HUBUNGAN OVEREKSPRESI HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2 (HER-2) DENGAN GRADE HISTOLOGI PADA PASIEN KANKER PAYUDARA

KARYA TULIS ILMIAH

HUBUNGAN OVEREKSPRESI HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2 (HER-2) DENGAN GRADE HISTOLOGI PADA PASIEN

KANKER PAYUDARA

Diajukan untuk Memenuhi Sebagian Syarat Memperoleh Derajat Sarjana Kedokteran pada Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas

Muhammadiyah Yogyakarta

Disusun Oleh: AFIF ARIYANWAR

20130310063

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH YOGYAKARTA 2016

RECEPTOR 2 (HER-2) DENGAN GRADE HISTOLOGI PADA PASIEN KANKER PAYUDARA

Disusun Oleh: AFIF ARIYANWAR

20130310063

Telah disetujui dan diseminarkan pada tanggal 28 Desember 2016

Dosen Pembimbing Dosen Penguji

dr. Indrayanti, Sp.PA dr. Adang M. Gugun, Sp.PK, M.Kes NIK : 19700810199709173029 NIK 1969011819990173034

Mengetahui

Kaprodi Pendidikan Dokter FKIK Universitas Muhammadiyah Yogyakarta

dr. Alfaina Wahyuni, M.Kes., Sp.OG NIK: 1971102819970917302

PERNYATAAN KEASLIAN PENELITIAN

Saya yang bertanda tangan dibawah ini Nama : Afif Ariyanwar

NIM : 20130310063 Program Studi : Pendidikan Dokter

Fakultas : Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan

Menyatakan dengan sebenarnya bahwa Proposal Karya Tulis Ilmiah yang saya tulis ini benar-benar merupakan hasil karya saya sendiri dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks ini dan dicantumkan dalam Daftar Pustaka di bagian akhir Proposal Karya Tulis Ilmiah ini.

Apabila dikemudian hari terbukti atau dapat dibuktikan Karya Tulis Ilmiah ini hasil jiplakan, maka saya bersedia menerima sanksi atas perbuatan tersebut.

Yogyakarta, Desember 2016 Yang membuat pernyataan,

Dengan mengucapkan syukur Alhamdulillah kehadirat Allah subhanahu wa ta’ala, karena hanya karena rahmat dan hidayah-Nya, penulis dapat menyelesaikan tugas penyusunan Karya Tulis Ilmiah dengan judul “Hubungan Overekspresi Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER-2) Dengan Grade Histologi Pada Pasien Kanker Payudara”.

Karya Tulis Ilmiah ini disusun untuk memenuhi salah satu syarat untuk menempuh derajat Sarjana Kedokteran pada jurusan Pendidikan Dokter di Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Yogyakarta.

Dalam penyusunan Karya Tulis Ilmiah ini, penulis banyak mendapat bantuan dari berbagai pihak yang tidak bisa di sebutkan satu persatu.Untuk itu penulis mengucapkan terima kasih dengan tulus dan sedalam-dalamnya kepada semua pihak yang telah banyak membantu sehingga Karya Tulis Ilmiah ini selesai.Penulis sangat menghargai apabila ada kritik dan saran dari pembaca agar Karya Tulis Ilmiah ini dapat berguna bagi pembaca sekalian.

Yogyakarta, Desember 2016 Penulis,

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ... Error! Bookmark not defined.

HALAMAN PENGESAHAN KTI ... ii

PERNYATAAN KEASLIAN PENELITIAN ... iii

KATA PENGANTAR ... iv

DAFTAR ISI ... v

DAFTAR TABEL ... vii

DAFTAR GAMBAR ... viii

Daftar Lampiran ... ix

INTISARI ... x

ABSTRACT ... 11 BAB I PENDAHULUAN ... Error! Bookmark not defined. A. Latar Belakang ... Error! Bookmark not defined. B. Perumusan Masalah ... Error! Bookmark not defined. C. Tujuan Penelitian ... Error! Bookmark not defined. D. Manfaat Penelitian ... Error! Bookmark not defined. E. Keaslian Penelitian ... Error! Bookmark not defined. BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... Error! Bookmark not defined. A. Kanker ... Error! Bookmark not defined. B. Payudara ... Error! Bookmark not defined. C. Kanker Payudara ... Error! Bookmark not defined. D. Etiologi Kanker Payudara ... Error! Bookmark not defined. E. Diagnostik Kanker Payudara... Error! Bookmark not defined. F. Faktor Prognosis dan Prediktif Kanker PayudaraError! Bookmark not defined.

G. Hubungan Overekspresi HER-2 dengan Grade HistologiError! Bookmark not defined.

H. Kerangka Teori... Error! Bookmark not defined. I. Kerangka Konsep ... Error! Bookmark not defined.

J. Hipotesis ... Error! Bookmark not defined. BAB III METODE PENELITIAN... Error! Bookmark not defined. A. Desain Penelitian ... Error! Bookmark not defined. B. Populasi dan Sampel ... Error! Bookmark not defined. C. Variabel dan Definisi Operasional ... Error! Bookmark not defined. D. Instrumen Penelitian... Error! Bookmark not defined. E. Cara Pengumpulan Data ... Error! Bookmark not defined. F. Analisis Data ... Error! Bookmark not defined. G. Etika Penelitian ... Error! Bookmark not defined. BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASANError! Bookmark not defined.

A. Hasil Penelitian ... Error! Bookmark not defined. B. Pembahasan ... Error! Bookmark not defined. C. Kesulitan Penelitian ... Error! Bookmark not defined. BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ... Error! Bookmark not defined. A. Kesimpulan ... Error! Bookmark not defined. B. Saran ... Error! Bookmark not defined. DAFTAR PUSTAKA ... Error! Bookmark not defined. LAMPIRAN ... Error! Bookmark not defined.

DAFTAR TABEL

Tabel 1: Keaslian Penelitian... Error! Bookmark not defined. Tabel 2. Skor Grade Histologi ... Error! Bookmark not defined. Tabel 3. Waktu Penelitian ... Error! Bookmark not defined. No table of figures entries found.

Gambar 2 : Skema kerangka konsep ... Error! Bookmark not defined. Gambar 3: Cara Pengambilan Data ... Error! Bookmark not defined.

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Analisis Statistik ... Error! Bookmark not defined. Lampiran 2. Ethical Clearance ... Error! Bookmark not defined.

Latar Belakang : Dari tahun 2008 sampai tahun 2012 di seluruh dunia terdapat 124,8 kasus baru kanker payudara per 100.000 penduduk perempuan. Salah satu faktor prognostik terbaik pada kanker payudara adalah grade histologi, yang merupakan penilaian morfologi sel tumor dan telah terbukti dapat menghasilkan informasi penting terkait dengan perilaku klinis kanker payudara. Ekspresi HER-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor-2) yang berlebihan merupakan faktor prognosis dan prediktif pada pasien kanker payudara. Pengetahuan tentang ekspresi HER-2 pada pasien kanker payudara dapat dimanfaatkan sebagai factor prognostik, dan pengembangan target terapi pada HER-2. Studi ini dilakukan untuk menentukan hubungan antara grade histologi dan overekspresi HER-2 pasien kanker payudara.

Tujuan : Untuk mengetahui hubungan antara overekspresi HER-2 dengan grade histologi pada pasien kanker payudara.

Metode : Cross sectional study dilakukan terhadap 84 pasien dengan diagnosis kanker payudara yang sudah dilakukan pemeriksaan imunohistokimia (HER-2) dan histopatologis (grade histologi). Pengambilan sampel penelitian dari Januari hingga Desember 2015. Analisa data dengan uji Chi-Square dilakukan secara bertahap meliputi analisis univariat dan bivariat.

Hasil : Dari 84 sampel penelitian didapatkan pasien dengan grade histologi I dan II sebanyak 62 (73,81%) orang, dan grade histologi III sebanyak 22 (26,19%) orang. Ekspresi HER-2 positif sebanyak 32 (38,09%) orang, dan HER-2 negatif sebanyak 52 (61,91%) orang. Dengan menggunakan uji korelasi Chi-square didapatkan nilai P = 0,208 untuk hubungan antara grade histologi dan overekspresi HER-2.

Kesimpulan : Tidak terdapat hubungan antara overekspresi HER-2 dengan grade histologi yang tinggi ( grade III ) pada pasien kanker payudara.

ABSTRACT

Background : From 2008 to 2012 worldwide there are 124.8 new cases of breast cancer per 100,000 female population. One of the best prognostic factor in breast cancer is histological grade, which is an assessment of morphological characteristics of tumor and has been shown to provide important information related to the clinical behavior of breast cancer. The expression of HER-2 (human epidermal growth factor receptor-2) is a prognostic and predictive factor in patients with breast cancer. Knowledge of HER-2 expression in breast cancer patients can be used as a prognostic factor, and the development of specific targeted therapy for HER-2.This study was conducted to determine the comparison between grade histology and overexpression of HER-2 breast cancer patients.

