Penentuan Parameter Transport Pada Model Compartement Absorpsion And Transit Menggunakan Algoritma Pso
PENENTUAN KONSTANTA TRANSPORT PADA MODEL
COMPARTEMENT ABSORPTION AND TRANSIT
MENGGUNAKAN ALGORITMA PSO
DEWI ANGGRAINI
DEPARTEMEN FISIKA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2015
PERNYATAAN MENGENAI SKRIPSI DAN
SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA*
Dengan ini saya menyatakan bahwa skripsi berjudul penentuan parameter
transport pada Model compartement absorption and transitmenggunakan
algoritma PSOadalah benar karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing
dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun.
Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun
tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan
dalam Daftar Pustaka di bagian akhir skripsi ini.
Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut
Pertanian Bogor.
Bogor, Juli 2015
Dewi Anggraini
NIM G74110055
ABSTRAK
DEWI ANGGRAINI.penentuan parameter
transport
pada model
compartement absorpsion and transit menggunakan algoritma PSO. Dibimbing
oleh AGUS KARTONO dan MERSI KURNIATI.
ModelCompartmental Absorption and transit merupakan model matematika
untuk memperkirakan penyerapan obat dengan transport pasif. Pada Penelitian ini
diperkenalkan Sebuah persamaan sederhana dari fraksi dosis dengan memprediksi
massa yang diserap. Model CAT memberikan keuntungan diantaranya mampu
memperkirakan tingkat penyerapan obat dan menjelaskan beberapa model
pharmacokinetics dengan mudah. Model ini berisi nilai parameter-parameter
yang digunakan untuk memprediksi penyerapan obat. Penentuan parameter
tersebut menggunakan algoritma Particle Swarm Optimization(PSO) yang meniru
perilaku kawanan serangga. Hasil dari pemodelan dengan menggunakan nilai-nilai
parameter tersebut akan menghasilkan pola grafik yang tidak jauh berbeda antara
hasil simulasi dengan data eksperimen. Sehingga dapat juga dilihat dari nilai
korelasi yang didapatkan melebihi 90% untuk kasus obat atenolol dengan dosis 25
mg, 50 mg, dan 100 mg.
Kata kunci:Penyerapan Obat, Model compartement absorption and transit,
Particle swarm optimization.
ABSTRACT
DEWI ANGGRAINI. Determination of transport constants of compartmental
absorption and transit model using PSO algorithm. Supervised by AGUS
KARTONO and MERSI KURNIATI.
Compartmental absorption and transit model is a mathematical model to
estimate drug absorption by passive transport. On this research a simple equation
of fractional doses has been introduced to predict the absorbed mass. The CAT
model provides some advantages such as, able to estimate the level of drug
absorption and explains easily some of the pharmacokinetics model. This model
contains some parameters value that used to predict the drug absorption. The
determination of these parameters using Particle Swarm Optimization (PSO)
algorithm which mimics the behavior of insect swarms. The results of this
modeling by using of these parameter values will generate a graph pattern which
is not much different between the simulation results and experimental data. So it
can be also seen from the correlation value which over 90% in the case of the
atenolol drug with a dose of 25 mg, 50 mg, and 100 mg.
Keywords: Compartement absorption and transit model, Drug Absorption,
Particle swarm optimization.
PENENTUAN PARAMETER TRANSPORT PADA MODEL
COMPARTEMENT ABSORPTION AND TRANSIT
MENGGUNAKAN ALGORITMA PSO
DEWI ANGGRAINI
Skripsi
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Sarjana Sains
pada
Departemen Fisika
DEPARTEMEN FISIKA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2015
PRAKATA
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT dan shalawat serta
salam semoga tetap tercurahkan kepada Nabi Muhammad SAW. Berkat rahmat
dan hidayah Allah SWT, saya dapat menyelesaikan penelitian yang dilaksanakan
sejak bulan Maret 2015 dengan judul “penentuan parameter transport pada
Model compartement absorption and transit menggunakan algoritma pso”
sebagai salah satu syarat penelitian untuk kelulusan program sarjana di
Departement Fisika Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut
Pertanian Bogor.
Dalam penulisan skripsi ini, penulis tidak terlepas dari dukungan berbagai
pihak. Oleh karena itu penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada:
1. Kedua orang tua atas dukungan dan kasih sayang yang tulus.
2. Bapak Dr. Agus Kartono, selaku dosen pembimbing pertama yang
senantiasa selalu sabar membimbing, memberikan wawasan dan nasihat
sehingga penulis mampu menyelesaikan skripsi ini.
3. Ibu Dr. Mersi Kurniati, selaku dosen pembimbing kedua yang senantiasa
memberikan masukan yang sangat berarti bagi penulis. Terima kasih
sudah bersedia berdiskusi dalam penyusunan skripsi ini.
4. Bapak Dr. R. Tony Ibnu Sumaryada selaku pembimbing akademik yang
telah bersedia memberikan banyak masukan, saran, dan motivasi, serta
gambaran mengenai dunia perkuliahan sehingga penulis dapat mengikuti
dan menyelesaikan perkuliahan dengan lancar.
5. Seluruh dosen yang telah bersedia membagi ilmunya, Bapak Drs. M.
Nur Indro, M.Sc, Bapak Heriyanto Syafutra, M.Si, dan Dr. Ani sebagai
dosen penguji yang selalu memotivasi penulis dan seluruh staff
Departemen Fisika IPB, Bapak Firman yang juga sangat mendukung.
6. Teman-Teman satu bimbingan Skripsi dan teman-teman fisika 48.
Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu per satu yang telah
menginspirasi dan memotivasi selama perkuliahan hingga penyusunan
skripsi.
Semoga karya ilmiah yang sederhana ini dapat bermanfaat bagi penulis,
pembaca, dan semua pihak yang memerlukannya.
Bogor, Juli 2015
Dewi Anggraini
DAFTAR ISI
DAFTAR TABEL
vi
DAFTAR GAMBAR
vi
DAFTAR LAMPIRAN
vi
PENDAHULUAN
1
Latar Belakang
1
Perumusan Masalah
1
Tujuan Penelitian
2
Manfaat Penelitian
2
TINJAUAN PUSTAKA
2
Farmakokinetik
3
Model Compartement and transit
5
Particle Swarm Optimization (PSO)
6
METODE
7
Waktu dan Tempat
7
Alat dan Bahan
8
Prosedur
8
Studi Pustaka
8
Model Compartement Absorption and transit
8
Pembuatan Algoritma Particle Swarm Optimization
9
Analisa Output
HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil Prediksi Nilai Parameter CAT Model menggunakan PSO
SIMPULAN DAN SARAN
10
11
11
16
Simpulan
16
Saran
16
DAFTAR PUSTAKA
17
LAMPIRAN
18
RIWAYAT HIDUP
20
DAFTAR TABEL
1
2
3
4
Variabel dan Parameter Model Absorpsi CAT
Variabel dan Parameter Model Terbuka Tiga Kompartemen
Variabel dan Parameter Persamaan Konstanta Laju transit
Nilai Parameter model CAT tanpa PSO obat atenolol dosis 25, 50, dan
100 mg
5 Tabel 5. Nilai Parameter model CAT menggunakan PSO obat atenolol
dosis 25, 50, dan 100 mg
4
6
9
11
11
DAFTAR GAMBAR
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Skema model CAT dengan Model terbuka tiga kompartemen
Skema model CAT linier
skema model tiga kompartemen terbuka
Hasil fit atenolol 25 mg dengan model CAT tanpa PSO
Hasil fit atenolol 25 mg dengan model CAT menggunakan PSO
Hasil fit atenolol 50 mg dengan model CAT tanpa PSO
Hasil fit atenolol 50 mg dengan model CAT menggunakan PSO
Hasil fit atenolol 100 mg dengan model CAT tanpa PSO
Hasil fit atenolol 100 mg dengan model CAT menggunakan PSO
3
5
5
12
13
13
14
14
15
DAFTAR LAMPIRAN
1 Sistem kerja algoritma particle swarm optimization
2 Data Eksperimen Model CAT
18
19
1
PENDAHULUAN
Latar Belakang
Obat merupakan sediaan atau paduan bahan-bahan yang siap digunakan
untuk mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan patologi
dalam rangka penetapan diagnosis, pencegahan, penyembuhan, pemulihan,
peningkatan, kesehatan dan kontrasepsi1.
Berbagai tuntutan yang ada di masyarakat menjadi tantangan untuk
pengembangan dunia kefarmasian.Syarat terpenting suatu produk obat adalah zat
aktifnya dapat mencapai bagian tubuh tempat obat itu diharapkan bekerja, serta
dalam jumlah yang cukup untuk memberikan respon farmakologis.Syarat ini
disebut ketersediaan obat secara biologis atau bioavailabilitas1.
Biological availability (ketersediaan biologis) adalah jumlah relatif obat
atau zat aktif suatu produk obat yang diabsoprsi, serta kecepatan obat itu masuk
ke dalam peredaran darah sistemik.Obat dinyatakan available (tersedia) jika
setelah diabsorpsi obat tersebut tersedia untuk bekerja pada jaringan yang dituju
dan memberikan efek farmakologis setelah berikatan dengan reseptor di jaringan
tersebut2.
Farmakokinetika merupakan aspek farmakologi yang mencakup perilaku
obat dalam tubuh yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya
(ADME). Absorpsi, yang merupakan proses penyerapan obat dari tempat
pemberian, menyangkut kelengkapan dan kecepatan proses tersebut. Kelengkapan
dinyatakan
dalam persen dari jumlah obat yang diberikan3.
Pada modifikasi Model Compartmental Absorption and Transit diperlukan
beberapa parameter transport meliputi nilai K10 K12 K21 K13 K31 yang harus
diketahui untuk memperkirakan penyerapan obat. Pada penelitianini digunakan
algoritma Particle Swarm Optimization (PSO) untuk mencari semua parameter
yang diperlukan yang terdapat dimodel Compartemen Absorption and Transit.
Perumusan Masalah
Perumusan masalah pada penelitian ini adalah:
1. Bagaimana model Compartement Absorption and Transitdapat
menjelaskan aliran transit dan absorpsi obat dalam tubuh?
2. Apakah algoritma PSO dapat digunakan untuk mencari parameter
transport yang dibutuhkan dalam model Compartement Absorption and
Transit tersebut?
3. Apakah hasil pemodelan sesuai dengan kondisi sebenarnya?
2
Tujuan Penelitian
Tujuan penelitian ini adalah merancang algoritma particle swarm
optimization (PSO) untuk memudahkan pencarian parameter yang diperlukan
pada ModelCAT, mengetahui nilai parameter K10 K12 K21 K13 K31 dan
membandingkan hasil pemodelan dengan data eksperimen.
