-1, tetapi sebagai gantinya terjadi absorbsi gugus CH2CH3

pada bilangan gelombang 1496,76 cm-1 dan 1450,47 cm-1. 4.6 Hasil Uji Propil Diklofenak dengan Kromatografi Gas

Hasil analisis sampel propil diklofenak dengan kromatografi gas terlihat pada Gambar 4.5.

46

Tabel 4.3 Analisis kromatogram propil diklofenak

Peak Waktu Retensi % Area Senyawa

1. 21,999 48,18 Diclofenac

2. 24,083 51,82 Diclofenac propyl ester

Berdasarkan Tabel 4.3, terdapat dua senyawa yang berbeda. Senyawa pertama adalah asam diklofenak dengan waktu retansi 21,999 menit dan luas area 48,18%. Senyawa kedua dimungkinkan adalah ester propil diklofenak dengan waktu retensi 24,083 menit dan luas area 51,82%. Data analisis kromatografi gas, menunjukkan bahwa masih ada senyawa asam diklofenak yang tidak teresterkan. Ester dapat disintesis dengan mereaksikan asam karboksilat dan alkohol menggunakan katalis asam yang disertai pemanasan.

Berdasarkan persamaan reaksi tersebut dapat dikatakan bahwa reaksi esterifikasi Fischer merupakan reaksi kesetimbangan (reversibel), sehingga untuk mendapatkan hasil ester yang banyak dapat dilakukan dengan menggunakan alkohol berlebih. Sehingga kesetimbangan bergeser ke arah kanan (Aritonang dan Tangkuman, 2009), dimana dalam penelitian ini dipakai propanol berlebih dan membuang salah satu produk dari campuran reaksi, yaitu air. Menurut Fessenden dan Fessenden (1986), bertambahnya halangan sterik dalam zat antara seperti air, menyebabkan pembentukan ester menurun karena kesetimbangan akan digeser ke arah pembentukan asam diklofenak kembali. Hal ini dapat menjadi penyebab masih terdapatnya asam diklofenak dalam hasil sintesis.

47

4.7 Fragmentasi dan Analisis Hasil Spektrometri Massa Propil Diklofenak Analisis spektrum massa dilanjutkan pada peak yang kedua. Hasil yang diperoleh dari spektrometri massa ditunjukkan pada Gambar 4.6.

48

Setelah menganalisis hasil spektroskopi massa dari peak kedua, maka dimungkinkan senyawa yang muncul dari peak kedua adalah propil diklofenak. Hasil analisis spektrometri massa secara lengkap dapat dilihat pada Lampiran 6 dan Lampiran 7, halaman 47 - 48.

Gambar 4.7 Spektrum massa propil diklofenak

Spektrum massa propil diklofenak pada gambar menunjukkan bahwa puncak dasar terdapat pada m/z = 337, yang juga merupakan ion molekul (M+) dari propil diklofenak, diikuti dengan fragmen m/z = 277, 242, 214, 179, 151, 125, 107, 89, 77. Dari spektrum massanya, dapat dianalisis fragmen-fragmen baik yang muncul maupun yang hilang. Pola fragmentasinya dapat dilihat pada Gambar 4.8 dan Gambar 4.9.

49

Gambar 4.8 Fragmentasi spektrum massa propil diklofenak

C Cl

OC3H7

Chemical Formula: C17H17Cl2NO2

Exact Mass: 337.06 Molecular Weight: 338.23

337.06 (100.0%), 339.06 (64.0%), 338.07 (18.7%), 06 (12.0%), 341.06 (10.5%), 339.07 (2.1%), 342.06

(1.9%), 341.07 (1.1%)

ental Analysis: C, 60.37; H, 5.07; Cl, 20.96; N, 4.14; O, 9.46 C3H7OH C O NH C+ HC Cl

Chemical Formula: C14H9ClNO+

Exact Mass: 242.04 Molecular Weight: 242.68

m/z: 242.04 (100.0%), 244.03 (32.0%), 243.04 (15.3%), 245.04 (4.9%), 244.04 (1.3%)

