Nilai titik potong kadar angiostatin urin sebagai prediktor keganasan pada tumor ovarium epitel

NILAI TITIK POTONG KADAR ANGIOSTATIN URIN SEBAGAI PREDIKTOR KEGANASAN PADA TUMOR OVARIUM EPITEL

PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5 PEMBIMBING: dr. Deri Edianto, M.Ked(OG),SpOG.K Dr. dr. Henry Salim Siregar,SpOG.K PEMBANDING: dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K dr. Indra G. Munthe, M.Ked(OG), SpOG.K dr. Iman Helmi Effendi, M.Ked(OG), SpOG.K Diajukan untuk melengkapi tugas - tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk mencapai keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi

Nilai titik potong kadar angiostatin urin sebagai prediktor keganasan pada tumor ovarium epitel Tonny Simarmata, Deri Edianto, Henry Salim Siregar,

Sarah Dina, Iman Helmi Effendi, Indra G Munthe

Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara RSUP H. Adam Malik Jl. Bunga Lau No.17 Medan Tuntungan, Medan

Abstrak Latar Belakang: perubahan molekuler pada kanker ovarium belakangan

diteliti sebagai biomarker pertumbuhan tumor, salah satunya adalah proses angiogenesis dimana tumor tidak dapat berkembang tanpa angiogenesis.

Tujuan: mengetahui nilai titik potong kadar angiostatin urin sebagai prediktor keganasan pada tumor ovarium epitel. Metode: penelitian diagnostik yang dilakukan di Departemen Obstetri dan

Ginekologi FK USU RSUP H. Adam Malik dan RSUD Dr. Pirngadi Medan, mulai bulan Agustus 2015- Mei 2016. Sampel penelitian adalah pasien tumor ovarium yang telah direncanakan operasi elektif (consecutive

sampling) dengan mengambil urin porsi tengah sebanyak 30 ml satu hari

sebelum operasi. Analisa data menggunakan uji Mann Whitney dan Kai kuadrat. Statistik analitik dilakukan untuk mengetahui nilai AUC,nilai titik potong, sensitivitas, spesifisitas, nilai duga positif, dan nilai duga negatif angiostatin urin. Interval kepercayaan 95% dan p<0,05 bermakna secara statistik.

Hasil: Dari 80 subjek penelitian diperoleh 74 orang tumor ovarium epitel

yaitu 34 orang tumor ovarium epitel ganas dan 40 orang tumor ovarium epitel jinak. Rerata kadar angiostatin urin tumor ovarium epitel ganas 33.38 ± 20.77 ng/ml lebih tinggi dari tumor ovarium epitel jinak 10.32 ± 9.85 ng/ml (p<0.05). Didapatkan nilai AUC 83.3% (95% IK 73.7-92.9%; p<0.05) dan cut off point angiostatin urin ≥21.08 ng/ml dengan sensitivitas 76.5%, spesifisitas 77.5%, nilai duga positif 74.3%, dan nilai duga negatif 79.5%. Diketahui adanya hubungan peningkatan kadar angiostatin urin dengan kejadian tumor ovarium epitel ganas dengan OR 11.194 (95% IK 3.78-33.15; p<0.05).

Simpulan: angiostatin urin dapat dijadikan sebagai alat diagnostik untuk menapis tumor ovarium epitel ganas. Kata kunci: angiostatin urin, tumor ovarium epitel ganas, sensitivitas, spesifisitas.

Urinary angiostatin cut-off value as a malignancy predictor for epithelial ovarian tumor Tonny Simarmata, Deri Edianto, Henry Salim Siregar,

Sarah Dina, Iman Helmi Effendi, Indra G Munthe

Obstetric and Gynecology Department Faculty of Medicine of Universitas Sumatera Utara Adam Malik General Hospital Jl. Bunga Lau No.17 Medan Tuntungan, Medan

Abstract Background: Molecular changes in ovarian cancer are recently observed

as a biomarker of tumor growth, one of them is angiogenesis, in which tumor cannot increase their size without angiogenesis.

