Neuropati Optikus Leber Sebagai Salah Satu Penyakit Akibat Mutasi DNA Mitokondria

NEUROPATI OPTIKUS LEBER

SEBAGAI SALAH SATU PENYAKIT

AKIBAT MUTASI DNA MITOKONDRIA

Pe n yu s u n

Hidayat, dr 

NIP.

 

19751220

 

200312

 

1

 

001

 

 

D EP ARTEMEN BIOKIMIA

FAKU LTAS KED OKTERAN

U N IVERS ITAS S U MATERA U TARA

2 0 11

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI

……… i

BAB 1. DNA MITOKONDRIA

………..……… 1

BAB 2. NEUROPATI OPTIKUS LEBER

………..…………..… 3

Epidemiologi

………..………..… 4

Gambaran Klinik

……….……….…………..… 5

Gejala Tambahan

……….………..… 6

BAB 1.

DNA MITOKONDRIA

Mitokondria manusia mengandung dua hingga sepuluh salinan (copy) molekul DNA untai ganda sirkuler berukuran kecil, yang menyusun kurang lebih 1% dari jumlah total DNA seluler. Suatu sifat penting yang dimiliki DNA mitokondria manusia (mt) adalah bahwa semua mitokondria disumbangkan oleh ovum pada saat pembentukan zigot, DNA ditransmisikan melalui pewarisan nonmendelian maternal. Dengan demikian, pada penyakit yang terjadi akibat mutasi mtDNA, seorang ibu secara teoritis akan meneruskan penyakit tersebut kepada semua anaknya, tetapi hanya anak perempuannya yang akan mentransmisikan trait tersebut. Meskipun demikian, pada beberapa kasus, terjadi delesi pada mtDNA saat oogenesis dan dengan demikian tidak diwariskan dari ibu.

Gambar 1. Struktur DNA Mitokondria

Sejumlah penyakit kini telah terbukti terjadi akibat mutasi mtDNA. Salah satu penyakit yang timbul sebagai akibat dari mutasi DNA mitokondria adalah Neuropati Optik Herediter Leber ( LHON, Leber’s Hereditary Optic Neuropathy).

Berbagai hal tambahan berkenaan dengan penyakit akibat mutasi mtDNA patut mendapat komentar.

1. DNA dari mitokondria penderita penyakit ini mungkin tersusun atas campuran DNA mutan dan DNA normal (heteroplasmi) atau sepenuhnya berupa DNA mutan (homoplasmi). Jumlah DNA mutan umumnya berkorelasi dengan berat penyakit.

2. Sebagian besar polipeptida mitokondria (sekitar 54 dari 67) dikodekan oleh gen nucleus; dengan demikian mutasi di dalam gen yang disebutkan terakhir ini juga dapat mempengaruhi struktur serta fungsi mitokondria. Pada beberapa kondisi tertentu (missal, LHON), interaksi antara gen nucleus dengan gen mitokondria mungkin merupakan unsur penting dalam menentukan fenotip.

3. Bagaimana mutasi mitokondria memproduksi efek jaringan spesifiknya? Sebagai contoh, mengapa nervus optikus sedemikian khususnya terkena pada LHON? Kemungkinan jawabannya terletak pada fisiologi yang mendasari jaringan yang terkena; aktivitas NADH-koenzim Q reduktase agaknya merupakan suatu unsur penting bagi jaringan ini. Yang menarik adalah bahwa pemberian kronis natrium azida (yang menghambat sitokrom c oksidase) pada mamalia tertentu menghasilkan neuropati yang serupa dengan LHON.

4. Abnormalitas mtDNA dapat ditemukan pada beberapa penderita Parkinson dan mungkin juga terlibat di dalam proses penuaan.

5. Sebagian penyandang diabetes mellitus ternyata mengalami mutasi pada mtDNA-nya, missal pada gen tRNA.

BAB 2.

NEUROPATI OPTIKUS LEBER

Neuropati Optikus Leber adalah suatu penyakit herediter jarang yang ditandai oleh neuropati optikus akut atau subakut progresif dan sekuensial. Neuropati Optikus Leber / Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON) pertama kali ditemukan jelas secara klinis pada tahun 1871 oleh seorang ahli mata Jerman, Theodore Leber (1840-1917). Dia melaporkan sebuah pola karakteristik dari gangguan hilang penglihatan anggota keluarga dari empat keluarga dan observasinya juga ia hubungkan dengan pedigree dari populasi yang berbeda.