Elemental Analysis: C, 69.29; H, 3.74; Cl, 14.61; N, 5.77; O, 6.59 H C O NH Cl H

Chemical Formula: C₁₄H₉Cl₂NO Exact Mass: 277.01 Molecular Weight: 278.13 m/z: 277.01 (100.0%), 279.00 (63.9%), 278.01 (15.3%), 281.00 (10.3%), 280.01 (9.8%), 282.00

(1.6%), 279.01 (1.3%)

Elemental Analysis: C, 60.46; H, 3.26; Cl, 25.49; N, 5.04; O, 5.75

Cl-Chemical Formula: Cl

-Exact Mass: 34.97 Molecular Weight: 35.45 m/z: 34.97 (100.0%), 36.97 (32.0%)

Elemental Analysis: Cl, 100.00

H C++ NH C+ HC Cl H ::C O Chemical Formula: CO4•

Exact Mass: 27.99 Molecular Weight: 28.01 m/z: 27.99 (100.0%), 29.00 (1.1%) Elemental Analysis: C, 42.88; O, 57.12

Chemical Formula: C13H9ClN3+

Exact Mass: 214.04 Molecular Weight: 214.67 /z: 214.04 (100.0%), 216.04 (32.0%), 215.05

(14.2%), 217.04 (4.6%)

mental Analysis: C, 72.73; H, 4.23; Cl, 16.52; N, 6.52

50

Gambar 4.9 Fragmentasi spektrum massa propil diklofenak (lanjutan)

C++ NH

Cl

H

Chemical Formula: C₁₃H₉ClN3+

Exact Mass: 214.04 Molecular Weight: 214.67 m/z: 214.04 (100.0%), 216.04 (32.0%), 215.05

(14.2%), 217.04 (4.6%)

Elemental Analysis: C, 72.73; H, 4.23; Cl, 16.52; N, 6.52

C++

NH C+

H

Chemical Formula: C13H9N4+

Exact Mass: 179.07 Molecular Weight: 179.22 m/z: 179.07 (100.0%), 180.08 (14.2%) Elemental Analysis: C, 87.12; H, 5.06; N, 7.82

Cl-Elemental Analysis: Cl, 100.00

C++ NH C+ HC C+ H

Chemical Formula: C₁₁H₅N4+ Exact Mass: 151,04 Molecular Weight: 151,16 m/z: 151,04 (100,0%), 152,05 (12,0%) Elemental Analysis: C, 87.40; H, 3.33; N, 9.27

CH₂ CH2

C++ H C+

Chemical Formula: C10H53+

Exact Mass: 125,04 Molecular Weight: 125,15 m/z: 125,04 (100,0%), 126,04 (10,8%)

Elemental Analysis: C, 95.97; H, 4.03

Chemical Formula: C₂H₄ Exact Mass: 28,03 Molecular Weight: 28,05 m/z: 28,03 (100,0%), 29,03 (2,2%) Elemental Analysis: C, 85.63; H, 14.37

-_{C N}

Chemical Formula: CN -Exact Mass: 26,00 Molecular Weight: 26,02 m/z: 26,00 (100,0%), 27,01 (1,1%) Elemental Analysis: C, 46.16; N, 53.83 Chemical Formula: C₃

Exact Mass: 36,00 Molecular Weight: 36,03 m/z: 36,00 (100,0%), 37,00 (3,2%)

Elemental Analysis: C, 100.00

CH+ H Chemical Formula: C₇H₅+

Exact Mass: 89.04 Molecular Weight: 89.11 m/z: 89.04 (100.0%), 90.04 (7.6%) Elemental Analysis: C, 94.35; H, 5.66

C+

Chemical Formula: C6H5+

Exact Mass: 77.04 Molecular Weight: 77.10 m/z: 77.04 (100.0%), 78.04 (6.5%) Elemental Analysis: C, 93.46; H, 6.54

::C

Chemical Formula: C•••• Exact Mass: 12,00 Molecular Weight: 12,01 m/z: 12,00 (100,0%), 13,00 (1,1%)

51

Uraian yang dapat dilihat dari gambar adalah sebagai berikut:

1. C17H17Cl2NO2 BM 337,06 melepaskan C3H7OH BM 60,06 memunculkan

spektrum C14H9Cl2NO BM 277,01

2. C14H9Cl2NO BM 277,01 melepaskan Cl- BM 34,97 memunculkan spektrum

C14H9ClNO+ BM 242,04

3. C14H9ClNO+ BM 242,04 melepaskan CO4∙ BM 27,99 memunculkan spektrum

C13H9ClN3+ BM 214,04

4. C13H9ClN3+ BM 214,04 melepaskan Cl- BM 34,97 memunculkan spektrum

C13H9N4+ BM 179,07

5. C13H9N4+ BM 179,07 melepaskan C2H4 BM 28,03 memunculkan spektrum

C11H5N4+ BM 151,04

6. C11H5N4+ BM 151,04 melepaskan +C≡N BM 26,00 memunculkan spektrum

C10H53+ BM 125,04

7. C10H53+ BM 125,04 melepaskan C3 BM 36,00 memunculkan spektrum C7H5+

BM 89,04

8. C7H5+ BM 89,04 melepaskan C¨¨ BM 12,00 memunculkan spektrum C6H5+

52 BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1 Kesimpulan

Kesimpulan dari penelitian ini adalah:

a. Asam diklofenak dapat diesterifikasi menjadi propil diklofenak dengan persen rendemen 51,38%.

b. Hasil esterifikasi antara asam diklofenak dan propanol diperoleh senyawa propil diklofenak yang belum murni.

c. Hasil sintesis propil diklofenak dapat ditentukan karakteristiknya dengan uji titik lebur, FT-IR, dan GC-MS. Berdasarkan hasil GC-MS, diperoleh propil diklofenak dengan luas area 51,82%.

5.2 Saran

Penelitian selanjutnya disarankan untuk mengeringkan peralatan yang digunakan untuk sintesis menggunakan alat pengering khusus dan melakukan penetapan nilai pKa-nya propil diklofenak menggunakan spektrofotometer UV secara isobestik.

53

DAFTAR PUSTAKA

Ahmad, A. (2012). Pendekatan Biokimia dan Medisinal Senyawa Kimia Obat. Makasar: Dua Satu Press. Halaman 6.

Aiache, J.M., Devissaguet, J., dan Hermann, A.M.G. (1982). Galenica 2 – Biopharmacie. Second Edition. Penerjemah: Widji Soeratri dan Nanizar Zaman Joenoes. Tahun 1993. Farmasetika 2 Biofarmasi. Edisi II. Surabaya: Airlangga University Press. Halaman 165.

Aritonang, H.F., dan Tangkuman, H.D. (2009). Reaksi Esterifikasi Garam Asam Lemak dengan Alkil Klorida Berantai Panjang Menggunakan Tridodekilamin Hidroklorida sebagai Katalis Perpindahan Dua Fasa. Chem. Prog. 2(1): 22

Armarego, W.L.F., dan Chai, C.L.L. (2003). Purification of Laboratory Chemical. 5th Edition. New York: Elsevier Science. Halaman 14-16.

Clark, J. (2004) spektrometer_massa1/bagaimana_spektrometer_massa_bekerja/. Diakses pada tanggal 27 Februari 2015.

Dachriyanus. (2004). Analisis Struktur Senyawa Organik Secara Spektroskopi. Padang: Andalas University Press. Halaman 21, 39.

Department of Health, Social Services, dan Public Safety. (2009). British Pharmacopoeia 2009. London: The Stationery Office.

Fessenden, R.J., dan Fessenden, J.S. (1986). Organic Chemistry. Third Edition. Penerjemah: Aloysius Hadyana Pudjaatmaka. Tahun 2009. Kimia Organik. Edisi III. Jakarta: Erlangga. Halaman 83-84.

Finar, I.L. (1973). Organic Chemistry. The Fundamental Principles. Volume I. 6th Edition. London: Longman Group Limited. Halaman 245-245.