Objective: To determine cut-off value of urinary angiostatin as a malignancy predictor for epithelial ovarian tumor. Method: This diagnostic research took place in Obstetric and Gynecology

Department of Faculty of Medicine of Universitas Sumatera Utara, Adam Malik General Hospital, and Pirngadi General Hospital Medan, started from August 2015 until May 2016. Patients with ovarian tumor who had been planned to undergo an elective surgery were taken as samples (consecutive sampling). The research material of this study is 30 cc of mid-stream urine which was taken one day prior to surgery. Data analysis is using Mann Whitney test and Chi Square. Statistical analysis is done to determine the AUC value, cut-off value, sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value of urinary angiostatin. Confidence interval is 95% and p-value <0,05 that is significance statistically.

Results: From 80 subjects, there are 74 persons with epithelial ovarian

tumor and 34 of them with malignant and another 40 persons with benign form of epithelial ovarian tumor. Mean value of urinary angiostatin in malignant epithelial ovarian tumor is 33.38 ± 20.77 ng/mL that is higher than what we found in benign epithelial ovarian tumor with 10.32 ± 9.85 ng/mL (p<0.05). AUC value is 83,3% (95% CI 73.7-92.9%; p<0.05) and cut off point of urinary angiostatin is ≥21.08 ng/mL with sensitivity 76.5%, specificity 77.5%, positive predictive value 74.3% and negative predictive value 79.5%. There is a relationship between the increase of urinary angiostatin with the event of malignant epithelial ovarian tumor with OR 11.194 (95% CI 3.78-33.15; p<0.05).

Conclusion: Urinary angiostatin could be used as a diagnostic modality to screen a malignant epithelial ovarian tumor. Keywords: urinary angiostatin, malignant epithelial ovarian tumor, sensitivity, specificity.

KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur ke hadirat Tuhan Yesus, Allah Bapa Yang Maha Kuasa, sebab bukan karena kuat dan gagah manusia, tetapi berkat kasih dan karunia-Nya semata maka saya dapat menyelesaikan penulisan tesis ini tepat pada waktunya.

Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya menyadari bahwa tesis ini masih memiliki banyak kekurangan dan jauh dari kata sempurna, namun besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan khususnya tentang:

“Nilai Titik Potong Kadar Angiostatin Urin Sebagai Prediktor Keganasan Pada Tumor Ovarium Epitel”

Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi- tingginya kepada yang terhormat:

Mantan Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H (CTM&H), SpA.(K), Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Runtung Sitepu, SH, MHum, mantan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Prof. dr. Gontar Siregar, SpPD, KGEH, dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, SpS(K) yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi di Fakultas Kedokteran USU Medan sejak tahun 2012 sampai saat ini.

Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG.K, Ketua Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr. M. Fidel Ganis Siregar, M.Ked(OG) SpOG.K, Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi (sekarang Wakil Rektor II Universitas Sumatera Utara); Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG.K, Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi; dan dr. M. Rhiza Tala, M.Ked(OG), SpOG.K, Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi yang telah bersama-sama berkenan menerima saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi sejak tahun 2012.

Kepada segenap Guru Besar Obstetri dan Ginekologi Prof. Dr. M. Jusuf Hanafiah, SpOG.K; Prof. dr. Djafar Siddik, SpOG.K; Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG.K, Prof. dr. Hamonangan Hutapea, SpOG.K; Prof. Dr. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG.K; Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG.K; Prof. dr. T.M. Hanafiah, SpOG.K; Prof. dr. Budi Hadibroto, SpOG.K, Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG.K; Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG.K yang berkenan menerima saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Depatemen Obstetri dan Ginekologi.

Semoga Tuhan Yang Maha Esa, membalas kebaikan budi guru-guru saya tersebut.

Terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Deri Edianto, M.Ked(OG), SpOG.K, selaku pembimbing tesis saya, yang telah meluangkan waktu membimbing dan memberikan masukan yang sangat berharga bagi saya dalam melakukan penelitian ini bersama dengan Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG.K selaku pembimbing kedua dalam penelitian ini yang tak henti-hentinya memberikan dorongan dan semangat bagi saya dalam menyelesaikan studi. Juga terima kasih kepada dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K, dr. Iman Helmi Effendi, M.Ked(OG), SpOG.K, dan dr. Indra G. Munthe, M.Ked(OG), SpOG.K, selaku pembanding dan nara sumber yang penuh kesabaran telah meluangkan waktu yang sangat berharga untuk membimbing, memeriksa, dan memberikan masukan dalam penulisan tesis ini hingga selesai.

