PENGARUH EKSTRAK DAUN JAMBU BIJI (Psidium guajava L.) DALAM MENCEGAH PENINGKATAN KADAR BILIRUBIN TOTAL SERUM PADA TIKUS PUTIH JANTAN (Rattus novergicus strain wistar) YANG DINDUKSI DENGAN PARASETAMOL
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Hepar adalah organ yang sangat penting pada tubuh manusia karena
merupakan pusat dari proses metabolime tubuh. Hampir semua obat dan substansi
asing lainnya yang bersifat hepatotoksik juga dimetabolisme di hepar sehingga
berpotensi untuk terjadi komplikasi. Penyakit hepar akibat obat atau drug-related
hepatotoxicity ini menyebabkan gangguan fungsi ekskresi dari hepar (Maddrey,
2005). Hal ini ditandai dengan peningkatan bilirubin, yang merupakan hasil
produksi dari sel-sel hepatosit yang normal (Mohamed, 2012).
Meskipun di Indonesia belum ada data, tetapi sebanyak 2000 kasus gagal
hepar akut dilaporkan di Amerika. Lebih dari 50% diantaranya diakibatkan oleh
obat-obatan, sedangkan 39% diantaranya disebabkan pengunaan asetaminofen,
(Mehta, 2012). Studi lain di Atlanta antara bulan November 2000 sampai Oktober
2004, dilaporkan sebanyak 50% kasus gagal hepar diakibatkan oleh konsumsi
asetaminofen dosis terapi yang melebihi batas waktu (biasanya lebih dari 3 hari)
(Bower, 2007). Sedangkan menurut US Food and Drug Administration (FDA)
Database MedWatch, antara tahun 1998 dan 2001, dilaporkan sebanyak 307 kasus
karena overdosis asetaminofen. Hal yang lebih mengejutkan lagi, berdasarkan
data dari Institute for Safe Medication Practices, satu rumah sakit (tidak bernama)
melaporkan bahwa rata-rata satu pasien per hari diberikan lebih dari dosis
maksimum harian asetaminofen yang direkomendasikan 4 gram (Schilling, 2010).
1
2
Asetaminofen atau parasetamol termasuk golongan Obat Anti Inflamasi Non
Steroid (OAINS) yang banyak dijual bebas di pasaran, membuat masyarakat
dengan mudah mengonsumsinya tanpa tahu efek toksisitasnya. Padahal apabila
digunakan dalam dosis yang berlebihan atau dalam jangka lama dapat
menyebabkan nekrosis sentrilobuler dari hepar. Hal ini timbul sebagai akibat dari
produksi N-asetil-p-benzoqinon-imin (NAPQI) berlebih sebagai metabolit reaktif
parasetamol yang mengandung radikal bebas (James, 2003).
Pengobatan menggunakan bahan alami kini kian populer di kalangan
masyarakat. Salah satu bahan alam yang potensial adalah jambu biji (Psidium
guajava L.). Tanaman ini sering digunakan sebagai obat tradisional baik dari
batang, akar, buah, maupun daunnya.
Daun Jambu biji (Psidium guajava L.) memiliki kandungan tertinggi tanin
dan flavonoid (Adeyemi, 2009). Flavonoid yang dinyatakan sebagai quersetin
dapat meningkatkan kadar Glutamat, Sistein, Glisin (GSH) yang turun akibat
paparan bahan toksik. Sedangkan tanin di dalam tubuh manusia bermanfaat
sebagai antioksidan yang dapat menangkal radikal bebas, melindungi struktur sel,
dan sebagai antiinflamasi (Uboh, 2010).
Sesuai dengan uraian di atas, parasetamol dapat menyebabkan kerusakan
hepar. Kerusakan hepar salah satunya ditandai dengan meningkatnya kadar total
bilirubin serum. Atas dasar tersebut ditambah dengan besarnya potensi
antioksidan dan efek proteksi yang terkandung dalam ekstrak daun jambu biji
(Psidium guajava L.) terhadap kerusakan hepar, penelitian ini dilakukan.
3
1.2 Rumusan Masalah
Apakah ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) dapat
mencegah
peningkatan kadar bilirubin total serum tikus putih jantan (Rattus novergicus
strain wistar) yang diinduksi parasetamol?
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan umum
Membuktikan pengaruh pemberian ekstrak daun jambu biji (Psidium
guajava L.) dalam mencegah peningkatan kadar bilirubin total serum tikus
putih jantan (Rattus novergicus strain wistar) yang diinduksi parasetamol.
1.3.2 Tujuan khusus
Menentukan dosis ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) yang
memiliki pengaruh paling efektif dalam mencegah peningkatan kadar
bilirubin total serum tikus putih jantan (Rattus novergicus strain wistar) yang
diinduksi parasetamol.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat klinis
a. Membuktikan pengaruh ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.)
sebagai hepatoprotektor kerusakan hepar yang diinduksi parasetamol.
b. Sebagai acuan klinisi untuk membatasi penggunaan parasetamol
kepada pasiennya dalam dosis maksimal karena dapat menyebabkan
kerusakan hepar.
4
1.4.2 Manfaat akademis
Menambah pengetahuan tentang manfaat ekstrak daun jambu biji (Psidium
guajava L.) dan dapat dapat berguna sebagai bahan acuan untuk penelitian
lebih lanjut.
1.4.3 Manfaat masyarakat
a. Menambah khasanah ilmu pengetahuan tentang manfaat tanaman
obat (fitofarmaka) daun jambu biji (Psidium guajava L.)
b. Memberikan informasi manfaat
Memberikan informasi ilmiah tentang manfaat ekstrak daun jambu
biji (Psidium guajava L.) untuk mencegah kerusakan hepar imbas
obat dan berkhasiat sebagai hepatoprotektor.
KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH EKSTRAK DAUN JAMBU BIJI (Psidium guajava L.) DALAM
MENCEGAH PENINGKATAN KADAR BILIRUBIN TOTAL SERUM
PADA TIKUS PUTIH JANTAN (Rattus novergicus strain wistar)
YANG DINDUKSI DENGAN PARASETAMOL
Oleh:
RR. GALUH AGUNG LUKITASARI
09020014
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
2013
HASIL PENELITIAN
PENGARUH EKSTRAK DAUN JAMBU BIJI (Psidium guajava L.) DALAM
MENCEGAH PENINGKATAN KADAR BILIRUBIN TOTAL SERUM
PADA TIKUS PUTIH JANTAN (Rattus novergicus strain wistar)
YANG DINDUKSI DENGAN PARASETAMOL
KARYA TULIS AKHIR
Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang
untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam Menyelesaikan Program Sarjana
Fakultas Kedokteran
Oleh:
RR. Galuh Agung Lukitasari
09020014
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
2013
i
LEMBAR PENGESAHAN
LAPORAN HASIL PENELITIAN
Telah disetujui sebagai hasil penelitian
Untuk memenuhi persyaratan
Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
Tanggal: 6 Pebruari 2013
Pembimbing I
dr. Diah Hermayanti, Sp.PK
NIP 196612162005012002
Pembimbing II
dr. Annisa Hanifwati
NIDN 0728117003
Mengetahui,
Fakultas Kedokteran
Dekan,
dr. Irma Suswati, M.Kes
NIP 11395010320
ii
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh RR. Galuh Agung Lukitasari ini telah diuji dan
dipertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 6 Pebruari 2013
Tim Penguji
dr. Diah Hermayanti, Sp.PK
Ketua
dr Annisa Hanifwati
Anggota
dr. Sulistyo Mulyo Agustini, Sp.PK
Anggota
iii
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum Wr. Wbr.
Puji dan syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Kuasa atas limpahan berkat
dan kasih-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan Karya Tulis Akhir dengan
judul ”Pengaruh Ekstrak Daun Jambu Biji (Psidium guajava L.) dalam Mencegah
Peningkatan Kadar Bilirubin Total Serum pada Tikus Putih Jantan (Rattus
novergicus strain winstar) yang diinduksi dengan Parasetamol” yang merupakan
salah satu syarat memperoleh gelar kesarjanaan di Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang.
