Gambaran Reseptor Hormonal Karsinoma Payudara Duktus Invasif Tipe Non Spesial (No Special Type/Not Otherwise Specified) pada Wanita Usia 40 Tahun Kebawah Periode 2014-2016 di RSUP HAM Medan
Lampiran 1
DAFTAR RIWAYAT HIDUP
I. Data Pribadi
Nama : Meggiy Saputra
Tempat/Tanggal Lahir : Bandung, 23 Mei 1994 Jenis Kelamin : Perempuan
Agama : Buddha
Alamat : Jl. Daan mogot km 11. Perumahan Casajardin E2/16, Jakarta Barat
Telepon : 087884970060
II. Riwayat Pelatihan
1. Tahun 1997-1999 : PG/TK St.Aloysius Bandung 2. Tahun 1999-2000 : TK Damai Jakarta
3. Tahun 2000-2006 : SD Tarsisius I Jakarta 4. Tahun 2006-2009 : SMP St.Yakobus Jakarta 5. Tahun 2009-2012 : SMA Tarsisius I Jakarta
III. Riwayat Kepanitiaan
1. Anggota dari Kumpulan Mahasiswa Buddhis USU tahun 2013
2. Anggota Publikasi dan Dokumentasi Bakti Sosial MIND FK USU tahun 2014
3. Bendahara PORSENI FK USU tahun 2014
4. Anggota Publikasi dan Dokumentasi Waisak FK USU tahun 2014 5. Anggota Publikasi dan Dokumentasi Kathina FK USU tahun 2014 6. Anggota Acara Kathina FK USU tahun 2015
7. Anggota Tim Medis FK Bakti Sosial KMB USU tahun 2015
8. Anggota Publikasi dan Dokumentasi dalam Scripta Research Festival 2015 9. Anggota Tim Medis FK Bakti Sosial KMB USU tahun 2016
(2)
Lampiran 2
(3)
(4)
Lampiran 4 Output SPSS
Umur
estrogen receptor
progesterone receptor
human epidermal receptor
Subtipe pola ekspresi gen
N Valid 101 101 101 101 101
Missing 0 0 0 0 0
Mean 36.35
Median 37.00
Mode 40
Minimum 26
Maximum 40
Perbandingan ER dan PR RU
Umur 26-30 tahun
Umur 31-35 tahun
Umur 36-40 tahun
N Valid 101 101 101 101 101
Missin
g 0 0 0 0 0
Mean
Median
Mode
Minimum
Maximum
(5)
Umur
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative Percent
Valid 26 2 2.0 2.0 2.0
27 1 1.0 1.0 3.0
28 1 1.0 1.0 4.0
29 3 3.0 3.0 6.9
30 2 2.0 2.0 8.9
31 4 4.0 4.0 12.9
32 2 2.0 2.0 14.9
33 3 3.0 3.0 17.8
34 6 5.9 5.9 23.8
35 6 5.9 5.9 29.7
36 7 6.9 6.9 36.6
37 20 19.8 19.8 56.4
38 13 12.9 12.9 69.3
39 10 9.9 9.9 79.2
40 21 20.8 20.8 100.0
(6)
estrogen receptor
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative Percent
Valid Negatif 74 73.3 73.3 73.3
Positif 27 26.7 26.7 100.0
Total 101 100.0 100.0
progesterone receptor
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative Percent
Valid Negatif 68 67.3 67.3 67.3
Positif 33 32.7 32.7 100.0
Total 101 100.0 100.0
human epidermal receptor
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative Percent
Valid 1 Positif 57 56.4 56.4 56.4
2 Positif 3 3.0 3.0 59.4
3 Positif 40 39.6 39.6 99.0
Negatif 1 1.0 1.0 100.0
Total 101 100.0 100.0
(7)
Subtipe pola ekspresi gen
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative Percent
Valid Luminal B 43 42.6 42.6 42.6
Over Expression HER 2 57 56.4 56.4 99.0
Triple Negative 1 1.0 1.0 100.0
Total 101 100.0 100.0
Kelompok Umur
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative Percent
Valid 26-30 9 8.9 8.9 8.9
31-35 21 20.8 20.8 29.7
36-40 71 70.3 70.3 100.0
Total 101 100.0 100.0
Perbandingan ER dan PR
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative Percent
Valid ER+ / PR+ 17 16.8 16.8 16.8
ER- / PR- 58 57.4 57.4 74.3
ER+ / PR- 10 9.9 9.9 84.2
ER- / PR+ 16 15.8 15.8 100.0
(8)
Umur 26-30 tahun
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative Percent
Valid 92 91.1 91.1 91.1
ER+ / PR+ 2 2.0 2.0 93.1
ER- / PR- 5 5.0 5.0 98.0
ER+ / PR- 1 1.0 1.0 99.0
ER- / PR+ 1 1.0 1.0 100.0
Total 101 100.0 100.0
Umur 31-35 tahun
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative Percent
Valid 80 79.2 79.2 79.2
ER+ / PR+ 3 3.0 3.0 82.2
ER- / PR- 15 14.9 14.9 97.0
ER+ / PR- 1 1.0 1.0 98.0
ER- / PR+ 2 2.0 2.0 100.0
Total 101 100.0 100.0
(9)
Umur 36-40 tahun
Frequency Percent Valid Percent
Cumulative Percent
Valid 30 29.7 29.7 29.7
ER+ / PR+ 12 11.9 11.9 41.6
ER- / PR- 38 37.6 37.6 79.2
ER+ / PR- 8 7.9 7.9 87.1
ER- / PR+ 13 12.9 12.9 100.0
(10)
Lampiran 5 Data Induk
No Usia ER PR Her2 Subtipe ER/PR Kelompok
Usia 26-30 31-35 36-40
1. 37 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
2. 40 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
3. 40 Positif Positif 1 Positif Luminal B ER+ / PR+ 36-40 ER+ / PR+
4. 36 Negatif Negatif Negatif Triple Negative ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
5. 37 Positif Negatif 1 Positif Luminal B ER+ / PR- 36-40 ER+ / PR-
6. 35 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
7. 39 Positif Positif 3 Positif Luminal B ER+ / PR+ 36-40 ER+ / PR+
8. 40 Positif Positif 1 Positif Luminal B ER+ / PR+ 36-40 ER+ / PR+
9. 38 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
10. 39 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
11. 40 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
12. 37 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
13. 37 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
14. 27 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 26-30 ER- / PR-
15. 32 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
16. 34 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
17. 36 Negatif Negatif 2 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
18. 34 Negatif Positif 1 Positif Luminal B ER- / PR+ 31-35 ER- / PR+
19. 40 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
20. 33 Negatif Positif 3 Positif Luminal B ER- / PR+ 31-35 ER- / PR+
(11)
21. 38 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
22. 40 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
23. 31 Positif Positif 1 Positif Luminal B ER+ / PR+ 31-35 ER+ / PR+
24. 40 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
25. 35 Positif Negatif 1 Positif Luminal B ER+ / PR- 31-35 ER+ / PR-
26. 40 Positif Negatif 1 Positif Luminal B ER+ / PR- 36-40 ER+ / PR-
27. 37 Positif Positif 3 Positif Luminal B ER+ / PR+ 36-40 ER+ / PR+
28. 37 Positif Positif 1 Positif Luminal B ER+ / PR+ 36-40 ER+ / PR+
29. 37 Positif Positif 1 Positif Luminal B ER+ / PR+ 36-40 ER+ / PR+
30. 34 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
31. 39 Negatif Positif 3 Positif Luminal B ER- / PR+ 36-40 ER- / PR+
32. 30 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 26-30 ER- / PR-
33. 29 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 26-30 ER- / PR-
34. 32 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
35. 31 Positif Positif 3 Positif Luminal B ER+ / PR+ 31-35 ER+ / PR+
36. 34 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
37. 30 Positif Negatif 1 Positif Luminal B ER+ / PR- 26-30 ER+ / PR-
38. 37 Positif Positif 3 Positif Luminal B ER+ / PR+ 36-40 ER+ / PR+
39. 33 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
40. 38 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
41. 35 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
42. 39 Positif Positif 1 Positif Luminal B ER+ / PR+ 36-40 ER+ / PR+
43. 39 Positif Positif 1 Positif Luminal B ER+ / PR+ 36-40 ER+ / PR+
44. 31 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
(12)
46. 40 Positif Negatif 1 Positif Luminal B ER+ / PR- 36-40 ER+ / PR-
47. 40 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
48. 37 Negatif Positif 1 Positif Luminal B ER- / PR+ 36-40 ER- / PR+
49. 38 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
50. 38 Negatif Positif 3 Positif Luminal B ER- / PR+ 36-40 ER- / PR+
51. 37 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
52. 38 Positif Negatif 1 Positif Luminal B ER+ / PR- 36-40 ER+ / PR-
53. 28 Positif Positif 1 Positif Luminal B ER+ / PR+ 26-30 ER+ / PR+
54. 39 Negatif Positif 3 Positif Luminal B ER- / PR+ 36-40 ER- / PR+
55. 40 Negatif Positif 3 Positif Luminal B ER- / PR+ 36-40 ER- / PR+
56. 37 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
57. 40 Positif Negatif 1 Positif Luminal B ER+ / PR- 36-40 ER+ / PR-
58. 37 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
59. 40 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
60. 29 Negatif Positif 3 Positif Luminal B ER- / PR+ 26-30 ER- / PR+
61. 26 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 26-30 ER- / PR-
62. 29 Positif Positif 1 Positif Luminal B ER+ / PR+ 26-30 ER+ / PR+
63. 40 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
64. 34 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
65. 35 Positif Positif 3 Positif Luminal B ER+ / PR+ 31-35 ER+ / PR+
66. 36 Positif Negatif 1 Positif Luminal B ER+ / PR- 36-40 ER+ / PR-
67. 38 Positif Negatif 1 Positif Luminal B ER+ / PR- 36-40 ER+ / PR-
68. 35 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
69. 36 Negatif Positif 1 Positif Luminal B ER- / PR+ 36-40 ER- / PR+
70. 37 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
(13)
71. 37 Positif Positif 1 Positif Luminal B ER+ / PR+ 36-40 ER+ / PR+
72. 40 Negatif Positif 3 Positif Luminal B ER- / PR+ 36-40 ER- / PR+
73. 40 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
74. 36 Positif Negatif 1 Positif Luminal B ER+ / PR- 36-40 ER+ / PR-
75. 40 Negatif Positif 3 Positif Luminal B ER- / PR+ 36-40 ER- / PR+
76. 39 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
77. 31 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
78. 38 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
79. 26 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 26-30 ER- / PR-
80. 40 Negatif Negatif 2 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
81. 34 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
82. 39 Positif Positif 3 Positif Luminal B ER+ / PR+ 36-40 ER+ / PR+
83. 37 Negatif Positif 1 Positif Luminal B ER- / PR+ 36-40 ER- / PR+
84. 37 Negatif Negatif 2 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
85. 35 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
86. 38 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
87. 37 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
88. 37 Negatif Positif 3 Positif Luminal B ER- / PR+ 36-40 ER- / PR+
89. 36 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
90. 40 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
91. 33 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 31-35 ER- / PR-
92. 38 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
93. 38 Negatif Negatif 1 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
94. 39 Positif Positif 3 Positif Luminal B ER+ / PR+ 36-40 ER+ / PR+
(14)
96. 38 Negatif Positif 1 Positif Luminal B ER- / PR+ 36-40 ER- / PR+
97. 39 Negatif Positif 1 Positif Luminal B ER- / PR+ 36-40 ER- / PR+
98. 40 Negatif Positif 3 Positif Luminal B ER- / PR+ 36-40 ER- / PR+
99. 40 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
100. 37 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
101. 36 Negatif Negatif 3 Positif Over Expression HER 2 ER- / PR- 36-40 ER- / PR-
(15)
43 DAFTAR PUSTAKA
1. Cancer. [internet] 2016. [cited 2016 April 14] Available from: http://www.who.int/cancer/en/
2. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. [internet] 2016. [cited 2016 April 14] Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx 3. Genes and human disease. [internet] 2016. [cited 2016 April 14] Available
from: http://www.who.int/genomics/public/geneticdiseases/en/index3.html 4. Breast Cancer Statistics. [internet] 2016. [cited 2016 April 14] Available
