PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE RIWAYAT PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT MEDROKSIPROGESTERON ASETAT DENGAN KONTRASEPSI NON HORMONAL

TESIS
PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE
RIWAYAT PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT
MEDROKSIPROGESTERON ASETAT (DEPO PROVERA ®) DENGAN
KONTRASEPSI NON HORMONAL

WIDHI PRASSIDDHA SUNU

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RS. DR. MOEWARDI
SURAKARTA
2010

TESIS

PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE
RIWAYAT PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT
MEDROKSIPROGESTERON ASETAT (DEPO PROVERA ®) DENGAN
KONTRASEPSI NON HORMONAL

Untuk Memenuhi Persyaratan

Memperoleh Gelar Spesialis Penyakit Dalam
Dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta

Oleh :
dr. Widhi Prassiddha Sunu

ii

PENGESAHAN

Telah disetujui dan disahkan oleh Pembimbing Tugas Akhir Program Pendidikan
Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Surakarta, hasil penelitian yang berjudul :

PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE
RIWAYAT PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT
MEDROKSIPROGESTERON ASETAT (DEPO PROVERA ®) DENGAN
KONTRASEPSI NON HORMONAL

Untuk Memenuhi Persyaratan
Memperoleh Gelar Spesialis Penyakit Dalam
Dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta

Surakarta, Juli 2010
Pembimbing Tugas Akhir

Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr, SpPD-KR FINASIM
NIP. 19510601 197903 1 002

iii

Telah Diuji dan diseminarkan pada hari Kamis 22 Juli 2010, di Bagian Ilmu Penyakit
Dalam RSUD Dr.Moewardi Surakarta, penelitian tugas akhir yang berjudul :

PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE
RIWAYAT PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT
MEDROKSIPROGESTERON ASETAT (DEPO PROVERA ®) DENGAN
KONTRASEPSI NON HORMONAL

Ketua Program Studi PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam
FK UNS-RS Dr.Moewardi Surakarta

Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr, SpPD-KR FINASIM
NIP. 19510601 19790301 002

Kepala Bagian Penyakit Dalam
FK UNS-RS. Dr.Moewardi Surakarta

Prof. Dr. HA.Guntur Hermawan, dr, SpPD-KPTI FINASIM
NIP : 19490506 19731010 001

iv

Telah diuji pada
Tanggal 22 Juli 2010

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua

: Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr, SpPD-KR FINASIM

Anggota

:
1. Prof. Dr. HA.Guntur Hermawan, dr, SpPD-KPTI FINASIM
2. Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr, SpPD-KEMD FINASIM
3. Dr. dr. HM. Bambang Purwanto, SpPD-KGH FINASIM
4. dr. M. Tantoro Harmono, SpPD-KGEH FINASIM
5. dr. Soemarmi Soewoto, SpPD-KGER FINASIM
6. dr. Suradi Maryono, SpPD-KHOM FINASIM

v

MOTTO

Karena Tuhanlah yang memberikan hikmat,
dari mulut-Nya datang pengetahuan dan kepandaian.

Karena hikmat akan masuk ke dalam hatimu dan
pengetahuan akan menyenangkan jiwamu.
Amsal 2 : 6 dan 10

vi

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji syukur ke hadirat Allah yang Maha Kuasa dan Maha Kasih, atas
bimbingan-Mu Tuhan, penulis

dapat menyelesaikan penelitian dengan judul:

PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE
RIWAYAT

PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT

MEDROKSIPROGESTERON

ASETAT

(DEPO

PROVERA®)

DENGAN

KONTRASEPSI NON HORMONAL
Penulis menyadari tugas ini tidak dapat terselesaikan dengan baik tanpa
bantuan berbagai pihak, oleh karena itu rasa hormat dan ucapan terima kasih yang
dalam kami berikan kepada :
-

Yang terhormat, Orang tua kami Dr. Sulamto Hernowo, dr.,MS, SpPA(K) (Alm)
dan Ibu rr. Soelistyowati Sulamto, AmKeb yang dengan kasih sayang telah
membesarkan, membimbing dan selalu panjatkan doa dan syukur untuk anakanaknya.

-

Yang terhormat, Prof. Dr. HA.Guntur Hermawan, dr, SpPD-KPTI FINASIM,
Kepala Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas
Sebelas Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta telah memberikan petunjuk,
nasehat, saran dan koreksi atas penelitian ini.

-

Yang terhormat, Prof. Dr.H. Zainal Arifin Adnan, dr, SpPD-KR FINASIM,
Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas
Sebelas Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta sebagai pembimbing penelitian
ini atas kesempatan yang diberikan untuk meneliti di sub bagian Reumatologi
dan memberikan bimbingan, petunjuk, koreksi dan

saran-saran

dalam

menyelesaikan penelitian ini.
-

Yang terhormat Drs.Sumardi atas konsultasi statistik yang memberikan saran,
petunjuk dan bantuannya dalam menyelesaikan penelitian ini.

vii

-

Yang terhormat, tim penguji tesis yang terdiri dari Prof. Dr. HA.Guntur
Hermawan, dr, SpPD-KPTI FINASIM, Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr, SpPDKEMD FINASIM, Dr. dr. HM. Bambang Purwanto, SpPD-KGH FINASIM, dr.
M. Tantoro Harmono, SpPD-KGEH FINASIM, dr. Soemarmi Soewoto, SpPDKGER FINASIM, dr. Suradi Maryono, SpPD-KHOM FINASIM, atas kesudian
beliau-beliau menguji dan atas saran yang sangat berharga untuk kesempurnaan
tugas karya akhir ini.