Manfaat Penelitian
Manfaat penelitian ini adalah memperkirakan penyerapan obat dengan
menghitung konsentrasi obat pada plasma dan membuktikan bahwa algoritma
PSO dapat digunakan untuk mencari parameter transport K10 K12 K21 K13 K31pada
ModelCAT. Sehingga algoritma PSO tersebut dapat mempermudah pencarian
parameter yang diperlukan pada Model CATyang akan dikembangkan oleh para
peneliti model matematika untuk penyerapan obat yang lain.
TINJAUAN PUSTAKA
Farmakokinetik
Farmakokinetika berasal dari istilah kinetik yang berarti pergerakan dan
farma yang berarti obat.Farmakokinetik mempelajari obat sepanjang tubuh.
Farmakokinetika adalah ilmu yang mempelajari perjalanan obat di dalam tubuh,
mulai dari absorpsi (diserap ke dalam darah), distribusi obat ke seluruh tubuh
(disebarkan ke berbagai jaringan tubuh), dan eliminasi melalui proses
metabolisme (diubah menjadi bentuk yang dapat dibuang dari tubuh) dan ekskresi
(dikeluarkan dari tubuh)3.
Absorpsi Obat meliputi proses obat dari saat dimasukkan ke dalam tubuh,
melalui jalurnya hingga masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Pada level seluler,
obat diabsorpsi melalui beberapa metode, terutama transport aktif dan transport
pasif. Selanjutnya obat akan didistribusikan ke berbagai jaringan tubuh. Distribusi
obat adalah proses obat dihantarkan dari sirkulasi sistemik ke jaringan dan cairan
tubuh. Distribusi obat yang telah di absorpsi tergantung beberapa faktor
diantaranya aliran darah, permeabilitas kapiler, dan ikatan protein9.
Proses selanjutnya adalah metabolisme. Metabolisme/biotransformasi obat
adalah proses tubuh merubah komposisi obat sehingga menjadi lebih larut air
untuk dapat dibuang keluar tubuh. Obat dapat dimetabolisme melalui beberapa
cara yaitu menjadi metabolit inaktif kemudian diekskresikan, menjadi metabolit
aktif artinya memiliki kerja farmakologi tersendiri, bisa dimetabolisme lanjutan.
dan beberapa obat diberikan dalam bentuk tidak aktif kemudian setelah di
metabolisme baru menjadi aktif. Metabolisme terjadi di ginjal, dan membran
usus.Perjalanan terakhir dari obat adalah diekskresikan.Ekskresi obat adalah
eliminasi atau pembuangan obat dari tubuh.Sebagian besar obat dibuang dari
tubuh oleh ginjal dan melalui urin.Obat juga dapat dibuang melalui paru-paru,
eksokrin (keringat, ludah, payudara), kulit dan taraktus intestinal10.
3
Model CAT (Compartement Absorption And Transit)
Gambar 1. Skema model CAT dengan model terbuka tiga kompartemen3
Model Compartmental Absorption and Transit (CAT) yang dikembangkan
oleh Lawrence X. Yu dan L. Amidon dengan memodelkan persamaan transit
aliran pengosongan lambung pencernaan dan usus kecil memberikan informasi
untuk mengetahui fraksi dosis suatu jenis obat10.
Pada model CAT linier, saluran pencernaan dibagi menjadi tiga segmen:
perut (stomach), usus halus (small intestine), dan usus besar (colon). Transit aliran
dalam usus halus manusia dapat dinyatakan dalam tujuh kompartemen, transfer
obat dari satu kompartemen ke kompartemen selanjutnya dinyatakan dengan
persamaan diferensial tingkat pertama yang linier, sedangkan usus besar dianggap
hanya sebagai penyimpan obat dan transit aliran usus besar tidak dipertimbangkan
dalam model ini11.
Proses transit dan penyerapan obat di saluran pencernaan dapat dinyatakan
dengan persamaan sebagai berikut:
1) Persamaan di lambung(stomach):
dM S
K S M S ,
dt
(1)
2) Persamaan di usus halus (small intestine) model CAT :
dM
K t M n 1 K t M n ,
dt
n 1,...,7 ,
(2)
3) Persamaan di usus halus (small intestine) dengan konstanta laju transit :
4
dMd
K td M n 1 K td M n
dt
dMj
K tj M n 1 K tj M n
dt
dMi
K ti M n 1 K ti M n
dt
dengan :
Ktd 1 / td
Ktj 2 / tj
Kti 4 / ti
n 1,...,7 ,
(3)
4) Persamaan di usus besar (colon) :
dM C
K tc M n ,
dt
(4)
5) Laju penyerapan obat di usus kecil dalam plasma :
7
dM a
Ka M n ,
dt
n 1
(5)
6) dosis fraksi yang diserap :
7
K
M
Fa a 1 1 a .
M0
Kt
(6)
Tabel 1. Variabel dan Parameter Model Absorpsi CAT
Simbol
Satuan
Keterangan
MS
Mg
Massa obat di lambung
Mn
Mg
Massa obat di usus halus
Ma
Mg
Massa obat yang diserap
Mc
Mg
Massa obat di usus besar
Ktd
1/jam
Konstanta laju transit duodenum di usus halus
Ktj
1/jam
Konstanta laju transit jejunum di usus halus
Kti
1/jam
Konstanta laju transit ileum di usus halus
Ks
1/jam
Peff
cm/jam
Konstanta laju pengosongan lambung
Permeabilitas efektif obat
5
Ka
1/jam
Konstanta laju absorpsi
Tsi
Jam
Waktu transit usus halus rata-rata
Gambar 2.Skema model CAT linier3.
MODEL TERBUKA TIGA KOMPARTEMEN
Nasib obat sesudah diminum adalah didistribusikan ke seluruh tubuh oleh
cairan tubuh (darah), tetapi kita tidak mengetahui dengan pasti kemana dan berapa
jumlahnya pada jaringan penerima distribusi.Untuk prediksi hal tersebut, maka
secara farmakokinetik dibuatlah model matematika yang melihat tubuh sebagai
kompartemen3.
Model tiga kompartemen terbuka merupakan model yang terjadi diluar
sistem pencernaan. Model ini dibagi menjadi tiga bagian dimana kompartemen
satu sebagai kompartemen sentral (1) : merupakan organ-organ dengan perfusi
cepat,misalnya : darah, hepar, ginjal dan paru. Kompartemen (2) dan (3)
merupakan organ dengan perfusi lambat, misalnya : otot, kulit, lemak dan tulang.
Eliminasi terjadi pada kompartemen sentral12.
Pada model ini, obat akan didistribusikan pertama kali melalui
kompartemen (1) kemudian akan disebarkan menuju kompartemen (2) setelah itu
obat akan kembali menuju kompartemen sentral (1). Kemudian, penyebaran obat
diteruskan menuju kompartemen (3), dan setelah itu obat akan kembali lagi
menuju kompartemen (1). Model tiga kompartemen berasumsi bahwa eliminasi
terjadi pada kompartemen sentral13.
Gambar 3.Skema model tiga kompartemen terbuka1.
Permodelan kompartemen dinyatakan dalam persamaan :
6
(7)
(8)
(9)
Tabel 2. Variabel danparameter model terbuka tiga kompartemen
Simbol
Satuan
Keterangan
k10
1/Jam
k12
1/Jam
k13
1/Jam
Order pertama “konstanta transport” untuk
transfer obat dari kompartemen 1 ke kompartemen 3.
k21
1/Jam
Order pertama “konstanta transport” untuk
transfer obat dari kompartemen 2 ke kompartemen 1.
k31
1/Jam
Order pertama “konstanta transport” untuk
transfer obat dari kompartemen 2 ke kompartemen 1.
V1
mL
Order pertama “konstanta tansport” untuk
transfer obat dari kompartemen 1 keluar atau kontanta
laju eliminasi pada kompartemen 1.
Order pertama “konstanta transport” untuk
transfer obat dari kompartemen 1 ke kompartemen 2.
Volume di kompartemen sentral
Particle Swarm Optimization (PSO)
Particle swarm optimization, disingkat sebagai PSO, pertama kali
dikenalkan oleh Russel Eberhart dan James Kennedy pada tahun 1995. PSO
merupakan algoritma yang sangat sederhana dan efektif untuk mengoptimalkan
berbagai fungsi4. Algoritma PSO sudah banyak diterapkan dalam berbagai
aplikasi, salah satunya pada penentuan parameter regulasi pada kernel regularized
discriminant analysis yang digunakan untuk mendapatkan nilai optimal
berdasarkan akurasi klasifikasinya5. Chih-Cheng Kao juga menggunakan PSO
pada desain mekanik dengan meninjau sistem mekatronika, identifikasi,
keuntungan kontrol dan optimasi desainnya6 dan Xioalin Wang menggunakannya
untuk stimulasi peningkatan uap siklik dalam reservoir minyak berat lepas pantai.7
Algoritma ini didasarkan pada perilaku sebuah kawanan serangga, seperti
semut, rayap, lebah atau burung. Algoritma PSO meniru perilaku sosial organisme
ini. Perilaku sosial terdiri dari tindakan individu dan pengaruh dari individuindividu lain dalam suatu kelompok. Kata partikel menunjukkan, misalnya, seekor
burung dalam kawanan burung. Setiap individu atau partikel berperilaku secara
terdistribusi dengan cara menggunakan kecerdasannya (intelligence) sendiri dan
juga dipengaruhi perilaku kelompok kolektifnya. Dengan demikian, jika satu
7
partikel atau seekor burung menemukan jalan yang tepat atau pendek menuju ke
sumber makanan, sisa kelompok yang lain juga akan dapat segera mengikuti jalan
tersebut meskipun lokasi mereka jauh di kelompok tersebut.