from: http://www.cdc.gov/cancer/breast/statistics/
5. HILANGKAN MITOS TENTANG KANKER. [internet] 8 Mei 2014.
[cited 2016 April 14] Available from:
http://www.depkes.go,id/article/print/2014070001/hilangkan-mitos-tentang-kanker.html
6. Colditz G, Chia KS. WHO Classification of Tumours of The Breast. 4th.ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2012. 14-7 7. Breast Cancer-American Cancer Society. [internet] 2016. [cited 2016
April 22] Available from: www.cancer.org>acs>cid>003090-pdf
8. Assi HA, Khoury KE, Dbouk H, et al. (2013) “Epidemiology and prognosis of breast cancer in young women”. Journal of Thoracic Disease. 5,(1),2-3
9. Allred C, Miller K, Viale G, Brogi E, Isola J. WHO Classification of Tumours of The Breast. 4th.ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2012. 22-3
10. Eroschenko VP. diFiore’s Atlas of Histology: with Functional Correlations. 11th.ed. United States of America: Lippincott Williams & Wilkins; 2008. 482-6
11. Mescher AL. JUNQUEIRA’S Basic Histology: TEXT & ATLAS.12th
.ed. United States of America: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2010. 12. Martini FH, Nath JL, Bartholomew EF. Fundamentals of Anatomy &
Physiology. 9th.ed. United States of America: Pearson Education, Inc; 2012. 1062-4
13. Devita VT, Hellman TSL, Rosenberg SA. Devita, Hellman and Rosenberg’s CANCER : Principles & Practice of Oncology. United States of America: Lippincott Williams & Wilkins ; 2008
14. Bhat S. SRB’s Manual of Surgery. 4th.ed. New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publisher (P) LTD; 2013. 563-5
15. Woodson AH, Profato JL, Muse KI, Litton JK. (2013) “Breast cancer in the young: role of the geneticist”. Journal of Thoracic Disease.5,(1), 19-26 16. Bharat A, Aft RL, Gao F, et al. Patient and tumor characteristics
associated with increased mortality in young women (< or =40 years) with breast cancer. J Surg Oncol 2009;100:248-51.
(16)
44
17. Hartman M, Czene K, Reilly M, et al. Genetic implications of bilateral breast cancer: a population based cohort study. Lancet Oncol 2005;6:377-82.
18. Kollias J, Ellis IO, Elston CW, et al. Clinical and histological predictors of contralateral breast cancer. Eur J Surg Oncol 1999;25:584-9.
19. Dabbs DJ. Breast PATHOLOGY. 1st.ed. China : Elsevier Inc; 2012. 429-30
20. Ellis IO, Collins L, Ichihara S, MacGrogan G. WHO Classification of Tumours of The Breast. 4th.ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2012. 34-8
21. Benson JR, Gui G, Tuttle TM. EARLY Breast Cancer: From Screening to Multidisciplinary Management. Boca Raton. Taylor & Francis Group; 2013. 269
22. Breast Cancer: What are the risk factors for breasts cancer. [internet] 4 April 2016 [cited 2016 May 13] Available from: http://www.cdc.gov/cancer/breast/basic_info/risk_factors.htm
23. Wilson R, Britton P. WHO Classification of Tumours of The Breast. 4th.ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2012. 17-8 24. Christinat A, Lascio SD, Pagani O. Hormonal therapies in young breast
cancer patients: when, what and for how long?. Journal of Thoracic Disease. 2013; 5(1): 36-46
25. Treatments for Hormone-Receptor-Positive Breast Cancer. [internet] 22 Januari 2014. [cited 2016 May 22] Available from:
http://www.breastcancer.org/symptoms/diagnosis/hormone-status/treatment_hrpos
26. Salem DS, Kamal RM, Mansour SM, Salah LA, Wessam R. Breast imaging in the young: the role of magnetic resonance imaging in breast cancer screening, diagnosis and follow-up. Journal of Thoracic Disease. 2013; 5(1): 9-18
27. HER2 Status. [internet] 16 Mei 2016. [cited 2016 May 22] Available from: http://www.breastcancer.org/symptoms/diagnosis/her2
28. Jon Godwin, Samantha Hinsley, Ariel Zwenger. Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials. January 2015, pp. 2-6.
29. Hormone Receptor Status. [internet] 27 Januari 2016. [cited 2016 May 22]
Available from:
http://www.breastcancer.org/symptoms/diagnosis/hormone_status
30. Understanding Hormone Receptors and What They Do. [internet] 22 Januari 2014. [cited 2016 May 22] Available from:
http://www.breastcancer.org/symptoms/diagnosis/hormone-status/understanding
31. Collins LC, Marotti JD, Gelber S, et al. Pathologic features and molecular phenotype by patient age in a large cohort of young women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2012; 131:1061-6
(17)
45
32. Chan M, Chang MC, Gonzalez R, Lategan B, del Barco E, Vera-Badillo F, et al. Outcomes of Estrogen Receptor Negative and Progesterone Receptor Positive Breast Cancer. PLoS ONE. 2015 July; 10(7): e0132449
33. Gross JM, Yee D. How does the estrogen receptor work?. Breast Cancer Res. 2002; 4: 62-4
34. Zhenlin Bai and Ronald Gust. Breast cancer, Estrogen Receptor and Ligands. Arch Pharm Chem Life Sci. 2009; 342: 133-49
35. Welboren W, Stunnenberg HG, Sweep FCGJ, Span PN. Identifying estrogen receptor target genes. Elsevier. 2007 September; 1(2): 138-43 36. Lange CA, Yee D. Progesterone and Breast Cancer. Womens Health
(Lond Engl). 2008 March; 4(2): 151-62
37. Gao X, Nawaz Z. Role of steroid receptor coactivators and corepressor of progesterone receptors in breast cancer. Breast Cancer Research. 2002; 4(5): 182-6
38. Li Y, Rosen JM. Stem/progenitor cells in mouse mammary gland development and breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2005; 10(1):17-24.
39. Moasser MM. The Oncogen HER2; Its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis. Oncogene. 2007 October; 26(45): 6469-87
40. Muthuswamy SK, Li D, Lelievre S, Bissell MJ, Brugge JS. ErbB2, but not ErbB1, reinitiates proliferation and induces luminal repopulation in epithelial acini. Nat Cell Biol. 2001; 3:785-92
41. Iqbal N, Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Hindawi Publishing Corporation. 2014: 1-9
42. Kartika I, Maulani H, Sulastri H, Yuwono. EKSPRESI PROTEIN HER-2/neu, STATUS RESEPTOR ESTROGEN DAN PROGESTERON PADA BERBAGAI DERAJAT KEGANASAN KARSINOMA PAYUDARA DUKTAL INVASIF WANITA USIA MUDA. Majalah Patologi. 2009 Januari; 18(1): 32-40
43. Thapa B, Singh Y, Sayami P, Shrestha U, Sapkota R, Sayami G. Breast Cancer in Young Women from a Low Risk Population in Nepal. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2013; 14(9): 5095-99
44. Gabriel C, Domchek S. Breast cancer in young women. BioMed Central. 2010; 12: 212
45. Lund M, Butler E, Hair B, Ward K, Andrews J, et al. Cancer. 2010: 2549-58
46. Devi C, Tang T, Corbex M. Incidence and risk factors for breast cancer subtypes in three distinct South-East Asian ethnic groups: Chinese, Malay and natives of Sarawak, Malaysia. International Journal of Cancer. 2012; 131: 2869-77
47. Cvetanovic A, Popovic L, Filipovic S, Trifunovic J, Zivkovic N, et al. Young age and pathological features predict breast cancer outcome – report from a dual Institution experience in Serbia. JBUON. 2015; 20(6): 1407-13
(18)
46
48. Recăreanu F, Simionescu C, Georgescu C, Pirici E. Ductal invasive mammary carcinoma – Clinicopathological prognostic factors related to immunohistochemical expression of hormonal receptors and Her2/neu oncoprotein. Romanian Journal of Morphology and Embryology. 2012; 52 (3 Suppl): 1059-64
49. Almasri N, Hamad M. Immunohistochemical evaluation of human epidermal growth factor receptor 2 and estrogen and progesterone receptors in breast carcinoma in Jordan. Breast Cancer Research. 2005 May; 7(7): 598-604
(19)
25
BAB 3
KERANGKA TEORI & KERANGKA KONSEP
3.1. Kerangka Teori
Berdasarkan tinjauan pustaka di atas, maka kerangka teori dari penelitian ini adalah :
Gambar 3 Konsep Teori
Pemeriksaan imunohistokimia Pemeriksaan
PR
Over ekspresi HER2 atau Triple Negative Tumor lebih
agresif/ganas Diagnosis
Karsinoma Payudara Duktus
Invasif ≤40 tahun
Usia muda /Premenopause
ER ─ PR +/─ HER2 +/─ Pemeriksaan
HER2
Pemeriksaan
(20)
26
3.2. Kerangka Konsep
Gambar 4 Konsep Penelitian Karsinoma
Payudara Invasif
Karsinoma Payudara
Invasif Tipe Non
Spesial Usia
≤40 tahun
Gambaran Reseptor Hormonal
(21)
27
BAB 4
METODE PENELITIAN
4.1. Jenis PenelitianPenelitian ini bersifat deskriptif dengan menggunakan desain penelitian
cross-sectional.
4.2. Waktu dan Tempat Penelitian 4.2.1. Waktu Penelitian
Penelitian ini dilakukan dari bulan Agustus 2016 sampai Desember 2016.
4.2.2. Tempat Penelitian
Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Haji Adam Malik Medan.
4.3. Populasi dan Sampel Penelitian 4.3.1. Populasi
Hasil data rekam medik 101 pasien karsinoma payudara duktus invasif tipe non spesial pada wanita usia 40 tahun kebawah periode 2014-2016 yang telah didiagnosis oleh dokter spesialis patologi anatomi di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Haji Adam Malik Medan.