Kepada Dr. Ir. Erna Mutiara, MKM, yang telah meluangkan waktu dan pikiran untuk membimbing saya dalam menyelesaikan analisis statistik tesis ini.

Kepada Divisi Onkologi Ginekologi dan Divisi Fertilitas Endokrinologi Reproduksi RSUP H. Adam Malik/RSUD Dr. Pirngadi Medan yang telah mengizinkan saya melakukan penelitian ini.

Seluruh guru saya staf pengajar di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU/RSUP H. Adam Malik, yang secara langsung telah banyak membimbing dan mendidik saya selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi. Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih membalas budi baik guru-guru saya tersebut.

Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi.

Direktur RSU Dr. Pirngadi Medan dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSU Dr. Pirngadi Medan beserta para guru saya di SMF Obgyn RSU Dr. Pirngadi Medan, yang telah memberikan kesempatan dan sarana, mendidik, dan membimbing saya selama mengikuti pendidikan, serta memberikan kesempatan dalam melakukan penelitian ini.

Direktur RUMKIT Tk. II/ Kesdam I BB Medan, Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RUMKIT, beserta staf yang memberi bimbingan kepada saya selama bertugas di Rumah Sakit tersebut.

Ketua Yayasan, Direktur RSU Sundari, dan beserta para guru saya di SMF Obgyn RSU Sundari yang membimbing saya selama stase di RSU tersebut.

Direktur RSU Haji Mina Medan, Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSU Haji Medan, beserta para guru saya di SMF Obgyn RSU Haji Medan yang telah memberi kesempatan dan sarana, membimbing serta mendidik saya selama bertugas di RSU tersebut.

Direktur RSU Hadrianus Sinaga Pangururan Kabupaten Samosir dan staf pegawai yang telah memberi kesempatan dan sarana selama menjalani stase luar kota. Para teman-teman pegawai kamar operasi yang telah memberikan warna dan kenangan yang tak terlupakan selama saya bertugas di RSU tersebut.

Kepada Ketua Departemen Anestesiologi dan Reanimasi FK USU Medan beserta staf atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama saya bertugas di departemen tersebut.

Kepada Ketua Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan beserta staf atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama saya bertugas di departemen tersebut.

Kepada senior dan sekaligus sahabat saya FK USU stambuk 2000 dr. M. Rizki Yaznil, M.Ked(OG), SpOG yang telah memberikan dorongan, semangat, dan bantuan sehingga memantapkan hati saya dalam menempuh dan menyelesaikan studi di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU.

Kepada seluruh teman-teman seangkatan PPDS, saya ucapkan terima kasih banyak atas kebersamaan dan bantuan selama ini, juga atas diskusi ilmu pengetahuan dan bimbingannya. Semoga persaudaraan erat yang terjalin dapat terus kita bina.

Kepada seluruh PPDS senior dan junior saya, baik yang pernah menjadi tim jaga maupun tim diskusi yang luar biasa, saya ucapkan terima kasih atas ilmu, bimbingan, dan persaudaraan yang begitu erat.

Kepada semua staf pegawai di lingkungan Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP HAM, RSPM, RS Sundari, RS Putri Hijau, RS Haji Mina terima kasih atas bantuannya selama ini.

Dokter muda, bidan, paramedik, karyawan/karyawati di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU, terima kasih atas bantuannya selama ini.

Sembah sujud, hormat, dan terima kasih yang tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua orang tua saya yang tersayang dan terkasih, Ayahanda K. Simarmata dan Ibunda R. br. Haloho, yang telah membesarkan, membimbing, mendoakan, serta mendidik saya dengan penuh kasih sayang dari sejak kecil hingga kini, memberi contoh yang baik dalam menjalani hidup serta memberikan motivasi dan semangat kepada saya selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi ini. Seluruh tanda gelar yang saya terima adalah sebagian dari bukti keberhasilan mereka berdua dalam mendidik saya, semoga mereka selalu dikaruniai rahmat kesehatan.