-

Yang terhormat, seluruh Kepala Sub Bagian dan Staf Pengajar Bagian Ilmu
Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret / RSUD Dr.
Moewardi Surakarta yang telah memberikan masukan, saran dan koreksi atas
penelitian ini.

-

Yang terhormat Bupati Wonosobo, di Kab Wonosobo Jawa Tengah yang telah
memberikan perhatian dan ijin dalam menunjang pelaksanaan tugas belajar
pendidikan spesialis ini.

-

Yang terhormat mantan Kepala Rumah Sakit Umum Setjonegoro Wonosobo,
drg. Ahmad Basuki Sutardjo, MMR yang telah mendorong dan memberi ijin dan
semangat untuk tetap melanjutkan pendidikan dokter spesialis.

-

Seluruh ibu-ibu perawat dan partisipan yang menjadi responden dalam penelitian.

-

Sejawat Residen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas
Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan membantu dalam

penelitian ini.

-

Mertua kami dr. Sunarto, SpB(K) dan Ibu dra. Kusumastuti yang memberikan
semangat, moril, serta dukungan doanya selama menempuh pendidikan spesialis.

-

Istriku Nimas Kusumaningtyas, S.Psi, MSi dan ananda Yoga Prassiddha Kusuma
yang dengan sabar dan setia mendampingi serta memberikan dorongan, inspirasi,
semangat dan do’a selama menempuh pendidikan spesialis.

-

Paman kami drs. Wisnu Wijayanto, MM dan Ibu yang selama ini terus
memberikan semangat, moril dan doanya. Paman dan bibi serta seluruh keluarga
besar Eyang R. Soebekti Darmosutrisno,SH dan Eyang Poedjowijono yang tidak
dapat kami sebut satu persatu.

viii

-

Kakak ipar dan adik-adik kami tercinta dr. Dimas Aryokusumo, Budhi Tunjung
Praba, SE.Akt, Widagdo Tri Baskoro, ST.Elektro, Bayu Siddhi Pramana,
SE.Manajemen, Kumala Widya Pradipta, SE.Akt, yang terus memberikan
semangat dan doa.

-

Semua pihak yang langsung maupun tidak langsung membantu menyelesaikan
penelitian dan pendidikan kami.

Semoga Allah sumber segala rahmat dan pengasih senantiasa melimpahkan berkat
dan anugerah-Nya kepada kita semua menjadi Damai dan Sejahtera, Haleluya, Amin.

Surakarta, Juli 2010

Penulis

ix

RINGKASAN
PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE
RIWAYAT PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT
MEDROKSIPROGESTERON ASETAT ( DEPO PROVERA ®) DENGAN
KONTRASEPSI NON HORMONAL

Widhi Prassiddha Sunu
Osteoporosis merupakan penyakit metabolisme tulang yang ditandai
pengurangan massa tulang, kemunduran mikroarsitektur tulang dan fragilitas tulang
yang meningkat, sehingga resiko fraktur menjadi lebih besar. Insiden osteoporosis
meningkat sejalan dengan meningkatnya populasi usia lanjut
Masa postmenopause adalah masa setelah menopause sampai senium yang
dimulai setelah 12 bulan amenore. Menopause adalah saat dimana terjadi berhentinya
menstruasi secara permanen akibat berkurang atau hilangnya aktifitas ovarium.
Kehilangan densitas mineral tulang secara signifikan terjadi pada awal
postmenopause terutama pada trabekular tulang
Osteoporosis postmenopause merupakan osteoporosis tipe I pada wanita usia
51-65 tahun. Secara patogenesis terjadi ketidakseimbangan proses remodeling tulang
antara resorpsi yang meningkat dengan cepat dan formasi tulang berjalan relatif
lebih lambat. Masalah osteoporosis di Indonesia dihubungkan dengan masalah
hormonal pada menopause. Menopause lebih cepat dicapai wanita Indonesia pada
usia 48 tahun dibandingkan wanita barat yaitu usia 60 tahun.
Dalam kondisi patologis kerapuhan tulang disebabkan oleh beberapa hal
yaitu kegagalan mencapai massa tulang puncak optimal, resorpsi tulang berlebihan
menyebabkan berkurangnya massa tulang, kerusakan mikroarsitektur sistem skeleton
dan berkurangnya aktivitas osteoblas dalam merespon peningkatan resorpsi selama
remodeling tulang. Penelitian menurut Roeshadi di Jawa Timur, didapatkan bahwa
puncak masa tulang dicapai pada usia 30-34 tahun dan rata-rata kehilangan massa
tulang pasca menopause adalah 1,4% per tahun.
Tes laboratorik dapat berperan sebagai tes saring, pemantauan pengobatan,
dan penentuan penyebab osteoporosis. Salah satu petanda proses membentuk tulang
adalah osteokalsin atau bone-GLA (g-carboxyglutamil acid)-protein (BGP), yang
merupakan protein non kolagen dalam matriks tulang, yang disintesis oleh osteoblas,
dan disekresi ke dalam cairan jaringan penyokong utama tulang. Osteokalsin
merupakan protein nonkolagen terbanyak dalam tulang dan diproduksi oleh sel
osteoblas (sel yang berperan pada proses pembentukan tulang), suatu protein yang
bersifat dependent terhadap vitamin K dan vitamin D. Fragmen osteokalsin juga akan
dilepaskan ke dalam peredaran darah dan dapat diukur kadarnya. Dalam aliran darah
terdapat bentuk osteokalsin utuh dan N-MID-fragment. Oleh karena itu pemeriksaan
Osteokalsin merupakan parameter yang baik untuk menentukan gangguan