4.3.2. Sampel
Semua subjek yang ada di populasi yaitu hasil data rekam medik pasien karsinoma payudara duktus invasif tipe non spesial.
4.4. Teknik Pengumpulan Data
Data diperoleh dengan cara total population dari pasien karsinoma payudara duktus invasif tipe non spesial di RSUP Haji Adam Malik Medan.
(22)
28
4.5. Definisi Operasional
Karsinoma payudara invasif adalah karsinoma yang telah menginvasi duktus dan merupakan hasil diagnosis oleh dokter spesialis patologi anatomi. Alat ukur adalah check list dari rekam medik pasien dan cara ukur adalah observasi pada
check list rekam medis yang berisi hasil pemeriksaan reseptor estrogen (+ atau -),
reseptor progesteron (+ atau -), dan HER-2 (1 positif, 2 positif, atau 3 positif).
4.6. Teknik Pengolahan Data
Setelah data dikumpulkan, dilakukan pengolahan data dengan tahap: (1)
Editing, merupakan langkah untuk meneliti kelengkapan data hasil pemeriksaan
reseptor estrogen (+ atau -), reseptor progesteron (+ atau -), dan HER-2 (1 positif, 2 positif, atau 3 positif) yang diperoleh dari rekam medis, (2) Koding adalah usaha untuk mengklasifikasikan jawaban yang ada ke dalam check list, (3) Tabulasi adalah kegiatan memasukkan data-data hasil check list kedalam tabel berdasarkan variabel yang diteliti.
(23)
29
BAB 5
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
5.1. Hasil Penelitian5.1.1. Deskripsi Lokasi Penelitian
Penelitian ini telah dilakukan pada bulan Agustus 2016 di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Haji Adam Malik Medan. RSUP Haji Adam Malik Medan terletak di Jalan Bunga Lau No.17 Medan, Kelurahan Kemenangan, Kecamatan Medan Tuntungan. RSUP Haji Adam Malik Medan adalah rumah sakit tipe A dan menjadi pusat rujukan untuk Provinsi Sumatera Utara.
5.1.2. Deskripsi Karakteristik Individu
Penelitian dilakukan pada 101 rekam medis pasien karsinoma payudara duktus invasif yang diperoleh dari Laboratorium Patologi Anatomi. Karakteristik yang diamati pada rekam medis adalah usia dan reseptor hormonal dari gambaran histopatologi pasien tersebut.
Tabel 5.1. Distribusi Frekuensi Pasien Karsinoma Payudara Duktus Invasif menurut Usia
Berdasarkan Tabel 5.1. diperoleh hasil analisis rata-rata usia dari 101 sampel yaitu 36,35 tahun. Usia yang paling terbanyak (modus) adalah berusia 40 tahun dan median (titik tengah) adalah 37 tahun. Usia termuda adalah 26 tahun dan tertua adalah 40 tahun.
Kasus Mean Modus Median Minimum Maksimum
(24)
30
Tabel 5.2. Prevalensi Karsinoma Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia ≤ 40 tahun berdasarkan reseptor hormonal dan HER-2 di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016.
Rentang umur (tahun) Jumlah Kasus Persentase
26-30 9 8,9%
31-35 21 20,8%
36-40 71 70,3%
Total 101 100%
Dari data di atas didapatkan hasil bahwa jumlah kasus terbanyak terdapat pada rentang usia 36 - 40 tahun sebesar 70,3% dan jumlah kasus terendah didapatkan pada rentang usia 26-30 tahun sebesar 8,9 %.
Tabel 5.3. Distribusi Frekuensi ER dan PR Pasien Karsinoma Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia ≤ 40 tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016.
No Hasil
ER PR
Jumlah Kasus Persentase Jumlah Kasus Persentase
1 Positif 27 26,7% 33 32,7%
2 Negatif 74 73,3% 68 67,3%
Total 101 100% 101 100%
Secara keseluruhan, dari 101 pasien karsinoma payudara duktus invasif pada wanita usia ≤ 40 tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan, sebanyak 27 orang didiagnosis dengan ER positif (26,7%), 74 orang dengan ER negatif (73,3%), 33 orang dengan PR positif (32,7%), dan 68 orang dengan PR negatif (67,3%). Sesuai data di atas, pasien dengan ER negatif dan PR negatif merupakan diagnosis terbanyak mencapai 73,3% dan 67,3%.
(25)
31
Tabel 5.4. Distribusi Frekuensi HER2 Pasien Karsinoma Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia ≤ 40 tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016.
No Hasil HER2
Jumlah Kasus Persentase
1 1 Positif 57 56,4%
2 2 Positif 3 3%
3 3 Positif 40 39,6%
4 Negatif 1 1%
Total 101 100%
Berdasarkan data di atas, dari 101 pasien karsinoma payudara duktus invasif pada wanita usia ≤ 40 tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan, sebanyak 57 orang didiagnosis dengan HER2 1 Positif sebagai diagnosis terbanyak mencapai 56,4%, 3 orang dengan HER2 2 Positif (3%), 40 orang dengan HER2 3 positif (39,6%), dan 1 orang dengan HER2 negatif (1%).
Tabel 5.5. Prevalensi Perbandingan ER dan PR pada Karsinoma Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia ≤ 40 tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016.
Hasil Jumlah Kasus Persentase
ER+ / PR+ 17 16,8%
ER- / PR- 58 57,4%
ER+ / PR- 10 9,9%
ER- / PR+ 16 15,8%
(26)
32
Dari data di atas didapatkan jumlah kasus terbanyak terdapat pada ER- / PR-sebanyak 58 kasus (57,4%) dan jumlah kasus terendah didapatkan pada ER+ / PR- sebanyak 10 kasus (9,9%).
Tabel 5.6. Distribusi Frekuensi Subtipe Pola Ekspresi Gen Pasien Karsinoma Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia ≤40 tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016.
Hasil Jumlah Kasus Persentase
Luminal A 0 0%
Luminal B 43 42,6%
Over Expression HER2 57 56,4%
Triple Negative 1 1%
Total 101 100%
Berdasarkan data di atas, dari 101 pasien karsinoma payudara duktus invasif pada wanita usia ≤ 40 tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan, paling banyak ditemukan
Over Expression HER2 sebanyak 57 kasus (56,4%).
Tabel 5.7. Prevalensi Perbandingan ER dan PR pada Karsinoma Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia 26-30 tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016.
Hasil Jumlah Kasus Persentase
ER+ / PR+ 2 2%
ER- / PR- 5 5%
ER+ / PR- 1 1%
ER- / PR+ 1 1%
Total 9 9%
(27)
33
Dari data di atas didapatkan jumlah kasus terbanyak terdapat pada ER- / PR-sebanyak 5 kasus (5%) dan jumlah kasus terendah didapatkan pada ER+ / PR- dan
ER- / PR+ sebanyak masing-masing 1 kasus (1%).
Tabel 5.8. Prevalensi Perbandingan ER dan PR pada Karsinoma Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia 31-35 tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016.
Hasil Jumlah Kasus Persentase
ER+ / PR+ 3 3%
ER- / PR- 15 14,9%
ER+ / PR- 1 1%
ER- / PR+ 2 2%
Total 21 20,9%
Dari data di atas didapatkan jumlah kasus terbanyak lagi-lagi terdapat pada ER- /
PR- sebanyak 15 kasus (14,9%) dan jumlah kasus terendah hanya didapatkan pada ER+ / PR- sebanyak 1 kasus (1%).
Tabel 5.9. Distribusi Frekuensi ER dan PR Pasien Karsinoma Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia 36-40tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016.
Hasil Jumlah Kasus Persentase
ER+ / PR+ 12 11,9%
ER- / PR- 38 37,6%
ER+ / PR- 8 7,9%
ER- / PR+ 13 12,9%
(28)
34
Dari data di atas didapatkan kembali jumlah kasus terbanyak terdapat pada ER- /
PR- sebanyak 38 kasus (37,6%) dan jumlah kasus terendah didapatkan hanya pada ER+ / PR- sebanyak 8 kasus (7,9%).
5.1.3. Gambar Hasil Pemeriksaan ER, PR, dan HER2
Gambar 5 ER Negatif
(29)
35
Gambar 6 ER Positif
(30)
36
Gambar 8 PR Positif
Gambar 9 HER2 Negatif
(31)
37
Gambar 10 HER2 1 Positif
(32)
38
Gambar 12 HER2 3 Positif 5.2. Pembahasan
Kasus karsinoma payudara duktus invasif dengan pemeriksaan reseptor hormonal di RSUP Haji Adam Malik Medan dalam periode tahun 2014 – 2016 pada wanita dengan usia 40 tahun kebawah0 adalah 101 orang dengan kelompok usia 36-40 tahun merupakan persentase paling besar, dengan persentase paling sedikit pada kelompok usia 26-30 tahun. Meskipun penelitian dilakukan hanya pada wanita berusia dibawah 41 tahun, terdapat peningkatan jumlah kasus karsinoma payudara duktal invasif seiring dengan peningkatan usia di kelompok usia tersebut. Hal ini sesuai dengan teori dimana karsinoma payudara dapat ditemukan pada kelompok umur berapapun setelah 20 tahun14, dimana berdasarkan penelitian oleh peneliti, terdapat kasus dengan usia termuda di 26 tahun.
Peningkatan jumlah kasus, kelompok usia dengan persentase terkecil dan terbesar pada penelitian ini juga sesuai pada penelitian karsinoma payudara duktal invasif
(33)
39
pada wanita ≤40 tahun oleh Kartika, et al. di Universitas Sriwijaya, Palembang,
Indonesia, dimana pada 25-30 tahun persentase kasus karsinoma duktal invasif adalah 12,9%, kemudian pada 31-35 tahun sebesar 32,3%, dan terbesar ditemukan pada kelompok usia 36-40 tahun yaitu 54,8%.42
Penelitian oleh Thapa, et al. pada populasi di Nepal, Asia Selatan yang menyatakan bahwa usia yang lebih muda reseptor hormonal akan ditemukan lebih sedikit insidennya sedangkan untuk Triple Negative lebih banyak ditemukan.43 Jika dilihat hanya pada persentase ER- dibandingkan ER+, pada penelitian ini memang paling banyak ditemukan pada ER- (73,3%). Data ini sesuai dengan teori penelitian sebelumnya, dimana ER- banyak ditemukan pada wanita usia muda dimana pada mayoritas artikel adalah golongan untuk wanita berusia dibawah 40 tahun.8,15,26,44 Meskipun begitu, dapat dilihat bahwa pada peningkatan usia ditemukan ER- yang semakin meningkat, akan tetapi dikarenakan penelitian ini menggunakan metode total populasi sehingga tidak menggunakan kontrol yaitu wanita usia >40 tahun, tidak dapat dibuktikan bahwa setelah usia 40 tahun ER- akan tetap memiliki peningkatan insidensi. Ada kemungkinan bahwa puncak kasus terbanyak memang pada usia 40 tahun dan setelah itu, diatas usia 40 tahun, akan mengalami penurunan insidensi.