Objective : To determine the comparison between overexpression of HER-2 with histological grade in breast cancer patients.

Methods : Cross-sectional study conducted on 84 patients with a diagnosis of breast cancer that has been conducted immunohistochemical examination (HER-2) and histopathologic (histological grade). Sample was taken from January to December 2015. Data analysis by Chi-Square test done gradually include univariate and bivariate analysis.

Result : Of the 84 samples of research showed patients with histological grade I and II were 62 (73.81%) peoples, and histological grade III by 22 (26.19%) peoples. The expression of HER-2 positive in 32 (38.09%) peoples, and HER-2 negatif for 52 (61.91%) peoples. By using the Chi-square test of correlation values obtained P = 0.208 for the comparison between histological grade and overexpression of HER-2.

Conclusion : There was no correlation between HER-2 overexpression with high histological grade (grade III) in breast cancer patients.

INTISARI

Latar Belakang : Dari tahun 2008 sampai tahun 2012 di seluruh dunia terdapat 124,8 kasus baru kanker payudara per 100.000 penduduk perempuan. Salah satu faktor prognostik terbaik pada kanker payudara adalah grade histologi, yang merupakan penilaian morfologi sel tumor dan telah terbukti dapat menghasilkan informasi penting terkait dengan perilaku klinis kanker payudara. Ekspresi HER-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor-2) yang berlebihan merupakan faktor prognosis dan prediktif pada pasien kanker payudara. Pengetahuan tentang ekspresi HER-2 pada pasien kanker payudara dapat dimanfaatkan sebagai factor prognostik, dan pengembangan target terapi pada HER-2. Studi ini dilakukan untuk menentukan hubungan antara grade histologi dan overekspresi HER-2 pasien kanker payudara.

Tujuan : Untuk mengetahui hubungan antara overekspresi HER-2 dengan grade histologi pada pasien kanker payudara.

Metode : Cross sectional study dilakukan terhadap 84 pasien dengan diagnosis kanker payudara yang sudah dilakukan pemeriksaan imunohistokimia (HER-2) dan histopatologis (grade histologi). Pengambilan sampel penelitian dari Januari hingga Desember 2015. Analisa data dengan uji Chi-Square dilakukan secara bertahap meliputi analisis univariat dan bivariat.

Hasil : Dari 84 sampel penelitian didapatkan pasien dengan grade histologi I dan II sebanyak 62 (73,81%) orang, dan grade histologi III sebanyak 22 (26,19%) orang. Ekspresi HER-2 positif sebanyak 32 (38,09%) orang, dan HER-2 negatif sebanyak 52 (61,91%) orang. Dengan menggunakan uji korelasi Chi-square didapatkan nilai P = 0,208 untuk hubungan antara grade histologi dan overekspresi HER-2.

Kesimpulan : Tidak terdapat hubungan antara overekspresi HER-2 dengan grade histologi yang tinggi ( grade III ) pada pasien kanker payudara.

ABSTRACT

Background : From 2008 to 2012 worldwide there are 124.8 new cases of breast cancer per 100,000 female population. One of the best prognostic factor in breast cancer is histological grade, which is an assessment of morphological characteristics of tumor and has been shown to provide important information related to the clinical behavior of breast cancer. The expression of HER-2 (human epidermal growth factor receptor-2) is a prognostic and predictive factor in patients with breast cancer. Knowledge of HER-2 expression in breast cancer patients can be used as a prognostic factor, and the development of specific targeted therapy for HER-2.This study was conducted to determine the comparison between grade histology and overexpression of HER-2 breast cancer patients.

Objective : To determine the comparison between overexpression of HER-2 with histological grade in breast cancer patients.

Methods : Cross-sectional study conducted on 84 patients with a diagnosis of breast cancer that has been conducted immunohistochemical examination (HER-2) and histopathologic (histological grade). Sample was taken from January to December 2015. Data analysis by Chi-Square test done gradually include univariate and bivariate analysis.

Result : Of the 84 samples of research showed patients with histological grade I and II were 62 (73.81%) peoples, and histological grade III by 22 (26.19%) peoples. The expression of HER-2 positive in 32 (38.09%) peoples, and HER-2 negatif for 52 (61.91%) peoples. By using the Chi-square test of correlation values obtained P = 0.208 for the comparison between histological grade and overexpression of HER-2.

Conclusion : There was no correlation between HER-2 overexpression with high histological grade (grade III) in breast cancer patients.

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Kanker adalah pertumbuhan yang tidak terkendali dari sel-sel, yang dapat menyerang dan menyebar ke bagian tubuh yang jauh. Kanker dapat memiliki konsekuensi kesehatan yang parah, dan merupakan salah satu penyebab utama kematian. (WHO, 2016). Penyakit kanker merupakan salah satu penyebab kematian utama di seluruh dunia. Pada tahun 2012 sekitar 8,2 juta kematian disebabkan oleh kanker. Kanker paru, hati, perut, kolorektal, dan kanker payudara adalah penyebab terbesar kematian akibat kanker setiap tahunnya. (Pusat Data Dan Informasi Kementerian Kesehatan RI, 2015).

Dari tahun 2008 sampai tahun 2012 di seluruh dunia terdapat 124,8 kasus baru kanker payudara per 100.000 penduduk berjenis kelamin perempuan. Jumlah kematian karena kanker payudara sebanyak 21,9 untuk setiap 100.000 penduduk wanita. Diperkirakan 12,3 persen wanita akan di diagnosis dengan kanker payudara selama masa hidupnya. (SEER (Surveillences Epidemiology and End Results), 2016).

Penyakit kanker serviks dan payudara merupakan penyakit kanker dengan prevalensi tertinggi di Indonesia pada tahun 2013, yaitu kanker serviks sebesar 0,8% dan kanker payudara sebesar 0,5%. Provinsi Kepulauan Riau, Provinsi Maluku Utara, dan Provinsi D.I. Yogyakarta memiliki prevalensi kanker serviks tertinggi yaitu sebesar 1,5%, sedangkan prevalensi kanker payudara tertinggi terdapat pada Provinsi D.I. Yogyakarta, yaitu sebesar 2,4%. Berdasarkan estimasi

jumlah penderita kanker serviks dan kanker payudara terbanyak terdapat pada Provinsi Jawa Timur dan Provinsi Jawa Tengah. (Pusat Data Dan Informasi Kementerian Kesehatan RI, 2015).

Salah satu faktor prognostik terbaik pada kanker payudara adalah grade histologi, yang merupakan penilaian morfologi karakteristik biologi tumor dan telah terbukti dapat menghasilkan informasi penting terkait dengan perilaku klinis dari kanker payudara. Kanker payudara invasif secara morfologis dapat dikelompokkan menurut pola pertumbuhan, dan derajat diferensiasi sel kanker, diferensiasi sel kanker dinilai dengan membandingan seberapa miripnya sel tersebut dengan sel epitel payudara yang normal. Pembagian ini dapat dilakukan dengan cara pemeriksaan histopatologi untuk menilai tipe histologis dan, grade histologi kanker payudara. (Rakha, et al., 2010).

Ekspresi HER-2 (human epidermal growth factor receptor-2) yang berlebihan atau amplifikasi dari gen yang mengkode HER-2 merupakan factor prognosis dan prediktif pada pasien dengan kanker payudara. (Curigliano et al, 2009). Gen HER-2 (ErbB2) adalah anggota dari kelompok reseptor tirosin kinase epitel, reseptor ini juga mencakup HER1 (yang merupakan reseptor EGFR), HER3 (ErbB3), dan HER4 (ErbB4). (Incorvati, et al., 2013). HER-2 adalah proto-onkogen yang terletak di lengan panjang kromosom 17. (Hoff, et all, 2002). HER-2 tidak memiliki ligan yang telah diidentifikasi, yang memungkinkannya untuk selalu berada pada konfirmasi terbuka untuk dimerisasi dengan HER1, HER3, dan HER4. (Incorvati, et al., 2013). Jadi, ketika gen HER-2 ini diperkuat dan diekspresikan, memungkinkan untuk pertumbuhan sel, kelangsungan hidup, dan diferensiasi sel

3

melalui berbagai macam transduksi sinyal antar sel. (Arteaga, et al., 2012). Sebelum terapi HER-2 yang terarah diciptakan, memiliki kanker payudara dengan HER-2 positif berarti ada hiperaktifitas pertumbuhan sel, yang menyebabkan angka kekambuhan tinggi dan peningkatan mortalitas. Pengembangan dari terapi yang menargetkan HER-2, telah meningkat secara signifikan hasil pengobatan untuk pasien dengan kanker payudara positif HER-2. (Incorvati, et al., 2013).

Pemeriksaan grade histologi, dan HER-2 sangat bermanfaat untuk menentukan prognosis kanker payudara, sehingga harapan kesembuhan pada pasien bisa semakin baik. Mengingat pentingnya pemeriksaan tersebut dalam menentukan prognosis pasien kanker payudara, maka diperlukan penelitian yang lebih mendalam tentang hubungan antara kedua factor histologi kanker payudara tersebut.