Dengan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang
telah banyak membantu dalam pelaksanaan penelitian hingga penyusunan laporan
ini. Maka pada kesempatan ini, penulis mengucapkan terima kasih kepada:
1. dr Irma Suswati, Mkes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang.
2. dr Meddy Setiawan, SpPD, selaku Pembantu Dekan 1 Fakultas
Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
3. dr Fathiyah Safitri, Mkes, selaku Pembantu Dekan 2 Fakultas
Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
4. dr Iwan Sys Indrawanto, SpKJ, selaku Pembantu Dekan 3 Fakultas
Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
5. dr Diah Hermayanti, SpPK, selaku Pembimbing 1 yang telah
meluangkan waktu dan tenaganya dalam memberikan bimbingan,
nasihat, dan motivasi bagi penulis.
iv
6. dr Anisa Hanifwati selaku Pembimbing 2 yang telah meluangkan
waktu untuk memberikan bimbingan dan masukan bagi penelitian ini.
7. dr. Sulistyo Mulyo Agustini, SpPK, selaku Penguji Utama yang telah
sabar menguji dan memberikan saran yang sangat berharga demi
kesempurnaan Karya Tulis Akhir ini.
Penulis sadar bahwa Karya Tulis Akhir ini masih jauh dari sempurna, oleh
karena itu penulis mengharapkan kritik serta sumbang saran di masa mendatang
untuk kesempurnaan dari tugas akhir ini.
Akhir kata semoga Karya Tulis Akhir ini bermanfaat bagi penulis,
pembaca, dan menjadi sumbangan berarti bagi perkembangan ilmu pengetahuan.
Amin.
Wassalamu’alaikum Wr. Wbr.
Malang, 30 Januari 2013
Penulis
v
UCAPAN TERIMA KASIH
Pada penyusunan Karya Tulis Akhir ini, penulis banyak mendapatkan
bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu dalam kesempatan ini
penulis mengucapkan terima kasih kepada.
1. Allah SWT yang telah memberi rahmat, karunia kesehatan, kesabaran dan
lindungan-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas akhir ini
2. Papa (Agung Andokoputro) dan mama (Hari Soeprihatiningsih) atas segala
dukungan baik moril maupun materiil. Kalian adalah cahaya kehidupan, tanpa
kalian saya tidak bisa seperti ini sekarang.
3. Adik Ayu dan Agi (cumil), eyang uti, keluarga besar papa dan mama atas
dukungan, doa, semangat, dan cinta kasih yang telah kalian berikan.
4. Seluruh dosen pengajar, staf TU, dan karyawan Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan bekal ilmu dan
pengetahuan serta segala fasilitas dalam penelitian ini.
5. Mas Didin, mbak Kiki beserta seluruh staf laboratorium Faal FK UB, Mbak
Susi dan staf laboratorium Kimia Farmasi UMM atas segala bantuan dan
bimbingannya dalam menjalankan penelitian.
6. Septika Purnastuti dan Heru Pratomo selaku partner kerja dalam penelitian
7. Teman-teman saya Diana, Ulfa, Ivo, Frida, Pras, Dewi, Harin, Winda, Devi,
Mbak Yulia, Ayu, Bella, Indah, Amel, Anggi, Danis, Mbak Mayang, Mbak
Nia, Latifa, Anita, Apip, Yudha, Fadhiel, keluarga besar SM khususnya Tya
dan Erlina, TBMM Nurul Qolbi, dan KKN 65 2012/2013 serta seluruh teman
FK UMM angkatan 2009/2010 yang tidak bisa saya sebutkan satu persatu,
terimakasih atas dukungan dan semangat yang diberikan kepada penulis.
vi
ABSTRAK
Lukitasari, RR Galuh Agung. 2013. Pengaruh Esktrak Daun Jambu Biji (Psidium
guajava L.) terhadap Pencegahan Peningkatan Kadar Bilirubin Total Serum
Tikus Putih Jantan (Rattus novergicus strain wistar) yang diinduksi
Parasetamol. Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
Pembimbing: (I) Diah Hermayanti, (II) Annisa Hanifwati.
Latar Belakang: Daun jambu biji (Psidium guajava L.) mengandung tanin dan
quersetin yang berfungsi sebagai antioksidan dan detoksifikasi hepatotoksisitas
imbas obat. Parasetamol adalah obat yang sering menyebabkan heptotoksisitas
dengan mekanisme metabolit alkilasi minor NAPQI dan radikal bebas ion
superoksida.
Tujuan: Membuktikan pengaruh ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.)
terhadap pencegahan peningkatan kadar bilirubin total serum tikus putih
Metode: Eksperimental murni, The Post Test Only Control Group Design.
Sampel dibagi 5 kelompok. Kelompok 1 (kontrol negatif), kelompok 2 (kontrol
positif) diberi parasetamol 200 mg/ekor pada hari ke 10, dan 3 kelompok diberi
ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) dosis 250 mg/kgBB, 500 mg/kgB,
750 mg/kgBB selama 9 hari. Dianalisis dengan uji Kruskall-Wallis, uji korelasi,
dan uji regresi.
Hasil penelitian dan diskusi: Uji Kruskall-Wallis, tidak ada perbedaan (p>0,05).
Analisis korelasi (p=0,018) dan (r=-0,601), kenaikan dosis ekstrak daun jambu
biji (Psidium guajava L.) dapat mencegah peningkatan kadar bilirubin total serum.
Hasil analisis regresi, pemberian ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.)
berpengaruh terhadap pencegahan peningkatan kadar bilirubin total serum
(R2=0,361)
Kesimpulan: Pemberian ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) dapat
mencegah peningkatan kadar bilirubin total serum tikus putih jantan (Rattus
novergicus strain wistar) yang diinduksi parasetamol.
Kata kunci: Ekstrak Daun Jambu Biji, Bilirubin total serum, Parasetamol
vii
ABSTRACT
Lukitasari, RR Galuh Agung. 2013. Effect of Extract Guava Leaf (Psidium
guajava L.) for Improved Prevention Total Serum Bilirubin Levels of White
Male Rat (Rattus novergicus strain wistar) Paracetamol-induced. Medical
Faculty Muhammadiyah University of Malang. Advisors: (I) Diah
Hermayanti, (II) Annisa Hanifwati.
Background: Guava leaf (Psidium guajava L.) contains of tannin and quercetin
that have function as antioxidant and detoxcification drug induced hepatotoxic.
Paracetamol is a drug that often cause hepatotoxicity by mechanism of minor
alcylating metabolit NAPQI and free radical superoxide ions.
Objective: Proving the influence Psidium guajava leaf extract for increased
prevention total serum bilirubin levels white male rats (Rattus novergicus strain
wistar)
Methode: True experimental, The Post Test Only Control Group Design. The
sample was divided into 5 groups. Group 1 (negative control), Group 2 (postive
control) were given paracetamol 200 mg/tail in the 10th day, and 3 other groups
were given Psidium guajava leaf extract dose 250 mg/weight, 500 mg/weight 750
mg/weight during 9 days. Analyzed using Kruskal-Wallis, correlation and
regression test.