Pada metode optimisasi yang didasarkan pada swarm intelligence ini
kawanan diasumsikan mempunyai ukuran tertentu atau tetap dengan setiap
partikel posisi awalnya terletak di suatu lokasi yang acak dalam ruang
multidimensi. Setiap partikel diasumsikan memiliki dua karakteristik, yaitu posisi
dan kecepatan. Setiap partikel bergerak dalam ruang/space tertentu dan mengingat
posisi terbaik yang pernah dilalui atau ditemukan terhadap sumber makanan atau
nilai fungsi objektif. Setiap partikel menyampaikan informasi atau posisi
bagusnya kepada partikel yang lain dan menyesuaikan posisi dan kecepatan
masing-masing berdasarkan informasi yang diterima mengenai posisi yang bagus
tersebut. Model ini akan disimulasikan dalam ruang dengan dimensi tertentu
sejumlah iterasi sehingga di setiap iterasi, posisi partikel akan semakin mengarah
ke target yang dituju (minimasi atau maksimasi fungsi). Ini dilakukan hingga
maksimum iterasi dicapai atau bisa juga digunakan kriteria penghentian yang
lain.8
Partikel-partikel yang dimanipulasi sesuai dengan sebagai kecepatan dan
posisi atau koordinat partikel j pada iterasi ke-i, persamaannya adalah sebagai
berikut:
|(10)
|
|
|
(11)
dengan
dimana c1 c2 masing-masing adalah learning rates untuk kemampuan
individu (cognitive) dan pengaruh sosial (group), dan r1 r2bilangan random yang
terdistribusi uniform dalam interval 0 dan 1, Xj adalah vektor koordinasi dari
partikel, Pbest adalah nilai fungsi objektif paling rendah (kasus minimasi), dan
Gbest merupakan nilai terbaik untuk semua partikel Xj yang ditemukan sampai
iterasi ke-i.9
METODE
Waktu dan Tempat
Penelitian ini dilakukan di laboratorium Fisika Teori Departemen Fisika,
Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor,
Dramaga, Bogor. Penelitian ini dimulai dari bulan Maret 2015 sampai dengan
bulan Juni 2015.
Alat dan Bahan
Penelitian ini menggunakan software MATLAB (Matrixs Laboratory)
versi 2012a dan laptop TOSHIBA satellite L745 dengan spesifikasi prosesor Intel
(R) Core (TM) i3 dengan memori 2 GB, HDD 500 GB, dan Operating System
(OS) Windows 7 Ultimate dan Pendukung penelitian ini berupa sumber pustaka,
yaitu jurnal-jurnal ilmiah, tesis dan sumber lain yang relevan.
8
ProsedurPenelitian
Studi Pustaka
Studi pustaka dilakukan untuk dapat memahami mekanisme kerja obat
serta memahami absorpsi obat didalam tubuh sehingga memudahkan perancangan
program simulasinya.Studi pustaka diperlukan untuk mengetahui perkembangan
penelitian yang sudah dicapai oleh penulis. Studi pustaka akan membantu penulis
dalam menganalisis hasil yang didapat dari simulasi CAT model untuk
mengetahui fraksi penyerapan obat. Data eksperimen yang digunakan dalam
penelitian diperoleh dari jurnal yang telah dipublikasi.
Compartement Absorpsion and Transit model
Perumusan modifikasi Compartement Absorption and Transit
modeldilakukan dengan mempelajari proses farmakokinetik didalam tubuh dari
data eksperimen. Berdasarkan persamaan umum model Compartement Absorption
and transit tersebut akan dimodifikasi kembali dengan menambahkan konstanta
laju transit pada duodenum, jejunum, dan ileum, selanjutnya persamaan
matematika tersebut dianalisis kestabilan dan keseimbangan hingga sesuai dengan
percobaan. Bentuk model Compartement Absorption and Transit persamaan usus
halus adalah sebagai berikut.
(12)
(13)
(14)
dengan :
,
,
Tabel 3 Variabel dan Parameter Persamaan Konstanta Laju transit
Simbol
Mn
Ktd
Ktj
Kti
Satuan
Mg
1/jam
1/jam
1/jam
Keterangan
Massa obat di usus halus
Konstanta laju transit duodenum di usus halus
Konstanta laju transit jejunum di usus halus
Konstanta laju transit ileum di usus halus
9
Pembuatan Algoritma Particle Swarm Optimization
Pemahaman konsep algoritma Particle Swarm Optimization diperlukan
untuk membuat algoritma yang akan diterapkan padaCompartement Absorption
and Transit Model menggunakan software Matlab R2012a.Algoritma PSO
umumnya digunakan untuk mencari besar nilai variabel pada persamaan yang
cukup kompleks, sehingga algoritma ini cocok untuk membantu pencarian
parameter transport K10 K12 K21 K13 K31 pada model Compartement Absorption
and Transityang berbentuk persamaan diferensial biasa.Parameter yang diperoleh
akan disubtitusikan pada persamaan dan menghasilkan grafik perubahan data
konsentasi obat pada plasma atenolol dosis 25 mg, 50 mg, dan 100 mg. Ketika
parameter tersebut menghasilkan data simulasi yang mendekati data eksperimen,
berarti parameter tersebut dapat mengindikasikan kondisi tubuh subjek yang
diamati.
Algoritma PSO biasa digunakan untuk mencari variabel dari persamaan
yang kompleks karena memiliki ketepatan yang cukup besar. Namun algoritma ini
akan menjadi memiliki error yang cukup besar jika digunakan pada persamaan
yang sederhana. Algoritma PSO meniru perilaku kawanan serangga, maka
diperlukan asumsi adanya ukuran kelompok atau kawanan untuk mencari
parameter yang dibutuhkan. Untuk mengurangi jumlah evaluasi fungsi yang
diperlukan dalam solusi, ukuran partikel sebaiknya tidak terlalu besar agar
perhitungan tidak menjadi terlalu panjan.g. Ukuran partikel juga sebaiknya tidak
terlalu kecil, semakin kecil ukuranpartikel akan memperkecil kemungkinan
partikel menemukan posisi terbaiknya.
Langkah pertama yang dijalankan pada algoritma particle swarm
optimization adalah menentukan jumlah partikel yang akan dikerahkan untuk
mencari parameter yang akan dicari. Parameter transport yang akan dicari adalah
K10 K12 K21 K13 K31. Setiap partikel akan memiliki besar nilai parameter awal
yang dibangkitkan secara random, nilai parameter tersebut akan dijadikan sebagai
posisi awal partikel. Berdasarkan posisi awaltersebut setiap partikel akan
mendapatkan kecepatan awalnya masing-masing yang akan digunakan untuk
mengevaluasi nilai fungsi tujuan. Besar nilai parameter awal yang diperoleh akan
dicek apakah nilainya berada di dalam batas atau tidak. Jika nilai parameter yang
diperoleh berada di luar rentang maka partikel akan mencari nilai parameter lain.
Nilai parameter tersebut akan disubtitusi ke dalam persamaan model
Compartement Absorption and Transitdan didiferensialkan menggunakan ODE45
sehingga menghasilkan data simulasi konsentrasi atenolol dosis 25 mg, 50 mg,
dan 100 mg terhadap waktu.
Nilai parameter yang dihasilkan akan selalu berubah-ubah pada setiap
proses pencarian sebab perubahannya juga bergantung pada nilai random. Ketika
program berjalan akan menghasilkan satu data terbaik diantara semua data.
Setelah memperoleh data simulasi, data tersebut dibandingkan dengan melihat
nilai error. Semakin kecil nilai error berarti parameter yang diperoleh akan
menghasilkan data simulasi yang semakin mendekati data eksperimen. Partikel
akan bergerak kembali ketika mendapatkan error yang besar sehingga posisi
10
partikel akan berubah, begitu pula dengan kecepatan partikelnya. Posisi atau nilai
parameter dari setiap partikel yang menghasilkan data simulasi lebih mendekati
dengan data eksperimen akan dijadikan posisi terbaiknya (Pbest). Posisi dan
kecepatan yang baru diperoleh ini juga akan diperiksa agar tetap berada didalam
batas dan lebih baik dari nilai sebelumnya. Berdasarkan besar nilai parameter
terbaik dari setiap partikel tersebut akan saling dibandingkan untuk diperoleh
parameter terbaik dari partikel yang terbaik (Gbest). Ketika program dijalankan,
maka hasil pencarian terakhir adalah parameter yang dicari dan pemograman
berhasil.
Analisa Output
Setelah membuat algoritma PSO untuk mendapatkan parameter yang
dibutuhkan dan mensubtitusi parameter tersebut ke dalam persamaan model CAT,
hal yang perlu dilakukan selanjutnya adalah menganalisa data simulasi yang
diperoleh. Indikator kebenaran parameter tersebut dapat dilihat berdasarkan data
waktu dan konsentrasi plasma simulasi dalam grafik pemodelan mendekati grafik
hasil simulasi. Analisa nilai koefisien deterministik (ketepatan hubungan)
dilakukan antara hasil simulasi terhadap hasil eksperimen yang dirumuskan
sebagai:
[
dengan
dan SST = ∑
]
∑
(15)
[
[
̅
]
]
(16)
(17)
dimana merupakan data hasil eksperimen dengan standar deviasi sebesar
,
merupakan data hasil pemodelan, adalah data eksperimen,
adalah jumlah kuadrat error, SST adalah jumlah kuadrat dari rata-rata data. N
adalah banyak data, dan ̅merupakan nilai rata-rata dari hasil penjumlahan data
eksperimen dan data pemodelan.14Kriteria
dikatakan baik bila memenuhi
syarat sebagai berikut:14
1. Nilai koefisien determinasi lebih besar dari 0.5 menunjukkan variabel
bebas dapat menjelaskan variabel tidak bebas dengan baik dan akurat.
2. Nilai koefisien determinasi sama dengan 0.5 dikatakan sedang.
3. Nilai koefisien determinasi kurang dari 0.5 relatif kurang baik, hal ini
disebabkan oleh kurang tepatnya pemilihan variabel.
11
HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil Prediksi Nilai Parameter transport CAT Model menggunakan PSO
Data eksperimen diperoleh dari publikasi Yu et al8. Data sekunder
konsentrasi obat dalam plasma secara oral yang digunakan dalam penelitian ini
yaitu Atenolol. Data obat atenolol diambil dari penelitian Mason et
al12yangdicantumkan pada jurnal Yu et al tentang model CAT.Pada penelitian
tersebut, 12 voluntir orang sehat dengan massa rata-rata 73.5 Kg yang diberikan
tablet atenolol dengan dosis 25, 50, dan 100 mg secara oral. Pemberian masingmasing dosis dipisahkan paling lambat satu minggu. Volume plasma rata-rata 12
orang voluntir terebut adalah 12.7155 L. Sampel darah diambil untuk pengukuran
konsentrasi obat dalam plasma pada waktu 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5.9, 7.7, 10,
11.95, 14, 16, dan 23.9 jam. Waktu pengosongan lambung (Tge) pada obat
berbentuk tablet adalah 2-3 jam13. Konsentrasi Plasma dari data eksperimen dan
hasil simulasi numerik ditunjukkan pada gambar di bawah ini.