Nabi Muhammad SAW. pernah bersabda yang diriwayatkan oleh Imam Bukhari di dalam shahihnya, dari shahabat Abu Hurairah sebagai berikut :

“Tidaklah Allah turunkan penyakit kecuali Allah turunkan pula obatnya”

Sesuai dengan hadist tersebut yang mengatakaan bahwa semua penyakit pasti ada obatnya, maka kanker payudara juga pasti ada obatnya. Sehingga kita harus terus berusaha untuk mencari terapi yang tepat pada pasien kanker payudara. Salah satu cara untuk mendapatkan terapi yang baik adalah dengan menentukan faktor-faktor yang dapat menunjang prognosis pasien kanker payudara. Grade histologi, dan ekspresi HER-2 merupakan faktor predictor prognosis yang baik. Oleh karena itu

penulis merasa perlu untuk dilakukan penelitian tentang hubungan overekspresi HER-2 dengan grading pada pasien kanker payudara.

B. Perumusan Masalah

Apakah ada hubungan antara overekspresi HER-2 dengan grading pada pasien kanker payudara ?

C. Tujuan Penelitian 1. Tujuan Umum

Mengetahui perilaku biologi kanker payudara terkait dengan ekspresi HER-2 dan grade histologi.

2. Tujuan Khusus

a. Mengetahui overekspresi HER-2 pada pasien kanker payudara. b. Mengetahui grade histologi pada pasien kanker payudara.

c. Mengetahui apakah terdapat hubungan antara overekspresi HER-2 dengan grade histologi pada pasien kanker payudara.

D. Manfaat Penelitian

Manfaat dari penelitian ini adalah :

1. Bagi ilmu pengetahuan dapat mengetahui tentang hubungan overekspresi HER-2 dengan grading pada pasien kanker payudara.

2. Bagi pemerintah dapat menerapkan kebijakan yang lebih baik dalam penanganan pasien kanker payudara.

3. Bagi pembaca dapat memberikan informasi mengenai hubungan overekspresi HER-2 dengan grading pada pasien kanker payudara, dan sebagai tambahan untuk bisa dilakukan penelitian sejenis yang lebih baik di kemudian hari.

5

E. Keaslian Penelitian

Penelitian tentang hubungan overekspresi HER-2 dengan grade histologi pada pasien kanker payudara yang melakukan pemeriksaan imunohistokemistri (IHC), dan histopatologi di AMC Yogyakarta, dan RSUD Tidar Magelang, belum pernah dilakukan sebelumnya, tetapi terdapat beberapa penelitian yang berkaitan dengan penelitian ini, antara lain :

Tabel 1: Keaslian Penelitian 1

No. Peneliti Judul Hasil Perbedaan

1. Onitilo, et al., 2009

Breast Cancer Subtype Based on ER/PR and HER-2 Expression: Comparison of Clinicopathologic Features and Survival Penelitian tersebut adalah penelitian retrospektif sejauh 7 tahun dengan sampel sebanyak 1134.

Penelitian ini dilakukan di Amerika Serikat. Kesimpulan dari penelitian ini adalah pasien kanker payudara dengan subtype tripel negatif memiliki prognosis bebas penyakit yang paling buruk, dan pada pasien dengan HER-2 negatif mempunyai grade histologi yang baik yaitu grade I, dan II. (P < 0,001) Pada penelitian tersebut menggunakan desain penelitian kohort

retrospektif , dan dilakukan di Amerika Serikat. Pada penelitian yang dilakukan menggunakan desain penelitian potong lintang, yang dilakukan di Yogyakarta, Indonesia.

No. Peneliti Judul Hasil Perbedaan 2. Hoff, et

al., 2002

HER-2/neu Amplificati on in Breast Cancer Stratificatio n by Tumor Type and Grade

Penelitian tersebut menggunakan desain penelitian potong lintang, yang melibatkan 401 sampel. Pada penelitian tersebut peneliti menghubungkan ekspresi HER-2 dengan tipe histologi dan grade

histologis pada pasien kanker payudara di Amerika Serikat. Penelitian mengemukakan bahwa terdapat hubungan antara ekspresi HER-2 dengan tipe histologi, dan grade histologi pada pasien kanker payudara. Pada ekspresi HER-2 yang berlebihan (HER-2 positif) dikaitkan dengan grade histologi II, dan III (P < 0.005). Pada ekspresi HER-2 yang tidak berlebihan (HER-2 negatif) dikaitkan dengan grade histologi I (P < 0,001).

Pada penelitian tersebut peneliti menghubungkan ekspresi HER-2 dengn tipe histologi, dan grade histologi pada pasien kanker payudara di Amerika Serikat, sedangkan penelitian yang dilakukan penulis menghubungkan ekspresi HER-2 dengan grade histologi di Indonesia.

3. Curiglian o, et al., 2009 Clinical Relevance of HER-2 Overexpress ion/Amplifi cation in Patients With Small Tumor Size and Node-Negatif Breast Cancer

Pada penelitian tersebut menggunakan desain penelitian kohort dari tahun 1999 sampai 2006, yang melibatkan 2.130 sampel. Kesimpulan dari penelitian tersebut adalah pasien dengan kanker payudara metastasis nodus limfe negatif, dan HER-2 positif, memiliki resiko rendah untuk kambuh kembali dalam 5 tahun.

Pada penelitian tersebut

menggunakan desain penelitian kohort, dan di lakukan di Eropa, sedangkan penelitian yang dilakukan penulis menggunakan desain cross sectional dan dilakukan di Indonesia.

7

No. Peneliti Judul Hasil Perbedaan

4. Traina, et al., 2006 HER-2/neu Expression in Relation To Clinicopath ologic Features of Breast Cancer Patients Penelitian tersebut

menggunakan desain kohort retrospektif dengan jumlah sampel 1.355. penelitian tersebut dilakukan di

Palermo, Italia. Kesimpulan dari penelitian tersebut menyatakan bahwa terdapat hubungan antara ekspresi HER-2 dengan grade

histologi, dengan pasien yang memiliki ekspresi HER-2 yang berlebihan (HER-2 positif) dikaitkan dengan grade histologi III (P < 0.001). Penelitian tersebut menggunakan metode kohort retrospektif, sedangkan penelitian yang dilakukan penulis menggunakn metode potong lintang.

5. Lee, et al., 2015 Clinicopath ologic Significance of the Intratumoral Heterogenei ty of HER-2 Gene

Amplificati on in HER-2- Positive Breast Cancer Patients Treated With Adjuvant Trastuzuma b Penelitian tersebut

menggunakan metode kohort retrospektif, dengan sampel sebanyak 443. Kesimpulan dari penelitian tersebut menyebutkan bahwa Evaluasi heterogenitas intratumoral, terutama dalam kasus-kasus dengan reseptor hormon positif, mungkin berharga untuk menilai prognosis pasien HER-2-positif mengantisipasi pengobatan dengan terapi sistemik ajuvan dan trastuzumab. Dalam penelitian tersebut juga disebutkan bahwa ekspresi HER-2 yang lemah (HER-2 negatif) berkaitan dengan grade histology yang baik (P = 0,005) Penelitian tersebut menggunakan metode kohort retrospektif, sedangkan penelitian yang dilakukan penulis menggunakn metode potong lintang.

No. Peneliti Judul Hasil Perbedaan 6. Nugraha,

2007 Hubungan antara Hasil Pemeriksa an HER-2/NEU Metode MLPA dengan Reseptor Hormonal , Klinikopat ologis dan Angka Ketahanan Hidup Penderita Kanker Payudara.

Pada penelitian tersebut menggunakan desain penelitian kohort

prospektif yang dilakukan di RS Dr Sardjito

Yogyakarta , dengan jumlah sampel 66. Pada penelitian tersebut peniliti menghubungan ekspresi HER-2 dengan ukuran tumor, status kelenjar limfe, usia, grade histologi, gambaran histologi, kematian, dan status hormonal. Namun, dalam penelitian tersebut didapatkan tidak terdapat hubungan antara HER-2 dengan factor prognostic lain yang diteliti oleh peneliti. Pada penelitian ini tidak didapatkan hubungan antara ekspresi HER-2 dengan grade histologi (P > 0,005).

Pada penelitian tersebut dilakukan di RS Dr. Sardjito Yogyakarta,

sedangkan penelitian yang dilakukan penulis dilakukan di AMC Yogyakarta.

7. Naeem, et al., 2008 Frequency Of Her-2/Neu Receptor Positivity And Its Associatio n With Other Features Of Breast Cancer Penelitian tersebut menggunakan metode kohort, dengan jumlah sampel sebanyak 24. Penelitian tersebut dilakukan di Peshawar, Pakistan. Kesimpulan dari penelitian ini

menyebutkan bahwa tidak ada hubungan antara ekspresi HER-2 dengan grade histologi (P > 0,05)

Penelitian tersebut menggunakan metode kohort retrospektif, sedangkan penelitian yang dilakukan penulis menggunakn metode potong lintang. Pada penelitian tersebut dilakukan di Peshawar, Pakistan, sedangkan penelitian ini dilakukan di Yogyakarta, Indonesia.