Result and discussion: Kruskall-Wallis test, not significant (p>0.05). Correlation
analysis, (p=0.018) and (r=-0.601) does increased dose Psidium guajava leaf
extract to prevent an increase in total serum bilirubin levels. Regression analysis,
guava leaf extract (Psidium guajava L.) prevent an increase in total serum
bilirubin levels (R2= 0.361)
Conclusion: The extract of guava leaves (Psidium guajava L.) prevent an
increase in total serum bilirubin levels of male white rats (Rattus novergicus
wistar strain) paracetamol-induced
Keywords: Guava Leaf Extract, Total Serum Bilirubin, Paracetamol
viii
DAFTAR ISI
LEMBAR PENGESAHAN.................................................................................... ii
LEMBAR PENGUJIAN........................................................................................ iii
KATA PENGANTAR........................................................................................... iv
UCAPAN TERIMA KASIH.................................................................................. vi
ABSTRAK............................................................................................................ vii
ABSTRACT........................................................................................................... viii
DAFTAR ISI.......................................................................................................... ix
DAFTAR TABEL................................................................................................. xii
DAFTAR GAMBAR........................................................................................... xiii
DAFTAR SINGKATAN..................................................................................... xiv
DAFTAR LAMPIRAN........................................................................................ xvi
BAB 1. PENDAHULUAN..................................................................................... 1
1.1 Latar Belakang.................................................................................... 1
1.2 Rumusan Masalah............................................................................... 2
1.3 Tujuan Penelitian................................................................................ 3
1.3.1 Tujuan umum............................................................................ 3
1.3.2 Tujuan khusus........................................................................... 3
1.4 Manfaat Penelitian.............................................................................. 3
1.4.1 Manfaat klinis........................................................................... 3
1.4.2 Manfaat akademis..................................................................... 3
1.4.3 Manfaat masyarakat.................................................................. 4
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA............................................................................ 5
2.1 Hepar................................................................................................... 5
2.1.1 Anatomi hepar........................................................................... 5
2.1.2 Anatomi sistem bilier dan kandung empedu............................. 6
2.1.3 Fisiologi hepar.......................................................................... 8
2.1.4 Metabolisme bilirubin............................................................. 10
2.1.5 Patofisiologi ikterus................................................................ 13
2.1.6 Hepatotoksisitas imbas obat.................................................... 17
2.1.6.1 Metabolisme obat....................................................... 17
ix
2.1.6.2 Mekanisme hepatotoksisitas....................................... 20
2.2 Parasetamol....................................................................................... 25
2.2.1 Sifat farmakologis................................................................... 25
2.2.2 Farmakokinetik parasetamol................................................... 25
2.2.3 Indikasi dan dosis.................................................................... 26
2.2.4 Hepatotoksisitas parasetamol.................................................. 27
2.3 Mekanisme Hepatotoksisitas Parasetamol........................................ 28
2.4 Daun Jambu Biji............................................................................... 31
2.2.1 Taksonomi............................................................................... 31
2.2.2 Morfologi daun jambu biji...................................................... 31
2.2.3. Kandungan kimia dan manfaat.............................................. 32
2.5 Mekanisme Daun Jambu Biji (Psidium guajava L) dalam
Menurunkan Kadar Total Bilirubin Serum….....…....….......…........ 34
BAB 3. Kerangka Konseptual dan Hipotesis Penelitian....................................... 35
3.1 Kerangka Konseptual........................................................................ 35
3.2 Hipotesis Penelitian.......................................................................... 39
BAB 4. METODE PENELITIAN ........................................................................ 40
4.1 Jenis Penelitian.................................................................................. 40
4.2 Waktu dan Tempat Penelitian........................................................... 40
4.3 Populasi dan Sampel......................................................................... 40
4.3.1 Populasi.................................................................................... 40
4.3.2 Sampel...................................................................................... 40
4.3.3 Estimasi besar sampel.............................................................. 41
4.3.4 Teknik pengambilan sampel.................................................... 42
4.3.5 Karakteristik sampel penelitian................................................ 42
4.3.5.1 Kriteria inklusi............................................................ 42
4.3.5.2 Kriteria eksklusi.......................................................... 43
4.3.6 Variabel penelitian.................................................................. 43
4.3.6.1 Variabel bebas............................................................ 43
4.3.6.2 Variabel terikat........................................................... 43
4.3.7 Definisi operasional variabel.................................................. 43
4.4 Alat dan Bahan Penelitian................................................................. 44
x
4.5 Prosedur Penelitian........................................................................... 47
4.6 Analisis Data..................................................................................... 55
4.7 Alur Penelitian.................................................................................. 56
BAB 5. HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA.................................... 57
5.1 Hasil Penelitian................................................................................. 57
5.1.1 Bilirubin total serum................................................................ 57
5.2 Analisis Data..................................................................................... 58
5.2.1 Analisis data kadar bilirubin total serum
dengan uji Kruskall Wallis....................................................... 58
5.2.2 Hasil uji lanjut Mann-Whitney................................................. 59
5.2.3 Hasil uji korelasi...................................................................... 60
5.2.4 Hasil uji regresi........................................................................ 60
BAB 6. PEMBAHASAN...................................................................................... 62
BAB 7. KESIMPULAN DAN SARAN................................................................ 69
7.1 Kesimpulan....................................................................................... 69
7.2 Saran................................................................................................. 69
DAFTAR PUSTAKA........................................................................................... 70
LAMPIRAN.......................................................................................................... 74
xi
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
2.1 Taksonomi Daun Jambu Biji (Psidium guajava L.)........................................ 31
2.2 Kandungan Hasil Ekstraksi Daun Jambu Biji (Psidium guajava L.).............. 33
5.1 Kadar Serum Bilirubin Total (mg/dl) Tikus Putih.......................................... 57
5.2 Hasil Analisis Data Kadar Bilirubin Total dengan Uji Kruskall Wallis......... 58
5.3 Hasil Uji Lanjut Mann-Whitney Bilirubin....................................................... 59
5.4 Tabel Notasi Berdasarkan Uji Mann-Whitney................................................ 59
5.5 Hasil Analisis Data Kadar Bilirubin Total dengan Uji Korelasi.................... 60
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
2.1
Anatomi Hepar Permukaan Inferior............................................................ 5
2.2
Anatomi Kandung Empedu dan Sistem Biliaris......................................... 6
2.3
Metabolisme Bilirubin.............................................................................. 10
2.4
Jalur Detoksifikasi..................................................................................... 17
2.5
Mekanisme Hepatotoksisitas..................................................................... 21
2.6
Mekanisme Hepatotoksisitas Parasetamol................................................ 28
2.7
Mekanisme Pertahanan Tubuh.................................................................. 30
2.8
Daun Jambu Biji (Psidium guajava L.)..................................................... 31
3.1
Skema Kerangka Konseptual.................................................................... 35
4.1
Bagan Alur Penelitian............................................................................... 56
5.1
Tomografik Hasil Penelitian Kadar Bilirubin Total................................. 58
5.2
Kurva Hubungan antara Dosis Ekstrak Daun Jambu Biji dengan Kadar
Bilirubin Total........................................................................................... 61
xiii
DAFTAR SINGKATAN
AALSD
: American Association for the Study of Liver Disease
ALP
: Alkaline Phosphatase
ALT
: Alanine Transferase
ANOVA
: ANalysis Of VAriance between groups
AST
: Asparte Aminotransferase
ATP
: Adenosine Triphosphat
BB
: Berat Badan
BM
: Berat Molekul
BR 1
: Broiler 1
CBD
: Common Bile Duct
CCl4
: Carbon
CD
: Cystic Duct
CHD
: Common Hepatic Duct
Cl-
: Chloride
CN-I
: Crigel Najar I
CN-II
: Crigel Najar II
CYP1A2
: Cytochrome P1A2
CYP2A6
: Cytochrome P2A6
CYP2D6
: Cytochrome P2D6
CYP2E1
: Cytochrome P2E1
CYP3A4
: Cytochrome P3A4
DNA
: Deoxyrybo Nuclei Acid
FDA
: Food and Drug Administration
GSH
: Glutamate Systein Glysin
GST
: Gluthathione S Transferase
HA
: Hepatic Artery
IL-1β
: Interleukin-1β
IU
: International Unit
IVC
: Inferior Vena Cava
LHA
: Left Hepatic Artery
TetraChloride
xiv
LHD
: Left Hepatic Duct
LHV
: Left Hepatic Vein
LPV
: Left Portal Vein
MHV
: Middle Hepatic Vein
MMP9
: Matrix Metalloproteinase-9
mRNA
: messenger-Ribonuclei Acid
MRP3
: Multi Drug Resitance Accociated Protein 3
+
Na
: Natrium
NADH
: Nicotinamide Adenine Dinucleotide Oxidase
NADPH
: Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate-Oxidase
NAPQI
: N- Acetyl-P-benzoquionon-Imin
NQO1
: NAD(P)H quione oxidoreductase
NSAID
: Non Steroid Anti Inflamation Drug
OAINS
: Obat Anti Inflamasi Non Steroid
PV
: Portal Vein
RES
: Reticuloendothelial System
RHA
: Right Hepatic Artery
RHD
: Right Hepatic Duct
RHV
: Right Hepatic Vein
RNA
: Ribonuclei Acid
RPV
: Right Portal Vein
ROS
: Reactive Oxygen Species
SH
: Sulfhydryl
TGF-β
: Transforming Growth Factor-β
TNF
: Tumor Necrosis Factor
TNF α
: Tumor Necrosis Factor α
xv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1.