Sembah sujud, hormat, dan terima kasih yang tidak terhingga juga saya sampaikan kepada bapak mertua K. Manik dan ibu mertua R. br.

Sitompul yang telah banyak membantu, mendoakan, dan memberikan

dorongan serta perhatian kepada saya selama mengikuti pendidikan ini, semoga mereka selalu dikaruniai rahmat kesehatan.

Buat istriku yang tercinta dan tersayang, Nesmauli Manik, SE yang mempunyai kesabaran dan kasih yang luar biasa kepada suami yang memiliki banyak kekurangan dalam waktu dan perhatian kepada keluarga, tiada kata yang dapat kuucapkan hanya ucapan terima kasih yang tidak terhingga telah mendampingi dalam perjuangan pendidikan ini. Semoga Tuhan memberkati kita dengan kesehatan dan umur yang panjang dalam membesarkan anak-anak kita.

Buat boru panggoaranku Gita Cecilia Simarmata dan boru

siampudanku Gwenn Carmella Simarmata yang juga turut merasakan

perjuangan ini, tiada kata yang bisa papa sampaikan selain ucapan terima kasih atas doa, pelukan, dan ciuman serta senyum yang selalu merekah kepada papa setiap kali papa pergi dan pulang dari rumah sakit, sehingga papa dapat selalu kuat dan tegar dalam menyelesaikan pendidikan ini. Tetaplah demikian anakku.

Buat malaikat-malaikat kecilku di surga, Gavina Chrestella

Simarmata dan Gio Carmello Simarmata (†) tiada kata lain yang bisa

papa sampaikan selain ucapan terima kasih atas pengalaman di dunia yang kalian berikan bagi papa, lewat senyum dan sorot mata yang tak terlupakan, kalian adalah sumber inspirasi bagi hidup papa yang telah mengajarkan bahwa tidak ada sesuatu yang kekal di dunia ini. Cinta papa dan mama untuk kalian berdua selamanya.

Kepada abang dan adik-adikku tercinta beserta keluarga terima kasih atas bantuan, dorongan semangat, dan doa yang telah diberikan selama ini.

Akhirnya kepada seluruh keluarga dan handai tolan yang tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, baik moril maupun materil, saya ucapkan terima kasih.

Semoga Tuhan senantiasa memberikan kasih karunia-Nya kepada kita semua.

Medan, Januari 2017

Tonny Simarmata

viii DAFTAR ISI Hal. KATA PENGANTAR ......................................................................... i DAFTAR ISI ......................................................................................... viii DAFTAR TABEL ................................................................................. x DAFTAR GAMBAR ............................................................................. xi DAFTAR GRAFIK ............................................................................... xii DAFTAR SINGKATAN ........................................................................ xiii BAB I PENDAHULUAN ..............................................................

40 3.3. Populasi dan Sampel Penelitian ....................................

36 2.3.5. Ekskresi Angiostatin Melalui Ginjal .................................

37 2.4. Kerangka Teori ...............................................................

38 2.5. Kerangka Konsep ...........................................................

39 BAB III METODE PENELITIAN ....................................................

40 3.1. Rancangan Penelitian ...................................................

40 3.2. Tempat dan Waktu Penelitian ........................................

40 3.4. Kriteria Penelitian ............................................................

26 2.3.3. Mekanisme Kerja Angiostatin .........................................

41 3.5. Besar Sampel .................................................................

41 3.6. Batasan Operasional ......................................................

42 3.7 Bahan dan Cara Kerja ....................................................

43 3.8. Analisa Data ...................................................................

45 3.9. Etika Penelitian ..............................................................

45 3.10. Alur Penelitian .................................................................

30 2.3.4. Manfaat Potensial dari Angiostatin .................................

26 2.3.2. Struktur dan Rumus Molekul Angiostatin ........................

1 1.1. Latar Belakang .............................................................

9 2.1.2. Etiologi dan Faktor Risiko ...............................................

1 1.2. Rumusan Masalah ........................................................

6 1.3. Tujuan Penelitian ............................................................