x

metabolisme tulang dalam hal pembentukan tulang dan turn over tulang, dan dapat
digunakan untuk memprediksi kecepatan penurunan densitas massa tulang dan
keberhasilan pengobatan
Penelitian di Polandia didapatkan remodeling tulang Osteokalsin dan CTx
atau carboxy-terminal collagen crosslinks atau C-Telopeptides meningkat lebih
tinggi pada wanita postmenopause dibandingkan dengan wanita belum menopause
secara signifikan dan hal ini sesuai dengan beberapa penelitian cross-sectional
pendahulunya. Semakin meningkat umur dan bone turnover atau remodeling tulang,
semakin turun densitas tulang (BMD atau bone mineral density) dan menjadi rapuh
Depo Profera® merupakan salah satu kontrasepsi hormonal yang beredar di
Indonesia dan sampai sekarang masih banyak digunakan oleh wanita usia reproduktif.
Depo Profera® mengandung depot medroksiprogesteron asetat (DMPA), dosis
kontrasepsi 150 mg. Formulasi ini dalam bentuk suspensi injeksi yang diberikan
secara intramuskuler setiap tiga bulan sekali. DMPA mulai dikenal sejak pertengahan
tahun 1960 sampai sekarang yang cukup efektif terhadap mencegah ovulasi. DMPA
juga memberikan keragaman efek salah satunya adalah kehilangan densitas mineral
tulang. Peranan kontrasepsi hormonal sebagai suatu cara dalam pengendalian proses
kehamilan ternyata memberikan pengaruh terhadap tulang
Wanita premenopause dan postmenopause yang pernah menggunakan DMPA
dosis kontrasepsi akan terjadi hambatan produksi estradiol ovarium yang secara
teoritis meningkatkan resiko osteopeni dan osteoporosis. Wanita yang menghentikan
pemakaian DMPA memperlihatkan densitas mineral tulang reversibel dalam 12
sampai 24 bulan
Didapatkan permasalahan, bagaimanakah besarnya pengaruh kontrasepsi
tersebut terhadap remodeling tulang dalam hal ini terhadap aktivitas formasi tulang
yang diukur dengan menggunakan biomarker formasi tulang yaitu Osteokalsin pada
wanita postmenopause yang pernah memakai kontrasepsi tersebut sebelumnya.
Tujuan Penelitian ini untuk mengetahui perbedaan tingkat formasi tulang
yaitu serum Osteokalsin pada wanita postmenopause riwayat penggunaan kontrasepsi
hormonal jenis injeksi depot medroksiprogesteron asetat (Depo Provera ®) dengan
non kontrasepsi hormonal melalui analisa statistik. Dan untuk membuktikan
hubungan antara lama mengikuti dan lama berhenti penggunaan kontrasepsi Depo
Provera® tersebut dengan kadar Osteokalsin.
Rancangan penelitian ini adalah jenis penelitian analitik observational dengan
pendekatan cross sectional. Populasi penelitian adalah Wanita postmenopause usia
49 - 55 tahun riwayat pemakaian kontrasepsi hormonal mengandung depot
medroxyprogesteron acetat / DMPA (Depo-Profera®) semasa usia reproduktif dan
kelompok pembanding adalah wanita postmenopause usia sama tanpa riwayat
penggunaan kontrasepsi hormonal yang datang di poliklinik penyakit dalam RS dr
moewardi Surakarta. Dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan

xi

penunjang rutin serum darah seperti kreatinin, GDP, kalsium, dan fosfat seta serum
osteokalsin. Dengan kriteria eksklusi : Menderita penyakit gagal ginjal kronis,
penyakit hati kronis, adanya riwayat gastrektomi, sindroma malabsorbsi,
hiperprolaktinemia, klinis hiperparatiroid, hipoparatiroid, penyakit cushing, diabetes
mellitus, tirotoksikosis, hiperadrenalisme, riwayat operasi ooforektomi, Penyakit
Pagets, Multipel Myeloma. Mengalami patah tulang dan mengalami kelainan tulang
sejak lahir, Pernah / sedang mendapatkan terapi hormon atau terapi sulih hormone,
Mendapatkan pengobatan steroid, anti konvulsan, anti koagulan, furosemid, 1,25dihydroxyvitamin D3, calcitriol, vitamin K, warfarin dan heparin, Adanya defisiensi
kalsium, diet tinggi kalsium, merokok, riwayat peminum alkohol, BMI dinyatakan
obesitas atau underweight.
Teknik pengambilan sampel adalah accidental sampling. diberikan surat
kesediaan/ informed consent, ditanda tangani sebagai persetujuan sebagai responden
dalam mengikuti penelitian ini setelah itu dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik
dan selanjutnya diperiksakan serum darah dan Nilai serum Osteokalsin dengan
Elecsys N-Mid Osteocalcin di Laboratorium Klinik Prodia Surakarta
Besar sampel dihitung dengan rumus koefisien korelasi, didapatkan besar
sampel minimal : 10. Data yang diperoleh sebelum dilakukan analisis perbedaan
dilakukan terlebih dahulu uji normalitas data dengan uji Kolmogorov-Smirnov.
Apabila didapatkan distribusi datanya normal maka uji perbedaan dilakukan dengan
uji beda dua mean dengan t-test. Apabila distribusi datanya tidak normal diolah
dengan uji Mann-Whitney menggunakan SPSS for Windows versi 16.
Di dapatkan hasil penelitian ini berjumlah 24 orang dengan rincian sebanyak
14 orang sampel atau sebesar 58,3 persen menggunakan KB dengan DMPA dan
sisanya sebanyak 10 orang atau sebesar 41,7 persen menggunakan KB nor hormonal.
Dalam analisis korelasi tersebut diatas ternyata baik variable BMI, Umur, GDP,
KOL-HDL, trigliserid, kreatinin, kalsium, fosfor anorganik, lama henti KB dan lama
ikut KB-DMPA tidak ada satupun variable yang memiliki hubungan secara
meyakinkan terhadap tingkat formasi tulang Osteokalsin pada kelompok sampel
pengguna KB DMPA ini. Penelitian ini dapat ditarik kesimpulan, tidak didapatkan
perbedaan signifikan dari kadar Osteokalsin tulang pada wanita postmenopause
riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal injeksi Depo Provera® dengan kontrasepsi
non hormonal. Riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal DMPA semasa usia
reproduktif terhadap tingkat formasi tulang yang diukur dengan kadar Osteokalsin,
didapatkan variabel lama memakai KB-DMPA dan lama berhenti KB-DMPA
keduanya tidak berhubungan dengan kadar Osteokalsin.

xii

SUMMARY
THE DIFFERENCE OF OSTEOCALCIN IN POSTMENOPAUSAL WOMEN
WITH USED OF HORMONAL CONTRACEPTION INJECTION DEPOT
MEDROXYPROGESTERONE ACETAT ( DEPO PROVERA ®) WITH NON
HORMONAL CONTRACEPTION

Widhi Prassiddha Sunu
Osteoporosis were bone metabolism disease with signed decrease of bone mass,
decreased bone microarchitecture and there was an increased of bone fragility, so that
bigger risk incident fracture. Osteoporotic increase as same as rised of geriatric
population.
Postmenopause is the time after menopause until senium which started after amenore
12 month. Menopause is the that time that menstruation stopped permanently or lose
ovarium activity. The lose of bone mineral density significantly found in early
postmenopause mainly on bone trabecular. Postmenopause osteoporosis is tipe 1
osteoporosis in women between age 51-65 years old. There were imbalance bone
remodelling between bone resorption and formation in bone pathogenesis. In
Indonesian country problem osteoporosis connected with hormonal and menopause.
Woman in Indonesian country have time of menopause faster than western woman,
which were mean 48 years compared with 60 years old’s.
In the pathological condition, bone fragility caused by a few thing’s which were
failure to reached optimal mass of bone, overactive bone resorption caused decreased
of bone mass, damaged of sceleton systemic microarchitecture, and decreased
osteoblast activity to respon resorption increased while bone remodelling processed.
According to Roeshadi in eastern Java, the result were peak bone mass reached in age
30 until 34 years old and mean of lose bone mass pasca menopause were 1,4% for
year.
Laboratoric test could act as pilot test, drug monitor, and decided to seek caused of
osteoporosis. One of sign bone formation process is Osteocalcin or bone-GLA (gcarboxyglutamil acid)-protein (BGP), it is non collagen protein in bone matrix,
syntesis by osteoblast, and secretion in to main bone tissue. Osteocalcin is the most
non collagen protein in the bone, and produce by osteoblast, protein with dependent
to vitamin K and D. Osteocalcin fragment also released to blood systemic and can
measure it. In the blood systemic could be form intact-osteocalcin and or Nmidfragment form. Because of it Osteocalcin investigation is good parameter to
definite bone metabolism disturbance in bone formation and bone turn over and could
be used for prediction decreased bone mass and succesfull drug therapy.
According to study in Poland, bone remodelling Osteocalcin and CTx or carboxyterminal collagen crosslinks or C-Telopeptides raised more in postmenopausal
women than non menopausal significantly and this result as same as a few past cross