Tabel 4. Nilai Parameter model CAT tanpa PSOobat atenolol dosis 25, 50, dan
100 mg
Obat
Atenolol
Dosis
25 mg
Parameter
K10 (jam-1)
K12 (jam-1)
K21 (jam-1)
K13 (jam-1)
K31(jam-1)
Nilai
0.9
0.05
11.32
0.9
0.39
50 mg
K10 (jam-1)
K12 (jam-1)
K21 (jam-1)
K13 (jam-1)
K31 (jam-1)
0.5
0.1
0.2
0.6
0.01
100 mg
K10 (jam-1)
K12 (jam-1)
K21 (jam-1)
K13 (jam-1)
K31 (jam-1)
0.5
0.001
2.5
0.7
0.05
Tabel 5. Nilai Parameter model CAT menggunakan PSO obat atenolol dosis 25,
50, dan 100 mg
Obat
Atenolol
Dosis
25 mg
Parameter
K10 (jam-1)
K12 (jam-1)
K21 (jam-1)
K13 (jam-1)
K31(jam-1)
Nilai
0.8004
0.7200
3.3033
1.1176
0.4002
12
50 mg
K10 (jam-1)
K12 (jam-1)
K21 (jam-1)
K13 (jam-1)
K31 (jam-1)
1.0072
0.2633
2.3092
1.9202
0.6037
100 mg
K10 (jam-1)
K12 (jam-1)
K21 (jam-1)
K13 (jam-1)
K31 (jam-1)
0.6096
0.3181
0.1245
0.7308
0.5440
Berikut ini merupakan hasil fit data konsentrasi plasma pada atenolol 25,
50, dan 100 mg dengan Model CAT yang diusulkan dan Model CAT
menggunakan PSO.
CAT Model dosis 25 mg
Plasma Concentration (mg/ml)
0.14
Data Eksperimen
Simulasi CAT Model tanpa PSO
0.12
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0
0
5
10
15
20
25
Time (h)
Gambar 4 Hasil fit atenolol 25 mg dengan model CAT tanpa PSO. Nilai R2 =
77.8833 %
13
CAT Model PSO dosis 25 mg
Plasma Concentration (mg/ml)
0.16
Data Eksperimen
Simulasi CAT Model dengan PSO
0.14
0.12
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0
0
5
10
15
20
25
Time (h)
Gambar 5 Hasil fit atenolol 25 mg dengan model CAT menggunakan PSO. Nilai
R2 = 96.94 %
CAT Model dosis 50 mg
Plasma Concentration (mg/ml)
0.35
Data Eksperimen
Simulasi CAT Model tanpa PSO
0.3
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Time (h)
Gambar 6 Hasil fit atenolol 50 mg dengan model CAT tanpa PSO. Nilai R2 =
77.5912 %
15
CAT Model dosis PSO 100 mg
Plasma Concentration (mg/ml)
0.7
Data Eksperimen
Simulasi CAT Model dengan PSO
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time (h)
Gambar 9 Hasil fit atenolol 100 mg dengan model CAT menggunakan PSO. Nilai
R2 = 98.31%
Tabel 4 dan 5 merupakan tabel parameter konstanta transport pada model
CAT yang diusulkan dan model CAT menggunakan PSO untuk dosis 25, 50, dan
100 mg. besar dosis mempengaruhi nilai k10. Semakin besar dosis maka nilai
parameter tersebut semakin kecil.Kompartemen 2 merupakan kompartemen
perifer dengan perfusi cepat sedangkan kompartemen 3 merupakan jaringan
dengan perfusi rendah.Dalam hal ini obat lebih cepat terperfusi dari kompartemen
2 daripada kompartmenen 3 sehingga nilai parameter k21 lebih besar dari k31.
Berdasarkan Gambar 4 sampai Gambar 9, masing-masing obat mengalami tiga
proses dalam plasma yaitu fasa absorpsi, fasa post absorpsi,dan fasa eliminasi.
Obat mengalami fasa absorpsi yang ditunjukan oleh kenaikan konsentrasi obat,
lalu obat mengalami fasa post absorpsi yaitu fasa ketika obat didistribusikan yang
ditandai dengan penurunan konsentrasi obat.Fasa terakhir yang dialami obat
adalah fasa eliminasi yang ditandai dengan penurunan konsentrasi obat sampai
mendekati nilai nol.
Berdasarkan hasil fit grafik terhadap data eksperimen dengan parameter
yang sama pada model CAT yang diusulkan maupun model CAT menggunakan
PSO, R2 metode CAT dengan PSO lebih besar daripada R2 motode CAT yang
diusulkan. Hal ini menunjukan bahwa model CAT dengan PSO dapat
memprediksi konsentrasi obat ada plasma lebih baik daripada model CAT yang
diusulkan.
16
SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan
Pencarian parameter yang diperlukan dalam model CATdapat menggunakan
algoritma Partikel Swarm Optimization.Hasil dari pemodelan dengan menggunakan
parameter tersebut juga menghasilkan pola grafik yang tidak jauh berbeda antara data
simulasi dengan data eksperimen.Pemodelan ini dapat digunakan untuk
memperkirakan penyerapan obat pada plasma terhadap waktu. Penentuan nilai
parameter konstanta transport seperti K10 K12 K21 K13 K31 digunakan dalam model
ini untuk menggambarkan Order pertama “konstanta transport” untuk transfer
obat dari satu kompartemenke kompartemen lain.Nilai koefisien determinasi yang
didapatkan dari semua subjek melebihi 90%, sehingga pemodelan ini dikatakan layak
untuk digunakan.
Saran
1. Perlu modifikasi pemodelan kembali pada persamaan transit di usus halus
2. Perlu menggunakan lebih dari satu obat untuk mendapatkan hasil yang
lebih valid
3. Perlu menggunakan data eksperimen subjek yang telah dipublikasikan
lebih banyak lagi
14
CAT Model dosis PSO 50 mg
Plasma Concentration (mg/ml)
0.25
Data Eksperimen
Simulasi CAT Model dengan PSO
0.2
0.15
0.1
0.05
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Time (h)
Gambar 7 Hasil fit atenolol 50 mg dengan model CAT menggunakan PSO. Nilai
R2 = 97.36 %
CAT Model dosis 100 mg
Plasma Concentration (mg/ml)
0.7
Data Eksperimen
Simulasi CAT Model tanpa PSO
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time (h)
Gambar 8 Hasil fit atenolol 100 mg dengan model CAT tanpa PSO. Nilai R2 =
78.5523 %
17
DAFTAR PUSTAKA
1. Lawrence, X. Yu, and Gordon L.Amidon. “A compartemental absorption
and transit model for estimating oral drug absorption.” Internation journal
of pharmaceutics 186.2 (1999): 119-125.
2. Lawrence, X. Yu, et al. "Transport approaches to the biopharmaceutical
design of oral drug delivery systems: prediction of intestinal absorption."
Advanced drug delivery reviews 19.3 (1996): 359-376.
3. Lawrence, X. Yu, John R. Crison, and Gordon L. Amidon.
"Compartmental transit and dispersion model analysis of small intestinal
transit flow in humans." International journal of pharmaceutics 140.1
(1996): 111-118.
4. J. Kennedy, R. Eberhart,. 1995. Particle swarm optimization. In Proceeding
of the IEEE international conference on neural network IV, pp. 1942-1948
5. M. Widiasri, A. Justitia, A. Z. Arifin. 2011. Penerapan particle swarm
optimization untuk penentuan parameter regulasi pada kernel regularized
discriminant analysis. Computar Science and Engineering, Information
System Technologies and Applications, ISBN: 978-979-8689-14-7
6. Chih-Cheng Kao. 2009. Application of particle swarm optimization in
mechanical design. Department of Electrical Engineering, Kao Yuan
University
7. Xioalin Wang, Xun Qiu. 2013. Application of particle swarm optimization for
enhanced cyclic steam stimulation in a offshore heavy oil reservoir.
International Journal of Information Technology, Modeling and Computing
(IJITMC) Vol. 1, No.2
8. Santosa, Budi. 2009. Tutorial particle swarm optimization. Surabaya: Teknik
Industri, ITS
9. Harvey RA.2012. Pharmacology 5th ed. China: Wolters Kluwer.
10. Yu LX, Crison JR, dan Amidon GL.1995. A Strategic Approach For
Predicting Drug Absorption. Pharm.Res.12.
11. Van de waterbeemd, Han, H. Lennernas, and P.Artursson. “Drug
bioavalaibility. “Methods and Principles in medicinal Chemistry 18 (2004).
12. Wagner JG.1993. Pharmacokinetics For Pharmaceutical Scientist.
Switzerland: Technomic Publishing. Inc.
13. Wilson, Clive G. “The organization of the gut and the oral absorption of
drugs: anatomical, biological and physiological considerations in oral
formulation development. “Controlled Release in oral drug delivery.
Spinger US, 2011. 27-48.
14. Sumardiono. 2007. Homeschooling a leap for better learning: lompatan cara
belajar. Jakarta: PT Elex Media Komputindo
18
Lampiran 1 sistem kerja algoritma particle swarm optimization
Penentuan Jumlah Partikel
Penentuan Rentang Nilai Parameter
Penentuan Posisi dan Kecepatan
Membandingkan dengan Nilai Pbest
Ya
Perbaharui Nilai Pbest
Tidak
Pertahankan Nilai Pbest Sebelumnya
Penentuan Gbest
Substitusi Parameter ke dalam CAT Model
Bandingkan Data Eksperimen dengan Data Simulasi
Data Eksperimen dengan Data simulasi
sudah dekat?
Tidak
Ya
Selesai
19
Lampiran 2 Data Eksperimen CAT Model
Waktu (h)
Konsentrasi Plasma
Atenolol Dosis 25
mg
Konsentrasi Plasma
Atenolol Dosis 50
mg
Konsentrasi Plasma
Atenolol Dosis 100
mg
0.6
1
1.5
2
2.5
3
4.0
5.9
7.7
10
11.95
14
16
23.9
0.05
0.09
0.098
0.099
0.105
0.11
0.109
0.08
0.06
0.05
0.047
0.03
0.02
0.01
0.1225
0.22
0.2
0.219
0.23
0.25
0.239
0.175
0.122
0.099
0.07
0.05
0.04
0.02
0.24
0.415
0.45
0.475
0.55
0.57
0.525
0.399
0.215
0.16
0.123
0.108
0.099
0.04
20
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Tangerang pada tanggal 19 Agustus
1993 dari Bapak Nahali dan Ibu Lilis suryani. Penulis merupakan
anak kedua dari empat bersaudara. Pada tahun 2011 penulis
berhasil menyelesaikan studi di SMA Negeri 10 Tangerang dan
pada tahun yang sama penulis lulus seleksi masuk Institut
Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur Undangan Seleksi Masuk
IPB (USMI) dan diterima di Departemen Fisika, Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam.
Selama mengikuti pendidikan, penulis menjadi asisten
praktikum Fisika TPB, sebagai Ketua Divisi Kesekretariatan LDF
FMIPA IPB 2013-2014, serta mengikuti kepanitiaan Kompetisi
Fisika tahun 2013 dan 2014.