Finkel, R., Clark, M.A., dan Cubeddu, L.X. (2009). Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology. 4th Edition. Penerjemah: Dian Ramadhani, Husny Muttaqin, Linda Dwijayanthi, dan Luqman Yanuar Rachman. Tahun 2009. Farmakologi Ulasan Bergambar. Edisi IV. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. Halaman 598, 605.

Furst, D.E., dan Munster, T. (2001). obat Antiinflamasi Nonsteroid, obat Antireumatik Pemodifikasi Penyakit, Analgesik Nonopioid dan Obat-obat untuk Pirai. Dalam buku: Farmakologi Dasar dan Klinik. Penerjemah: Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga. Tahun 2002. Jakarta: Salemba Medika. Halaman 462.

54

Hasan, S.A., dan Elias, A.N. (2014). Synthesis of New Diclofenac Derivatives by Coupling With Chalcone Derivatives as Possible Mutual ProDrugs. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 6(1): 239-240.

Jhunjhunwala, H.R., dan Naik, A.K. (2012). New Dimension in Pain Management: Diclofenak-Colestryramine. Indian Journal of Clinical Practice. 22 (12): 24.

Lednicer, D. (2009). Strategies for Organic Drug Synthesis and Design. Second Edition. Penerjemah: Lilian R.P., Moordiani, Liliek Nurhidayati, Amalia H. Hadinata, dan Yayah Fazriyah. Tahun 2014. Strategi Sintesis dan Rancangan Obat Organik. Edisi II. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. Halaman 15, 77.

McNair, H.M., dan Bonelli, E.J. (1968). Basic Gas Chromatography. 5th Edition. Penerjemah: Kosasih Padmawinata. Tahun 1988. Dasar Kromatografi Gas. Edisi V. Bandung: Penerbit ITB. Halaman 7.

McNair, H.M., dan Miller, J.M. (2009). Basic Gas Chromatography. Second Edition. Canada: John Wiley & Sons, Inc. Halaman 156, 158.

Moffat, A.C., Osselton, M.D., dan Widdop, B. (2011). Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons. 4th Edition. London: Pharmaceutical Press. Halaman 1238. Pavia, D.L., Lampman, G.M., dan Kriz, G.S. (1979). Introduction to

Spectroscopy: A Guide for Students of Organic Chemistry. Philadelphia: Saunders College Publishing. Halaman 13, 225.

Pine, S.H., Hendrickson, J.B., Cram, D.J., dan Hammond, G.S. (1980). Organic Chemistry. 4th Edition. Penerjemah: Roehyati Joedodibroto dan Sasanti W. Purbo Hadiwidjoyo. Tahun 1988. Kimia Organik. Edisi IV. Bandung: Penerbit ITB. Halaman 149-150, 350-351.

Rodig, O.R., Bell, C.E., dan Clark, A.K. (1990). Organic Chemistry Laboratory Standard & Microscale Experiments. New York: Saunders College Publishing. Halaman 19, 21.

Rohman, A. (2007). Kimia Farmasi Analisis. Yogyakarta: Penerbit Pustaka Pelajar. Halaman 420.

Rohman, A. (2009). Kromatografi untuk Analisis Obat. Edisi I. Yogyakarta: Graha Ilmu. Halaman 182-185.

Rohman, A. (2014). Spektroskopi Inframerah dan Kemometrika untuk Analisis Farmasi. Yogyakarta: Penerbit Pustaka Pelajar. Halaman 41-42, 48-51, 79-80, 83.

55

Satiadarma, K., Mulja, H.M., Tjahjono, D.H., dan Kartasasmita, R.E. (2004). Asas Pengembangan Prosedur Analisis. Edisi I. Surabaya: Airlangga University Press. Halaman 109.

Suryawhanshi, S.B., Osman, H.A., Shaikh, Y.I., dan Nazeruddin, G.M. (2014). Synthesis of Various Esters of Diclofenac (NSAIDs) as Pro-Drugs and Their Biological Evaluation. Chemical Science Transactions. 3(2): 562-563.

Tan, H.T, dan Rahardja, K. (2007). Obat-Obat Penting. Khasiat, Penggunaan, dan Efek-Efek Sampingnya. Jakarta: Penerbit PT Elex Media Komputindo. Halaman 321, 327.