xiii

sectional study before. The more age increase and bone turn over, so that more
decrease bone mineral density and get fragilty.
Depo Provera content of depot medroxyprogesterone acetate (DMPA), a hormonal
contraception which is spread wide in Indonesian country until now, and still used by
reproductive age women. Contraception contain of doses 150 mg, form injection
suspention, and inject intra musculare 3 monthly. DMPA known since middle 1960
year and until now effective to prevent ovulation. But DMPA brought a lot of effect,
which one is lose of bone mineral density. The aim of hormonal contraception were
which way to controlled pregnant and its a pity to influence bone.
Pre and postmenopause women whom which used DMPA doses contraception would
be disturbane of production estradiol ovarium, and theoritically increasing risk of
osteopenia and osteoporosis. Women whom stopped used DMPA seem reversibility
bone mineral density in 12 untul 24 month.
From those problematic, there question that, How big the influence those
contraception with bone remodelling especially bone formation activity, which use
bone marker formation : Osteocalcin in postmenopausal women whom have history
used those contraception before.
The purpose were to know the difference level bone formation which is Osteocalcin
in post menopausal woman with history used of hormonal contraception depot
medroxyprogesterone acetate Depo Provera with non hormonal contraception, with
statistical analytic procedure. And to proved relationship between time used and time
stopped use of depot medroxyprogesterone acetate Depo Provera with Osteocalcin.
The Method It’s an observational analytic searches with cross sectional study. The
differences analytic process test normalitas data first and than Kolmogorov-Smirnov.
The difference test with two mean t test. Which were the data distribution abnormal,
then used Mann-Whitney test with SPSS for windows 16 version. The population was
postmenopausal women ages between 49 until 55 years history of hormonal
contraception depot medroxyprogesterone acetate Depo Provera in reproductive age
with non hormonal contraception, whom came in internist policlinic Moewardi
hospital Surakarta. And than anamnesis, physicall examinations, and laboratory rutine
blood serum which were creatinin, fasting glucose, calsium, fosfat and osteocalcin
serum. With exclution : chronic kidney injury, clinical chronic liver disease or sirrotic
liver, history of gastrectomi, sindrom malabsorbtion, clinic hyperprolactinemia,
hyperparathyroidism, hypoparathyroidism, cushing disease, diabetes mellitus,
thyrotoxicosis, hyperadrenalsm, history of oovorectomy, Pagets disease, Multiple
myeloma, bone fracture and born disease related bone disease, still used steroid
therapy, anti convulsant, anti coagulant, furosemid, 1,25 dehydrovitamin-D3,
calcitriol, vitamin K, warfarin and heparin, deficiency calcium high calcium diet,
smoker, alchoholic, obesity or underweight.

xiv

Tehnic accidental sampling to pick up sample, subjek agreed and sign in informed
consent, and than anamnesis, physicall examinations, and laboratory rutine blood
serum which were creatinin, fasting glucose, calsium, fosfat. Osteocalcin serum
counted with Elecys N-mid Osteocalcin on Prodia laboratory Surakarta.
Sample counted with coefficient corellation, minimal 10 sample. The differences
analytic process test normalitas data first and than Kolmogorov-Smirnov. The
difference test with two mean t test. Which were the data distribution abnormal, then
used Mann-Whitney test with SPSS for windows 16 version.
The result there were 24 sample, which 14 people or 58,3 % used DMPA and the rest
10 people or 41,7 % used non hormonal contraception. Variable were : age, time
used, time stopped use of depot medroxyprogesterone acetate, BMI, Cr, fasting
glucose, Chol-HDL, triglyserida, phosphat, and Osteocalcin. The Conclucion were no
significant difference level bone formation which is Osteocalcin in post menopausal
woman with history used of hormonal contraception depot medroxyprogesterone
acetate Depo Provera with non hormonal contraception. The variable time used and
time stopped use of depot medroxyprogesterone acetate Depo Provera no significant
relationship with Osteocalcin.

xv

ABSTRAK
PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE
RIWAYAT PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT
MEDROKSIPROGESTERON ASETAT ( DEPO PROVERA ®) DENGAN
KONTRASEPSI NON HORMONAL