COMPARTEMENT ABSORPTION AND TRANSIT
MENGGUNAKAN ALGORITMA PSO
DEWI ANGGRAINI
DEPARTEMEN FISIKA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2015
PERNYATAAN MENGENAI SKRIPSI DAN
SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA*
Dengan ini saya menyatakan bahwa skripsi berjudul penentuan parameter
transport pada Model compartement absorption and transitmenggunakan
algoritma PSOadalah benar karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing
dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun.
Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun
tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan
dalam Daftar Pustaka di bagian akhir skripsi ini.
Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut
Pertanian Bogor.
Bogor, Juli 2015
Dewi Anggraini
NIM G74110055
ABSTRAK
DEWI ANGGRAINI.penentuan parameter
transport
pada model
compartement absorpsion and transit menggunakan algoritma PSO. Dibimbing
oleh AGUS KARTONO dan MERSI KURNIATI.
ModelCompartmental Absorption and transit merupakan model matematika
untuk memperkirakan penyerapan obat dengan transport pasif. Pada Penelitian ini
diperkenalkan Sebuah persamaan sederhana dari fraksi dosis dengan memprediksi
massa yang diserap. Model CAT memberikan keuntungan diantaranya mampu
memperkirakan tingkat penyerapan obat dan menjelaskan beberapa model
pharmacokinetics dengan mudah. Model ini berisi nilai parameter-parameter
yang digunakan untuk memprediksi penyerapan obat. Penentuan parameter
tersebut menggunakan algoritma Particle Swarm Optimization(PSO) yang meniru
perilaku kawanan serangga. Hasil dari pemodelan dengan menggunakan nilai-nilai
parameter tersebut akan menghasilkan pola grafik yang tidak jauh berbeda antara
hasil simulasi dengan data eksperimen. Sehingga dapat juga dilihat dari nilai
korelasi yang didapatkan melebihi 90% untuk kasus obat atenolol dengan dosis 25
mg, 50 mg, dan 100 mg.
Kata kunci:Penyerapan Obat, Model compartement absorption and transit,
Particle swarm optimization.
ABSTRACT
DEWI ANGGRAINI. Determination of transport constants of compartmental
absorption and transit model using PSO algorithm. Supervised by AGUS
KARTONO and MERSI KURNIATI.
Compartmental absorption and transit model is a mathematical model to
estimate drug absorption by passive transport. On this research a simple equation
of fractional doses has been introduced to predict the absorbed mass. The CAT
model provides some advantages such as, able to estimate the level of drug
absorption and explains easily some of the pharmacokinetics model. This model
contains some parameters value that used to predict the drug absorption. The
determination of these parameters using Particle Swarm Optimization (PSO)
algorithm which mimics the behavior of insect swarms. The results of this
modeling by using of these parameter values will generate a graph pattern which
is not much different between the simulation results and experimental data. So it
can be also seen from the correlation value which over 90% in the case of the
atenolol drug with a dose of 25 mg, 50 mg, and 100 mg.
Keywords: Compartement absorption and transit model, Drug Absorption,
Particle swarm optimization.
PENENTUAN PARAMETER TRANSPORT PADA MODEL
COMPARTEMENT ABSORPTION AND TRANSIT
MENGGUNAKAN ALGORITMA PSO
DEWI ANGGRAINI
Skripsi
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Sarjana Sains
pada
Departemen Fisika
DEPARTEMEN FISIKA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2015
PRAKATA
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT dan shalawat serta
salam semoga tetap tercurahkan kepada Nabi Muhammad SAW. Berkat rahmat
dan hidayah Allah SWT, saya dapat menyelesaikan penelitian yang dilaksanakan
sejak bulan Maret 2015 dengan judul “penentuan parameter transport pada
Model compartement absorption and transit menggunakan algoritma pso”
sebagai salah satu syarat penelitian untuk kelulusan program sarjana di
Departement Fisika Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut
Pertanian Bogor.
Dalam penulisan skripsi ini, penulis tidak terlepas dari dukungan berbagai
pihak. Oleh karena itu penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada:
1. Kedua orang tua atas dukungan dan kasih sayang yang tulus.
2. Bapak Dr. Agus Kartono, selaku dosen pembimbing pertama yang
senantiasa selalu sabar membimbing, memberikan wawasan dan nasihat
sehingga penulis mampu menyelesaikan skripsi ini.
3. Ibu Dr. Mersi Kurniati, selaku dosen pembimbing kedua yang senantiasa
memberikan masukan yang sangat berarti bagi penulis. Terima kasih
sudah bersedia berdiskusi dalam penyusunan skripsi ini.
4. Bapak Dr. R. Tony Ibnu Sumaryada selaku pembimbing akademik yang
telah bersedia memberikan banyak masukan, saran, dan motivasi, serta
gambaran mengenai dunia perkuliahan sehingga penulis dapat mengikuti
dan menyelesaikan perkuliahan dengan lancar.
5. Seluruh dosen yang telah bersedia membagi ilmunya, Bapak Drs. M.
Nur Indro, M.Sc, Bapak Heriyanto Syafutra, M.Si, dan Dr. Ani sebagai
dosen penguji yang selalu memotivasi penulis dan seluruh staff
Departemen Fisika IPB, Bapak Firman yang juga sangat mendukung.
6. Teman-Teman satu bimbingan Skripsi dan teman-teman fisika 48.
Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu per satu yang telah
menginspirasi dan memotivasi selama perkuliahan hingga penyusunan
skripsi.
Semoga karya ilmiah yang sederhana ini dapat bermanfaat bagi penulis,
pembaca, dan semua pihak yang memerlukannya.
Bogor, Juli 2015
Dewi Anggraini
DAFTAR ISI
DAFTAR TABEL
vi
DAFTAR GAMBAR
vi
DAFTAR LAMPIRAN
vi
PENDAHULUAN
1
Latar Belakang
1
Perumusan Masalah
1
Tujuan Penelitian
2
Manfaat Penelitian
2
TINJAUAN PUSTAKA
2
Farmakokinetik
3
Model Compartement and transit
5
Particle Swarm Optimization (PSO)
6
METODE
7
Waktu dan Tempat
7
Alat dan Bahan
8
Prosedur
8
Studi Pustaka
8
Model Compartement Absorption and transit
8
Pembuatan Algoritma Particle Swarm Optimization
9
Analisa Output
HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil Prediksi Nilai Parameter CAT Model menggunakan PSO
SIMPULAN DAN SARAN
10
11
11
16
Simpulan
16
Saran
16
DAFTAR PUSTAKA
17
LAMPIRAN
18
RIWAYAT HIDUP
20
DAFTAR TABEL
1
2
3
4
Variabel dan Parameter Model Absorpsi CAT
Variabel dan Parameter Model Terbuka Tiga Kompartemen
Variabel dan Parameter Persamaan Konstanta Laju transit
Nilai Parameter model CAT tanpa PSO obat atenolol dosis 25, 50, dan
100 mg
5 Tabel 5. Nilai Parameter model CAT menggunakan PSO obat atenolol
dosis 25, 50, dan 100 mg
4
6
9
11
11
DAFTAR GAMBAR
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Skema model CAT dengan Model terbuka tiga kompartemen
Skema model CAT linier
skema model tiga kompartemen terbuka
Hasil fit atenolol 25 mg dengan model CAT tanpa PSO
Hasil fit atenolol 25 mg dengan model CAT menggunakan PSO
Hasil fit atenolol 50 mg dengan model CAT tanpa PSO
Hasil fit atenolol 50 mg dengan model CAT menggunakan PSO
Hasil fit atenolol 100 mg dengan model CAT tanpa PSO
Hasil fit atenolol 100 mg dengan model CAT menggunakan PSO
3
5
5
12
13
13
14
14
15
DAFTAR LAMPIRAN
1 Sistem kerja algoritma particle swarm optimization
2 Data Eksperimen Model CAT
18
19
1
PENDAHULUAN
Latar Belakang
Obat merupakan sediaan atau paduan bahan-bahan yang siap digunakan
untuk mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan patologi
dalam rangka penetapan diagnosis, pencegahan, penyembuhan, pemulihan,
peningkatan, kesehatan dan kontrasepsi1.
Berbagai tuntutan yang ada di masyarakat menjadi tantangan untuk
pengembangan dunia kefarmasian.Syarat terpenting suatu produk obat adalah zat
aktifnya dapat mencapai bagian tubuh tempat obat itu diharapkan bekerja, serta
dalam jumlah yang cukup untuk memberikan respon farmakologis.Syarat ini
disebut ketersediaan obat secara biologis atau bioavailabilitas1.
Biological availability (ketersediaan biologis) adalah jumlah relatif obat
atau zat aktif suatu produk obat yang diabsoprsi, serta kecepatan obat itu masuk
ke dalam peredaran darah sistemik.Obat dinyatakan available (tersedia) jika
setelah diabsorpsi obat tersebut tersedia untuk bekerja pada jaringan yang dituju
dan memberikan efek farmakologis setelah berikatan dengan reseptor di jaringan
tersebut2.
Farmakokinetika merupakan aspek farmakologi yang mencakup perilaku
obat dalam tubuh yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya
(ADME). Absorpsi, yang merupakan proses penyerapan obat dari tempat
pemberian, menyangkut kelengkapan dan kecepatan proses tersebut. Kelengkapan
dinyatakan
dalam persen dari jumlah obat yang diberikan3.
Pada modifikasi Model Compartmental Absorption and Transit diperlukan
beberapa parameter transport meliputi nilai K10 K12 K21 K13 K31 yang harus
diketahui untuk memperkirakan penyerapan obat. Pada penelitianini digunakan
algoritma Particle Swarm Optimization (PSO) untuk mencari semua parameter
yang diperlukan yang terdapat dimodel Compartemen Absorption and Transit.
Perumusan Masalah
Perumusan masalah pada penelitian ini adalah:
1. Bagaimana model Compartement Absorption and Transitdapat
menjelaskan aliran transit dan absorpsi obat dalam tubuh?
2. Apakah algoritma PSO dapat digunakan untuk mencari parameter
transport yang dibutuhkan dalam model Compartement Absorption and
Transit tersebut?
3. Apakah hasil pemodelan sesuai dengan kondisi sebenarnya?
2
Tujuan Penelitian
Tujuan penelitian ini adalah merancang algoritma particle swarm
optimization (PSO) untuk memudahkan pencarian parameter yang diperlukan
pada ModelCAT, mengetahui nilai parameter K10 K12 K21 K13 K31 dan
membandingkan hasil pemodelan dengan data eksperimen.