Studi oleh Collins, et al.31 pada wanita muda usia ≤40 tahun dengan kanker payudara ditemukan proporsi Luminal A yang lebih sedikit (33%) dibandingkan Luminal B (35%), paling sedikit ditemukan pada Over Expression HER2 (11%). Pada studi oleh Lund, et al.45 pada wanita <40 tahun dengan diagnosis kanker payudara invasif, juga ditemukan proporsi paling kecil pada Over Expression HER2 (12,6%) dan persentase Luminal A adalah yang terbesar (45,1%). Begitu pula dengan penelitian oleh Devi, et al. yang dilakukan pada 3 grup etnis Asia Tenggara yaitu Cina, Melayu, dan penduduk asli Sarawak, Luminal A memiliki frekuensi terbesar (48%) dan Over Expression HER2 sebagai yang terkecil (11%).46 Hasil serupa ditemukan pada penelitian oleh Cvetanovic, et al. di Serbia, Eropa Selatan pada
(34)
40
wanita usia ≤35 tahun 47 yaitu Luminal A adalah yang paling besar persentasenya (48%), tapi yang terkecil persentasenya tidak ditemukan pada Over Expression HER2 (16,7%) melainkan pada Luminal B (13,3%).
Hal tersebut berbeda dengan penelitian yang dilakukan di RSUP Haji Adam Malik Medan pada periode tahun 2014-2016. Perbedaan tersebut yaitu tidak ditemukannya kasus Luminal A, sedangkan pada penelitian sebelumnya Luminal A sangat signifikan31,45,47. Meskipun pada studi tersebut menyetujui adanya proporsi lebih besar pada wanita muda dengan tumor Luminal B dibandingkan Luminal A, tetap saja perbedaan persentase yang sangat jauh ditemukan yaitu 0% di penelitian ini banding 33% di penelitian oleh Collins, et al.31 Akan tetapi terdapat kesesuaian hasil Luminal A (2%) dan Triple Negative (0%) sebagai hasil terkecil, ditemukan pada penelitian oleh Recăreanu, et al. mengenai karsinoma payudara duktus invasif di Romania, Eropa Timur pada usia 21-40 tahun.48
Untuk penelitian oleh Almasri, et al. di Irbid, Yordania, Asia Barat ditemukan umur rata-rata yang termuda pada hasil Imunohistokimia HER2+ (42 tahun), ER- (43,7), dan PR- (45,71) dan sebaliknya pada HER2- (53 tahun), ER+ (52,4 tahun), dan PR+ (50,74 tahun). Hal ini bisa disebabkan karena wanita penderita kanker payudara di Yordania memiliki umur rata-rata yang lebih muda yaitu 44,5-47 tahun dan insidensi sebesar 57% pada wanita berusia <50 tahun.49 Jika dibandingkan dengan hasil penelitian ini mengenai wanita ≤40 tahun, terdapat kesesuaian dimana frekuensi yang besar ditemukan memang pada HER2+, ER-, dan PR-. Selain itu,
dikatakan juga di penelitian tersebut dan penelitian oleh Assi, et al. bahwa Over
Expression HER2 memang tinggi ditemukan pada pasien berusia muda. 8,49
Pada penelitian kali ini, paling banyak ditemukan Over Expression HER2 yaitu 56,4%. Hal ini tidak sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Collins, et al.31 maupun Lund, et al.45, dimana Over Expression HER2 terbilang sedikit jika dibandingkan dengan hasil kali ini yaitu overekspresi pada HER2. Perbedaan yang
(35)
41
muncul mungkin disebabkan perbedaan spesifitas pada penelitian, dimana pada studi Collins, et al. meneliti keseluruhan kanker payudara tidak hanya pada duktus invasif, dan Lund, et al yang meneliti keseluruhan kanker invasif.
ER- dengan PR+ paling banyak ditemukan pada pasien berusia muda yang
disebabkan level estrogen pada wanita yang masih mengalami menstruasi menurunkan regulasi ER, yang menyebabkan ER banyak ditemukan negatif pada wanita premenopause32. Hal ini tidak terlalu sesuai dengan hasil yang ditemukan pada penelitian ini yaitu ER- dengan PR+ hanya sebanyak 15,8%, sedangkan ER- dengan
PR- merupakan kelompok dengan persentase terbanyak (57,4%).
Menurut Tabel 5.8. hingga 5.10. paling banyak ditemukan kasus ER- dan PR- pada seluruh kelompok usia. Sedangkan untuk ER- dan PR+ termasuk sedikit tapi tidak pernah paling banyak, meskipun pada peningkatan usia, ditemukan juga peningkatan pada kasus. Walaupun begitu, terdapat kesesuaian hasil penelitian ini dengan penelitian oleh Kartika, et al.42, mengenai ER- dan PR- sebagai persentase terbanyak (45,16%), diikuti dengan ER+ dan PR+ (32,26%), ER- dan PR+ (12,9%), kemudian yang terkecil pada ER+ dan PR- (9,68%). Urutan tersebut sama dengan hasil pada penelitian ini, mungkin disebabkan spesifitas yang serupa antara penelitian tersebut dengan penelitian kali ini yaitu HER2, ER, dan PR karsinoma payudara duktus invasif pada wanita dibawah 41 tahun.
Adanya perbedaan hasil penelitian ini dengan literatur sebelumnya, selain dari faktor spesifitas penelitian, juga dapat disebabkan oleh berbagai faktor baik itu dari pengambilan sampel jaringan, pengolahan sampel jaringan (misalnya reagen yang kurang sesuai), ataupun faktor pengolah sendiri baik dari kompetensi ataupun human
error. Walaupun begitu, tidak juga menutup kemungkinan bahwa perbedaan memang
karena terdapat perubahan oleh adanya berbagai faktor lain seperti perbedaan ras ataupun perubahan yang terjadi pada manusia sendiri yang tidak terbatas penyebabnya.27,32,43,46
(36)
42
BAB 6
KESIMPULAN DAN SARAN
6.1. KesimpulanBerdasarkan hasil dan pembahasan, maka kesimpulan yang dapat diperoleh adalah jumlah pasien yang didapat dalam penelitian karsinoma payudara duktus invasif pada wanita usia 40 tahun kebawah di RSUP Haji Adam Malik Medan pada periode 2014-2016 adalah 101 pasien, dengan usia minimum 26 tahun dan usia maksimum 40 tahun. Kasus terbanyak ditemukan pada rentang usia 36 - 40 tahun sedangkan paling sedikit pada rentang usia 26-30 tahun.
Hasil terbanyak ditemukan pada ER-, PR-, dan HER2 1 positif. Untuk hasil
ER/PR terdapat pada ER-/ PR- sebagai persentase terbesar dari seluruh ER/PR, dalam
berbagai tingkatan usia. Lalu, persentase terbesar pada hasil subtipe pola ekspresi gen ditemukan pada Overexpression HER2, yang berbanding terbalik dengan Luminal A yang sama sekali tidak ditemukan dan Triple Negative yang hanya ditemukan sebanyak satu kasus.
6.2. Saran
Dalam pemeriksaan reseptor hormonal dan HER-2, terjadinya perbedaan pada hasil penelitian dengan beberapa literatur dapat disebabkan oleh berbagai faktor, baik dari teknik, sampel, ataupun hal lainnya yang dapat mempengaruhi hasil pemeriksaan tersebut. maka diharapkan penelitian ini dapat dilanjutkan dengan meneliti khusus mengenai faktor-faktor yang dapat mempengaruhi hasil dalam proses pemeriksaan imunohistokimia. Selain itu, disarankan pula bagi peneliti selanjutnya untuk menganalisis tingkat keberhasilan terapi pada karsinoma payudara duktus invasif pada wanita usia muda.
(37)
5
BAB 2
Tinjauan Pustaka
2.1. Karsinoma Payudara Invasif2.1.1. Histologi Payudara
Payudara wanita mayoritas terdiri dari lobules (lobulus/kelenjar yang memproduksi susu), ducts (duktus/pipa yang membawa susu dari lobulus ke puting susu), dan stroma (jaringan lemak dan jaringan ikat yang mengelilingi duktus dan lobulus, pembuluh darah, dan pembuluh limfe). Pada umumnya, karsinoma payudara dimulai di dalam sel yang melapisi duktus. Beberapa dimulai dari sel yang melapisi lobulus, dan sebagian kecil dimulai dari jaringan lainnya.7
Pada wanita, kelenjar payudara adalah organ kulit terspesialisasi yang dikontrol terutama oleh hormon dari sistem reproduksi dan juga oleh plasenta yang merupakan struktur sementara penyedia nutrisi bagi embrio dan fetus.10 Struktur histologi kelenjar payudara bervariasi berdasarkan jenis kelamin, umur, dan status fisiologis.11
Pada masing-masing sisi, kelenjar payudara berada diatas jaringan subkutan bantalan lemak pectoral didalam kulit dada.10 Satu kumpulan kelenjar payudara menyerupai kelenjar keringat apokrin yang termodifikasi di masing-masing sisi dari dada. Setiap kelenjar dada terdiri dari 15-25 lobus tipe tubuloalveolar dengan fungsi untuk sekresi susu (ASI).11
Setiap lobus, yang dipisahkan satu dengan yang lainnya oleh jaringan ikat padat interlobular dengan banyak jaringan adipose (lemak), mengandung beberapa lobulus kelenjar, dikelilingi oleh duktus interlobular yang lebih besar.10,11,12 Ikatan jaringan ikat padat interlobular, ligamentum suspensorium payudara, berasal dari dermis kulit diatasnya, mengandung pembuluh darah, venul, dan arteriol.10,12
Lobulus kelenjar tersebut terdiri dari tubulus kecil atau duktus intralobular. Duktus intralobular dilapisi dengan epitel kuboid atau kolumnar rendah dan pada
(38)
6
dasar epitel terdapat sel mioepitel kontraktil. Duktus intralobular juga dikelilingi oleh jaringan ikat longgar intralobular yang mengandung fibroblas, limfosit, sel plasma dan eosinofil.10 Kelenjar payudara berdasarkan perbedaan organisasi histologi dibedakan menjadi kelenjar payudara inaktif atau resting dan kelenjar payudara aktif. Kelenjar payudara inaktif lebih didominasi oleh sistem duktus, jaringan ikat dengan jumlah yang sangat banyak, dan hanya sedikit sel kelenjar.10,12 Ukuran dari kelenjar payudara pada wanita yang sedang tidak hamil menunjukkan jumlah jaringan adiposa yang lebih banyak dibandingkan jaringan kelenjarnya. Instrumen sekretori normalnya tidak menyelesaikan perkembangannya kecuali terjadi kehamilan.12
Pada kelenjar payudara aktif (kelenjar tubuloalveolar), terdiri dari pembuluh glandular multiple yang berakhir di alveoli sekretori.12 Selama kehamilan, epitel kelenjar dipersiapkan untuk laktasi. Sel alveolar menjadi sekretori, lalu terjadi pembesaran alveoli dan duktus. Beberapa alveoli mengandung produk sekretori. Namun, sekresi susu oleh kelenjar payudara tidak dimulai hingga partus (melahirkan). Untuk membedakan antara alveoli dan duktus menjadi sulit, dikarenakan duktus ekskretorius intralobular juga mengandung bahan material.10
Dalam persiapan laktasi (sekresi susu), kelenjar payudara melewati perubahan struktural ekstensif. Selama pertengahan pertama kehamilan, duktus intralobularis melewati proliferasi cepat dan membentuk tunas terminal yang berdiferensiasi menjadi alveoli. Pada tahap ini, kebanyakan alveoli kosong dan mirip dengan duktus ekskretorius intralobular kecil. Ketika kehamilan berkembang, jumlah jaringan ikat intralobular menurun sementara jumlah jaringan ikat interlobular bertambah dikarenakan pembesaran dari jaringan glandular.10