Widhi Prassiddha Sunu
Latar belakang. Osteoporosis postmenopause merupakan osteoporosis tipe I pada
wanita usia 51-65 tahun. Secara patogenesis terjadi ketidakseimbangan proses
remodeling tulang antara resorpsi yang meningkat dengan cepat dan formasi tulang
berjalan relatif lebih lambat. Masalah osteoporosis di Indonesia dihubungkan dengan
masalah hormonal pada menopause. Depo Profera® mengandung depot
medroksiprogesteron asetat (DMPA), dosis kontrasepsi 150 mg. DMPA juga
memberikan keragaman efek salah satunya adalah kehilangan densitas mineral
tulang. Peranan kontrasepsi hormonal sebagai suatu cara dalam pengendalian proses
kehamilan ternyata memberikan pengaruh terhadap tulang. Salah satu petanda proses
membentuk tulang adalah Osteokalsin atau bone-GLA (g-carboxyglutamil acid)protein (BGP), merupakan protein non kolagen dalam matriks tulang, yang disintesis
oleh osteoblas, dan disekresi ke dalam cairan jaringan penyokong utama tulang.
Tujuan Penelitian. Untuk mengetahui perbedaan tingkat formasi tulang yaitu serum
Osteokalsin pada wanita postmenopause riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal
jenis injeksi depot medroksiprogesteron asetat (Depo Provera ®) dengan non
kontrasepsi hormonal melalui analisa statistic. Dan untuk membuktikan hubungan
antara lama mengikuti dan lama berhenti penggunaan kontrasepsi Depo Provera®
tersebut dengan kadar Osteokalsin.
Metodologi. Jenis penelitian analitik observational dengan pendekatan cross
sectional. analisis perbedaan dilakukan terlebih dahulu uji normalitas data dengan uji
Kolmogorov-Smirnov. Uji perbedaan dilakukan dengan uji beda dua mean dengan ttest. Apabila distribusi datanya tidak normal diolah dengan uji Mann-Whitney
menggunakan SPSS for Windows versi 16.
Hasil. Di dapatkan hasil sampel penelitian ini berjumlah 24 orang dengan rincian
sebanyak 14 orang sampel atau sebesar 58,3 persen menggunakan KB dengan DMPA
dan sisanya sebanyak 10 orang atau sebesar 41,7 persen menggunakan KB nor
hormonal dengan variabel : Umur, lama memakai dan lama berhenti KB-DMPA,
BMI, Cr, GDP, Ca, Fosfat, Kol-HDL, trigliserida, fosfat dan osteokalsin.
Kesimpulan. Tidak didapatkan perbedaan signifikan kadar Osteokalsin tulang pada
wanita postmenopause riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal injeksi Depo
Provera® dengan non hormonal. Variabel lama memakai dan lama berhenti KBDMPA keduanya tidak berhubungan dengan kadar Osteokalsin.
Kata kunci : Postmenopause, Depo provera, Osteokalsin

xvi

ABSTRACT
THE DIFFERENCE OF OSTEOCALCIN IN POSTMENOPAUSAL WOMEN
WITH USED OF HORMONAL CONTRACEPTION INJECTION DEPOT
MEDROXYPROGESTERONE ACETAT ( DEPO PROVERA ®) WITH NON
HORMONAL CONTRACEPTION

Widhi Prassiddha Sunu
History. Postmenopause osteoporosis is tipe 1 osteoporosis in women between age
51-65 years old. There were imbalance bone remodelling between bone resorption
and formation in bone pathogenesis. In Indonesian country problem osteoporosis
connected with hormonal and menopause. Depo Provera content of depot
medroxyprogesterone acetate (DMPA), contraception doses 150 mg. DMPA brought
a lot of effect, which one is lose of bone mineral density. The aim of hormonal
contraception were which way to controlled pregnant and its a pity to influence bone.
One sign of of bone formation is Osteocalcin or bone-GLA (g-carboxyglutamil acid)protein (BGP), it is non collagen protein in bone matrix, syntesis by osteoblast, and
secretion in to main bone tissue.
Purpose. To know the difference level bone formation which is Osteocalcin in post
menopausal woman with history used of hormonal contraception depot
medroxyprogesterone acetate Depo Provera with non hormonal contraception, with
statistical analytic procedure. And to proved relationship between time used and time
stopped use of depot medroxyprogesterone acetate Depo Provera with Osteocalcin.
Method. It’s an observational analytic searches with cross sectional study. The
differencess analytic process test normalitas data first and than Kolmogorov-Smirnov.
The difference test with two mean t test. Which were the data distribution abnormal,
then used Mann-Whitney test with SPSS for windows 16 version.
Result. The result there were 24 sample, which 14 people or 58,3 % used DMPA and
the rest 10 people or 41,7 % used non hormonal contraception. Variable were : age,
time used, time stopped use of depot medroxyprogesterone acetate, BMI, Cr, fasting
glucose, Chol-HDL, triglyserida, phosphat, and Osteocalcin.
Conclucion. There were no significant difference level bone formation which is
Osteocalcin in post menopausal woman with history used of hormonal contraception
depot medroxyprogesterone acetate Depo Provera with non hormonal contraception.
The variable time used and time stopped use of depot medroxyprogesterone acetate
Depo Provera no significant relationship with Osteocalcin.

Key words : Postmenopause, Depo provera, Osteocalcin

xvii

DAFTAR ISI
Halaman
Halaman Judul Sampul Depan.......................................................................

i

Halaman Judul Sampul Belakang...................................................................

ii

Pengesahan Pembimbing................................................................................

iii

Pengesahan Bagian Ilmu Penyakit Dalam…………......................................

iv

Panitia Penguji Tesis………………………………………………………...

v

Motto………………………………………………………………………..

vi

Ucapan Terima Kasih……………………………………………………….

vii

Ringkasan…………………………………………………………………..

x

Abstrak……………………………………………………………………..

xvi

Daftar Isi .......................................................................................................

xviii

Daftar Gambar ...............................................................................................

xxii

Daftar Grafik..................................................................................................

xxiv

Daftar Tabel ....................................................................................................

xxv

Daftar Singkatan ............................................................................................

xxvi

BAB 1 PENDAHULUAN ...........................................................................