Manfaat Penelitian
Manfaat penelitian ini adalah memperkirakan penyerapan obat dengan
menghitung konsentrasi obat pada plasma dan membuktikan bahwa algoritma
PSO dapat digunakan untuk mencari parameter transport K10 K12 K21 K13 K31pada
ModelCAT. Sehingga algoritma PSO tersebut dapat mempermudah pencarian
parameter yang diperlukan pada Model CATyang akan dikembangkan oleh para
peneliti model matematika untuk penyerapan obat yang lain.
TINJAUAN PUSTAKA
Farmakokinetik
Farmakokinetika berasal dari istilah kinetik yang berarti pergerakan dan
farma yang berarti obat.Farmakokinetik mempelajari obat sepanjang tubuh.
Farmakokinetika adalah ilmu yang mempelajari perjalanan obat di dalam tubuh,
mulai dari absorpsi (diserap ke dalam darah), distribusi obat ke seluruh tubuh
(disebarkan ke berbagai jaringan tubuh), dan eliminasi melalui proses
metabolisme (diubah menjadi bentuk yang dapat dibuang dari tubuh) dan ekskresi
(dikeluarkan dari tubuh)3.
Absorpsi Obat meliputi proses obat dari saat dimasukkan ke dalam tubuh,
melalui jalurnya hingga masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Pada level seluler,
obat diabsorpsi melalui beberapa metode, terutama transport aktif dan transport
pasif. Selanjutnya obat akan didistribusikan ke berbagai jaringan tubuh. Distribusi
obat adalah proses obat dihantarkan dari sirkulasi sistemik ke jaringan dan cairan
tubuh. Distribusi obat yang telah di absorpsi tergantung beberapa faktor
diantaranya aliran darah, permeabilitas kapiler, dan ikatan protein9.
Proses selanjutnya adalah metabolisme. Metabolisme/biotransformasi obat
adalah proses tubuh merubah komposisi obat sehingga menjadi lebih larut air
untuk dapat dibuang keluar tubuh. Obat dapat dimetabolisme melalui beberapa
cara yaitu menjadi metabolit inaktif kemudian diekskresikan, menjadi metabolit
aktif artinya memiliki kerja farmakologi tersendiri, bisa dimetabolisme lanjutan.
dan beberapa obat diberikan dalam bentuk tidak aktif kemudian setelah di
metabolisme baru menjadi aktif. Metabolisme terjadi di ginjal, dan membran
usus.Perjalanan terakhir dari obat adalah diekskresikan.Ekskresi obat adalah
eliminasi atau pembuangan obat dari tubuh.Sebagian besar obat dibuang dari
tubuh oleh ginjal dan melalui urin.Obat juga dapat dibuang melalui paru-paru,
eksokrin (keringat, ludah, payudara), kulit dan taraktus intestinal10.
3
Model CAT (Compartement Absorption And Transit)
Gambar 1. Skema model CAT dengan model terbuka tiga kompartemen3
Model Compartmental Absorption and Transit (CAT) yang dikembangkan
oleh Lawrence X. Yu dan L. Amidon dengan memodelkan persamaan transit
aliran pengosongan lambung pencernaan dan usus kecil memberikan informasi
untuk mengetahui fraksi dosis suatu jenis obat10.
Pada model CAT linier, saluran pencernaan dibagi menjadi tiga segmen:
perut (stomach), usus halus (small intestine), dan usus besar (colon). Transit aliran
dalam usus halus manusia dapat dinyatakan dalam tujuh kompartemen, transfer
obat dari satu kompartemen ke kompartemen selanjutnya dinyatakan dengan
persamaan diferensial tingkat pertama yang linier, sedangkan usus besar dianggap
hanya sebagai penyimpan obat dan transit aliran usus besar tidak dipertimbangkan
dalam model ini11.
Proses transit dan penyerapan obat di saluran pencernaan dapat dinyatakan
dengan persamaan sebagai berikut:
1) Persamaan di lambung(stomach):
dM S
K S M S ,
dt
(1)
2) Persamaan di usus halus (small intestine) model CAT :
dM
K t M n 1 K t M n ,
dt
n 1,...,7 ,
(2)
3) Persamaan di usus halus (small intestine) dengan konstanta laju transit :
4
dMd
K td M n 1 K td M n
dt
dMj
K tj M n 1 K tj M n
dt
dMi
K ti M n 1 K ti M n
dt
dengan :
Ktd 1 / td
Ktj 2 / tj
Kti 4 / ti
n 1,...,7 ,
(3)
4) Persamaan di usus besar (colon) :
dM C
K tc M n ,
dt
(4)
5) Laju penyerapan obat di usus kecil dalam plasma :
7
dM a
Ka M n ,
dt
n 1
(5)
6) dosis fraksi yang diserap :
7
K
M
Fa a 1 1 a .
M0
Kt
(6)
Tabel 1. Variabel dan Parameter Model Absorpsi CAT
Simbol
Satuan
Keterangan
MS
Mg
Massa obat di lambung
Mn
Mg
Massa obat di usus halus
Ma
Mg
Massa obat yang diserap
Mc
Mg
Massa obat di usus besar
Ktd
1/jam
Konstanta laju transit duodenum di usus halus
Ktj
1/jam
Konstanta laju transit jejunum di usus halus
Kti
1/jam
Konstanta laju transit ileum di usus halus
Ks
1/jam
Peff
cm/jam
Konstanta laju pengosongan lambung
Permeabilitas efektif obat
5
Ka
1/jam
Konstanta laju absorpsi
Tsi
Jam
Waktu transit usus halus rata-rata
Gambar 2.Skema model CAT linier3.
MODEL TERBUKA TIGA KOMPARTEMEN
Nasib obat sesudah diminum adalah didistribusikan ke seluruh tubuh oleh
cairan tubuh (darah), tetapi kita tidak mengetahui dengan pasti kemana dan berapa
jumlahnya pada jaringan penerima distribusi.Untuk prediksi hal tersebut, maka
secara farmakokinetik dibuatlah model matematika yang melihat tubuh sebagai
kompartemen3.
Model tiga kompartemen terbuka merupakan model yang terjadi diluar
sistem pencernaan. Model ini dibagi menjadi tiga bagian dimana kompartemen
satu sebagai kompartemen sentral (1) : merupakan organ-organ dengan perfusi
cepat,misalnya : darah, hepar, ginjal dan paru. Kompartemen (2) dan (3)
merupakan organ dengan perfusi lambat, misalnya : otot, kulit, lemak dan tulang.
Eliminasi terjadi pada kompartemen sentral12.
Pada model ini, obat akan didistribusikan pertama kali melalui
kompartemen (1) kemudian akan disebarkan menuju kompartemen (2) setelah itu
obat akan kembali menuju kompartemen sentral (1). Kemudian, penyebaran obat
diteruskan menuju kompartemen (3), dan setelah itu obat akan kembali lagi
menuju kompartemen (1). Model tiga kompartemen berasumsi bahwa eliminasi
terjadi pada kompartemen sentral13.
Gambar 3.Skema model tiga kompartemen terbuka1.
Permodelan kompartemen dinyatakan dalam persamaan :
6
(7)
(8)
(9)
Tabel 2. Variabel danparameter model terbuka tiga kompartemen
Simbol
Satuan
Keterangan
k10
1/Jam
k12
1/Jam
k13
1/Jam
Order pertama “konstanta transport” untuk
transfer obat dari kompartemen 1 ke kompartemen 3.
k21
1/Jam
Order pertama “konstanta transport” untuk
transfer obat dari kompartemen 2 ke kompartemen 1.
k31
1/Jam
Order pertama “konstanta transport” untuk
transfer obat dari kompartemen 2 ke kompartemen 1.
V1
mL
Order pertama “konstanta tansport” untuk
transfer obat dari kompartemen 1 keluar atau kontanta
laju eliminasi pada kompartemen 1.
Order pertama “konstanta transport” untuk
transfer obat dari kompartemen 1 ke kompartemen 2.
Volume di kompartemen sentral
Particle Swarm Optimization (PSO)
Particle swarm optimization, disingkat sebagai PSO, pertama kali
dikenalkan oleh Russel Eberhart dan James Kennedy pada tahun 1995. PSO
merupakan algoritma yang sangat sederhana dan efektif untuk mengoptimalkan
berbagai fungsi4. Algoritma PSO sudah banyak diterapkan dalam berbagai
aplikasi, salah satunya pada penentuan parameter regulasi pada kernel regularized
discriminant analysis yang digunakan untuk mendapatkan nilai optimal
berdasarkan akurasi klasifikasinya5. Chih-Cheng Kao juga menggunakan PSO
pada desain mekanik dengan meninjau sistem mekatronika, identifikasi,
keuntungan kontrol dan optimasi desainnya6 dan Xioalin Wang menggunakannya
untuk stimulasi peningkatan uap siklik dalam reservoir minyak berat lepas pantai.7
Algoritma ini didasarkan pada perilaku sebuah kawanan serangga, seperti
semut, rayap, lebah atau burung. Algoritma PSO meniru perilaku sosial organisme
ini. Perilaku sosial terdiri dari tindakan individu dan pengaruh dari individuindividu lain dalam suatu kelompok. Kata partikel menunjukkan, misalnya, seekor
burung dalam kawanan burung. Setiap individu atau partikel berperilaku secara
terdistribusi dengan cara menggunakan kecerdasannya (intelligence) sendiri dan
juga dipengaruhi perilaku kelompok kolektifnya. Dengan demikian, jika satu
7
partikel atau seekor burung menemukan jalan yang tepat atau pendek menuju ke
sumber makanan, sisa kelompok yang lain juga akan dapat segera mengikuti jalan
tersebut meskipun lokasi mereka jauh di kelompok tersebut.