Duktus ekskretorius intralobular lebih regular dengan lapisan epitel yang lebih berbeda. Duktus ekskretorius intralobular dan alveoli dilapisi oleh 2 lapis sel, yaitu epitel luminal dan lapisan basal sel mioepitel gepeng. Sel mioepitel ada diantara sel alveolar dan lamina basalis. Kontraksi sel mioepitel mengeluarkan susu dari alveoli menuju duktus ekskretorius.10
(39)
7
Jaringan ikat longgar intralobular mengelilingi alveoli dan duktus. Jaringan ikat yang lebih padat dengan sel adiposa mengelilingi lobulus dan membentuk septum jaringan ikat interlobular. Duktus ekskretorius interlobular yang dilapisi sel kolumnar tinggi, berkumpul di septum jaringan ikat interlobular untuk bergabung dengan duktus laktiferus yang lebih besar, yang biasa dilapisi epitel kolumnar rendah berlapis semu. Duktus eksretorius interlobular terbenam di jaringan ikat yang mengandung sel adiposa.10
Setiap duktus laktiferus mengumpulkan produk sekretori dari lobus dan membawanya ke puting susu.10 Duktus laktiferus memiliki panjang 2-4.5 cm, muncul secara bebas di puting susu, yang memiliki 15-25 bukaan seperti pori dengan diameter masing-masing sekitar 0,5 mm.11
Duktus laktiferus secara bebas muncul dari masing-masing lobus di permukaan puting susu.10
Dekat puting susu, duktus laktiferus akan membesar, membentuk ruangan yang melebar dan meluas yang disebut dengan sinus laktiferus. Biasanya, 15-20 sinus laktiferus terbuka di permukaan masing-masing puting. Lapisan jaringan areolar memisahkan kelompok kelenjar payudara dari otot pektoralis dibawahnya.12
Selama laktasi, kelenjar payudara mengandung banyak jaringan adipose dan mengandung alveoli distensi dalam jumlah banyak. Alveoli yang dipisahkan oleh septum jaringan ikat tipis tersebut berisi hasil sekresi dan vakuola. Beberapa alveoli adalah tunggal, sedangkan yang lainnya bercabang dan menunjukkan pola bercabang ireguler. Septum jaringan ikat interlobular kemudian menurun dikarenakan oleh membesarnya ukuran epitel kelenjar.10
Selama laktasi, histologi masing-masing individu bervariasi. Tidak semua alveoli menunjukkan aktivitas sekretori. Alveoli yang aktif dilapisi dengan epitel rendah dan diisi susu dengan vakuola besar droplets lemak larut. Beberapa alveoli mengumpulkan produk sekretori di sitoplasmanya dan bagian apeksnya muncul dalam bentuk vakuola karena hilangnya lemak selama persiapan jaringan. Alveoli lain muncul inaktif dengan lumina kosong yang dilapisi epitel yang lebih tinggi.10
(40)
8
2.1.2. Epidemiologi dan Definisi
Karsinoma payudara adalah penyakit heterogen ekstrim, yang disebabkan oleh interaksi dari kedua faktor risiko yang diturunkan dan lingkungan yang kemudian menjadi akumulasi progresif perubahan sel karsinoma payudara secara genetik dan epigenetik.13
Area dengan risiko yang tinggi adalah populasi Amerika Utara, Eropa, dan Australia di mana 6% wanita mengidap karsinoma payudara invasif sebelum usia 75 tahun. Risiko karsinoma payudara rendah di bagian kurang berkembang seperti Afrika Sub-Sahara, Asia Selatan dan Timur, termasuk Jepang, di mana probabilitas berkembangnya karsinoma payudara pada usia 75 tahun adalah 1/3 negara maju.6
Karsinoma payudara merupakan karsinoma kedua tersering pada wanita dengan persentase insidensi 19-34% dan rata-rata pada umur 47 tahun. Umumnya terjadi pada umur pertengahan, akan tetapi dapat terjadi pada kelompok umur berapapun, setelah 20 tahun.14 Karsinoma payudara adalah keganasan tersering pada wanita dengan 6,6% kasus didiagnosa pada wanita muda dibawah usia 40 tahun.8 Pada 2012, karsinoma payudara didiagnosis pada hampir 1 dalam 200 wanita dibawah usia 40 tahun.15
Sebuah studi oleh Bharat et al16 memperkirakan risiko rekurensi karsinoma payudara untuk wanita yang didiagnosa dibawah 40 tahun 1,53 kali lebih tinggi dibandingkan yang didiagnosa diatas 40 tahun.8 Melihat pada studi yang memeriksa angka risiko karsinoma payudara kontralateral, dapat disimpulkan bahwa usia muda adalah faktor risiko yang kuat.17,18
Karsinoma payudara terbagi menjadi empat jenis, yaitu: Ductal Carcinoma, yang berasal dari duktus laktiferus, Lobular Carcinoma, yang berasal dari lobulus, serta In situ Carcinoma dan Invasive Carcinoma. In situ Carcinoma dibagi lagi menjadi DCIS (Ductal Carcinoma In situ) dan LCIS (Lobular Carcinoma In Situ). Begitu pula dengan Invasive Carcinoma yang dibagi menjadi Invasive Ductal
Carcinoma (Special type or No Special Type) dan Invasive Lobular Carcinoma.14
(41)
9
Karsinoma Duktus Invasif adalah karsinoma paling sering pada wanita yaitu 23% dari semua karsinoma pada wanita secara global dan 27% pada negara maju, lebih dari dua kali lipat keseringan karsinoma di daerah lain.6 Dari seluruh Karsinoma Duktus Invasif, yang memiliki angka insidensi tertinggi merupakan Karsinoma Duktus Invasif tipe non spesial yaitu 70%.14
Karsinoma Duktus Invasif adalah grup tumor heterogen yang tidak memiliki karakteristik cukup untuk diklasifikasikan sebagai tipe histologik. Berbagai istilah telah digunakan untuk mendeskripsikan tumor seperti itu yaitu Schirrhous
Carcinoma, Carcinoma Simplex, Spheroidal Cell Carcinoma, Ductal Carcinoma, Carcinoma Not Otherwise Specified (NOS), dan Invasive Carcinoma NST.19
Karsinoma Duktus Tipe Non Spesial adalah grup terbesar dari Karsinoma Payudara Invasif yaitu 55-80%. Seperti semua bentuk karsinoma payudara, Karsinoma Duktus Tipe Non Spesial jarang ditemukan pada pasien dibawah usia 40 tahun.14 Karsinoma Duktus Tipe Non Spesial adalah tipe paling umum dari karsinoma invasif payudara yaitu 40%-75% kasus. Hampir 70-80% Karsinoma Duktus Tipe Non Spesial ditemukan status ER positif dan 15% kasus HER-2 positif.20
Tapi sekarang telah diketahui bahwa asal dari kebanyakan karsinoma payudara adalah duktus terminal unit lobular, di mana sel progenitor payudara dipercaya tinggal. Oleh karena itu, NHSBSP (National Health Service Breast Screening
Program) guidelines merekomendasi penggunaan istilah karsinoma invasif tipe
non spesial (Invasive Carcinoma NST) dibanding Invasive Ductal Carcinoma.21
2.1.3. Etiologi dan Faktor Risiko
Berdasarkan WHO, etiologi dari karsinoma payudara berasal dari gaya hidup reproduktif, hormon endogen, hormon eksogen (kontrasepsi oral, terapi pengganti hormon postmenopausal, terapi estrogen dan terapi estrogen plus progestin), adipositas, aktivitas fisik, nutrisi, alkohol, merokok dan polimorfisme nukleotida tunggal.6
(42)
10
Faktor utama yang mempengaruhi risiko yaitu sebagai seorang wanita dan tua, di mana mayoritas ditemukan pada wanita berusia 50 tahun atau lebih.22 Terdapat 2 jenis faktor risiko yaitu: yang dapat dimodifikasi dan tidak dapat dimodifikasi. Faktor risiko yang dapat dimodifikasi seperti kontrasepsi oral, Indeks Massa Tubuh (IMT) yang rendah dan diet komsumsi tinggi lemak hewani berhubungan dengan peningkatan risiko karsinoma payudara premenopause. Selain itu, penurunan aktivitas fisik dan obesitas meningkatkan risiko pada wanita postmenopause, akan tetapi pada wanita premenopause IMT tinggi berhubungan dengan penurunan risiko karsinoma payudara. Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi yaitu: riwayat keluarga dan mutasi genetik yang memberi pengaruh pada peningkatan risiko karsinoma payudara pada wanita premenopause.8
Faktor genetika yaitu mutasi dari tumor supresor gen yaitu BRCA1(memiliki risiko 35-45% lebih tinggi dibanding BRCA2) yang terletak pada lengan panjang kromosom 17 dan BRCA2 pada lengan panjang kromosom 13 diperkirakan terlibat dalam risiko tinggi karsinoma payudara.14 Proporsi pasien karsinoma payudara dengan mutasi BRCA1 atau BRCA2 lebih tinggi pada wanita dengan usia dibawah 36 tahun dibandingkan dengan seluruh grup populasi penderita karsinoma payudara.8 Mayoritas dari karsinoma payudara herediter pada Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC) disebabkan oleh mutasi pada gen BRCA1 dan BRCA2.15
Penyakit terjadi lebih sering pada wanita dengan menarche yang lebih awal (sebelum usia 12 tahun), tidak pernah melahirkan, atau melahirkan beberapa anak dengan kelahiran pertama pada usia tua (diatas 30 tahun). Selain itu, infertilitas, kurangnya menyusui, menopause terlambat (setelah 55 tahun), aborsi yang diinduksi dan tidak pernah memiliki kehamilan cukup bulan juga meningkatkan risiko penyakit.6,22
Untuk wanita premenopause, konsentrasi tinggi folikuler untuk estradiol total dan estradiol bebas, berhubungan dengan peningkatan risiko karsinoma payudara, begitu pula dengan konsentrasi testosteron yang lebih tinggi.6 Salah satu alasan
(43)
11
mengapa pada pasien muda memiliki presentasi lebih banyak pada tumor agresif adalah tingginya proporsi mutasi BRCA1 dan BRCA2, yang mana diketahui berhubungan dengan tingkat kelas histologi yang lebih tinggi, angka proliferasi lebih tinggi dan negativitas pada ER.8
2.1.4. Diagnosis
Massa yang palpable adalah gejala klinis paling umum dari karsinoma payudara invasif.23 Untuk wanita dibawah 40 tahun, 85% terdeteksi massa yang
palpable, sedangkan wanita diatas 40 tahun, 60% terdeteksi lewat skrining.24
Meskipun, biopsi tetap merupakan teknik standar untuk diagnosis baik abnormalitas payudara yang dapat dipalpasi (palpable) dan yang tidak (nonpalpable).19
American Cancer Society memiliki rekomendasi dalam penggunaan MRI tetapi bukan sebagai pengganti melainkan sebagai tambahan daripada mammogram.25 Mammografi adalah metode imaging dasar untuk deteksi karsinoma payudara pada wanita berusia diatas 40 tahun, sedangkan Ultrasound adalah metode pilihan untuk imaging payudara wanita berusia dibawah 40 tahun.23
2.1.5. Penatalaksanaan
Kemoterapi neo-adjuvant diberikan pada pasien setelah diagnosis keganasan telah dibuat tapi diutamakan dari bedah definitif, untuk menurunkan ukuran tumor.26
Karsinoma payudara pada wanita muda (<40 tahun) dengan hormone-receptor