9

Dari ketujuh penelitian di atas penelitian yang dilakukan oleh Curigliano, et al., (2009), Hoff, et al., (2002), Onitilo, et al., (2009), Lee, et al., (2015), dan Traina, et al., (2006) menunjukkan adanya hubungan antara ekspresi HER-2 dengan grade histologi pada pasien kanker payudara, tetapi penelitian yang dilakukan oleh Nugraha, (2007), dan Naeem, et al., (2008) menunjukkan bahwa tidak ada hubungan antara ekspresi HER-2 dengan grade histologi pada pasien kanker payudara. Dari penelitian yang telah diuraikan di atas menunjukkan adanya perbedaan hasil, oleh karena itu peneliti tertarik untuk melakukan penelitian tentang hubungan ekspresi HER-2 dengan grade histologi pada pasien kanker payudara.

BAB III

METODE PENELITIAN A. Desain Penelitian

Pada penelitian ini merupakan penelitian analitik dengan desain cross sectional untuk menilai hubungan oekspresi HER-2 dengan grade histologi pada pasien kanker payudara. Cross sectional merupakan salah satu dari penelitian yang bersifat analitik observasional dimana pada penelitian cross sectional peneliti melakukan observasi atau pengumpulan data sekaligus pada suatu saat tertentu (point time approach). Artinya, tiap subyek hanya diobservasi satu kali saja dan pengukuran variable subyek dilakukan pada saat pemeriksaan tersebut (Hidayat, 2009). Pada penelitian ini, data diperoleh dari data sekunder hasil laboratorium patologi anatomi berupa pemeriksaan histopatologi dan imunohistokimia. Dari pemeriksaan tersebut didapatkan data pasien meliputi usia, grade histologi, ukuran tumor, status limfonodi, dan HER-2. Kemudian dilakukan uji statistik untuk mengetahui hubungan antara overekspresi HER-2 dengan grade histologi pada pasien kanker payudara.

B. Populasi dan Sampel 1. Populasi

Populasi adalah suatu variabel yang menyangkut masalah yang diteliti (Nursalam, 2008). Populasi dalam penelitian ini adalah semua pasien kanker payudara yang melakukan pemeriksaan imunohistokimia, dan histopatologi di RSUP Kariadi Semarang selama tahun 2015.

36

2. Sampel

Sampel adalah bagian dari populasi yang diteliti jumlahnya, mempunyai kriteria inklusi dan kriteria ekslusi (Hidayat, 2009). Sampel kasus dalam penelitian ini adalah pasien kanker payudara yang melakukan pemeriksaan imunohistokimia, dan histopatologi di laboratorium Patologi Anatomi RSUP Dr. Kariadi.

a. Pengambilan sampel

Pada penelitian ini pengambilan sampel dilakukan dengan teknik whole sampling yaitu teknik penetapan sampel dengan cara memasukkan semua populasi ke dalam sampel yang akan diteliti (Hidayat, 2009). b. Besar sampel

Besar sampel pada penelitian ini adalah sesuai dengan jumlah populasi penelitian.

c. Kriteria inklusi

1) Pasien yang didiagnosis kanker payudara dan dilakukan pemeriksaan imunohistokimia (onkoprotein HER-2/neu) dan histopatologi.

2) Pasien yang terdiagnosis kanker payudara dan berjenis kelamin perempuan.

d. Kriteria ekslusi

1) Pasien yang data hasil pemeriksaan imunohistokimia, dan histopatologinya tidak lengkap.

2) Pasien kanker payudara dengan hasil pemeriksaan imunohistokimia HER-2 +2.

3. Lokasi dan waktu penelitian a. Lokasi

Lokasi penelitian ini adalah laboratorium Patologi Anatomi RSUP Dr. Kariadi Semarang.

b. Waktu penelitian

Tabel 3. Waktu Penelitian 1

No. Kegiatan Waktu Tempat Keterangan

1. Persiapan Penelitian Desember 2015- Februari 2016 Ruang Dosen FKIK UMY Konsultasi dengan pembimbing membahas pilihan topik penelitian. 2. Penyusunan

Proposal Penelitian

Maret - April 2016

FKIK UMY Konsultasi dengan pembimbing

membahas penyusanan proposal.

3. Melakukan survey penelitian

Mei 2016 AMC Yogyakarta, RSUD Panembahan Senopati Bantul, RSUD dr. Sardjito, RSUD Muntilan, RSUD Tidar, dan RSUP Dr. Kariadi Semarang

Survei lokasi, dan kasus penelitian.

4. Membuat surat izin pendahuluan

Mei 2016 FKIK UMY Studi Pendahuluan RSUP Dr. Kariadi Semarang

5. Pengambilan data

penelitian

Juni 2016 RSUP Dr. Kariadi Semarang

38

No. Kegiatan Waktu Tempat Keterangan

6. Pengolahan data

penelitian

Juli 2016 FKIK UMY Melakukan pemilahan data penelitian

menggunakan Ms. Excel

7. Analisis data Juli 2016 FKIK UMY Melakukan analisis datapenelitian

menggunakan SPSS di komputer.

8, Penulisan hasi penelitian

Juli 2016 FKIK UMY Menulis hasil penelitian

menggunakan program komputer.

C. Variabel dan Definisi Operasional 1. Variabel

a. Variabel Bebas : Grade histologi. b. Variabel Terikat : Overekspresi HER-2 2. Definisi Operasional

a. Kanker Payudara

Kanker payudara adalah sekelompok sel tidak normal pada payudara yang terus tumbuh berlipat ganda. Sel ini pada akhirnya akan membentuk benjolan di payudara yang didukung dengan pemeriksaan histopatologis dan mendapatkan tindakan kemoterapi.

b. Human Epidemal Growth Factor Receptor 2 (HER-2)

HER-2 adalah reseptor protein transmembran yang berfungsi untuk mengaktifkan jalur sinyal intraselular dalam menanggapi sinyal ekstraseluler. Untuk mengetahui Overekspresi HER-2 dilakukan pemeriksaan imunohistokimia. Dari pemeriksaan tersebut dapat diketahui seberapa besar ekspresi HER-2, hasil yang diperoleh dapat di

kelompokkan menjadi negatif, positif +1, positif +2, dan positif +3. Untuk negatif, dan positif +1 di kategorikan sebagai ekspresi Her-2 negatif, positif +3 dikategorikan sebagai ekspresi Her-2 positif, sedangkan positif +2 harus dilakukan pemeriksaan lebih lanjut untuk bisa menentukan kategorinya negatif atau positif. Pada penelitian ini hanya dilihat dari pemeriksaan imunohistokimia sehingga untuk hasil positif +2 tidak bisa dikategorikan ekspresi Her-2 positif, atau negatif.

c. Grade Histologi

Klasifikasi grade histologi untuk kanker payudara, menggunakan kriteria WHO yaitu sistem grading Nottingham (juga disebut modifikasi Elston-Ellis dari sistem grading Scarff-Bloom-Richardson). Pada penelitian ini menggunakan system grade histology tersebut, dengan membaginya menjadi grade I, II, dan III. Dalam penelitian ini grade histologi I dan II dimasukkan dalam satu kategori, pengelompokan ini sama dengan penelitian yang dilakukan oleh Curigliano, et al., (2009), yang juga membagi grade histologi menjadi dua kelompok yaitu, grade I dan II, dan grade III.

D. Instrumen Penelitian

Instrumen yang digunakan pada penelitian ini berupa data deskriptif yaitu rekam medis yang ada di laborotorium Patologi Anatomi RSUP Dr. Kariyadi Semarang. Dalam rekam medis tersebut terdapat hasil pemeriksaan histopatologi, dan imunohistokimia, yang kemudian dilihat ekspresi HER-2, dan grade histologi.

40

E. Cara Pengumpulan Data 1. Tahap Persiapan Penelitian

Tahap persiapan penelitian mencakup perumusan masalah, penyusunan proposal, dan survey lapangan untuk mengetahui ketersediaan data yang dibutuhkan di RSUD Panembahan Senopati, AMC Yogyakarta, RSUD dr. Sardjito, RSUD Muntilan, RSUD Tidar Magelang, dan RSUP Dr. Kariadi Semarang.

2. Tahap Pelaksanaan

Penelitian dimulai dengan mencari data pasien kanker payudara yang melakukan pemeriksaan imunohistokimia, dan histopatologi di laboratorium Patologi Anatomi RSUP Dr. Kariadi Semarang. Kemudian dari data tersebut dipastikan bahwa pasien sudah memenuhi kriteria inklusi, dan ekslusi. Setelah mendapatkan pasien yang memenuhi kriteri inklusi, dan ekslusi dilihat rekam medis pasien tersebut, kemudian mencatat hasil pemeriksaan imunohistokimia, dan histopatologi.