1

1.1. Latar belakang ...............................................................................

1

1.2. Perumusan masalah .......................................................................

8

1.3. Tujuan penelitian ...........................................................................

8

1.4. Manfaat penelitian .........................................................................

8

1.4.1 Manfaat umum ............................................................................

8

1.4.2 Manfaat khusus ...........................................................................

9

xviii

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA....................................................................

10

2.1. Tulang ............................................................................................

10

2.1.1 Struktur tulang.............................................................................

10

2.1.2 Komposisi tulang........................................................................

12

2.1.3 Sel tulang.....................................................................................

14

1. Osteoblas...........................................................................................

14

2. Osteoklas...........................................................................................

14

3. Osteosit..............................................................................................

15

2.2. Sitokin dan Faktor Pertumbuhan Tulang.........................................

17

2.3. Fisiologi Tulang ...............................................................................

20

2.3.1 Modeling.......................................................................................

20

2.3.2 Remodeling...................................................................................

21

2.4. Manfaat Pemeriksaan Remodeling Tulang......................................

25

2.5. Osteoporosis ....................................................................................

26

2.5.1 Definisi..........................................................................................

26

2.5.2 Osteoporosis postmenopause.........................................................

27

2.5.3 Epidemiologi..................................................................................

27

2.5.4 Mekanisme dasar kerapuhan tulang...............................................

28

2.5.5 Biopatogenesis dan patofisiologi osteoporosis..............................

28

2.5.6 Faktor risiko osteoporosis..............................................................

30

2.6. Postmenopause ................................................................................

36

2.6.1 Perubahan densitas mineral tulang sesuai umur dengan status
menstruasi.....................................................................................

37

2.6.2 Efek estrogen terhadap kehilangan densitas tulang....................

38

2.6.3 Efek progesteron pada massa tulang.............................................

40

2.7. Depo Provera®...................................................................................

44

xix

2.8. Kontrasepsi Non Hormonal ............................................................... 49
2.9. Diagnosis dan Evaluasi Klinis............................................................ 51
2.10. Pengukuran Formasi Tulang………................................................ 52
2.10.1 Struktur osteokalsin......................................................................

52

2.10.2 Proses γ carboxylation pada osteokalsin ....................................

53

2.10.3 Sintesis dan katabolisme osteokalsin..........................................

54

2.10.4 Hubungan penyakit dengan serum osteokalsin............................

58

2.10.5 Agen terapetik yang berefek pada kadar osteokalsin.................

60

2.10.6 Spesifikasi n-mid osteokalsin.......................................................

61

BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS......................................

62

3.1. Kerangka Konsep ............................................................................

62

3.2. Hipotesis ..........................................................................................

62

BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN .........................................................

64

4.1. Jenis Penelitian .................................................................................

64

4.2. Tempat dan Waktu Penelitian...........................................................

64

4.3. Subyek dan Sampel Penelitian..........................................................

64

4.3.1 Populasi penelitian........................................................................... 64
4.3.2 Kriteria inklusi................................................................................. 64
4.3.3 Kriteria eksklusi............................................................................... 65
4.3.4 Teknik pengambilan sampel...........................................................

69

4.3.5 Besar sampel...................................................................................

69

4.4. Identifikasi Variabel..........................................................................

70

4.5. Skala Variabel..................................................................................... 70
4.6. Definisi Operasional Variabel............................................................. 71
4.7. Alur Penelitian.................................................................................... 73
4.8. Analisis Statistik.................................................................................. 74

xx

BAB 5 HASIL PENELITIAN..........................................................................

75

5.1. Karakteristik Subyek Penelitian…………........................................

75

5.2. Uji Normalitas Data Variabel Karakteristik Umum........................... 82
5.3. Uji Homogenitas Variabel Karakteristik Umum dan Klinis.............

83

5.4. Pengujian Perubahan Tingkat Formasi Tulang.................................

84

BAB 6 PEMBAHASAN..................................................................................

88

BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN………………………….………….

93

7.1. Kesimpulan………………………………………………………..

93

7.2. Saran………………………………………………………………

94

DAFTAR PUSTAKA………………………………………………………...