positive, 5 tahun dari adjuvant tamoxifen, dengan atau tanpa supresi/ablasi ovarian, dianggap sebagai terapi standar endokrin dengan durasi optimal yang
belum diketahui.Terapi yang tersedia yaitu: mengatur aktivitas reseptor estrogen dengan Tamoxifen atau menurunkan produksi estrogen dengan OFS/OA (Ovarian
(44)
12
Secara keseluruhan, hampir 20% dari karsinoma payudara ER+ adalah PR─ di mana tumor ini diketahui memiliki prognosis yang lebih buruk dibanding dengan
PR+, akan tetapi tamoxifen memiliki manfaat yang proporsional pada kedua PR+
juga PR─.24
Penatalaksanaan spesifik untuk karsinoma payudara positif HER2 yaitu:
Herceptin (trastuzumab), Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine) merupakan
kombinasi dari Herceptine dan obat kemoterapi Emtansine, Perjeta (Pertuzumab) dan Tykerb (Lapatinib) 27 Terapi positif reseptor hormonal, biasa juga disebut terapi anti estrogen, bekerja dengan menurunkan jumlah estrogen pada tubuh atau memblok menempelnya estrogen ke sel karsinoma payudara. Tipe-tipe terapi hormonal yang dapat dipakai termasuk: SERMs, aromatase inhibitors, ERDs dan
LHRHs.25
Bifosfonat memiliki efek yang besar pada osteoklas dan mempengaruhi fungsi sel T, oleh karena itu efektif sebagai pengobatan adjuvant, terutama pada pencegahan atau penghambatan rekurensi dari hasil 10 tahun penyakit tulang.28
2.1.6. Prognosis
Karakteristik prognosis dan manajemen Karsinoma Duktus Invasif Tipe Non Spesial menyerupai atau sedikit lebih buruk, dengan 35-50% 10 tahun kelangsungan hidup, dibandingkan dengan seluruh total kasus karsinoma payudara yaitu sekitar 55% 10 tahun kelangsungan hidup.20
Prognosis dipengaruhi oleh grading histologi, ukuran tumor, status nodus limfe, dan invasi vaskular, juga oleh prediktor respon terapeutik yaitu status ER dan HER-2.20
2.2. Imunohistokimia
Pemeriksaan reseptor hormon penting karena hasilnya membantu pasien dan dokter untuk menentukan apakah karsinoma akan memberikan respon terhadap terapi hormonal atau terapi lain. Terapi hormonal melibatkan obat yang akan menurunkan jumlah estrogen pada tubuh atau menghambat estrogen dalam
(45)
13
membantu pertumbuhan dan fungsi dari sel payudara. Jika sel karsinoma memiliki reseptor hormon, maka obat tersebut dapat membantu memperlambat atau bahkan menghentikan pertumbuhan sel tersebut. Akan tetapi apabila hasilnya negatif terhadap reseptor hormon, maka terapi hormonal tidak akan bekerja.29 Perlu dicatat bahwa beberapa karsinoma payudara yang positif reseptor hormon dapat kehilangan reseptornya pada waktu tertentu, begitu pula sebaliknya, karsinoma payudara negatif reseptor hormon dapat mendapatkan hormon reseptor.30
Terdapat setidaknya 4 subtipe utama karsinoma payudara berdasarkan pola ekspresi gen yang berbeda dan berpengaruh pada prognosis, yaitu Luminal A, Luminal B, tumor over ekspresi HER2 dan tumor triple negative. Yang termasuk dengan Luminal A adalah ER+ dan/atau PR+ dan HER2─ dan biasanya memiliki prognosis yang terbaik. Luminal B adalah ER+ dan/atau PR+ dan HER2+, atau
ER+ dan/atau PR+ dan HER2─. Pada tumor over ekspresi yaitu imunohistokimia
yang menunjukkan hasil ER─, PR─ dan HER2+ dan tumor triple negative dengan
ketiga hasil ER, PR, dan HER2 negatif di mana ketiganya memiliki prognosis yang buruk.8
Studi pada 399 pasien karsinoma payudara dibawah usia 40 tahun oleh Collins et al31 menunjukkan proporsi penyakit Luminal A dibandingkan dengan studi pada populasi karsinoma payudara yaitu 33% dengan 60-70% dan proporsi penyakit Luminal B yaitu 35% dengan 6-22% yang lebih tinggi. 31% dari seluruh tumor menunjukkan over ekspresi HER2, hal ini termasuk presentasi yang tinggi dibandingkan dengan studi pada 1.842 karsinoma payudara di Atlanta oleh Lund et al yaitu 12,6%. Tumor triple negative juga telah ditemukan pada wanita muda dengan karsinoma payudara dengan presentasi mendekati 26%.8
Secara spesifik data menunjukkan ER─ dengan PR+ lebih banyak dijumpai
pada wanita berusia muda dan wanita premenopause dapat dijelaskan dengan lebih tingginya level estrogen pada wanita yang masih mengalami menstruasi yang menurunkan regulasi protein ER. Selain itu, yang menurunkan regulasi ER juga adalah regulasi epigenetik dari ekspresi ER dan aktivasi HER2.32
(46)
14
Akan tetapi terdapat beberapa faktor yang dapat mengganggu status reseptor hormon pada karsinoma payudara dan menghasilkan false-negative ER dan/atau
false-positive PR seperti fiksasi jaringan yang tidak sesuai, gagalnya ikatan antara
antibodi dan ER yang bisa disebabkan mutasi ER sehingga bentuk dari ER berubah atau karena antagonisme kompetitif oleh molekul lain di lingkungan tumor sehingga antibodi tidak dapat berikatan dengan reseptor, anti PR mengalami reaksi silang dengan antigen lainnya, threshold yang berbeda untuk melaporkan immunostaining atau teknik yang kurang sensitif pada imunohistokimia. Oleh karena itulah American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologist merekomendasikan tumor dengan ER─/PR+ harus memiliki pengetesan berulang untuk menghilangkan kemungkinan tersebut.32
Penelitian menunjukkan bahwa beberapa tes status HER2 bisa salah, baik dari perbedaan kriteria yang dimiliki masing-masing laboratorium untuk mengklasifikasikan status negatif dan positif dari HER2 maupun dari perbedaan area karsinoma payudara yang dapat menunjukkan perbedaan hasil tes HER2. Hasil tes yang inakurat dapat menyebabkan seseorang tidak mendapatkan penatalaksanaan yang terbaik. Misalnya, pasien dengan hasil false negative, dokter pada umumnya tidak akan meresepkan obat, walaupun sebenarnya berpotensial memberikan manfaat kepada pasien. Begitu pula pasien dengan hasil
false positive, dokter akan merekomendasi penatalaksanaan anti-HER2 dan pasien
yang sebenarnya negatif HER2 akan mendapatkan paparan risiko dari obat-obatan tersebut. 27
(47)
15
Gambar 1 Kelenjar Payudara (Progesterone and breast cancer). 2.2.1. Estrogen Receptor (ER)
Telah lama diketahui bahwa produksi ovarian yaitu estrogen sebagai hormon
sex steroid mempengaruhi pertumbuhan, diferensiasi, dan fungsi dari kelenjar
payudara. Estrogen memediasi efeknya dengan berikatan ke reseptornya yaitu
ER.33 ER adalah ligand yang dapat diinduksi oleh faktor transkripsi yang dimiliki oleh nuclear receptor super family, dan bekerja sebagai spesies dimer, selain itu juga merupakan protein spesifik yang bertanggung jawab untuk konsentrasi level fisiologis E2 di jaringan target. Kemudian ditemukan bahwa pasien dengan tumor kaya ER akan memberikan respon terhadap terapi endokrin, di mana pasien dengan tumor ER negatif tidak memberikan respon.34
Estrogen Receptor adalah faktor transkripsi nuklear yang ketika diaktivasi
dengan hormon estrogen, akan menstimulasi pertumbuhan sel epitel normal payudara. Proliferasi juga teraktivasi pada sel karsinoma payudara invasif yang memiliki reseptor estrogen.9 Karsinoma ini digolongkan menjadi ER positif dan memiliki angka survival yang lebih tinggi dibandingkan dengan yang negatif.29,33
(48)
16
Estrogen Receptor α berfungsi sebagai ligand yang diaktivasi oleh faktor
transkripsi, dengan berinteraksi dengan ERE di regio promoter gen spesifik, modulasi ekspresi gen menghasilkan efek biologis estrogen.33 Di uterus dan kelenjar payudara, ER α adalah reseptor estrogen penting dan lebih banyak muncul dibandingkan ER β. Selain itu, ER α juga terdapat di hati, sementara pada
jalur gastrointestinal hanya terdapat ER β.34 Sinyal ekstraseluler juga dapat menstimulasi transkripsi mediasi ER α pada absennya estrogen. Ligand ER α
dapat mempengaruhi ekspresi gen dengan cara berasosiasi dengan faktor transkripsi lain tanpa berikatan langsung ke DNA.33
Estrogen Receptor α dan β terutama diregulasi oleh estrogen E2 endogen dan
merupakan 2 produk gen yang terpisah. Protein hER α terdiri dari 596 asam amio dengan berat molekul 66 kDa dan berada pada kromosom 6 sementara hER β terdiri dari 530 asam amino residu dengan berat molekul 59 kDa dan berada di kromosom 14.34
Pada tahap non-aktif, ER muncul sebagai heterokompleks yang terdiri dari
HSP90 dan FKBP52. HSP90 berikatan secara langsung ke ER LBD untuk
membentuk kompleks yang tidak terlalu stabil lalu distabilkan oleh FKBP52 lewat ikatan langsung ke HSP90 dan interaksi elektrostatikal dengan nuclear
localization signal (NLS) di akhir C-terminal dari ER DBD.34
Kompleks inaktif ER terus menerus bergerak bergantian antara nukleus dan sitoplasma dengan lokalisasi nuklear dan urutan eksport nuklear. Estradiol
berdifusi melewati membran plasma dan sitoplasma sel kedalam nukleus dimana
E2 berikatan dengan ER LBD. Pada saat E2 berikatan ke ER, HSP90 dan FKBP52
berdisosiasi dan reseptor melewati perubahan bentuk menjadi reseptor aktif.34
Perubahan tersebut telah terbukti mempengaruhi ikatan kofaktor ER α yang lalu memiliki pengaruh besar pada farmakologi ER α. Kemudian reseptor berdimerisasi sebagai homodimer yaitu ER α/ ER α dan ER β/ ER β atau
heterodimer (ER α/ ER β). Selanjutnya, kompleks dimer ditranslokasi ke nukleus
sel target oleh lokalisasi nukear.34
(49)
17
Setelah bertranslokasi ke nukleus sel target, kompleks dimer reseptor berikatan ke bagian spesifik kromatin yang disebut ERE. Yang menarik adalah sekitar setengah dari target gen ER, yang menghambat siklus sel merupakan pro apoptosis atau adalah sitokin dan faktor pertumbuhan yang berperan dalam menghambat proliferasi, turun regulasinya pada induksi dengan estrogen. Hal ini menunjukkan bahwa estrogen meningkatkan survival sel dengan menurunkan regulasi gen pro apoptosis.35
Ditemukan oleh Jiang S-Y dan Jordan VC bahwa estradiol, tidak menstimulasi tapi menghambat proliferasi sel. Studi berikutnya pada Zajchowski DA et al, Lundholt BK et al dan Lazennec G et al. yang memasukkan ER α ke epitel payudara yang tidak memiliki reseptor, menunjukkan efek inhibitori estradiol pada pertumbuhan sel.33 Walaupun begitu, ekspresi ER α dalam sel karsinoma payudara dengan ER α negatif, terlihat tidak menstimulasi fungsi ER α.