3. Tahap Penyelesaian

Data yang telah diperoleh kemudian dianalisis menggunakan bantuan perangkat lunak komputer SPSS versi 20, dilanjutkan penyusunan karya tulis ilmiah.

Studi Pendahuluan Izin Studi Pendahuluan

Memastikan ketersediaan, dan jumlah

kasus Penyusunan Proposal

Penelitian

Perumusan Masalah

Persiapan Penelitian Ethical Clearance

Izin Penelitian

Pelaksanaan Penelitian

Analisis Data Pengolahan Data Pengumpulan data

Hasil dan Pembahasan Penelitian

42

F. Validitas Data

Data penelitian ini adalah data sekunder berupa lembar hasil pemeriksaan histopatologi, dan imunohistokimia. Hasil pemeriksaan tersebut dapat dipertanggung jawabkan kebenarannya Karena pemeriksaan dilakukan oleh dokter spesialis Patologi Anatomi yang dapat dipercaya penilaiannya.

G. Analisis Data

Analisis data yang digunakan pada penelitian analitik kategorik ini adalah menggunakan Analisis kategorik uji korelasi Chi-Square, di mana peneliti mengharapkan memperoleh apakah variabel bebas berhubungan dengan variabel tergantung. Variabel yang berhubungan dapat diketahui dengan melihat nilai p, dan ukuran kekuatan dapat dinilai dengan OR. Analisis data dilakukan secara bertahap meliputi analisis univariat, dan bivariat. Analisis univariat untuk melihat distribusi frekuensi variabel bebas dan variabel tergantung, dan dilanjutkan dengan analisis bivariat untuk melihat hubungan antara variabel tergantung dengan variabel bebas. H. Etika Penelitian

Penelitian ini berpedoman pada prinsip-prinsip etika penelitian, salah satunya adalah confidentially. Peneliti disini menjamin kerahasiaan pasien yang menjadi sampel dengan tidak akan memberitahukan ke pihak lain dan tidak menulis nama pasien pada data penelitian. Sebelum melakukan penelitian, peneliti mengajukan ethical clearance kepada komisi etik Universitas Muhammadiyah Yogyakarta agar dapat dikaji sebelum penelitian berjalan sehingga tidak menimbulkan masalah akibat pelanggaran hak individu (subjek manusia).

BAB IV

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

A. Hasil Penelitian

1. Distribusi Sampel Penelitian

Dari penelitian yang dilakukan peneliti, didapatkan bahwa dalam kurun waktu Januari 2015 sampai Desember 2015 di RSUP Dr. Kariyadi Semarang, didapatkan 84 kasus kanker payudara yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi peneliti. Berikut karakteristik sampel penelitian :

Tabel 4. Karakteristik sampel penelitian 1

Karakteristik Sampel Overekspresi HER-2 P – Value Positif Negatif

Usia ( n = 84) 0, 372

<. 50 tahun 13 (15,48%) 27 (32,14%) Ӌ 50 tahun 19 (23,81%) 25 (28,57%)

Ukuran Tumor ( n = 65) 0, 190

ӊ 5 cm 16 (24,61%) 21 (32,31%) >. 5 cm 7 (10,77%) 21 (32,31%)

Status Limfonodi ( n = 45 ) 0, 227

Positif 16 (35,55%) 22 (48,88%) Negatif 1 (2,22%) 6 (13,33%)

Dari table 4 yang tersaji di atas diketahui bahwa dari total 84 sampel yang ada tidak semuanya mempunyai data yang lengkap, seperti pada karakteristik ukuran tumor, dan status limfonodi, keduanya secara berurutan data yang tersedia hanya untuk 65 dan 45 sampel, sedangkan untuk usia, dan grade histologi seluruh sampel mempunyai data yang lengkap.

44

Untuk karakteristik sampel usia, dibedakan menjadi usia < 50 tahun, dan ≥ 50 tahun. Pada pasien dengan usia < 50 tahun didapatkan sebanyak 13 (15,48%) orang memiliki ekspresi HER-2 positif sedangkan sebanyak 27 (32,14%) orang ekspresi HER-2 negatif. Pada pasien dengan usia ≥ 50 tahun sebanyak 19 (23,81%) orang mempunyai ekspresi HER-2 positif, sedangkan 25 (28,57%) orang ekspresi HER-2 negatif. Sehingga pada pasien dengan usia < 50 tahun banyak didapatkan ekspresi HER-2 negatif, sedangkan untuk pasien dengan usia ≥ 50 tahun lebih banyak didapatkan ekspresi HER-2 negatif.

Untuk katakteristik sampel ukuran tumor, dibedakan menjadi ≤ 5 cm, dan > 5 cm. Untuk pasien dengan ukuran tumor ≤ 5 cm didapatkan sebanyak 16 (24,61%) orang mempunyai ekspresi HER-2 positif, sedangkan sebanyak 21 (32,31%) orang ekspresi HER-2 negatif. Sedangkan untuk pasien dengan ukuran tumor > 5 cm didapatkan sebanyak 7 (10,77%) pasien mempunyai ekspresi HER-2 positif, sedangkan 21 (32,31%) orang ekspresi negatif. Sehingga pada pasien dengan ukuran tumor ≤ 5 cm, dan > 5 cm keduanya lebih banyak mempunyai ekspresi HER-2 negatif.

Untuk karakteristik sampel status limfonodi, dibedakan menjadi positif dan negatif. Untuk status limfonodi positif ditemukan sebanyak 16 (35,55%) orang mempunyai ekspresi HER-2 positif, sedangkan sebanyak 22 (48,88%) orang ekspresi HER-2 negatif. Untuk pasien dengan status limfonodi negatif didapatkan 1 (2,22%) orang mempunyai ekspresi HER-2 positif, sedangkan sebanyak 6 (13,33%) orang mempunyai ekspresi HER-2

negatif. Sehingga baik status limfonodi positif maupun negatif keduanya lebih banyak ditemukan pasien dengan ekspresi HER-2 negatif.

2. Analisis Korelasi Variabel Penelitian

Untuk menentukan korelasi antara kedua variable penelitian maka data penelitian dianalisis menggunakan table kontingensi 2 x 2, kemudian di tentukan korelasinya menggunakan uji Chi-Square.

Dari penelitian yang dilakukan didapatkan data seperti yang tersaji dalam tabel 5, peneliti didapatkan jumlah sampel dengan HER-2 negatif ,dan grade I dan grade II sebanyak 41 sampel (48,8 %), Her-2 negatif, dan grade III sebanyak 11 sampel (13,1 %), Her-2 positif, dan grade I dan grade II sebanyak 21 sampel (25 %), sedangkan Her-2 positif, dan grade III sebanyak 11 sampel (13,1 %). Sehingga dapat dilihat bahwa sebagian besar sampel yang mempunyai grade histologi I dan II mempunyai ekspresi Her-2 negatif, sedangkan untuk sampel yang mempunyai grade histologi III berimbang ekspresi Her-2 nya. Setelah kedua variable di uji korelasinya menggunakan uji korelasi Chi-Square didapatkan nilai P = 0,208, yang berarti secara statistic tidak terdapat korelasi diantara kedua variable penelitian.

Tabel 5. Tabel kontingensi 2 x 2 grade histologi dan ekspresi HER-2 1

Grade Histologi Ekspresi Her-2 Total P- Value Negatif Positif

Grade I dan Grade II 41 (48,8 %) 21 (25 %) 62(73,8 %)

0,208 Grade III 11 (13,1 %) 11(13,1%) 22(26,2 %)

Total 52(61,9 %) 32(38,1%) 84 (100 %)

B. Pembahasan

HER-2 merupakan suatu onkoprotein yang disandi oleh onkogen ErbB2. Onkoprotein sendiri adalah protein yang bisa menyebabkan terjadinya

46

pertumbuhan sel yang tidak terkendali, sedangkan onkogen adalah gen yang menyandi onkoprotein, sebelum terjadi mutasi dan berubah menjadi oncogen, normalnya onnkogen berasal dari proto-onkogen. Ketika gen ErbB2 mengalami mutasi akan menyebabkan ekspresi yang berlebihan dari HER-2. Mutasi yang paling sering pada gen ErbB2 adalah insersi pada frame A775-G776insYVMA didalam exon 20 (Stephens, et al., 2004). Insersi tersebut menyebabkan terjadinya perubahan formasi pada autoinhibitoric αC-β4 loop yang akan menyebabkan penyempitan celah pengikatan ATP dan meningkatkan aktivitas protein kinase (Fan, et al., 2008).