Output Statistik.......................................................................................... 74
2.
Dokumentasi Penelitian............................................................................. 80
3.
Hasil Laboratorium Kadar Bilirubin......................................................... 82
4.
Surat Keterangan Penelitian...................................................................... 83
5.
Kartu Konsultasi Tugas Akhir................................................................... 84
6.
Kartu Mengikuti Seminar Proposal........................................................... 86
xvi
DAFTAR PUSTAKA
Adeyemi SO, Akanji MA, Oguntoye, SA, 2009, Ethanolic leaf extract of Psidium
guajava: Phytochemical and trypanocidal activity in rats infected with
Trypanosoma brucei brucei, Journal of Medicinal Plants Research, Volume
3 Number 5, pp. 420 – 423.
Afdhal NH, Schuppan D, 2011, Liver cirrhosis, Lancet, 371, pp. 838 – 851.
Agarwal S, Rao AV, 2000, Role of lycopene as antioxidant carotenoid in the
prevention of chronic diseases : as review, Nurt Res., Volume 19, pp. 305
– 23.
Aithal PG, Day CP, 1999, The natural history of histologically proved drug
induced liver disease, Gut, Volume 44, pp. 731 – 735.
Alnouti Y, 2009, Bile Acid Sulfation: A Pathway of Bile Acid Elimination and
Detoxification, Toxicologycal Sciences, Volume 108 Number 2, pp. 225
– 246.
Alschuler L, 2002, Metabolic Pathways of Liver Detoxification, In: Halpner AD,
Traficante M, Shamitko N, Detoxification: Strategies for wellness and
longevity, NutriNews Inquiries, May/June, pp. 1, 4 – 6.
Anderson PL, 2005, The ABCs of Pharmacokinetics: What’s PK got to do with
it?, Positively Aware-The Journal of Test Positive Aware Network, special
issue winter 2005, pp. 4 – 7.
Andrade RJ, Vega MCL, Lucena MI, 2007, Drug-Induced Hepatotoxicity,
Hepatology Rev., Volume 4, pp. 14 – 23.
Arima H, Danno G, 2002, Isolation of antimicrobial compounds from guava
(Psidium guajava L.) and their structural elucidation, Biosci. Biotechnol.
Biochem., Volume 66 Number 8, pp. 1727 – 1730.
ARL, 2003, Functional Liver Detoxification Profile (FLDP), ARL, Volume 014,
pp. 1 – 4.
Badan POM, 2004, Monografi Ekstrak Tumbuhan Obat Indonesia Volume 1,
Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, Jakarta.
Bosma PJ, 2003, Review: Inherited disorders of bilirubin metabolism, Journal of
Hepatology, Volume 38, pp. 107 – 117.
Bower WA, Johns M, Margolis HS, et al, 2007, Population-based surveillance for
acute liver failure, Am J Gastroenterol, Volume 102 Number 11, pp. 2459
– 2463.
Catalano OA, Singh AH, Uppot RN, et al, 2008, Vascular and Biliary Variants in
the Liver: Implications for Liver Surgery, RadioGraphics, Volume 28, pp.
359 – 378.
xvii
Chen, HY, Yen, GC, 2007, Antioxidant activity and free radical-scavenging
capacity of extracts from guava (Psidium guajava L.) leaves, Food
Chemistry, Volume 101 Number 2, pp. 686 – 694.
Chiang, JYL, 2009, Bile acid: regulation of synthesis, Journal of Lipid Research,
Volume 50, pp. 1955 – 1966.
El Sohafy SM, Metwalli AM, Harraz FM, et al, 2009, Quantification of flavonoids
of Psidium guajava L. preparations by planar chromatography (HPTLC),
Phcog Mag.,Volume 4 Number 17, pp. 61 – 66.
Evans GA, 2007, The Whiteflies (Hemiptera: Aleyrodidae) of the World and their
Host Plants and Natural Enemies, USDA/Animal Plant Health Inspection
Service (APHIS), pp. 1 – 708.
Fevery J, 2008, Bilirubin in clinical practice: a review, Journal compilation: Liver
International ISSN 1478-3223, pp. 592 – 605.
Goenarwo E, Chodidjah, Kusuma R, 2010, Perbedaan Kadar SGOT antara
Pemberian Air Rebusan Daun Sendok (Plantago major) dan Daun
Sambiloto (Andrographis paniculata Ness), Studi Eksperimen pada Tikus
Putih Jantan Galur Wistar yang Diinduksi Parasetamol, Jurnal Universitas
Islam Sultan Agung, Volum 02 Nomor 1, hal 41 – 45.
Gordon MH, 2001, The Development of Oxidative Rancidity in Foods, In:
Pokorny J, Yanishlieva N, Gordon M, Antioxidants in Food, Woodhead
Publishing Limited, pp. 7 – 21.
Gray H, 2000, Gray’s Anatomy of the Human Body 20 th ed. (ebook), Copyright
Bartleby.com, Inc., Philadelphia.
Hansen TWR, 2010, Core Concepts: Bilirubin Metabolism, NeoReviews, Volume
11, pp. e316 – e322.
Ide P, 2011, Health Secret of Guava, PT Elex Media Komputindo-Kelompok
Gramedia, Jakarta, hal 44 – 66.
Iwu MM, 1993, Handbook of African Medicinal Plants. CRC Press, ISBNNo.08493-4266-X.
James LP, Mayeux PR, Hinson JA, 2003, Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity,
Drug Metabolism and Disposition Journal, Volume 31 Number 12, pp. 1499
– 1506.
Jawi IM, Indrayani A, Sumardika IW, dkk, 2008, Efek Parasetamol terhadap
Kadar SGPT dan SGOT Darah Mencit yang diberikan Alkohol Akut dan
Alkohol Kronis, Medicinus, Volum 21 Nomor 3, hal 57 – 59.
Lee WC, 2003, Medical Progress: Drug-Induced Hepatotoxicity, The New
England Journal of Medicine, Volume 349, pp. 474 – 485.
xviii
Lubel JS, Angus PW, Gow PJ, 2007, Lesson from Practice: Accidental
paracetamol poisoning, MJA, Volume 186 Number 7, pp. 371 – 371.
Maddrey WC, 2005, Drug-Induced Hepatotoxicity, Gastroenterol, Volume 39
Supp. 2 Issue 4, pp. S83-S89.
Mayuren C, Reddy VV, Priya SV, et al, 2010, Protective effect of Livactine
against CCl4 and paracetamol induced hepatotoxicity in adult Wistar rats,
North American Journal of Medical Sciences, Volume 2 Number 10, pp.
491 – 495.
Mehta N, 2012, Drug-Induced Hepatotoxicity, Medscape References Juni, pp. 1
– 16.
Mohamed EAK, 2012, Hepatoprotective effect of aqueous leaves extract of
Psidium guajava and Zizyphus spina - christi against paracetamol induced
hepatotoxicity in rats, Journal of Applied Sciences Research, Volume 8
Number 5, pp. 2800 – 2806.