6 1.4. Manfaat Penelitian ........................................................

7 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ......................................................

9 2.1. Kanker Ovarium ..............................................................

9 2.1.1. Prevalensi Kanker Ovarium ............................................

10 2.1.3. Klasifikasi ........................................................................

26 2.3.1. Definisi ............................................................................

14 2.1.4. Diagnosis ........................................................................

16 2.1.5. Antigen Kanker CA-125 ..................................................

19 2.1.6. Indek Risiko Keganasan (IRK) ........................................

19 2.1.7. Stadium Kanker Ovarium ................................................

20 2.2. Proses Angiogenesis ......................................................

22 2.3. Angiostatin ......................................................................

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN .............................................

47 4.1. Hasil Penelitian ............................................................

47 4.2. Pembahasan ...............................................................

55 BAB V SIMPULAN DAN SARAN ..................................................

64 5.1. Simpulan .....................................................................

64 5.2. Saran ...........................................................................

64 DAFTAR PUSTAKA ..........................................................................

65 ix

x DAFTAR TABEL Tabel Judul Tabel Hal

4.1.5.2 Nilai Duga Positif (Positive Predictive Value) dan Nilai Duga Negatif (Negative Predictive Value) Kadar Angiostatin Urin Sebagai Prediktor Tumor Ovarium Epitel Ganas………………………………………………………….

4.1.5.1 Hubungan Peningkatan Kadar Angiostatin Urin dengan Kejadian Tumor Ovarium Epitel Ganas……………………

51 4.1.4.2 Sensitivitas dan Spesifisitas Kadar Angiostatin Urin……..

4.1.4.1 Nilai AUC dari Metode ROC………………………………

4.1.3 Perbedaan Kadar Angiostatin Urin Penderita Tumor Ovarium Epitel Jinak dan Ganas……………………………

2.1 Stadium Kanker Ovarium Menurut International

4.1.2 Distribusi Hasil Pemeriksaan Histopatologi Tumor Ovarium Epitel………………………………………………..

4.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian………………………………

Federation of Gynecologist and Obstetricians (FIGO)……

xi DAFTAR GAMBAR Hal.

Gambar 1. Hubungan Kompartemen Endotel dan Tumor ....................

24 Gambar 2. Proses Angiogenesis .........................................................

25 Gambar 3. Angiostatin .........................................................................

27 Gambar 4. Pemecahan Plasminogen ..................................................

27 Gambar 5. Domain Kringle Angiostatin ................................................

29 Gambar 6. Struktur Baru Angiostatin ...................................................

30 Gambar 7. Mekanisme Kerja Angiostatin .............................................

32 Gambar 8. Efek Inhibisi Angiogenesis oleh Angiostatin .......................

xii DAFTAR GRAFIK Hal.

Grafik 1. Kurva ROC Kadar Angiostatin Urin .......................................

51 Grafik 2. Nilai Titik Potong Kadar Angiostatin Urin ...............................

DAFTAR SINGKATAN

xiii

CA-125 : cancer antigen 125 TVS : transvaginal sonografi

VEGF : vascular endothelial growth factor bFGF : basic fibroblast growth factor ELISA : Enzyme Linked Immunosorbent Assay AUC : area under the curve NF-KB : nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B

cells

MAPK : mitogen-activated protein kinase AMH : anti-mullerian hormone LPA : asam lipofosfatidat PI3K : fosfatidilinositol 3 kinase FIGO : The International Federation of Gynecology and Obstetrics K5 : kringle 5 t-PA : tissue plasminogen activator u-PA : urokinase plasminogen activator PLG : plasminogen MDH2 : malat dehidrogenase Bcl-2 : B-cell lymphoma 2 TSP-1 : thrombospondin-1 c-Myc : myelocytomatosis

IL-8 : interleukin 8 MIP-2 : macrophage inflammatory protein 2 MMPs : metalloproteinase TNF-alfa : tumor necrosis factor ERK-1 : extracellular signal regulated kinase-1 Bax : Bcl-2 associated x protein CDK : cyclin dependent kinase

Nilai titik potong kadar angiostatin urin sebagai prediktor keganasan pada tumor ovarium epitel