Vogel, A.I. (1979). Textbook of Macro and Semimicro Qualitative Inorganic Analysis. Penerjemah: L. Setiono dan A. Hadyana Pudjaatmaka. Tahun 1990. Jakarta: PT Kalman Media Pusaka. Halaman 217, 310.

Wilmana, P.F., dan Gan, S. (2012). Analgesik-Antipiretik, Analgesik Anti-Inflamasi Non-Steroid dan Obat Gangguan Sendi Lainnya. Dalam buku: Farmakologi dan Terapi. Edisi V. Jakarta: Penerbit FKUI. Halaman 231, 233.

Wiryawa, A. (2011). /kromatografi1/instrumentasi-kromatografi-gas. Diakses pada tanggal 4 Februari 2015.

56 LAMPIRAN

57

58

59

60

61

62

Lampiran 7. Spektrum massa puncak 2 senyawa hasil sintesis

63

Lampiran 8. Data perhitungan pengubahan kalium diklofenak menjadi asam diklofenak

- C14H10Cl2NO2K = Kalium diklofenak

BM = 334,3

Mol = massa

BM

C14H10Cl2NO2K =

15 gram

334.3

=

44,8698 mmol

- HCl 37% (b/b)

BM = 36,453

ρHCl = 1,19 kg/L

Massa 1 L HCl = 1,19 kg/L × 1 L = 1,19 kg

= 1190 gram Massa 1 L HCl 37% = 37 gram

100 gram

×

1190 gram

= 440,3 gram

N = massa

BE

×

1/V

N HCl 37% = 440,3 ����

36,5

×

1000 1000 ��

= 12,06 N

HCl yang digunakan untuk mengubah kalium diklofenak menjadi asam diklofenak adalah HCl 2N, sehingga volume yang digunakan untuk reaksi adalah:

64

Volume HCl = n/N

= 44,8698 mmol/2 N

= 22,4349 ml ≈ 23 ml

Reaksi pengubahan kalium diklofenak menjadi asam diklofenak

M : 44,8698 44,8698 44,8698 - - - R : 44,8698 44,8698 44,8698 44,8698 44,8698 44,8698 S : - - - 44,8698 44,8698 44,8698

65

Lampiran 9. Data perhitungan hasil pengubahan kalium diklofenak menjadi asam diklofenak

- Asam diklofenak = C14H11Cl2NO2

BM = 296,2

- Massa asam diklofenak teoritis = mol × BM

= 44,8698 mmol × 296,2 = 13290,4348 mgram = 13,2904 gram a. Sebelum rekristalisasi

- Massa asam diklofenak secara praktek = 12,216 gram - % rendemen = 12,216 gram

13,2904 gram

×

100%

= 91,92%

- % ralat = 13,2904 gram−12,216 gram

13,2904 gram

×

100%

= 8,08% b. setelah rekristalisasi

- Massa asam diklofenak secara praktek = 11,6285 gram - % rendemen = 11,6285 gram

13,2904 gram

×

100%

= 87,50 %

- % ralat = 13,2904 gram−11,6285 gram

13,2904 gram

×

100%

66

Lampiran 10. Data perhitungan sintesis propil diklofenak

- Asam diklofenak = C14H11Cl2NO2

BM = 296,2

massa C14H11Cl2NO2 = 1,2007 gram

n (mol) C14H11Cl2NO2 = massa/BM

= 1,2007/296,2 = 0,0041 mol - Propanol = C3H7OH

BM = 60,10

n (mol) = 0,25 mol

Massa C2H5OH = mol × BM

= 0,25 mol × 60,10 = 15,025 gram

ρC2H5OH = 0,803 gram/ml

volume C2H5OH = massa/ρ

= 15,025 gram/0,803 gram/ml = 18,71 ml ≈ 19 ml

67

Lampiran 11. Data perhitungan sintesis propil diklofenak (lanjutan)