Ekspresi yang berlebihan dari HER-2 akan menyebabkan munculnya rangsang pertumbuhan yang kuat pada sel walaupun stimulasi pertumbuhan tidak besar. HER-2 akan mengaktifkan 6 jalur sinyal intrasellular yang pada akhirnya bisa memicu pertumbuhan sel. Keenam jalur tersebut adalah: (1) jalur tirosin kinase, (2) jalur G protein-coupled receptor, (3) jalur Janus kinase / signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT), (4) jalur wingless-telated integration (WNT), (5) tumor growth factor beta (TGFβ), dan (6) jalur nuclear factor kappa light chain enchanger of activated B cell (NF-κB). Dari keenam jalur tersebut jalur tirosin kinase adalah jalur yang paling berpengaruh terhadap pertumbuhan sel. Jalur tirosin kinase bermula ketika factor pertumbuhan terikat ke HER-2 yang kemudian akan mengaktifkan signal transducer RAS, kemudian akan berjaln melalui 2 jalur yaitu jalur mitogen activated protein kinase (MAPK), dan phosphoinositidyl-3-kinase (PI3K). MAPK akan menyebabkan terjadinya transkripsi DNA, sedangkan PI3K meningkatkan sintesis protein, keduanya secara

bersama-sama akan meningkatkan pertumbuhan sel. Peningkatan pertumbuhan sel sendiri akan menyebabkan perubahan pada formasi tubular sel, pleomorfisme sel, dan mitosis sel. Sehingga pada akhirnya ekspresi HER-2 dapat mempengaruhi grade histologi pada kanker payudara. (Kumar, et al., 2015).

Jika ditinjau secara teori maka seperti yang sudah dijabarkan di atas ekspresi HER-2 akan mempengaruhi grade histologi pada pasien kanker payudara. Namun, pada beberapa penelitian yang sudah dilakukan menunjukkan adanya perbedaan hasil, beberapa penelitian menunjukkan adanya hubungan antara ekspresi HER-2 dengan grade histologi, namun beberapa penelitian lain menyatakan sebaliknya.

Penelitian yang dilakukan oleh Onitilo, et al., (2009) dilakukan di Amerika Serikat dengan sampel sebanyak 1134, dan hanya pasien dengan kanker payudara tipe tripel negatif yang diuji korelasinya anrata ekspresi HER-2 dengan grade histologi.menyimpulkan bahwa pasien kanker payudara dengan subtype tripel negatif memiliki dengan HER-2 negatif mempunyai grade histologi yang baik yaitu grade I, dan II. (P < 0,001). Sedangkan pada penelitian yang dilakukan oleh Traina, et al., (2006) dilakukan di Palermo, Italia dengan sampel sebanyak 1355 menyebutkan bahwa terdapat hubungan antara ekspresi HER-2 dengan grade histologi, dengan pasien yang memiliki ekspresi HER-2 yang berlebihan (HER-2 positif) dikaitkan dengan grade histologi III (P < 0.001).

Pada penelitian lain yang dilakukan oleh Nugraha, (2007) dilakukan di Yogyakarta dengan sampel 66, didapatkan tidak terdapat hubungan antara HER-2 dengan factor prognostic lain yang diteliti oleh peneliti. Pada penelitian ini tidak didapatkan hubungan antara ekspresi HER-2 dengan grade histologi (P > 0,005).

48

Sedangkan penelitian yang dilakukan oleh Naeem, et al., (2008) dilakukan di Pakistan dengan sampel 24, menyebutkan bahwa tidak ada hubungan antara ekspresi HER-2 dengan grade histologi (P > 0,05). Sedangkan pada penelitian yang dilakukan oleh peneliti juga menunjukkan bahwa tidak terdapat hubungan antara ekspresi HER-2 dengan

grade histologi pada pasien kanker payudara (P = 0,208).

Dari uraian diatas menunjukkan bahwa dimungkinkan terjadinya perbedaan hasil penelitian, yang bisa disebabkan oleh beberapa factor antara lain adalah :

1. Populasi penelitian yang berbeda, perbedaan wilayah tempat tinggal, maupun kebiasaan dari pasien kanker payudara dapat mempengaruhi perjalanan penyakit kanker payudara.

2. Jumlah sampel, pada penelitian yang menyatakan bahwa terdapat hubungan antara ekspresi HER-2 dengan grade histologi menggunakan jumlah sampel yang relative besar sehingga bisa lebih mewakili populasi kanker payudara secara umum.

C. Kesulitan Penelitian

Beberapa kesulitan yang ditemui dalam penelitian ini adalah pengambilan sampel yang dilakukan hanya dengan hasil pemeriksaan yang ada di labolatorium Patologi Anatomi RSUP Dr. Kariadi Semarang, tanpa melihat rekam medis pasien secara keseluruhan sehingga hasil data yang didapatkan banyak yang kurang lengkap, dana penelitian yang terbatas, kondisi pasien yang beragam sehingga banyak factor pengganggu yang tidak bisa di kendalikan, dan waktu penelitian yang terbatas sehingga jumlah sampel yang didapatkan tidak bisa banyak.

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan

Berdasarkan hasil penelitian yang dilakukan tentang hubungan overekspresi HER-2/neu dengan grade histologi pada pasien kanker payudara, maka dapat disimpulkan bahwa tidak terdapat hubungan yang bermakna secara statistik antara overekspresi HER-2/neu dengan grade histologi yang tinggi (grade III) pada pasien kanker payudara.

B. Saran

Berdasarkan pembahasan, dan hasil penelitian yang sudah diuraikan di atas, peneliti memberikan beberapa saran antara lain :

1. Sebaiknya peneliti selanjutnya lebih memperhatikan variabel-variabel pengganggu yang dapat menimbulkan bias pada hasil penelitian.

2. Sebaiknya memiliki waktu penelitian yang cukup lama agar memperoleh jumah sampel yang lebih banyak.

3. Sebaiknya kriteria inklusi dan eksklusi penelitian dibuat lebih spesifik, agar sampel lebih homogen.

4. Sebaiknya pada penelitian selanjutnya hasil pemeriksaan imunohistokimia dengan hasil ekspresi HER-2 +2 dilakukan pemeriksaan ebih lanjut agar sampel lebih banyak.

DAFTAR PUSTAKA

ACS. (2016). What is breast cancer?. Diakses 6 April 2016, dari http://www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-what-is-breast-cancer.

Arteaga, C.L., Sliwkowski, M.X., Osborne, C.K., Perez, E.A., Puglisi, F., & Gianni, L. (2012). Treatment of HER-2-positive breast cancer: current status and future perspectives. National Reviews Clinical Oncology. Vol. 9. Pp.16–32. Aryandono, T. (2006). Faktor Prognosis Kanker Payudara Operabel di

Yogyakarta. Disertasi Doktor. Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta. Australian Institute of Health and Welfare. (2012). Breast cancer in Australia an

overview. Canberra.

Biganzoli, L. (2009). Prognostic and Predictive Factors. Cancer Treatment and Research. Vol. 151. Pp. 14-26.

Bjorndahl, M. A., Cao, R., Burton, J. B., Brakenhielm, E., Religa, P., Galter, D., et al. (2005). Vascular endothelial growth factor-A promotes peritumoral lymphangiogenesis and lymphatic metastasis. Cancer Res, vol 65(20) : pp. 9261-9268.

Cianfrocca, M., & Goldstein, L.J. (2004). Prognostic and Predictive Factors in Early-Stage Breast Cancer. The Oncologist. Vol. 9. pp. 606-616

Citri, A., & Yarden, Y. (2006). EGF–ERBB signalling: towards the systems level. Nature Reviews Molecular Cell Biology. Vol. 7. Pp. 505-516.

Clark, G.M. (2000). Prognostic and Predictive Factors, In: Harris J.R., Lippman M.E., Morrow M., & Osborn C.K. Disease of The Breast (2nd ed.). Phyladelphia: Lippincot William Wilkins, pp. 489-508.

Curigliano, G., Viale, G., Bagnardi, V., Fumagalli, L., Locatelli, M., Rotmensz, N., et al. (2009). Clinical Relevance of HER-2 Overexpression/Amplification in Patients With Small Tumor Size and Node-Negatif Breast Cancer. Journal Of Clinical Oncology.vol. 27. Pp. 5693-5699.

Elledge, R.M., Clark, G.M., Chamness, G.C., & Osborne, C.K. (1994). Tumor biologic factors and breast cancer prognosis among white, Hispanic, and black women in the United States. Journal of the National Cancer Institute. Vol. 86, No. 9. Pp. 705-712.

Ellis, I.O., Schinitt, S.J., & Sastre, G.X. (2003). Invasive Breast Carcinoma in World Health Organization Classification of Tumours Pathology & Genetics Tumours of the Breast and Female Genital Organs. IARC. pp 13-59.

Elston, C.W., & Ellis, I.O. (1991). Pathological Prognostic Factors in Breast Cancer I. The Value of Histological Grade in Breast Cancer. Experience from a Large Study and Long-term Follow-Up. Histopathology. 19:403.