Navarro VJ, Senior JR, 2006, Current Concepts: Drug-Related Hepatotoxicity,
The New England Journal of Medicine, Volume 354, pp. 731 – 739.
O’Connor N, Dargan PI, Jones AL, 2003, Hepatocellular damage from nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Q J Med, Volume 96, pp. 787 – 791.
Pandit A, Sachdeva T, Bafna P, 2012, Drug-Induced Hepatotoxicity: A Review,
Journal of Applied Pharmaceutical Science, Volume 02 Number 05, pp. 233
– 243.
Qian H, Nihorimbere V, 2004, Antioxidant power of phytochemicals from
Psidium guajava leaf, Journal of Zhejiang University Science, Volume 5
Number 6, pp. 676 – 683.
Ramadori G, Moriconi F, Malik I, et al, 2008, Physiology and Patophysiology of
Liver Inflammation, Damage and Repair, Journal of Physiology and
Pharmacology, Volume 59 Suppl 1, pp. 107 – 117.
Rattanachaikunsopon P, Phumkhachom P, 2007, Bacteriostatic effect of
flavonoids from leaves of Psidium guajava on fish pathogens, Fitoterapia,
Volume 78 Number 6, pp. 434 – 436.
Reichen J, 1999, The Role of the Sinusoidal Endothelium in Liver Function,
Physiology, Volume 14 pp. 117 – 121.
Rivai H, Nurdin H, Suyani H, dkk, 2009, Pengaruh Perbandingan Etanol-Air
sebagai Pelarut Ekstraksi terhadap Perolehan Ekstaktif, Kadar Senyawa
Fenolat dan Aktivitas Antioksidan dari Daun Jambu Biji (Psidium Guajava
Linn.), Jurnal Universitas Andalas, Padang, hal 1 – 10.
Roy CK, Das AK, 2011, Comparative Evaluation of Different Extracts of Leaves
of Psidium guajava Linn. For Hepatoprotective Activity, Pak. J. Pharm. Sci.,
Volume 23 Number 1, pp. 15 – 20.
xix
Rudnick DA, Davidson NO, 2012, Review Article: Functional Relationships
between Lipid Metabolism and Liver Regeneration, International Journal of
Hepatology Volume 2012, pp. 1 – 8.
Schilling A, Corey R, Leonard M, et al, 2010, Acetaminophen: Old drug, new
warning, Cleveland Clinic Journal of Medicine Vol.77 Number 1, pp.19 –
27.
Sukardi, Mulyarto AR, Safera W, 2007, Optimasi Waktu Ekstraksi terhadap
Kandungan Tanin pada Bubuk Ekstrak Daun Jambu Biji (Psidii folium)
serta Biaya Produksinya, Jurnal Teknologi Pertanian vol.8 no.2, hal 88 – 94.
Supranto J, 2007, Teknik Sampling Survey dan Eksperimen, Rineka Cipta,
Jakarta.
Thaipong K, Boonprakob U, Crosby K, et al, 2006, Comparison of ABTS, DPPH,
FRAP, and ORAC assays for estimating antioxidant activity from guava
fruit extracts, Journal of Food Composition and Analysis, Volume 19, pp.
669 – 675.
Tujios S, Fontana JR, 2011, Mechanisms of drug-induced liver injury: from beside
to bench, Nature Reviews gastroenterology and hepatology, Volume 8, pp.
202 – 211.
Tzanakakis, 2000, Liver Assist Devices, Annual Review of Biomedical
Engineering, Volume 02, pp.607 – 632.
Uboh FE, Okon IE, Ekong MB, et al, 2010, Effect of Aqueous Extract of Psidium
Guajava Leaves on Liver Enzymes, Histological Integrity and
Hematological Indices in Rats, Gastroenterology Research, Volume 3
Number 1, pp. 32 – 38.
Wang X, Chowdhury JR, Chowdhury NR, 2006, Bilirubin metabolism:Applied
physiology, Current Paediatrics Volume 16, pp. 70 – 74.
Wiegand H, Saadatmandi CB, Regos I, et al, 2009, Effect of Quercetin and
Cathecin on Hepatic Glutathione-S Transferase (GST), NAD (P) H
Quinone Oxidoreductase 1 (NQO1), and Antioxidant Enzyme Activity Levels
in Rats, Nutrition and Cancer, Volume 61 Number 5, pp. 717 – 722.
William, ML, 2003, Medical Progress: Drug-Induced Hepatotoxicity, N Engl J
Med, Volume 394 Number 5, pp. 474 – 485.
Xpress Bio, Total Bilirubin Assay Kit Mannual, Life Science Products Catalog #:
3460-10, pp. 1 – 6.
Yang XL, Hsieh KL, Liu JK, 2007, Guajadial: an unusual meroterpenoid from
guava leaves Psidium guajava, Organic Letters, Volume 9 Number 24, pp.
5135 – 5138.
012
xx
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Hepar adalah organ yang sangat penting pada tubuh manusia karena
merupakan pusat dari proses metabolime tubuh. Hampir semua obat dan substansi
asing lainnya yang bersifat hepatotoksik juga dimetabolisme di hepar sehingga
berpotensi untuk terjadi komplikasi. Penyakit hepar akibat obat atau drug-related
hepatotoxicity ini menyebabkan gangguan fungsi ekskresi dari hepar (Maddrey,
2005). Hal ini ditandai dengan peningkatan bilirubin, yang merupakan hasil
produksi dari sel-sel hepatosit yang normal (Mohamed, 2012).
Meskipun di Indonesia belum ada data, tetapi sebanyak 2000 kasus gagal
hepar akut dilaporkan di Amerika. Lebih dari 50% diantaranya diakibatkan oleh
obat-obatan, sedangkan 39% diantaranya disebabkan pengunaan asetaminofen,
(Mehta, 2012). Studi lain di Atlanta antara bulan November 2000 sampai Oktober
2004, dilaporkan sebanyak 50% kasus gagal hepar diakibatkan oleh konsumsi
asetaminofen dosis terapi yang melebihi batas waktu (biasanya lebih dari 3 hari)
(Bower, 2007). Sedangkan menurut US Food and Drug Administration (FDA)
Database MedWatch, antara tahun 1998 dan 2001, dilaporkan sebanyak 307 kasus
karena overdosis asetaminofen. Hal yang lebih mengejutkan lagi, berdasarkan
data dari Institute for Safe Medication Practices, satu rumah sakit (tidak bernama)
melaporkan bahwa rata-rata satu pasien per hari diberikan lebih dari dosis
maksimum harian asetaminofen yang direkomendasikan 4 gram (Schilling, 2010).
1
2
Asetaminofen atau parasetamol termasuk golongan Obat Anti Inflamasi Non
Steroid (OAINS) yang banyak dijual bebas di pasaran, membuat masyarakat
dengan mudah mengonsumsinya tanpa tahu efek toksisitasnya. Padahal apabila
digunakan dalam dosis yang berlebihan atau dalam jangka lama dapat
menyebabkan nekrosis sentrilobuler dari hepar. Hal ini timbul sebagai akibat dari
produksi N-asetil-p-benzoqinon-imin (NAPQI) berlebih sebagai metabolit reaktif
parasetamol yang mengandung radikal bebas (James, 2003).
Pengobatan menggunakan bahan alami kini kian populer di kalangan
masyarakat. Salah satu bahan alam yang potensial adalah jambu biji (Psidium
guajava L.). Tanaman ini sering digunakan sebagai obat tradisional baik dari
batang, akar, buah, maupun daunnya.
Daun Jambu biji (Psidium guajava L.) memiliki kandungan tertinggi tanin
dan flavonoid (Adeyemi, 2009). Flavonoid yang dinyatakan sebagai quersetin
dapat meningkatkan kadar Glutamat, Sistein, Glisin (GSH) yang turun akibat
paparan bahan toksik. Sedangkan tanin di dalam tubuh manusia bermanfaat
sebagai antioksidan yang dapat menangkal radikal bebas, melindungi struktur sel,
dan sebagai antiinflamasi (Uboh, 2010).