Penelitian awal menjelaskan kelainan ini merupakan penyakit yang diturunkan dari ibu dengan predileksi penderita pria akan mengalami kehilangan penglihatan dan umumnya berhubungan dengan saraf optikus. Pola non-Mendelian secara penuh dijelaskan pada tahun 1988 sampai akhirnya LHON dijelaskan sebagai penyakit pada manusia yang disebabkan oleh mutasi noktah

(m 11778G>A) pada gen mitokondria. Saat ini diketahui, lebih dari 95% bentuk

LHON adalah mutasi noktah dari 3 bentuk mutasi, yaitu :

- m.3460G>A - m.11778G>A - m.14484T>C

dimana semua bentuk tersebut berhubungan dengan gen yang mengkode protein sub unit kompleks I dari rantai pernafasan.

Pada meta analisis dari 159 keluarga di Eropa Utara dan Australia, bentuk m.11778G>A adalah bentuk mutasi yang tersering, tetapi terdapat frekuensi yang bervariasi dari ketiga bentuk mutasi LHON tersebut di berbagai belahan dunia (Tabel 1).

EPIDEMIOLOGI

LHON adalah penyakit mtDNA utama yang tersering dengan prevalensi yang minimum yaitu 1 dari 31.000 di wilayah Timur Laut Inggris dan 1 dari 8500 karier yang mempunyai resiko kehilangan penglihatan. Gambaran prevalensi yang hamper sama juga dilaporkan pada populasi Kaukasian yang lain, dengan prevalensi 1 dari 39.000 di Belanda dan 1 dari 50.000 di Finlandia. Dari 2% orang-orang yang tercatat menderita kebutaan di Australia, ternyata merupakan LHON.

Usia terbanyak penderita LHON antara usia 15 sampai 30 tahun dan 95% dari karier, akan menunjukkan gambaran gangguan penglihatan sebelum usia 50 tahun (Tabel 2.). Walaupun demikian, gangguan penglihatan akan muncul kapan saja pada decade pertama sampai ke tujuh dari kehidupan dan LHON merupakan

salah satu diagnosa banding dari semua kasus neuropati optikus yang bilateral, simultaneous dan sekuensial, terutama pada penderita laki-laki.

GAMBARAN KLINIK

Pada satu tahun pertama muncul kekaburan penglihatan dan skotoma sentralis di satu mata dan kemudian dalam beberapa hari, minggu atau bulan, muncul hal yang sama di mata yang lain.

Pada episode akut, diagnosa penyakit herediter ini baru dapat dipastikan dengan adanya diskus edematosa hiperemis yang tidak mengalami kebocoran selama angiografi fluoresens walaupun terdapat pelebaran telangiektasia kapiler di permukaan diskus dan retina peripapilaris di dekatnya.

Lapisan serat saraf di sekitar diskus dapat tampak keabu-abuan karena pseudoedema kongesti akson. Akhirnya, kedua saraf optikus dapat menjadi atropi; penglihatan mungkin hanya sekitar 20/200 atau lebih buruk.

Observasi perbaikan penglihatan dilakukan kepada penderita dimulai dari onset penyakitnya muncul sampai beberapa tahun kemudian. Hasil akhir visual yang lebih baik, berkaitan dengan jenis mutasinya. Perbaikan penglihatan sangat sedikit pada penderita dengan tipe mutasi m.11778G>A, sangat baik pada tipe mutasi m.14484T>C dan pada tipe mutasi m.3460GG>A mendapatkan prognosis penglihatan yang sedang.

Parameter perbaikan penglihatan tidak hanya terbatas pada kemampuan penglihatan, tetapi juga termasuk perkembangan lesi kea rah normal. Prognosa yang positif pada penderita dengan onset pertama kali muncul penyakitnya di usia dini (< 20 tahun).

GEJALA TAMBAHAN

Selain gangguan penglihatan yang dijumpai pada penyakit mitokondria ini, aritmia jantung dan gangguan abnormal neurologi seperti tremor postural,

neuropati perifer, miopati nonspesifik dan gangguan pergerakan juga dilaporkan sebagai gejala yang juga dialami oleh kebanyakan penderita LHON.

Kemudian juga, walaupun dalam jumlah sedikit, beberapa penderita LHON dilaporkan mengalami gangguan deficit neurologi yang berat seperti distonia spastic, ataxia dan ensepalopati juvenile selain neuropati optikusnya. Jenis LHON yang seperti ini didapatkan pada penderita LHON di Belanda, Australia dan Amerika Utara.