Fan, Y. X., Wong, L., Ding, J., Spiridonov, N. A., Johnson, R. C., & Johnson, G. R. (2008). Mutational activation of ErbB2 reveals a new protein kinase autoinhibition mechanism. J. Biol.Chem. 283, 1588–1596.

Fitzgibbons, P.L., Page, D.L., Weaver, D., Thor, A.D., Allred, D.C., & Clark, G.M. (2000). Prognostic Factors in Breast Cancer. Archives of Pathology & Laboratory Medicine: June 2000, Vol. 124, No. 7, pp. 966-978.

Geer, P.V.D., Hunter, T., & Lindberg, R.A. (1994). Receptor Protein-Tyrosine Kinases and Their Signal Transduction Pathways. Annual Review of Cell Biology. Vol. 10. Pp. 251-337.

GLOBOCAN (2012).Cancer Fact Sheets.diakses 6 April 2016, dari http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx .

Goldhirsch, A., Glick, J.H., Gelber, R.D., Coates, A.S., Thurlimann, B., Senn, H.J., et al. (2005). Meeting Highlights: International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer. Annals of Oncology. Vol.16. pp. 1569–1583.

Hidayat, A.A. (2009). Metode Penelitian Kebidanan dan Teknik Analisis Data. Jakarta: Salemba Medika

Hoff, E.R., Tubbs, R.R., Myles, J.L., & Procop, G.W. (2002). HER-2/neu Amplification in Breast Cancer Stratification by Tumor Type and Grade. American Journal of Clinical Pathology. Vol. 117. Pp. 916-921.

Incorvati, J.A., Shah, S., Mu, Y., & Lu, J. (2013). Targeted therapy for HER-2 positive breast cancer. Journal of Hematology & Oncology. Vol. 6(38). Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. (2015). Panduan Nasional

Penanganan Kanker Payudara. Jakarta.

Kumar, V., Abbas, A.K., & Aster, J.C. (2015). Robbins and Kontran Pathologic Basic of Disease (9th _{ed). Philadelphia: Elsevier Saunders.}

52

Lee, A., Park, W.C., Yim, H.W., Lee, M.A., Park, G., & Lee, K.Y. (2007). Expression of c-erbB2, cyclin D1 and Estrogen Receptor and their Clinical Implications in the Invasive Ductal Carcinoma of the Breast. Japan Journal of Clinical Oncology. 37(9): pp 708-714.

Lee, H.J., Kim, J.Y., Park, S.Y., Park, I.A., Song, I.H., Yu, J.H., et al. (2015). Clinicopathologic Significance of the Intratumoral Heterogeneity of HER-2 Gene Amplification in HER-2- Positive Breast Cancer Patients Treated With Adjuvant Trastuzumab. Americal Journal Of Clinical Pathology. Vol. 144(4). Pp.570-578.

Lee, J. W., Soung, Y. H., Seo, S. H., Kim, S. Y., Park, C. H., Wang, Y. P., et al. (2006). Somatic mutations of ERBB2 kinase domain in gastric, colorectal, and breast carcinomas. Clin. CancerRes. 12, 57–61.

Moasser, M.M. (2007). The oncogene HER-2; Its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis. Oncogene. Vol. 26(45). Pp. 6469–6487.

Naeem, M., Nasir, A., Aman, Z., Ahmad, T., & Samad, A. (2008). Frequency Of Her-2/Neu Receptor Positivity And Its Association With Other Features Of Breast Cancer. Journal of ayub medical college Abbottabad. Vol. 20(3). Pp. 23-26.

Nugraha, S.B. (2007). Hubungan Antara Hasil Pemeriksaan HER-2/Neu Metode MLPA Dengan Reseptor Hormonal, Klinikopatologis Dan Angka Ketahanan Hidup Penderita Kanker Payudara Di Yogyakarta. Tesis strata dua, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.

Nursalam. (2008). Konsep dan Penerapan Metodologi Penelitian Ilmu Keperawatan: Pedoman Skripsi, Tesis, dan Instrumen Penelitian Keperawatan, 2nd ed. Jakarta: Salemba Medika.

Onitilo, A.A., Engel, J.M., Greenlee, R.T., & Mukesh, B.N. (2009). Breast Cancer Subtypes Based on ER/PR and HER-2 Expression: Comparison of Clinicopathologic Features and Survival. Clinical Medicine & Research. vol. 7. pp. 4-13.

Park, B.W., Kim, S.I., Kim, E.K., Yang, W.I., & Lee, K.S. (2002). Impact of Patient Age on the Outcome of Primary Breast Carcinoma. Journal of Surgical Oncology. Vol. 80. Pp. 12-18.

Payne S.J.L., Bowen R.L., Jones J.L., & Wells C.A. (2008). Predictive markers in breast cancer. The present Histopathology; 52: pp. 82-90

Pierce, L., Fowble, B., Solin, L.J., Schultz, D.J., Rosser, C., & Goodman, R.L. (1992). Conservative surgery and radiation therapy in black women with early stage breast cancer. Patterns of failure and analysis of outcome. Cancer. Vol. 69(11), pp. 2831–2841.

Pike, M.C., Spicer, D.V., & Dahmoush, L. (1993). Estrogen, Progesteron Normal Breast Cell Proliferation And Breast Cancer Risk. Epidemiology Reviews. Vol. 15. Pp. 17-23.

Price, S.A., & Wilson, L.M. (2006). Patofisiologi Konsep Klinis Proses-proses Penyakit (6th ed). Jakarta: EGC.

Pusat Data dan Informasi Kementrian Kesehatan RI. Stop Kanker, (2015). Diakses

18 Maret 2016, dari

http://www.depkes.go.id/download.php?file=download/pusdatin/infodatin/ infodatin-kanker.pdf.

Rakha, E.A., Reis-Filho, J.S., Baehner, F., Dabbs, D.J., Deckers, T., Eusebi, V., et al. (2010). Breast cancer prognostic classification in the molecular era: the role of histological grade. Breast Cancer Research.( http://breast-cancer-research.com/content/12/4/207, diakses 24 Maret 2016).

Rosai, J. (2004). Breast. In Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology, 9th ed. Philadelphia : Elsevier.

Rosen, P.P., Groshen, S., Saigo, P.E., Kinne, D.W., & Hellman, S. (1989). Pathological prognostic factors in stage I (T1N0M0) and stage II (T1N1M0) breast carcinoma: a study of 644 patients with median follow-up of 18 years. Journal of Clinical Oncology, Vol 7, pp. 1239-1251

Ross, D.F., & Niederhuber, J.E. (2005). Breast Cancer (2nd ed). Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone.

SEER. (2016). SEER Stat Fact Sheets: Female Breast Cancer. Diakses 6 April 2016, dari http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html.

Schitt, S.J., & Guidi, A.J. (2000). Pathology and Biological Markers of Invasive Breast Carcer. In: Harris, J.R., Lippman, M.E., Morrow, M., & Osborn, C.K. Disease of The Breast (2nd ed.). Phyladelphia: Lippincot William Wilkins, pp. 425-470.

Solinas, G., Germano, G., Mantovani, A., & Allavena, P. (2009). Tumor-associated macrophages (TAM) as major players of the cancer-related inflammation. J Leukoc Biol, vol. 86(5). Pp. 1065-1073.

54

Stephens, P., Hunter, C., Bignell, G., Edkins, S., Davies, H., Teague, J., et al. (2004). Lung cancer: intra-genic ERBB2 kinase mutations in tumours. Nature 431, 525–526.

Traina, A., Agostara, B., Marasa, L., Calabro, M., Zarcone, M., Carruba, G. (2006). HER2/neu Expression in Relation to Clinicopathologic Features of Breast Cancer Patients. Annals New York Academy of Sciences 1089 ; 159-167. WHO. (2016). Cancer Fact Sheet. Diakses 6 April 2016, dari

http://www.searo.who.int/entity/noncommunicable_diseases/advocacy/can cer_fact_sheet.pdf?ua=1.

Yager, J.D., & Davidson, N.E. (2006). Mechanisms of disease, Estrogen Carcinogenesis in Breast Cancer. New England Journal of Medicine; 354: 270-282.

LAMPIRAN

Lampiran 1. Analisis Statistik

A. Analisis Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Grade Histologi Lampiran 2. Anali sis Statistik 1

Case Processing Summary Cases

Valid Missing Total

N Percent N Percent N Percent

56

Grade _{Histologi * HER-2 Crosstabulation}

HER-2

Total negatif positif

Grade _Histologi

Grade _{I dan II}

Count 41 21 62

Expected Count 38.4 23.6 62.0

% within Grade _{Histologi 66.1% 33.9% 100.0%}

% within HER-2 78.8% 65.6% 73.8%

% of Total 48.8% 25.0% 73.8%

Std. Residual .4 -.5

Grade _III

Count 11 11 22

Expected Count 13.6 8.4 22.0

% within Grade _{Histologi 50.0% 50.0% 100.0%}

% within HER-2 21.2% 34.4% 26.2%

% of Total 13.1% 13.1% 26.2%

Std. Residual -.7 .9

Total

Count 52 32 84

Expected Count 52.0 32.0 84.0

% within Grade _{Histologi 61.9% 38.1% 100.0%}

% within HER-2 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests

Value df Asymp. Sig. (2-sided)

Exact Sig. (2-sided)

Exact Sig. (1-sided)

Point Probability

Pearson Chi-Square 1.791a _{1 .181 .208 .140}

Continuity Correctionb _{1.173 1 .279}

Likelihood Ratio 1.760 1 .185 .208 .140

Fisher's Exact Test .208 .140

Linear-by-Linear Association 1.770c _{1 .183 .208 .140 .083}

N of Valid Cases 84

a. 0 cells (.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 8.38.

b. Computed only for a 2x2 table c. The standardized statistic is 1.330.