Sesuai dengan uraian di atas, parasetamol dapat menyebabkan kerusakan
hepar. Kerusakan hepar salah satunya ditandai dengan meningkatnya kadar total
bilirubin serum. Atas dasar tersebut ditambah dengan besarnya potensi
antioksidan dan efek proteksi yang terkandung dalam ekstrak daun jambu biji
(Psidium guajava L.) terhadap kerusakan hepar, penelitian ini dilakukan.
3
1.2 Rumusan Masalah
Apakah ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) dapat
mencegah
peningkatan kadar bilirubin total serum tikus putih jantan (Rattus novergicus
strain wistar) yang diinduksi parasetamol?
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan umum
Membuktikan pengaruh pemberian ekstrak daun jambu biji (Psidium
guajava L.) dalam mencegah peningkatan kadar bilirubin total serum tikus
putih jantan (Rattus novergicus strain wistar) yang diinduksi parasetamol.
1.3.2 Tujuan khusus
Menentukan dosis ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) yang
memiliki pengaruh paling efektif dalam mencegah peningkatan kadar
bilirubin total serum tikus putih jantan (Rattus novergicus strain wistar) yang
diinduksi parasetamol.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat klinis
a. Membuktikan pengaruh ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.)
sebagai hepatoprotektor kerusakan hepar yang diinduksi parasetamol.
b. Sebagai acuan klinisi untuk membatasi penggunaan parasetamol
kepada pasiennya dalam dosis maksimal karena dapat menyebabkan
kerusakan hepar.
4
1.4.2 Manfaat akademis
Menambah pengetahuan tentang manfaat ekstrak daun jambu biji (Psidium
guajava L.) dan dapat dapat berguna sebagai bahan acuan untuk penelitian
lebih lanjut.
1.4.3 Manfaat masyarakat
a. Menambah khasanah ilmu pengetahuan tentang manfaat tanaman
obat (fitofarmaka) daun jambu biji (Psidium guajava L.)
b. Memberikan informasi manfaat
Memberikan informasi ilmiah tentang manfaat ekstrak daun jambu
biji (Psidium guajava L.) untuk mencegah kerusakan hepar imbas
obat dan berkhasiat sebagai hepatoprotektor.
KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH EKSTRAK DAUN JAMBU BIJI (Psidium guajava L.) DALAM
MENCEGAH PENINGKATAN KADAR BILIRUBIN TOTAL SERUM
PADA TIKUS PUTIH JANTAN (Rattus novergicus strain wistar)
YANG DINDUKSI DENGAN PARASETAMOL
Oleh:
RR. GALUH AGUNG LUKITASARI
09020014
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
2013
HASIL PENELITIAN
PENGARUH EKSTRAK DAUN JAMBU BIJI (Psidium guajava L.) DALAM
MENCEGAH PENINGKATAN KADAR BILIRUBIN TOTAL SERUM
PADA TIKUS PUTIH JANTAN (Rattus novergicus strain wistar)
YANG DINDUKSI DENGAN PARASETAMOL
KARYA TULIS AKHIR
Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang
untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam Menyelesaikan Program Sarjana
Fakultas Kedokteran
Oleh:
RR. Galuh Agung Lukitasari
09020014
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
2013
i
LEMBAR PENGESAHAN
LAPORAN HASIL PENELITIAN
Telah disetujui sebagai hasil penelitian
Untuk memenuhi persyaratan
Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
Tanggal: 6 Pebruari 2013
Pembimbing I
dr. Diah Hermayanti, Sp.PK
NIP 196612162005012002
Pembimbing II
dr. Annisa Hanifwati
NIDN 0728117003
Mengetahui,
Fakultas Kedokteran
Dekan,
dr. Irma Suswati, M.Kes
NIP 11395010320
ii
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh RR. Galuh Agung Lukitasari ini telah diuji dan
dipertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 6 Pebruari 2013
Tim Penguji
dr. Diah Hermayanti, Sp.PK
Ketua
dr Annisa Hanifwati
Anggota
dr. Sulistyo Mulyo Agustini, Sp.PK
Anggota
iii
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum Wr. Wbr.
Puji dan syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Kuasa atas limpahan berkat
dan kasih-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan Karya Tulis Akhir dengan
judul ”Pengaruh Ekstrak Daun Jambu Biji (Psidium guajava L.) dalam Mencegah
Peningkatan Kadar Bilirubin Total Serum pada Tikus Putih Jantan (Rattus
novergicus strain winstar) yang diinduksi dengan Parasetamol” yang merupakan
salah satu syarat memperoleh gelar kesarjanaan di Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang.
Dengan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang
telah banyak membantu dalam pelaksanaan penelitian hingga penyusunan laporan
ini. Maka pada kesempatan ini, penulis mengucapkan terima kasih kepada:
1. dr Irma Suswati, Mkes, selaku Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang.
2. dr Meddy Setiawan, SpPD, selaku Pembantu Dekan 1 Fakultas
Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
3. dr Fathiyah Safitri, Mkes, selaku Pembantu Dekan 2 Fakultas
Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
4. dr Iwan Sys Indrawanto, SpKJ, selaku Pembantu Dekan 3 Fakultas
Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
5. dr Diah Hermayanti, SpPK, selaku Pembimbing 1 yang telah
meluangkan waktu dan tenaganya dalam memberikan bimbingan,
nasihat, dan motivasi bagi penulis.
iv
6. dr Anisa Hanifwati selaku Pembimbing 2 yang telah meluangkan
waktu untuk memberikan bimbingan dan masukan bagi penelitian ini.
7. dr. Sulistyo Mulyo Agustini, SpPK, selaku Penguji Utama yang telah
sabar menguji dan memberikan saran yang sangat berharga demi
kesempurnaan Karya Tulis Akhir ini.
Penulis sadar bahwa Karya Tulis Akhir ini masih jauh dari sempurna, oleh
karena itu penulis mengharapkan kritik serta sumbang saran di masa mendatang
untuk kesempurnaan dari tugas akhir ini.
Akhir kata semoga Karya Tulis Akhir ini bermanfaat bagi penulis,
pembaca, dan menjadi sumbangan berarti bagi perkembangan ilmu pengetahuan.
Amin.
Wassalamu’alaikum Wr. Wbr.
Malang, 30 Januari 2013
Penulis
v
UCAPAN TERIMA KASIH
Pada penyusunan Karya Tulis Akhir ini, penulis banyak mendapatkan
bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu dalam kesempatan ini
penulis mengucapkan terima kasih kepada.
1. Allah SWT yang telah memberi rahmat, karunia kesehatan, kesabaran dan
lindungan-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas akhir ini
2. Papa (Agung Andokoputro) dan mama (Hari Soeprihatiningsih) atas segala
dukungan baik moril maupun materiil. Kalian adalah cahaya kehidupan, tanpa
kalian saya tidak bisa seperti ini sekarang.
3. Adik Ayu dan Agi (cumil), eyang uti, keluarga besar papa dan mama atas
dukungan, doa, semangat, dan cinta kasih yang telah kalian berikan.
4. Seluruh dosen pengajar, staf TU, dan karyawan Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan bekal ilmu dan
pengetahuan serta segala fasilitas dalam penelitian ini.
5. Mas Didin, mbak Kiki beserta seluruh staf laboratorium Faal FK UB, Mbak
Susi dan staf laboratorium Kimia Farmasi UMM atas segala bantuan dan
bimbingannya dalam menjalankan penelitian.