DIAGNOSIS

Diagnosis LHON umumnya ditegakkan dari gambaran klinik, terutama jika dijumpai gambaran opthalmologi yang klasik dari LHON dan dijumpai riwayat keluarga. Pemeriksaan molekular gen dari sampel DNA darah, pada dasarnya perlu untuk menentukan satu dari ketiga jenis mutasi mtDNA. Jika indikasi, pemeriksaan elektrofisiologi termasuk elektroretinogram (PERGs) dan Visual Evoked Potentials (VEPs) diperlukan untuk melihat patologi retina dan untuk konfirmasi disfungsi dari saraf optikus.

PENGOBATAN

Sampai saat ini, belum ada cara untuk mencegah atau menghambat kebutaan pada penderita LHON, tetapi pada beberapa studi pada karier LHON, usaha menghindari alkohon dan menghentikan rokok mempunyai nilai yang bermakna. Pada dua studi kecil, pemberian oral idebenone, sebuah koenzim Q10 sintetik dan suplemen vitamin B12 serta vitamin C menunjukkan percepatan dan perbaikan penglihatan. Tetapi pada studi yang lain, tidak dijumpai prognosis perbaikan visual dengan pemberian idebenon dan multivitamin.

Pemberian brimonidine tetes mata dalam upaya mencegah apoptosis, juga tidak mencegah perluasan neuropati optikus pada mata yang kedua. Manajemen jangka panjang pada penderita ini hanyalah upaya supportif dengan bantuan alat

untuk gangguan penglihatan dan dengan mendaftarkan diri pada pelayanan social.

KONSELING GENETIK

Konseling Genetik sangat perlu pada karier LHON. Dengan demikian dapat diketahui tingkat sejauh ,mana mereka dapat menurunkan penyakit ini. Dengan konseling genetic ini, dapat diprediksi kedua hal yang berkaitan dengan munculnya gangguan penglihatan yaitu usia dan jenis kelamin, dimana laki-laki mempunyai 50% resiko kebutaan sepanjang hidupnya sedangkan pada wanita hanya 10%. Sejak diketahuinya LHON ini diturunkan melalui garis maternal, karier sudah dapat memperhitungkan mempertimbangkan apakah keturunannya nanti akan mendapatkan penyakit LHON juga atau hanya merupakan karier seperti dirinya.

Neuropati Optikus Leber, Sebagai Salah Satu Penyakit Akibat Mutasi mtDNA 

DAFTAR PUSTAKA

Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Peter A.Mayes, Victor W.Rodwell. 2003. Biokimia Harper, edisi 25. EGC. Penerbit Buku Kedokteran.

Daniel G.Vaughan, Taylor Asbury, Paul Riordan-Eva. 2002. Oftalmologi Umum.

EPIDEMIOLOGI

LHON adalah penyakit mtDNA utama yang tersering dengan prevalensi yang minimum yaitu 1 dari 31.000 di wilayah Timur Laut Inggris dan 1 dari 8500 karier yang mempunyai resiko kehilangan penglihatan. Gambaran prevalensi yang hamper sama juga dilaporkan pada populasi Kaukasian yang lain, dengan prevalensi 1 dari 39.000 di Belanda dan 1 dari 50.000 di Finlandia. Dari 2% orang-orang yang tercatat menderita kebutaan di Australia, ternyata merupakan LHON.

Usia terbanyak penderita LHON antara usia 15 sampai 30 tahun dan 95% dari karier, akan menunjukkan gambaran gangguan penglihatan sebelum usia 50 tahun (Tabel 2.). Walaupun demikian, gangguan penglihatan akan muncul kapan saja pada decade pertama sampai ke tujuh dari kehidupan dan LHON merupakan

salah satu diagnosa banding dari semua kasus neuropati optikus yang bilateral, simultaneous dan sekuensial, terutama pada penderita laki-laki.

GAMBARAN KLINIK

Pada satu tahun pertama muncul kekaburan penglihatan dan skotoma sentralis di satu mata dan kemudian dalam beberapa hari, minggu atau bulan, muncul hal yang sama di mata yang lain.

Pada episode akut, diagnosa penyakit herediter ini baru dapat dipastikan dengan adanya diskus edematosa hiperemis yang tidak mengalami kebocoran selama angiografi fluoresens walaupun terdapat pelebaran telangiektasia kapiler di permukaan diskus dan retina peripapilaris di dekatnya.