Reaksi kesetimbangan sintesis propil diklofenak

M : 0,0041 mol 0,25 mol - - R : 0,0041 mol 0,0041 mol 0,0041 mol 0,0041 mol S : - 0,2459 mol 0,0041 mol 0,0041 mol

68

Lampiran 12. Data perhitungan hasil sintesis propil diklofenak

Propil Diklofenak = C17H17Cl2NO2

BM propil diklofenak = 338,2

- Massa propil diklofenak secara teoritis = mol × BM

= 0,0041 mol × 338,2 = 1,3866 gram

a. sebelum pemurnian

- Massa propil diklofenak secara praktek = 0,9243 gram - % rendemen = 0,9243 gram

1,3866 gram

×

100 %

= 66,65%

- % ralat = 1,3866 gram−0,9243 gram

1,3244 gram

×

100%

= 46,23% b. setelah pemurnian

- Massa propil diklofenak secara praktek = 0,7125 gram - % rendemen = 0,7125 gram

1,3866 gram

×

100 %

= 51,38%

- % ralat = 1,3866 gram− 0,7125 gram

1,3866 gram

×

100%

69

Lampiran 13. Bagan kerja pengubahan kalium diklofenak menjadi asam diklofenak

Endapan asam diklofenak Kalium diklofenak

15 gram

Larutan kalium diklofenak dalam etanol

dan THF

Filtrat Dimasukkan ke dalam labu alas bulat

Dimasukkan magnetic bar

Diaduk dengan magnetic bar pada suhu 18oC selama 10 menit hingga kalium diklofenak larut sempurna

Ditambahkan air dingin sebanyak 750 ml

Didinginkan pada lemari es hingga asam diklofenak mengendap

Disaring

Ditambahkan 23 ml HCl 2N

Dirangkai dropping funnel equalizing yang sudah berisi 362 ml campuran etanol kering : THF (3:1) di atas labu alas bulat Dihubungkan dropping funnel equalizing dengan tabung gas

i

Dibuka keran dropping funnel equalizing perlahan-lahan hingga campuran etanol kering : THF menetes ke labu

70

Lampiran 14. Bagan kerja pencucian asam diklofenak

Endapan asam diklofenak

Endapan asam

diklofenak Filtrat

Endapan asam diklofenak

Endapan putih AgCl Dicuci dengan air suling

Disaring

Dicuci dengan air suling hingga filtrat tidak

membentuk endapan putih dengan AgNO3

Disaring

71

Lampiran 15. Bagan kerja rekristalisasi asam diklofenak

1 gram endapan asam diklofenak

Endapan asam diklofenak

Filtrat

Kristal asam diklofenak

Hasil

Dilarutkan dalam 30 ml etanol

Ditambahkan dengan air suling dingin (40 ml) hingga terbentuk endapan lagi

Disaring

Dikeringkan dalam oven

Dimasukkan ke dalam pipa kapiler secukupnya Diuji titik leburnya pada melting point apparatus

72

Lampiran 16. Bagan kerja sintesis propil diklofenak

Didiamkan Asam diklofenak

1 gram

Hasil refluks

Lapisan bawah (Lapisan air) Dimasukkan ke dalam labu alas bulat leher tiga Ditambahkan propanol kering 19 ml

Dimasukkan magnetic bar ke dalam labu Dirangkai alat refluks

Direfluks pada suhu 120-125oC selama 6 jam, ditetesi H2SO4(p) melalui leher labu secara perlahan-lahan

Dimasukkan ke dalam corong pisah yang sudah berisi eter dan air masing-masing 25 ml

Digojok lalu didiamkan

Dicuci dengan air suling sebanyak 3 kali, masing masing 15 ml

Lapisan eter Lapisan air

Lapisan atas (Lapisan eter)

73

Lampiran 17. Bagan kerja sintesis propil diklofenak (lanjutan)

Lapisan eter

Lapisan bawah (Lapisan air) Digojok dan didiamkan

Ditambahkan Na2SO4 anhidrat

Didiamkan selama 24 jam

Lapisan jernih

(Lapisan eter) Endapan Na2SO4

Lapisan atas (Lapisan eter)