Pada metode optimisasi yang didasarkan pada swarm intelligence ini
kawanan diasumsikan mempunyai ukuran tertentu atau tetap dengan setiap
partikel posisi awalnya terletak di suatu lokasi yang acak dalam ruang
multidimensi. Setiap partikel diasumsikan memiliki dua karakteristik, yaitu posisi
dan kecepatan. Setiap partikel bergerak dalam ruang/space tertentu dan mengingat
posisi terbaik yang pernah dilalui atau ditemukan terhadap sumber makanan atau
nilai fungsi objektif. Setiap partikel menyampaikan informasi atau posisi
bagusnya kepada partikel yang lain dan menyesuaikan posisi dan kecepatan
masing-masing berdasarkan informasi yang diterima mengenai posisi yang bagus
tersebut. Model ini akan disimulasikan dalam ruang dengan dimensi tertentu
sejumlah iterasi sehingga di setiap iterasi, posisi partikel akan semakin mengarah
ke target yang dituju (minimasi atau maksimasi fungsi). Ini dilakukan hingga
maksimum iterasi dicapai atau bisa juga digunakan kriteria penghentian yang
lain.8
Partikel-partikel yang dimanipulasi sesuai dengan sebagai kecepatan dan
posisi atau koordinat partikel j pada iterasi ke-i, persamaannya adalah sebagai
berikut:
|(10)
|
|
|
(11)
dengan
dimana c1 c2 masing-masing adalah learning rates untuk kemampuan
individu (cognitive) dan pengaruh sosial (group), dan r1 r2bilangan random yang
terdistribusi uniform dalam interval 0 dan 1, Xj adalah vektor koordinasi dari
partikel, Pbest adalah nilai fungsi objektif paling rendah (kasus minimasi), dan
Gbest merupakan nilai terbaik untuk semua partikel Xj yang ditemukan sampai
iterasi ke-i.9
METODE
Waktu dan Tempat
Penelitian ini dilakukan di laboratorium Fisika Teori Departemen Fisika,
Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor,
Dramaga, Bogor. Penelitian ini dimulai dari bulan Maret 2015 sampai dengan
bulan Juni 2015.
Alat dan Bahan
Penelitian ini menggunakan software MATLAB (Matrixs Laboratory)
versi 2012a dan laptop TOSHIBA satellite L745 dengan spesifikasi prosesor Intel
(R) Core (TM) i3 dengan memori 2 GB, HDD 500 GB, dan Operating System
(OS) Windows 7 Ultimate dan Pendukung penelitian ini berupa sumber pustaka,
yaitu jurnal-jurnal ilmiah, tesis dan sumber lain yang relevan.
8
ProsedurPenelitian
Studi Pustaka
Studi pustaka dilakukan untuk dapat memahami mekanisme kerja obat
serta memahami absorpsi obat didalam tubuh sehingga memudahkan perancangan
program simulasinya.Studi pustaka diperlukan untuk mengetahui perkembangan
penelitian yang sudah dicapai oleh penulis. Studi pustaka akan membantu penulis
dalam menganalisis hasil yang didapat dari simulasi CAT model untuk
mengetahui fraksi penyerapan obat. Data eksperimen yang digunakan dalam
penelitian diperoleh dari jurnal yang telah dipublikasi.
Compartement Absorpsion and Transit model
Perumusan modifikasi Compartement Absorption and Transit
modeldilakukan dengan mempelajari proses farmakokinetik didalam tubuh dari
data eksperimen. Berdasarkan persamaan umum model Compartement Absorption
and transit tersebut akan dimodifikasi kembali dengan menambahkan konstanta
laju transit pada duodenum, jejunum, dan ileum, selanjutnya persamaan
matematika tersebut dianalisis kestabilan dan keseimbangan hingga sesuai dengan
percobaan. Bentuk model Compartement Absorption and Transit persamaan usus
halus adalah sebagai berikut.
(12)
(13)
(14)
dengan :
,
,
Tabel 3 Variabel dan Parameter Persamaan Konstanta Laju transit
Simbol
Mn
Ktd
Ktj
Kti
Satuan
Mg
1/jam
1/jam
1/jam
Keterangan
Massa obat di usus halus
Konstanta laju transit duodenum di usus halus
Konstanta laju transit jejunum di usus halus
Konstanta laju transit ileum di usus halus
9
Pembuatan Algoritma Particle Swarm Optimization
Pemahaman konsep algoritma Particle Swarm Optimization diperlukan
untuk membuat algoritma yang akan diterapkan padaCompartement Absorption
and Transit Model menggunakan software Matlab R2012a.Algoritma PSO
umumnya digunakan untuk mencari besar nilai variabel pada persamaan yang
cukup kompleks, sehingga algoritma ini cocok untuk membantu pencarian
parameter transport K10 K12 K21 K13 K31 pada model Compartement Absorption
and Transityang berbentuk persamaan diferensial biasa.Parameter yang diperoleh
akan disubtitusikan pada persamaan dan menghasilkan grafik perubahan data
konsentasi obat pada plasma atenolol dosis 25 mg, 50 mg, dan 100 mg. Ketika
parameter tersebut menghasilkan data simulasi yang mendekati data eksperimen,
berarti parameter tersebut dapat mengindikasikan kondisi tubuh subjek yang
diamati.
Algoritma PSO biasa digunakan untuk mencari variabel dari persamaan
yang kompleks karena memiliki ketepatan yang cukup besar. Namun algoritma ini
akan menjadi memiliki error yang cukup besar jika digunakan pada persamaan
yang sederhana. Algoritma PSO meniru perilaku kawanan serangga, maka
diperlukan asumsi adanya ukuran kelompok atau kawanan untuk mencari
parameter yang dibutuhkan. Untuk mengurangi jumlah evaluasi fungsi yang
diperlukan dalam solusi, ukuran partikel sebaiknya tidak terlalu besar agar
perhitungan tidak menjadi terlalu panjan.g. Ukuran partikel juga sebaiknya tidak
terlalu kecil, semakin kecil ukuranpartikel akan memperkecil kemungkinan
partikel menemukan posisi terbaiknya.
Langkah pertama yang dijalankan pada algoritma particle swarm
optimization adalah menentukan jumlah partikel yang akan dikerahkan untuk
mencari parameter yang akan dicari. Parameter transport yang akan dicari adalah
K10 K12 K21 K13 K31. Setiap partikel akan memiliki besar nilai parameter awal
yang dibangkitkan secara random, nilai parameter tersebut akan dijadikan sebagai
posisi awal partikel. Berdasarkan posisi awaltersebut setiap partikel akan
mendapatkan kecepatan awalnya masing-masing yang akan digunakan untuk
mengevaluasi nilai fungsi tujuan. Besar nilai parameter awal yang diperoleh akan
dicek apakah nilainya berada di dalam batas atau tidak. Jika nilai parameter yang
diperoleh berada di luar rentang maka partikel akan mencari nilai parameter lain.
Nilai parameter tersebut akan disubtitusi ke dalam persamaan model
Compartement Absorption and Transitdan didiferensialkan menggunakan ODE45
sehingga menghasilkan data simulasi konsentrasi atenolol dosis 25 mg, 50 mg,
dan 100 mg terhadap waktu.
Nilai parameter yang dihasilkan akan selalu berubah-ubah pada setiap
proses pencarian sebab perubahannya juga bergantung pada nilai random. Ketika
program berjalan akan menghasilkan satu data terbaik diantara semua data.
Setelah memperoleh data simulasi, data tersebut dibandingkan dengan melihat
nilai error. Semakin kecil nilai error berarti parameter yang diperoleh akan
menghasilkan data simulasi yang semakin mendekati data eksperimen. Partikel
akan bergerak kembali ketika mendapatkan error yang besar sehingga posisi
10
partikel akan berubah, begitu pula dengan kecepatan partikelnya. Posisi atau nilai
parameter dari setiap partikel yang menghasilkan data simulasi lebih mendekati
dengan data eksperimen akan dijadikan posisi terbaiknya (Pbest). Posisi dan
kecepatan yang baru diperoleh ini juga akan diperiksa agar tetap berada didalam
batas dan lebih baik dari nilai sebelumnya. Berdasarkan besar nilai parameter
terbaik dari setiap partikel tersebut akan saling dibandingkan untuk diperoleh
parameter terbaik dari partikel yang terbaik (Gbest). Ketika program dijalankan,
maka hasil pencarian terakhir adalah parameter yang dicari dan pemograman
berhasil.
Analisa Output
Setelah membuat algoritma PSO untuk mendapatkan parameter yang
dibutuhkan dan mensubtitusi parameter tersebut ke dalam persamaan model CAT,
hal yang perlu dilakukan selanjutnya adalah menganalisa data simulasi yang
diperoleh. Indikator kebenaran parameter tersebut dapat dilihat berdasarkan data
waktu dan konsentrasi plasma simulasi dalam grafik pemodelan mendekati grafik
hasil simulasi. Analisa nilai koefisien deterministik (ketepatan hubungan)
dilakukan antara hasil simulasi terhadap hasil eksperimen yang dirumuskan
sebagai:
[
dengan
dan SST = ∑
]
∑
(15)
[
[
̅
]
]
(16)
(17)
dimana merupakan data hasil eksperimen dengan standar deviasi sebesar
,
merupakan data hasil pemodelan, adalah data eksperimen,
adalah jumlah kuadrat error, SST adalah jumlah kuadrat dari rata-rata data. N
adalah banyak data, dan ̅merupakan nilai rata-rata dari hasil penjumlahan data
eksperimen dan data pemodelan.14Kriteria
dikatakan baik bila memenuhi
syarat sebagai berikut:14
1. Nilai koefisien determinasi lebih besar dari 0.5 menunjukkan variabel
bebas dapat menjelaskan variabel tidak bebas dengan baik dan akurat.
2. Nilai koefisien determinasi sama dengan 0.5 dikatakan sedang.
3. Nilai koefisien determinasi kurang dari 0.5 relatif kurang baik, hal ini
disebabkan oleh kurang tepatnya pemilihan variabel.
11
HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil Prediksi Nilai Parameter transport CAT Model menggunakan PSO
Data eksperimen diperoleh dari publikasi Yu et al8. Data sekunder
konsentrasi obat dalam plasma secara oral yang digunakan dalam penelitian ini
yaitu Atenolol. Data obat atenolol diambil dari penelitian Mason et
al12yangdicantumkan pada jurnal Yu et al tentang model CAT.Pada penelitian
tersebut, 12 voluntir orang sehat dengan massa rata-rata 73.5 Kg yang diberikan
tablet atenolol dengan dosis 25, 50, dan 100 mg secara oral. Pemberian masingmasing dosis dipisahkan paling lambat satu minggu. Volume plasma rata-rata 12
orang voluntir terebut adalah 12.7155 L. Sampel darah diambil untuk pengukuran
konsentrasi obat dalam plasma pada waktu 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5.9, 7.7, 10,
11.95, 14, 16, dan 23.9 jam. Waktu pengosongan lambung (Tge) pada obat
berbentuk tablet adalah 2-3 jam13. Konsentrasi Plasma dari data eksperimen dan
hasil simulasi numerik ditunjukkan pada gambar di bawah ini.