6. Septika Purnastuti dan Heru Pratomo selaku partner kerja dalam penelitian
7. Teman-teman saya Diana, Ulfa, Ivo, Frida, Pras, Dewi, Harin, Winda, Devi,
Mbak Yulia, Ayu, Bella, Indah, Amel, Anggi, Danis, Mbak Mayang, Mbak
Nia, Latifa, Anita, Apip, Yudha, Fadhiel, keluarga besar SM khususnya Tya
dan Erlina, TBMM Nurul Qolbi, dan KKN 65 2012/2013 serta seluruh teman
FK UMM angkatan 2009/2010 yang tidak bisa saya sebutkan satu persatu,
terimakasih atas dukungan dan semangat yang diberikan kepada penulis.
vi
ABSTRAK
Lukitasari, RR Galuh Agung. 2013. Pengaruh Esktrak Daun Jambu Biji (Psidium
guajava L.) terhadap Pencegahan Peningkatan Kadar Bilirubin Total Serum
Tikus Putih Jantan (Rattus novergicus strain wistar) yang diinduksi
Parasetamol. Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
Pembimbing: (I) Diah Hermayanti, (II) Annisa Hanifwati.
Latar Belakang: Daun jambu biji (Psidium guajava L.) mengandung tanin dan
quersetin yang berfungsi sebagai antioksidan dan detoksifikasi hepatotoksisitas
imbas obat. Parasetamol adalah obat yang sering menyebabkan heptotoksisitas
dengan mekanisme metabolit alkilasi minor NAPQI dan radikal bebas ion
superoksida.
Tujuan: Membuktikan pengaruh ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.)
terhadap pencegahan peningkatan kadar bilirubin total serum tikus putih
Metode: Eksperimental murni, The Post Test Only Control Group Design.
Sampel dibagi 5 kelompok. Kelompok 1 (kontrol negatif), kelompok 2 (kontrol
positif) diberi parasetamol 200 mg/ekor pada hari ke 10, dan 3 kelompok diberi
ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) dosis 250 mg/kgBB, 500 mg/kgB,
750 mg/kgBB selama 9 hari. Dianalisis dengan uji Kruskall-Wallis, uji korelasi,
dan uji regresi.
Hasil penelitian dan diskusi: Uji Kruskall-Wallis, tidak ada perbedaan (p>0,05).
Analisis korelasi (p=0,018) dan (r=-0,601), kenaikan dosis ekstrak daun jambu
biji (Psidium guajava L.) dapat mencegah peningkatan kadar bilirubin total serum.
Hasil analisis regresi, pemberian ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.)
berpengaruh terhadap pencegahan peningkatan kadar bilirubin total serum
(R2=0,361)
Kesimpulan: Pemberian ekstrak daun jambu biji (Psidium guajava L.) dapat
mencegah peningkatan kadar bilirubin total serum tikus putih jantan (Rattus
novergicus strain wistar) yang diinduksi parasetamol.
Kata kunci: Ekstrak Daun Jambu Biji, Bilirubin total serum, Parasetamol
vii
ABSTRACT
Lukitasari, RR Galuh Agung. 2013. Effect of Extract Guava Leaf (Psidium
guajava L.) for Improved Prevention Total Serum Bilirubin Levels of White
Male Rat (Rattus novergicus strain wistar) Paracetamol-induced. Medical
Faculty Muhammadiyah University of Malang. Advisors: (I) Diah
Hermayanti, (II) Annisa Hanifwati.
Background: Guava leaf (Psidium guajava L.) contains of tannin and quercetin
that have function as antioxidant and detoxcification drug induced hepatotoxic.
Paracetamol is a drug that often cause hepatotoxicity by mechanism of minor
alcylating metabolit NAPQI and free radical superoxide ions.
Objective: Proving the influence Psidium guajava leaf extract for increased
prevention total serum bilirubin levels white male rats (Rattus novergicus strain
wistar)
Methode: True experimental, The Post Test Only Control Group Design. The
sample was divided into 5 groups. Group 1 (negative control), Group 2 (postive
control) were given paracetamol 200 mg/tail in the 10th day, and 3 other groups
were given Psidium guajava leaf extract dose 250 mg/weight, 500 mg/weight 750
mg/weight during 9 days. Analyzed using Kruskal-Wallis, correlation and
regression test.
Result and discussion: Kruskall-Wallis test, not significant (p>0.05). Correlation
analysis, (p=0.018) and (r=-0.601) does increased dose Psidium guajava leaf
extract to prevent an increase in total serum bilirubin levels. Regression analysis,
guava leaf extract (Psidium guajava L.) prevent an increase in total serum
bilirubin levels (R2= 0.361)
Conclusion: The extract of guava leaves (Psidium guajava L.) prevent an
increase in total serum bilirubin levels of male white rats (Rattus novergicus
wistar strain) paracetamol-induced
Keywords: Guava Leaf Extract, Total Serum Bilirubin, Paracetamol
viii
DAFTAR ISI
LEMBAR PENGESAHAN.................................................................................... ii
LEMBAR PENGUJIAN........................................................................................ iii
KATA PENGANTAR........................................................................................... iv
UCAPAN TERIMA KASIH.................................................................................. vi
ABSTRAK............................................................................................................ vii
ABSTRACT........................................................................................................... viii
DAFTAR ISI.......................................................................................................... ix
DAFTAR TABEL................................................................................................. xii
DAFTAR GAMBAR........................................................................................... xiii
DAFTAR SINGKATAN..................................................................................... xiv
DAFTAR LAMPIRAN........................................................................................ xvi
BAB 1. PENDAHULUAN..................................................................................... 1
1.1 Latar Belakang.................................................................................... 1
1.2 Rumusan Masalah............................................................................... 2
1.3 Tujuan Penelitian................................................................................ 3
1.3.1 Tujuan umum............................................................................ 3
1.3.2 Tujuan khusus........................................................................... 3
1.4 Manfaat Penelitian.............................................................................. 3
1.4.1 Manfaat klinis........................................................................... 3
1.4.2 Manfaat akademis..................................................................... 3
1.4.3 Manfaat masyarakat.................................................................. 4
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA............................................................................ 5
2.1 Hepar................................................................................................... 5
2.1.1 Anatomi hepar........................................................................... 5
2.1.2 Anatomi sistem bilier dan kandung empedu............................. 6
2.1.3 Fisiologi hepar.......................................................................... 8
2.1.4 Metabolisme bilirubin............................................................. 10
2.1.5 Patofisiologi ikterus................................................................ 13
2.1.6 Hepatotoksisitas imbas obat.................................................... 17
2.1.6.1 Metabolisme obat....................................................... 17
ix
2.1.6.2 Mekanisme hepatotoksisitas....................................... 20
2.2 Parasetamol....................................................................................... 25
2.2.1 Sifat farmakologis................................................................... 25
2.2.2 Farmakokinetik parasetamol................................................... 25
2.2.3 Indikasi dan dosis.................................................................... 26
2.2.4 Hepatotoksisitas parasetamol.................................................. 27
2.3 Mekanisme Hepatotoksisitas Parasetamol........................................ 28
2.4 Daun Jambu Biji............................................................................... 31
2.2.1 Taksonomi............................................................................... 31
2.2.2 Morfologi daun jambu biji...................................................... 31
2.2.3. Kandungan kimia dan manfaat.............................................. 32
2.5 Mekanisme Daun Jambu Biji (Psidium guajava L) dalam
Menurunkan Kadar Total Bilirubin Serum….....…....….......…........ 34
BAB 3. Kerangka Konseptual dan Hipotesis Penelitian....................................... 35
3.1 Kerangka Konseptual........................................................................ 35
3.2 Hipotesis Penelitian.......................................................................... 39
BAB 4. METODE PENELITIAN ........................................................................ 40
4.1 Jenis Penelitian.................................................................................. 40