Ditambahkan 15 ml Na2CO3 5%, dilakukan sebanyak

3 kali

Dimasukkan ke dalam erlenmeyer

Kristal propil diklofenak Diuapkan

74

Lampiran 18. Bagan kerja pemurnian propil diklofenak

Kristal Propil diklofenak

Endapan propil diklofenak

Filtrat

Kristal propil diklofenak

Hasil

Dilarutkan dalam 20 ml etanol

Ditambahkan dengan air suling dingin (30 ml) hingga terbentuk endapan lagi

Disaring

Dikeringkan

Dimasukkan ke dalam pipa kapiler secukupnya

75 Lampiran 19. Alat FT-IR dan GC-MS

a. Alat FT-IR

76

Lampiran 20. Rangkaian alat pengubahan kalium diklofenak menjadi asam diklofenak

Keterangan gambar: 1. Hot plate 2. Penangans air 3. Labu alas bulat

4. Keran Dropping funnel equalizing 5. Dropping funnel equalizing 6. Tabung gas nitrogen

7. Water in 8. Pendingin bola 9. Water out 10.Join adaptor

5

1 2 3 4 6 7 8 9 10

77

Lampiran 21. Rangkaian alat destilasi dry ethanol dan dry propanol

Keterangan gambar : 1. Hot plate 2. Penangas air 3. Labu alas bulat 4. Pipa cabang tiga 5. Termometer 6. Water out 7. Pendingin liebig 8. Water in

9. Pipa bengkok 10. Erlenmeyer berleher 11. Pipa gelas

12. Erlenmeyer berisi H2SO4 berasap

78 Lampiran 22. Rangkaian Alat Refluks

Keterangan gambar: 1. Hot plate 2. Penangas air

3. Labu alas bulat leher tiga 4. Water in

5. Termometer 6. Pendingin bola 7. Water out

1 2 3 4 5 6 7

73

Lampiran 17. Bagan kerja sintesis propil diklofenak (lanjutan)

Lapisan eter

Lapisan bawah (Lapisan air) Digojok dan didiamkan

Ditambahkan Na2SO4 anhidrat Didiamkan selama 24 jam

Lapisan jernih

(Lapisan eter) Endapan Na2SO4

Lapisan atas (Lapisan eter)

Ditambahkan 15 ml Na2CO3 5%, dilakukan sebanyak 3 kali

Dimasukkan ke dalam erlenmeyer

Kristal propil diklofenak Diuapkan

74

Lampiran 18. Bagan kerja pemurnian propil diklofenak

Kristal Propil diklofenak

Endapan propil diklofenak

Filtrat

Kristal propil diklofenak

Hasil

Dilarutkan dalam 20 ml etanol

Ditambahkan dengan air suling dingin (30 ml) hingga terbentuk endapan lagi

Disaring

Dikeringkan

Dimasukkan ke dalam pipa kapiler secukupnya

75 Lampiran 19. Alat FT-IR dan GC-MS

a. Alat FT-IR

76

Lampiran 20. Rangkaian alat pengubahan kalium diklofenak menjadi asam diklofenak

Keterangan gambar: 1. Hot plate 2. Penangans air 3. Labu alas bulat

4. Keran Dropping funnel equalizing 5. Dropping funnel equalizing 6. Tabung gas nitrogen

7. Water in

8. Pendingin bola 9. Water out 10.Join adaptor

5 1 2 3 4 6 7 8 9 10

77

Lampiran 21. Rangkaian alat destilasi dry ethanol dan dry propanol

Keterangan gambar : 1. Hot plate 2. Penangas air 3. Labu alas bulat 4. Pipa cabang tiga 5. Termometer

6. Water out

7. Pendingin liebig

8. Water in

9. Pipa bengkok 10. Erlenmeyer berleher 11. Pipa gelas

12. Erlenmeyer berisi H2SO4 berasap

78 Lampiran 22. Rangkaian Alat Refluks

Keterangan gambar: 1. Hot plate 2. Penangas air

3. Labu alas bulat leher tiga 4. Water in

5. Termometer 6. Pendingin bola 7. Water out

1 2 3 4 5 6 7