Tabel 4. Nilai Parameter model CAT tanpa PSOobat atenolol dosis 25, 50, dan
100 mg
Obat
Atenolol
Dosis
25 mg
Parameter
K10 (jam-1)
K12 (jam-1)
K21 (jam-1)
K13 (jam-1)
K31(jam-1)
Nilai
0.9
0.05
11.32
0.9
0.39
50 mg
K10 (jam-1)
K12 (jam-1)
K21 (jam-1)
K13 (jam-1)
K31 (jam-1)
0.5
0.1
0.2
0.6
0.01
100 mg
K10 (jam-1)
K12 (jam-1)
K21 (jam-1)
K13 (jam-1)
K31 (jam-1)
0.5
0.001
2.5
0.7
0.05
Tabel 5. Nilai Parameter model CAT menggunakan PSO obat atenolol dosis 25,
50, dan 100 mg
Obat
Atenolol
Dosis
25 mg
Parameter
K10 (jam-1)
K12 (jam-1)
K21 (jam-1)
K13 (jam-1)
K31(jam-1)
Nilai
0.8004
0.7200
3.3033
1.1176
0.4002
12
50 mg
K10 (jam-1)
K12 (jam-1)
K21 (jam-1)
K13 (jam-1)
K31 (jam-1)
1.0072
0.2633
2.3092
1.9202
0.6037
100 mg
K10 (jam-1)
K12 (jam-1)
K21 (jam-1)
K13 (jam-1)
K31 (jam-1)
0.6096
0.3181
0.1245
0.7308
0.5440
Berikut ini merupakan hasil fit data konsentrasi plasma pada atenolol 25,
50, dan 100 mg dengan Model CAT yang diusulkan dan Model CAT
menggunakan PSO.
CAT Model dosis 25 mg
Plasma Concentration (mg/ml)
0.14
Data Eksperimen
Simulasi CAT Model tanpa PSO
0.12
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0
0
5
10
15
20
25
Time (h)
Gambar 4 Hasil fit atenolol 25 mg dengan model CAT tanpa PSO. Nilai R2 =
77.8833 %
13
CAT Model PSO dosis 25 mg
Plasma Concentration (mg/ml)
0.16
Data Eksperimen
Simulasi CAT Model dengan PSO
0.14
0.12
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0
0
5
10
15
20
25
Time (h)
Gambar 5 Hasil fit atenolol 25 mg dengan model CAT menggunakan PSO. Nilai
R2 = 96.94 %
CAT Model dosis 50 mg
Plasma Concentration (mg/ml)
0.35
Data Eksperimen
Simulasi CAT Model tanpa PSO
0.3
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Time (h)
Gambar 6 Hasil fit atenolol 50 mg dengan model CAT tanpa PSO. Nilai R2 =
77.5912 %
15
CAT Model dosis PSO 100 mg
Plasma Concentration (mg/ml)
0.7
Data Eksperimen
Simulasi CAT Model dengan PSO
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time (h)
Gambar 9 Hasil fit atenolol 100 mg dengan model CAT menggunakan PSO. Nilai
R2 = 98.31%
Tabel 4 dan 5 merupakan tabel parameter konstanta transport pada model
CAT yang diusulkan dan model CAT menggunakan PSO untuk dosis 25, 50, dan
100 mg. besar dosis mempengaruhi nilai k10. Semakin besar dosis maka nilai
parameter tersebut semakin kecil.Kompartemen 2 merupakan kompartemen
perifer dengan perfusi cepat sedangkan kompartemen 3 merupakan jaringan
dengan perfusi rendah.Dalam hal ini obat lebih cepat terperfusi dari kompartemen
2 daripada kompartmenen 3 sehingga nilai parameter k21 lebih besar dari k31.
Berdasarkan Gambar 4 sampai Gambar 9, masing-masing obat mengalami tiga
proses dalam plasma yaitu fasa absorpsi, fasa post absorpsi,dan fasa eliminasi.
Obat mengalami fasa absorpsi yang ditunjukan oleh kenaikan konsentrasi obat,
lalu obat mengalami fasa post absorpsi yaitu fasa ketika obat didistribusikan yang
ditandai dengan penurunan konsentrasi obat.Fasa terakhir yang dialami obat
adalah fasa eliminasi yang ditandai dengan penurunan konsentrasi obat sampai
mendekati nilai nol.
Berdasarkan hasil fit grafik terhadap data eksperimen dengan parameter
yang sama pada model CAT yang diusulkan maupun model CAT menggunakan
PSO, R2 metode CAT dengan PSO lebih besar daripada R2 motode CAT yang
diusulkan. Hal ini menunjukan bahwa model CAT dengan PSO dapat
memprediksi konsentrasi obat ada plasma lebih baik daripada model CAT yang
diusulkan.
16
SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan
Pencarian parameter yang diperlukan dalam model CATdapat menggunakan
algoritma Partikel Swarm Optimization.Hasil dari pemodelan dengan menggunakan
parameter tersebut juga menghasilkan pola grafik yang tidak jauh berbeda antara data
simulasi dengan data eksperimen.Pemodelan ini dapat digunakan untuk
memperkirakan penyerapan obat pada plasma terhadap waktu. Penentuan nilai
parameter konstanta transport seperti K10 K12 K21 K13 K31 digunakan dalam model
ini untuk menggambarkan Order pertama “konstanta transport” untuk transfer
obat dari satu kompartemenke kompartemen lain.Nilai koefisien determinasi yang
didapatkan dari semua subjek melebihi 90%, sehingga pemodelan ini dikatakan layak
untuk digunakan.
Saran
1. Perlu modifikasi pemodelan kembali pada persamaan transit di usus halus
2. Perlu menggunakan lebih dari satu obat untuk mendapatkan hasil yang
lebih valid
3. Perlu menggunakan data eksperimen subjek yang telah dipublikasikan
lebih banyak lagi
14
CAT Model dosis PSO 50 mg
Plasma Concentration (mg/ml)
0.25
Data Eksperimen
Simulasi CAT Model dengan PSO
0.2
0.15
0.1
0.05
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Time (h)
Gambar 7 Hasil fit atenolol 50 mg dengan model CAT menggunakan PSO. Nilai
R2 = 97.36 %
CAT Model dosis 100 mg
Plasma Concentration (mg/ml)
0.7
Data Eksperimen
Simulasi CAT Model tanpa PSO
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time (h)
Gambar 8 Hasil fit atenolol 100 mg dengan model CAT tanpa PSO. Nilai R2 =
78.5523 %
17
DAFTAR PUSTAKA
1. Lawrence, X. Yu, and Gordon L.Amidon. “A compartemental absorption
and transit model for estimating oral drug absorption.” Internation journal
of pharmaceutics 186.2 (1999): 119-125.
2. Lawrence, X. Yu, et al. "Transport approaches to the biopharmaceutical
design of oral drug delivery systems: prediction of intestinal absorption."
Advanced drug delivery reviews 19.3 (1996): 359-376.
3. Lawrence, X. Yu, John R. Crison, and Gordon L. Amidon.
"Compartmental transit and dispersion model analysis of small intestinal
transit flow in humans." International journal of pharmaceutics 140.1
(1996): 111-118.
4. J. Kennedy, R. Eberhart,. 1995. Particle swarm optimization. In Proceeding
of the IEEE international conference on neural network IV, pp. 1942-1948
5. M. Widiasri, A. Justitia, A. Z. Arifin. 2011. Penerapan particle swarm
optimization untuk penentuan parameter regulasi pada kernel regularized
discriminant analysis. Computar Science and Engineering, Information
System Technologies and Applications, ISBN: 978-979-8689-14-7
6. Chih-Cheng Kao. 2009. Application of particle swarm optimization in
mechanical design. Department of Electrical Engineering, Kao Yuan
University
7. Xioalin Wang, Xun Qiu. 2013. Application of particle swarm optimization for
enhanced cyclic steam stimulation in a offshore heavy oil reservoir.
International Journal of Information Technology, Modeling and Computing
(IJITMC) Vol. 1, No.2
8. Santosa, Budi. 2009. Tutorial particle swarm optimization. Surabaya: Teknik
Industri, ITS
9. Harvey RA.2012. Pharmacology 5th ed. China: Wolters Kluwer.
10. Yu LX, Crison JR, dan Amidon GL.1995. A Strategic Approach For
Predicting Drug Absorption. Pharm.Res.12.
11. Van de waterbeemd, Han, H. Lennernas, and P.Artursson. “Drug
bioavalaibility. “Methods and Principles in medicinal Chemistry 18 (2004).
12. Wagner JG.1993. Pharmacokinetics For Pharmaceutical Scientist.
Switzerland: Technomic Publishing. Inc.
13. Wilson, Clive G. “The organization of the gut and the oral absorption of
drugs: anatomical, biological and physiological considerations in oral
formulation development. “Controlled Release in oral drug delivery.
Spinger US, 2011. 27-48.
14. Sumardiono. 2007. Homeschooling a leap for better learning: lompatan cara
belajar. Jakarta: PT Elex Media Komputindo
18
Lampiran 1 sistem kerja algoritma particle swarm optimization
Penentuan Jumlah Partikel
Penentuan Rentang Nilai Parameter
Penentuan Posisi dan Kecepatan
Membandingkan dengan Nilai Pbest
Ya
Perbaharui Nilai Pbest
Tidak
Pertahankan Nilai Pbest Sebelumnya
Penentuan Gbest
Substitusi Parameter ke dalam CAT Model
Bandingkan Data Eksperimen dengan Data Simulasi
Data Eksperimen dengan Data simulasi
sudah dekat?
Tidak
Ya
Selesai
19
Lampiran 2 Data Eksperimen CAT Model
Waktu (h)
Konsentrasi Plasma
Atenolol Dosis 25
mg
Konsentrasi Plasma
Atenolol Dosis 50
mg
Konsentrasi Plasma
Atenolol Dosis 100
mg
0.6
1
1.5
2
2.5
3
4.0
5.9
7.7
10
11.95
14
16
23.9
0.05
0.09
0.098
0.099
0.105
0.11
0.109
0.08
0.06
0.05
0.047
0.03
0.02
0.01
0.1225
0.22
0.2
0.219
0.23
0.25
0.239
0.175
0.122
0.099
0.07
0.05
0.04
0.02
0.24
0.415
0.45
0.475
0.55
0.57
0.525
0.399
0.215
0.16
0.123
0.108
0.099
0.04
20
RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Tangerang pada tanggal 19 Agustus
1993 dari Bapak Nahali dan Ibu Lilis suryani. Penulis merupakan
anak kedua dari empat bersaudara. Pada tahun 2011 penulis
berhasil menyelesaikan studi di SMA Negeri 10 Tangerang dan
pada tahun yang sama penulis lulus seleksi masuk Institut
Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur Undangan Seleksi Masuk
IPB (USMI) dan diterima di Departemen Fisika, Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam.
Selama mengikuti pendidikan, penulis menjadi asisten
praktikum Fisika TPB, sebagai Ketua Divisi Kesekretariatan LDF
FMIPA IPB 2013-2014, serta mengikuti kepanitiaan Kompetisi
Fisika tahun 2013 dan 2014.