95

LAMPIRAN…………………………………………………………………

103

xxi

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Struktur Tulang Normal dengan Sistem Havers................................... 11
Gambar 2. Fungsi diferensiasi sel-sel embrionik dan generasi sel-sel jaringan.....13
Gambar 3. Sel tulang (ob : osteoblas; oc : osteoklas)........................................... 15
Gambar 4. Regulasi Fungsi dan Diferensiasi Sel Tulang...................................... 16
Gambar 5. Resorpsi dan Formasi Tulang............................................................... 18
Gambar 6. RANKL ( receptor activator of nuclear factorkappa beta ligand )
dan Formasi Osteoklas....................................................................... 19
Gambar 7. Modeling dan Remodeling Tulang..................................................... 21
Gambar 8. Proses Remodeling Tulang ………………….....…..…..................... 22
Gambar 9. Perubahan Densitas Massa Tulang...................................................... 24
Gambar 10. Proses Remodeling Tulang ............................................................... 25
Gambar 11. Gambaran Tulang Trabekular............................................................ 26
Gambar 12. Skematik Remodeling Tulang............................................................ 29
Gambar 13. Patofisiologi Osteoporosis Postmenopause dan Senilis..................... 29
Gambar 14. Hiperparatiroidisme Sekunder….........................………………..… 32
Gambar 15. Faktor Risiko Osteoporosis................................................................ 35
Gambar 16. Mekanisme Kehilangan Tulang Akibat Defisiensi Estrogen............. 40
Gambar 17. Reseptor Progesteron......................................................................... 42
Gambar 18. Klasifikasi Progesteron..................................................................... 43
Gambar 19. Struktur Kimia Medroksiprogesteron Asetat…............………........ 45
Gambar 20. Marker Biokimia pada Metabolisme Tulang..................................... 52
Gambar 21. Struktur Osteokalsin.......................................................................... 53
Gambar 22. Proses Hidroksilasi Glutamyl-residues.............................................. 54
Gambar 23. Metabolisme Osteokalsin................................................................... 55

xxii

Gambar 24. Sirkulasi Osteokalsin.......................................................................... 56
Gambar 25. Kerangka Konsep Penelitian…………………………...................... 62
Gambar 26. Alur Penelitian………………………………………...............…… 73

xxiii

DAFTAR GRAFIK
Grafik 1. Komposisi Responden Berdasarkan Jenis KB.........................

75

Grafik 2. Deskripsi BMI Menurut Kelompok Sampel.............................

77

Grafik 3. Deskripsi Umur Responden Menurut Kelompok Sampel........

77

Grafik 4. Deskripsi Gula Darah Puasa (GDP) Responden Menurut
Kelompok Sampel...................................................................

78

Grafik 5. Deskripsi Kolesterol-HDL Responden Menurut Kelompok
Sampel......................................................................................

78

Grafik 6. Deskripsi Trigliserida Menurut Kelompok Sampel..................

79

Grafik 7. Deskripsi Kreatinin (Cr) Menurut Kelompok Responden........

79

Grafik 8. Deskripsi Kalsium (Ca) Menurut Kelompok Responden.......... 80
Grafik 9. Deskripsi

Fosfor

Anorganik

Menurut

Kelompok

Responden....…………………………………………….......

80

Grafik 10. Deskripsi Lama Mengikuti KB dan Lama Berhenti KB
Responden KB-DMPA........................................................... 81
Grafik 11. Deskripsi Tingkat Formasi Tulang Osteokalsin Menurut
Kelompok Responden.............................................................. 81

xxiv

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Penyebab Hiperkalsemia…………………………………... 33
Tabel 2 Perubahan Massa Tulang Sesuai Umur................................

38

Tabel 3. Komposisi Depo Provera ®..................................................

45

Tabel 4. Peningkatan Osteokalsin pada Berbagai Kondisi.................

59

Tabel 5. Nilai Normal Elecsys N-Mid Osteocalcin (ng/mL)............

72

Tabel 6. Deskripsi Karakteristik Umum dan Klinis

Subyek

Penelitian Menurut Kelompok...........................................

76

Tabel 7. Uji Normalitas Data Variabel Kuantitatif Penelitian
menurut kelompok...............................................................

82

Tabel 8. Uji Homogenitas Variabel Karakteristik Umum dan Klinis
menurut kelompok................................................................

84

Tabel 9. Uji Beda 2 Mean t Test Sampel Independen Atas Variable
Tingkat Formasi Tulang : Osteokalsin (Otc).....................

85

Tabel 10.Analisis korelasi variabel karakteristik umum dan klinis
terhadap Osteokalsin (Otc)..................................................

xxv

87

DAFTAR SINGKATAN
DMPA

: Depot Medroksiprogesteron Asetat

SD

: Standar Deviasi

ROI

: Region of Interest

FGF

: Fibroblast Growth Factor

BMPs

: Bone Morphogenic Proteins

CBFA-1

: Core Binding Factor-1

OSE-2

: Osteoblast Specific cis acting Element

PTH

: Paratiroid Hormon

IGF

: Insuline derivated Growth Factor

RANK-L

: Receptor Activator Nucleus Kappa βeta Ligand

IL-1

: Interleukin-1

IL-6

: Interleukin-6

TNF-ɑ

: Tumor Necrosing Factor- alpha

TGF- β

: Tranforming Growth Factor- βeta

BRU

: Bone Remodeling Unit

OPG

: Osteoprotegerin

ER-ɑ

: Estrogen Receptor-ɑ

ER-β

: Estrogen Receptor-β

QUI

: Quantitative Ultrasound Index

WHO

: World Health Organization

DXA

: Dual energy X-ray Absorptiometry

BMI

: Body Mass Index

TAF

: Transcriptional Activation Function

OC

: Osteoklas

OB

: Osteoblas

xxvi