A. Analisis Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Ukuran Tumor Case Processing Summary

Cases

Valid Missing Total

N Percent N Percent N Percent

58

Ukuran Tumor * HER-2 Crosstabulation HER-2

Total negatif positif

Ukuran Tumor

≤ 5 cm

Count 21 16 37

Expected Count 23.9 13.1 37.0

% within Ukuran Tumor 56.8% 43.2% 100.0%

% within HER-2 50.0% 69.6% 56.9%

% of Total 32.3% 24.6% 56.9%

Std. Residual -.6 .8

> 5 cm

Count 21 7 28

Expected Count 18.1 9.9 28.0

% within Ukuran Tumor 75.0% 25.0% 100.0%

% within HER-2 50.0% 30.4% 43.1%

% of Total 32.3% 10.8% 43.1%

Std. Residual .7 -.9

Total

Count 42 23 65

Expected Count 42.0 23.0 65.0

% within Ukuran Tumor 64.6% 35.4% 100.0%

% within HER-2 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests

Value df Asymp. Sig. (2-sided)

Exact Sig. (2-sided)

Exact Sig. (1-sided)

Point Probability

Pearson Chi-Square 2.320a _{1 .128 .190 .103}

Continuity Correctionb _{1.591 1 .207}

Likelihood Ratio 2.367 1 .124 .190 .103

Fisher's Exact Test .190 .103

Linear-by-Linear Association 2.284c _{1 .131 .190 .103 .067}

N of Valid Cases 65

a. 0 cells (.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 9.91.

b. Computed only for a 2x2 table c. The standardized statistic is -1.511.

B. Analisis Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Usia Case Processing Summary

Cases

Valid Missing Total

N Percent N Percent N Percent

60

Usia * HER-2 Crosstabulation HER-2

Total negatif positif

Usia

< 50 tahun

Count 27 13 40

Expected Count 24.8 15.2 40.0

% within Usia 67.5% 32.5% 100.0%

% within HER-2 51.9% 40.6% 47.6%

% of Total 32.1% 15.5% 47.6%

Std. Residual .4 -.6

>= 50 tahun

Count 25 19 44

Expected Count 27.2 16.8 44.0

% within Usia 56.8% 43.2% 100.0%

% within HER-2 48.1% 59.4% 52.4%

% of Total 29.8% 22.6% 52.4%

Std. Residual -.4 .5

Total

Count 52 32 84

Expected Count 52.0 32.0 84.0

% within Usia 61.9% 38.1% 100.0%

% within HER-2 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests

Value df Asymp. Sig. (2-sided)

Exact Sig. (2-sided)

Exact Sig. (1-sided)

Point Probability

Pearson Chi-Square 1.014a _{1 .314 .372 .217}

Continuity Correctionb _{.611 1 .434}

Likelihood Ratio 1.018 1 .313 .372 .217

Fisher's Exact Test .372 .217

Linear-by-Linear Association 1.002c _{1 .317 .372 .217 .109}

N of Valid Cases 84

a. 0 cells (.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 15.24.

b. Computed only for a 2x2 table

c. The standardized statistic is 1.001.

C. Analisis Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Status Limfonodi

Case Processing Summary Cases

Valid Missing Total

N Percent N Percent N Percent

62

Status Limfonodi * HER-2 Crosstabulation HER-2

Total negatif positif

Status Limfonodi

negatif

Count 6 1 7

Expected Count 4.4 2.6 7.0

% within Status Limfonodi 85.7% 14.3% 100.0%

% within HER-2 21.4% 5.9% 15.6%

% of Total 13.3% 2.2% 15.6%

Std. Residual .8 -1.0

positif

Count 22 16 38

Expected Count 23.6 14.4 38.0

% within Status Limfonodi 57.9% 42.1% 100.0%

% within HER-2 78.6% 94.1% 84.4%

% of Total 48.9% 35.6% 84.4%

Std. Residual -.3 .4

Total

Count 28 17 45

Expected Count 28.0 17.0 45.0

% within Status Limfonodi 62.2% 37.8% 100.0%

% within HER-2 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests

Value df Asymp. Sig. (2-sided)

Exact Sig. (2-sided)

Exact Sig. (1-sided)

Point Probability

Pearson Chi-Square 1.946a _{1 .163 .227 .167}

Continuity Correctionb _{.943 1 .332}

Likelihood Ratio 2.197 1 .138 .227 .167

Fisher's Exact Test .227 .167

Linear-by-Linear Association 1.903c _{1 .168 .227 .167 .141}

N of Valid Cases 45

a. 2 cells (50.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 2.64.

b. Computed only for a 2x2 table c. The standardized statistic is 1.379.

64

Chi-Square Tests

Value df Asymp. Sig. (2-sided)

Exact Sig. (2-sided)

Exact Sig. (1-sided)

Point Probability

Pearson Chi-Square 2.320a _{1 .128 .190 .103}

Continuity Correctionb _{1.591 1 .207}

Likelihood Ratio 2.367 1 .124 .190 .103

Fisher's Exact Test

.190 .103

Linear-by-Linear Association 2.284c _{1 .131 .190 .103 .067}

N of Valid Cases 65

a. 0 cells (.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 9.91.

b. Computed only for a 2x2 table

c. The standardized statistic is -1.511.

B.

Analisis Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Usia

Case Processing Summary

Cases

Valid Missing Total

N Percent N Percent N Percent

Usia

< 50 tahun

Count 27 13 40

Expected Count 24.8 15.2 40.0

% within Usia 67.5% 32.5% 100.0%

% within HER-2 51.9% 40.6% 47.6%

% of Total 32.1% 15.5% 47.6%

Std. Residual .4 -.6

>= 50 tahun

Count 25 19 44

Expected Count 27.2 16.8 44.0

% within Usia 56.8% 43.2% 100.0%

% within HER-2 48.1% 59.4% 52.4%

% of Total 29.8% 22.6% 52.4%

Std. Residual -.4 .5

Total

Count 52 32 84

Expected Count 52.0 32.0 84.0

% within Usia 61.9% 38.1% 100.0%

% within HER-2 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests

Value df Asymp. Sig. (2-sided)

Exact Sig. (2-sided)

Exact Sig. (1-sided)

Point Probability

Pearson Chi-Square 1.014a _{1 .314 .372 .217}

Continuity Correctionb _{.611 1 .434}

Likelihood Ratio 1.018 1 .313 .372 .217

Fisher's Exact Test .372 .217

Linear-by-Linear Association 1.002c _{1 .317 .372 .217 .109}

N of Valid Cases 84

a. 0 cells (.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 15.24.

b. Computed only for a 2x2 table c. The standardized statistic is 1.001.

C.

Analisis Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Status

Limfonodi

Case Processing Summary

Cases

Valid Missing Total

N Percent N Percent N Percent

Status Limfonodi

negatif

Count 6 1 7

Expected Count 4.4 2.6 7.0

% within Status Limfonodi 85.7% 14.3% 100.0%

% within HER-2 21.4% 5.9% 15.6%

% of Total 13.3% 2.2% 15.6%

Std. Residual .8 -1.0

positif

Count 22 16 38

Expected Count 23.6 14.4 38.0

% within Status Limfonodi 57.9% 42.1% 100.0%

% within HER-2 78.6% 94.1% 84.4%

% of Total 48.9% 35.6% 84.4%

Std. Residual -.3 .4

Total

Count 28 17 45

Expected Count 28.0 17.0 45.0

% within Status Limfonodi 62.2% 37.8% 100.0%

% within HER-2 100.0% 100.0% 100.0%

Chi-Square Tests

Value df Asymp. Sig. (2-sided)

Exact Sig. (2-sided)

Exact Sig. (1-sided)

Point Probability

Pearson Chi-Square 1.946a _{1 .163 .227 .167}

Continuity Correctionb _{.943 1 .332}

Likelihood Ratio 2.197 1 .138 .227 .167

Fisher's Exact Test

.227 .167

Linear-by-Linear Association 1.903c _{1 .168 .227 .167 .141}

N of Valid Cases 45

a. 2 cells (50.0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 2.64.

b. Computed only for a 2x2 table

c. The standardized statistic is 1.379.