Dibandingkan dengan studi lain, Oesterreich et al. mendemonstrasikan ekspresi stabil ER α, di sel karsinoma yang tidak merespon terhadap hormon, menunjukkan kembalinya kontrol estrogen pada proliferasi, walaupun tidak dapat mengembalikan responsivisitas estrogen seperti semula.33
Stewart AJ et al. menunjukkan mitogen poten, IGF-I, pada sel karsinoma dapat bekerja secara sinergis dengan estrogen untuk menstimulasi proliferasi sel karsinoma payudara ER α positif. Penurunan ER α berhubungan dengan
penurunan ekspresi protein di sistem sinyal IGF-I, penurunan transduksi sinyal
IGF, dan tidak adanya respon pertumbuhan terhadap estrogen atau IGF-I.
Rekspresi ER α pada sel ini mengembalikan ekspresi molekul terhadap sinyal IGF dan respon proliferasi terhadap estrogen, sedangkan pada sel yang kehilangan ekspresi ER α juga akan kehilangan jalur sinyal IGF-I. Hal ini menunjukkan
bahwa ER α adalah regulator penting pada proliferasi yang diinduksi IGF-I dan ini juga merupakan demonstrasi yang jelas mengenai hubungan dari keduanya, sehingga, dengan menjaga dan meregulasi responsivitas terhadap IGF, ER α dapat menstimulasi pertumbuhan karsinoma payudara.33
(50)
18
Walaupun begitu pada studi Oesterreich juga ditemukan bahwa sel yang pada awalnya memiliki ekspresi ER α dan telah dibuat kehilangan ekspresinya terlihat tetap bertumbuh, ada kemungkinan bahwa ketika kehilangan ER α tersebut, jalur regulatori pertumbuhan lainnya meningkat misalnya seperti EGF. Reekspresi dari
ER α lebih menekan proliferasi, dibandingkan dengan sel yang dihilangkan ekspresi ER α nya, di mana pada sel ini, pertumbuhan tampak lebih cepat dibanding sel ER α positif pada awalnya. ER α tak berligand yang mempengaruhi
ekspresi gen, yang terlibat pada proliferasi dan diferensiasi, dan fungsi biologis, menunjukkan bahwa ER α sendiri dapat mempengaruhi sel kanker payudara, bahkan tanpa adanya kehadiran estrogen. 33
Selain itu, hiperaktivasi dari mitogen teraktivasi protein kinase menunjukkan penurunan regulasi ekspresi ER α pada sel karsinoma payudara tapi dengan over ekspresi EGFR. Hal ini sesuai dengan teori tersebut, di mana jalur regulatori lainnya seperti EGFR meningkat regulasinya pada sel dengan ER α negatif sehingga menyediakan stimulus pertumbuhan untuk sistem estrogen dan IGF-I.33
Pasien ER─/PR+ dibandingkan dengan pasien ER+ memiliki usia lebih muda
pada waktu diagnosis ditegakkan, dengan grade karsinoma yang lebih tinggi, dan lebih sering memiliki overekspresi HER. Akan tetapi, bila dibandingkan dengan pasien triple negative, pasien ER─/PR+ memiliki usia yang tidak secara signifikan
lebih muda, dengan grade karsinoma yang lebih rendah, dan ukuran tumor yang lebih kecil.32
(51)
19
Gambar 2 Mekanisme Aksi Estrogen (Breast Cancer, Estrogen Receptor and Ligands).
2.2.2. Progesterone Receptor (PR)
Progesteron adalah hormon steroid ovarium yang penting untuk perkembangan payudara normal selama pubertas dan dalam persiapan untuk laktasi dan menyusui, secara spesifik meregulasi ekspresi gen target sebagai respon stimulus hormon.36,37 Aksi dari progesteron secara primer dimediasi oleh reseptor berafinitas tingginya, yang melibatkan reseptor klasik progesteron α dan β, lokasi terdapat pada jaringan yang berbeda, termasuk otak, di mana progesteron mengontrol kebiasaan dan organ reproduktif juga payudara.36
Isoform PR yaitu ligand teraktivasi oleh faktor transkripsi dan adalah bagian dari reseptor hormon steroid termasuk ER, androgen receptor (AR),
glukocorticoid receptor (GR) dan mineralocorticoid receptor yang meregulasi
ekspresi gen dengan berikatan langsung atau tidak langsung ke bagian spesifik
DNA. Isoform PR secara primer muncul dari respon terhadap ER α dimediasi
transkripsi juga dapat terjadi secara independen dari ER.36
Aksi dari progesteron dimediasi lewat PR yang berfungsi sebagai faktor transkripsi yang meregulasi ekspresi gen. seperti reseptor nuklear lainnya,
(52)
20
koregulator (koaktivator dan korepresor) yang digunakan oleh PR berligand dan tidak berligand, baik untuk meningkatkan atau untuk menekan aktivitas transkripsi, berfungsi untuk modulasi efisien fungsi PR.37
Koaktivator adalah faktor yang dapat berinteraksi dengan reseptor nuklear pada ligand-dependent manner dan meningkatkan aktivitas transkripsionalnya. Korepresor adalah faktor yang dapat berinteraksi dengan reseptor nuklear dan menekan aktivitas transkripsionalnya. Mutasi dari koregulator mungkin akan mempengaruhi fungsi normal PR dan lalu mengganggu perkembangan normal kelenjar payudara yang kemudian menyebabkan karsinoma payudara. Sebagai contoh, mutasi yang diturunkan pada gen BRCA1, yang merupakan salah satu korepresor untuk ER, Androgen Receptor dan PR, akan menyebabkan seluruh jalur ini rusak. Hal ini juga menunjukkan bahwa korepresor dan koaktivator tidak spesifik hanya pada PR karena mereka juga dapat memodulasi transaktivasi reseptor nuklear lainnya.37
Estrogen biasanya juga dibutuhkan untuk menginduksi ekspresi PR dalam sel
ER positif. Untuk itu, sulit untuk memisahkan efek progesteron sendiri dari
estrogen. Estrogen/ER menyebabkan pertumbuhan dini duktus susu yang menginvasi lemak payudara yang berasal dari puting susu. Sedangkan isoform estrogen/ER dan progesteron/PR bertanggung jawab untuk perkembangan
Terminal End-Buds (TEBs) atau asinus yang berlokasi di akhir duktus yang akan
menjadi struktur penghasil susu di kelenjar payudara.36 ER meregulasi ekspresi
PR, sehingga kehadiran PR biasanya mengindikasikan bahwa jalur ER estrogen
berfungsi dan utuh. Pada saat ada ekspresi PR, PR segera teraktivasi oleh hormon progesteron, yang juga menstimulasi pertumbuhan sel tumor. 9 Akan tetapi ekspresi isoform PR tidak dapat diinduksi sebagai respon terhadap estrogen kecuali EGF ada, yang menunjukkan hubungan penting antara reseptor EGF (EGFR) dan/atau HER2 dengan kedua reseptor hormon steroid. 36
Progesteron Receptor juga berfungsi pada atau dekat membran plasma untuk
secara langsung mengaktivasi jalur protein kinase (rapid signaling). Fungsi dari
(53)
21
rapid signaling tidak diketahui, tapi mungkin sebagai penyedia regulasi positif PR
yang mengandung kompleks transkripsi dengan fosforilasi langsung dari PR atau molekul koregulatori. 36
Pada saat progesteron tidak ada, PR adalah kompleks dengan molekul salah satunya adalah HSPs menyebabkan pelipatan protein secara tepat dan penyusunan molekul PR yang stabil yang kompeten untuk mengikat hormon. HSP juga berfungsi untuk mengkoneksikan PR terhadap sistem protein. 36
Progesterone Receptor diaktivasi pada saat berikatan dengan progesteron
yang ada secara alami atau via ikatan dengan ligands sintetik seperti progestin. Setelah PR berikatan dengan progesteron, reseptor mengalami perubahan bentuk, disosiasi HSP, dimerisasi, fosforilasi, dan translokasi nuklear, lalu berikatan dengan PRE. Reseptor yang sudah aktif ditahan di nukleus dan berhubungan dengan banyak molekul koregulasi. Reseptor/kompleks koaktivator berikatan langsung ke PREs spesifik dan PRE-like di gen target kemudian menyebabkan peningkatan regulasi transkripsi gen target.36,37 Informasi terbaru mengatakan bahwa sel ER positif /PR positif dapat berproliferasi, akan tetapi ‘ditahan’ dalam tahap nonproliferatif oleh molekul inhibitori seperti TGF β atau level p27 yang tinggi, inhibitor endogen CDKs.36
Kelompok MECs di payudara yang mengekspresikan PR-A dan -B juga akan mengekspresikan ER. PR-B dibutuhkan untuk pengembangan kelenjar payudara normal sedangkan PR-A untuk perkembangan rahim dan fungsi reproduktif. Ada lagi yang dinamakan PR-C yang berguna untuk aktivitas transkripsi, akan tetapi saat diekspresikan dapat meningkatkan aktivitas sel karsinoma payudara atau berfungsi sebagai inhibitor dominan dari PR-B di rahim. 36
Progesterone Receptor-A yang mengalami over ekspresi menyebabkan
hiperplasia sel epitel, ductal sidebranching berlebihan, dan disorganisasinya membran basal dimana hal-hal ini berhubungan dengan neoplasia. Level PR-B yang sangat rendah dan rasio PR-A:PR-B yang tinggi ditemukan pada proporsi signifikan sampel karsinoma payudara, oleh karena itu, ketidakseimbangan PR-A
(54)
22
dan PR-B mungkin berhubungan dengan perkembangan, progresi atau prognosis karsinoma payudara.37
Seperti juga pada karsinoma dengan ER positif, karsinoma yang memiliki reseptor progesteron maka karsinoma tersebut dikatakan positif reseptor progesteron dan dapat menerima sinyal dari progesteron yang akan meningkatkan pertumbuhan karsinoma tersebut. Secara kasar 2 dari 3 karsinoma payudara adalah positif reseptor hormon.29 Berbeda dengan payudara normal, mayoritas karsinoma payudara mengekspresikan ER dan PR pada waktu diagnosis, walaupun tumor positif reseptor hormon lebih lambat bertumbuh dibandingkan dengan tumor negatif reseptor hormon.36