Lapisan serat saraf di sekitar diskus dapat tampak keabu-abuan karena pseudoedema kongesti akson. Akhirnya, kedua saraf optikus dapat menjadi atropi; penglihatan mungkin hanya sekitar 20/200 atau lebih buruk.

Observasi perbaikan penglihatan dilakukan kepada penderita dimulai dari onset penyakitnya muncul sampai beberapa tahun kemudian. Hasil akhir visual yang lebih baik, berkaitan dengan jenis mutasinya. Perbaikan penglihatan sangat sedikit pada penderita dengan tipe mutasi m.11778G>A, sangat baik pada tipe mutasi m.14484T>C dan pada tipe mutasi m.3460GG>A mendapatkan prognosis penglihatan yang sedang.

Parameter perbaikan penglihatan tidak hanya terbatas pada kemampuan penglihatan, tetapi juga termasuk perkembangan lesi kea rah normal. Prognosa yang positif pada penderita dengan onset pertama kali muncul penyakitnya di usia dini (< 20 tahun).

GEJALA TAMBAHAN

Selain gangguan penglihatan yang dijumpai pada penyakit mitokondria ini, aritmia jantung dan gangguan abnormal neurologi seperti tremor postural,

neuropati perifer, miopati nonspesifik dan gangguan pergerakan juga dilaporkan sebagai gejala yang juga dialami oleh kebanyakan penderita LHON.

Kemudian juga, walaupun dalam jumlah sedikit, beberapa penderita LHON dilaporkan mengalami gangguan deficit neurologi yang berat seperti distonia spastic, ataxia dan ensepalopati juvenile selain neuropati optikusnya. Jenis LHON yang seperti ini didapatkan pada penderita LHON di Belanda, Australia dan Amerika Utara.

DIAGNOSIS

Diagnosis LHON umumnya ditegakkan dari gambaran klinik, terutama jika dijumpai gambaran opthalmologi yang klasik dari LHON dan dijumpai riwayat keluarga. Pemeriksaan molekular gen dari sampel DNA darah, pada dasarnya perlu untuk menentukan satu dari ketiga jenis mutasi mtDNA. Jika indikasi, pemeriksaan elektrofisiologi termasuk elektroretinogram (PERGs) dan Visual Evoked Potentials (VEPs) diperlukan untuk melihat patologi retina dan untuk konfirmasi disfungsi dari saraf optikus.

PENGOBATAN

Sampai saat ini, belum ada cara untuk mencegah atau menghambat kebutaan pada penderita LHON, tetapi pada beberapa studi pada karier LHON, usaha menghindari alkohon dan menghentikan rokok mempunyai nilai yang bermakna. Pada dua studi kecil, pemberian oral idebenone, sebuah koenzim Q10 sintetik dan suplemen vitamin B12 serta vitamin C menunjukkan percepatan dan perbaikan penglihatan. Tetapi pada studi yang lain, tidak dijumpai prognosis perbaikan visual dengan pemberian idebenon dan multivitamin.

Pemberian brimonidine tetes mata dalam upaya mencegah apoptosis, juga tidak mencegah perluasan neuropati optikus pada mata yang kedua. Manajemen jangka panjang pada penderita ini hanyalah upaya supportif dengan bantuan alat

untuk gangguan penglihatan dan dengan mendaftarkan diri pada pelayanan social.

KONSELING GENETIK

Konseling Genetik sangat perlu pada karier LHON. Dengan demikian dapat diketahui tingkat sejauh ,mana mereka dapat menurunkan penyakit ini. Dengan konseling genetic ini, dapat diprediksi kedua hal yang berkaitan dengan munculnya gangguan penglihatan yaitu usia dan jenis kelamin, dimana laki-laki mempunyai 50% resiko kebutaan sepanjang hidupnya sedangkan pada wanita hanya 10%. Sejak diketahuinya LHON ini diturunkan melalui garis maternal, karier sudah dapat memperhitungkan mempertimbangkan apakah keturunannya nanti akan mendapatkan penyakit LHON juga atau hanya merupakan karier seperti dirinya.

Neuropati Optikus Leber, Sebagai Salah Satu Penyakit Akibat Mutasi mtDNA 

DAFTAR PUSTAKA

Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Peter A.Mayes, Victor W.Rodwell. 2003. Biokimia Harper, edisi 25. EGC. Penerbit Buku Kedokteran.

Daniel G.Vaughan, Taylor Asbury, Paul Riordan-Eva. 2002. Oftalmologi Umum.