Sama seperti ER, PR juga berada di nukleus dari 60-70% karsinoma payudara invasif, dengan hasil yang bervariasi dari 0%-100% sel positif. Terdapat korelasi langsung diantara level ekspresi dan respon terhadap terapi hormonal, bahkan tumor dengan tingkatan yang sangat rendah (≥1% sel positif) memiliki peluang signifikan dalam merespon.9
Sel epitel normal yang berproliferasi adalah reseptor hormon steroid negatif, normalnya pada kelenjar payudara dewasa, ER dan PR ditemukan pada sel epitel luminal minoritas populasi dari sel yang tidak membelah dan berada di sel yang berproliferasi. Sel reseptor steroid positif (ER/PR) muncul hanya mendekati 7-10% populasi sel epitel.36 Penelitian terbaru menunjukkan bahwa sel ER positif/
PR positif dapat bekerja sebagai sel feeder dengan menyediakan substansi yang
membantu pertumbuhan.38
2.2.3. Human Epidermal Receptor (HER)
Protein keluarga HER adalah reseptor faktor pertumbuhan transmembran tipe 1 yang berfungsi untuk mengaktivasi jalur sinyal intraseluler sebagai respon dari sinyal ekstraseluler. Protein keluarga ini terdiri dari: EGFR (HER1, erbB1), HER2 (erbB2, HER2/neu), HER3 (erbB3) dan HER4 (erbB4) dengan katalitik kinase dan fungsi signalling terkuat dimiliki oleh HER2. HER merupakan reseptor pada
(55)
23
permukaan sel dengan struktur yang terdiri dari LBD ekstraseluler, domain transmembran dan domain tirosin kinase intraseluler. Pengiriman sinyal disini dimediasi oleh setidaknya 12 ligand dan 4 reseptor.39,40
Gen HER-2 berlokasi pada kromosom 17, mengodekan reseptor faktor pertumbuhan pada permukaan sel epitel payudara normal. Ekspresi HER-2 telah dievaluasi pada karsinoma payudara invasif dalam hampir 25 tahun. Studi menunjukkan bahwa gen diperkuat mendekati 15% dari tumor pada pasien dengan karsinoma payudara primer, dan penguatan tersebut sangat berkorelasi dengan ekspresi protein yang meningkat. 9
Gen HER2 yang juga disebut gen ERBB2 (Erb-B2 receptor tyrosine kinase 2), membuat protein HER2 yang merupakan reseptor sel payudara. Normalnya, reseptor HER2 membantu kontrol bagaimana sel payudara sehat tumbuh, membelah, dan memperbaiki dirinya sendiri. Akan tetapi sekitar 25% karsinoma payudara, gen HER2 tidak bekerja dengan baik dan terlalu banyak menggandakan dirinya sendiri (amplifikasi gen HER2). Semua gen ekstra tersebut menyampaikan ke sel payudara untuk membuat terlalu banyak reseptor HER2 (over ekspresi protein HER2) yang menyebabkan sel payudara tumbuh dan membelah secara tidak terkontrol.27
Ketika ligand berikatan dengan domain ekstraseluler, protein HER melewati fase dimerisasi dan transfosforilasi domain intraseluler. Homo/heterodimerisasi menyebabkan autofosforilasi pada residu tirosin didalam domain sitoplasma reseptor dan menginisiasi berbagai jalur sinyal. 41 Homodimerisasi eksperimental dan aktivasi HER2 menyebabkan gangguan tight junction, kehilangan polaritas sel dan proliferasi tak terkontrol pada struktur asinar sel epitel payudara walaupun membran basalis masih utuh dan gambaran invasif tidak diinduksi.40
Karsinoma payudara bisa memiliki 25-50 salinan gen HER2 dan peningkatan hingga 40-100 lipatan di ekspresi protein yang mengakibatkan ekspresi hingga 2 juta reseptor pada permukaan sel tumor. Amplifikasi HER2 berhubungan secara signifikan dengan tahap patologis penyakit, jumlah nodus aksilari dengan tumor,
(1)
vi
DAFTAR ISI
Halaman
Lembar Pengesahan ... i
Abstrak ... ii
Abstract ... iii
Kata Pengantar ... iv
Daftar Isi ... vi
Daftar Tabel ... viii
Daftar Gambar ... ix
Daftar Singkatan ... x
Daftar Lampiran ... xi
BAB 1 PENDAHULUAN ... 1
1.1. Latar Belakang ... 1
1.2. Rumusan Masalah ... 4
1.3. Tujuan Penelitian ... 4
1.4. Manfaat Penelitian ... 4
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 5
2.1. Kanker Payudara Invasif ... 5
2.1.1. Histologi Payudara ... 5
2.1.2. Epidemiologi dan Definisi ... 8
2.1.3. Etiologi dan Faktor Risiko ... 9
2.1.4. Diagnosis ... 11
2.1.5. Penatalaksanaan ... 11
2.1.6. Prognosis ... 12
2.2. Imunohistokimia ... 12
2.2.1. Estrogen Receptor (ER) ... 15
2.2.2. Progesterone Receptor (PR) ... 19
2.2.3. Human Epidermal Receptor (HER2) ... 22
BAB 3 KERANGKA TEORI DAN KERANGKA KONSEP ... 25
3.1. Kerangka Teori ... 25
3.2. Kerangka Konsep ... 26
BAB 4 METODE PENELITIAN ... 27
4.1. Jenis Penelitian ... 27
4.2. Waktu dan Tempat Penelitian ... 27
4.2.1. Waktu Penelitian ... 27
4.2.2. Tempat Penelitian ... 27
4.3. Populasi dan Sampel Penelitian ... 27
4.3.1. Populasi ... 27
(2)
vii
4.4. Teknik Pengumpulan Data ... 27
4.5. Definisi Operasional ... 28
4.6. Teknik Pengolahan Data ... 28
BAB 5 HASIL DAN PEMBAHASAN ... 29
5.1. Hasil Penelitian ... 29
5.1.1. Deskripsi Lokasi Penelitian ... 29
5.1.2. Deskripsi Karakteristik Individu ... 29
5.1.3. Gambar Hasil Pemeriksaan ER, PR, dan HER2 ... 34
5.2. Pembahasan ... 38
BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN ... 42
6.1. Kesimpulan ... 42
6.2. Saran ... 42
(3)
viii
DAFTAR TABEL
5.1. Distribusi Frekuensi Pasien Karsinoma Payudara
Duktus Invasif menurut Usia
29
5.2. Prevalensi Karsinoma Payudara Duktus Invasif pada
Wanita Usia ≤ 40 tahun berdasarkan reseptor hormonal
dan HER-2 di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016
30
5.3. Distribusi Frekuensi ER dan PR Pasien Karsinoma
Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia ≤ 40 tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016
30
5.4. Distribusi Frekuensi HER2 Pasien Karsinoma
Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia ≤ 40 tahun
di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016
31
5.5. Prevalensi Perbandingan ER dan PR pada Karsinoma
Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia ≤ 40 tahun
di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016
31
5.6. Distribusi Frekuensi Subtipe Pola Ekspresi Gen Pasien Karsinoma Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia
≤40 tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan periode
2014-2016
32
5.7. Prevalensi Perbandingan ER dan PR pada Karsinoma
Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia 26-30 tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016
32
5.8. Prevalensi Perbandingan ER dan PR pada Karsinoma
Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia 31-35 tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016
33
5.9. Distribusi Frekuensi ER dan PR pada Karsinoma
Payudara Duktus Invasif pada Wanita Usia 36-40 tahun di RSUP Haji Adam Malik Medan periode 2014-2016
(4)
ix
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1 Kelenjar Payudara 15
Gambar 2 Mekanisme Aksi Estrogen 19
Gambar 3 Kerangka Teori 25
Gambar 4 Kerangka Konsep 26
Gambar 5 ER Negatif 34
Gambar 6 ER Positif 35
Gambar 7 PR Negatif 35
Gambar 8 PR Positif 36
Gambar 9 HER2 Negatif 36
Gambar 10 HER2 1 Positif 37
Gambar 11 HER2 2 Positif 37
(5)
x
DAFTAR SINGKATAN
AR Androgen Receptor
CDC Center of Disease and Control
CDKs Cell-cycle-Dependent protein Kinases
DCIS Ductal Carcinoma In Situ
DNA Deoxyribonucleic Acid
E2 Estradiol
EGF Epidermal Growth Factor
EGFR Epidermal Growth Factor Receptor
ER Estrogen Receptor
ERBB2 Erb-B2 Receptor Tyrosine Kinase 2
ERDs Estrogen-Receptor Downregulators
ERE Estrogen Response Element
EPT Estrogen+Progesteron
FISH Fluorescence In Situ Hybridization
FKBP52 FK-Binding Protein 52
GR Glucocorticoid Receptor
HER-2 Human Epidermal Growth Factor Receptor
hER α Human Esterogen Receptor
HSP90 Heat-Shock Protein
IARC International Agency for Research on Cancer
IGF-I Insulin like Growth Factor-I
IHC ImmunoHistoChemistry
IMT Indeks Massa Tubuh
ISH In Situ Hybridization
LBD Ligant Binding Protein
LCIS Lobular Carcinoma In Situ
LHRHs Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agents
MCF-7 Human Breast Adenocarcinoma Cell Line
MECs Mammary Epithelial Cells
MRI Magnetic Resonance Imaging
NHSBSP National Health Service Breast Screening
NLS Nuclear Localization Signal
NOS Not Otherwise Specified
OFS/OA Ovarian Function Suppression/Ablation
PR Progesterone Receptor
PREs Progesterone Receptor Elements
SERMs Selective Estrogen-Receptor Response Modulators
SPoT-Light HER2 CISH
Subtraction Probe Technology Chromogenic In Situ Hybridization
TEBs Terminal End-Buds
v-erbB Avian Erythroblastosis Virus
WHI World Health Initiative
(6)
xi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 Daftar Riwayat Hidup
Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian
Lampiran 3 Surat Pembebasan Etik
Lampiran 4 Output Data