4.2 Waktu dan Tempat Penelitian........................................................... 40
4.3 Populasi dan Sampel......................................................................... 40
4.3.1 Populasi.................................................................................... 40
4.3.2 Sampel...................................................................................... 40
4.3.3 Estimasi besar sampel.............................................................. 41
4.3.4 Teknik pengambilan sampel.................................................... 42
4.3.5 Karakteristik sampel penelitian................................................ 42
4.3.5.1 Kriteria inklusi............................................................ 42
4.3.5.2 Kriteria eksklusi.......................................................... 43
4.3.6 Variabel penelitian.................................................................. 43
4.3.6.1 Variabel bebas............................................................ 43
4.3.6.2 Variabel terikat........................................................... 43
4.3.7 Definisi operasional variabel.................................................. 43
4.4 Alat dan Bahan Penelitian................................................................. 44
x
4.5 Prosedur Penelitian........................................................................... 47
4.6 Analisis Data..................................................................................... 55
4.7 Alur Penelitian.................................................................................. 56
BAB 5. HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA.................................... 57
5.1 Hasil Penelitian................................................................................. 57
5.1.1 Bilirubin total serum................................................................ 57
5.2 Analisis Data..................................................................................... 58
5.2.1 Analisis data kadar bilirubin total serum
dengan uji Kruskall Wallis....................................................... 58
5.2.2 Hasil uji lanjut Mann-Whitney................................................. 59
5.2.3 Hasil uji korelasi...................................................................... 60
5.2.4 Hasil uji regresi........................................................................ 60
BAB 6. PEMBAHASAN...................................................................................... 62
BAB 7. KESIMPULAN DAN SARAN................................................................ 69
7.1 Kesimpulan....................................................................................... 69
7.2 Saran................................................................................................. 69
DAFTAR PUSTAKA........................................................................................... 70
LAMPIRAN.......................................................................................................... 74
xi
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
2.1 Taksonomi Daun Jambu Biji (Psidium guajava L.)........................................ 31
2.2 Kandungan Hasil Ekstraksi Daun Jambu Biji (Psidium guajava L.).............. 33
5.1 Kadar Serum Bilirubin Total (mg/dl) Tikus Putih.......................................... 57
5.2 Hasil Analisis Data Kadar Bilirubin Total dengan Uji Kruskall Wallis......... 58
5.3 Hasil Uji Lanjut Mann-Whitney Bilirubin....................................................... 59
5.4 Tabel Notasi Berdasarkan Uji Mann-Whitney................................................ 59
5.5 Hasil Analisis Data Kadar Bilirubin Total dengan Uji Korelasi.................... 60
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
2.1
Anatomi Hepar Permukaan Inferior............................................................ 5
2.2
Anatomi Kandung Empedu dan Sistem Biliaris......................................... 6
2.3
Metabolisme Bilirubin.............................................................................. 10
2.4
Jalur Detoksifikasi..................................................................................... 17
2.5
Mekanisme Hepatotoksisitas..................................................................... 21
2.6
Mekanisme Hepatotoksisitas Parasetamol................................................ 28
2.7
Mekanisme Pertahanan Tubuh.................................................................. 30
2.8
Daun Jambu Biji (Psidium guajava L.)..................................................... 31
3.1
Skema Kerangka Konseptual.................................................................... 35
4.1
Bagan Alur Penelitian............................................................................... 56
5.1
Tomografik Hasil Penelitian Kadar Bilirubin Total................................. 58
5.2
Kurva Hubungan antara Dosis Ekstrak Daun Jambu Biji dengan Kadar
Bilirubin Total........................................................................................... 61
xiii
DAFTAR SINGKATAN
AALSD
: American Association for the Study of Liver Disease
ALP
: Alkaline Phosphatase
ALT
: Alanine Transferase
ANOVA
: ANalysis Of VAriance between groups
AST
: Asparte Aminotransferase
ATP
: Adenosine Triphosphat
BB
: Berat Badan
BM
: Berat Molekul
BR 1
: Broiler 1
CBD
: Common Bile Duct
CCl4
: Carbon
CD
: Cystic Duct
CHD
: Common Hepatic Duct
Cl-
: Chloride
CN-I
: Crigel Najar I
CN-II
: Crigel Najar II
CYP1A2
: Cytochrome P1A2
CYP2A6
: Cytochrome P2A6
CYP2D6
: Cytochrome P2D6
CYP2E1
: Cytochrome P2E1
CYP3A4
: Cytochrome P3A4
DNA
: Deoxyrybo Nuclei Acid
FDA
: Food and Drug Administration
GSH
: Glutamate Systein Glysin
GST
: Gluthathione S Transferase
HA
: Hepatic Artery
IL-1β
: Interleukin-1β
IU
: International Unit
IVC
: Inferior Vena Cava
LHA
: Left Hepatic Artery
TetraChloride
xiv
LHD
: Left Hepatic Duct
LHV
: Left Hepatic Vein
LPV
: Left Portal Vein
MHV
: Middle Hepatic Vein
MMP9
: Matrix Metalloproteinase-9
mRNA
: messenger-Ribonuclei Acid
MRP3
: Multi Drug Resitance Accociated Protein 3
+
Na
: Natrium
NADH
: Nicotinamide Adenine Dinucleotide Oxidase
NADPH
: Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate-Oxidase
NAPQI
: N- Acetyl-P-benzoquionon-Imin
NQO1
: NAD(P)H quione oxidoreductase
NSAID
: Non Steroid Anti Inflamation Drug
OAINS
: Obat Anti Inflamasi Non Steroid
PV
: Portal Vein
RES
: Reticuloendothelial System
RHA
: Right Hepatic Artery
RHD
: Right Hepatic Duct
RHV
: Right Hepatic Vein
RNA
: Ribonuclei Acid
RPV
: Right Portal Vein
ROS
: Reactive Oxygen Species
SH
: Sulfhydryl
TGF-β
: Transforming Growth Factor-β
TNF
: Tumor Necrosis Factor
TNF α
: Tumor Necrosis Factor α
xv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1.
Output Statistik.......................................................................................... 74
2.
Dokumentasi Penelitian............................................................................. 80
3.
Hasil Laboratorium Kadar Bilirubin......................................................... 82
4.
Surat Keterangan Penelitian...................................................................... 83
5.
Kartu Konsultasi Tugas Akhir................................................................... 84
6.
Kartu Mengikuti Seminar Proposal........................................................... 86
xvi
DAFTAR PUSTAKA
Adeyemi SO, Akanji MA, Oguntoye, SA, 2009, Ethanolic leaf extract of Psidium
guajava: Phytochemical and trypanocidal activity in rats infected with
Trypanosoma brucei brucei, Journal of Medicinal Plants Research, Volume
3 Number 5, pp. 420 – 423.
Afdhal NH, Schuppan D, 2011, Liver cirrhosis, Lancet, 371, pp. 838 – 851.
Agarwal S, Rao AV, 2000, Role of lycopene as antioxidant carotenoid in the
prevention of chronic diseases : as review, Nurt Res., Volume 19, pp. 305
– 23.
Aithal PG, Day CP, 1999, The natural history of histologically proved drug
induced liver disease, Gut, Volume 44, pp. 731 – 735.
Alnouti Y, 2009, Bile Acid Sulfation: A Pathway of Bile Acid Elimination and
Detoxification, Toxicologycal Sciences, Volume 108 Number 2, pp. 225
– 246.
Alschuler L, 2002, Metabolic Pathways of Liver Detoxification, In: Halpner AD,
Traficante M, Shamitko N, Detoxification: Strategies for wellness and
longevity, NutriNews Inquiries, May/June, pp. 1, 4 – 6.
Anderson PL, 2005, The ABCs of Pharmacokinetics: What’s PK got to do with
it?, Positively Aware-The Journal of Test Positive Aware Network, special
issue winter 2005, pp. 4 – 7.
Andrade RJ, Vega MCL, Lucena MI, 2007, Drug-Induced Hepatotoxicity,
Hepatology Rev., Volume 4, pp. 14 – 23.
Arima H, Danno G, 2002, Isolation of antimicrobial compounds from guava
(Psidium guajava L.) and their structural elucidation, Biosci. Biotechnol.
Biochem., Volume 66 Number 8, pp. 1727 – 1730.
ARL, 2003, Functional Liver Detoxification Profile (FLDP), ARL, Volume 014,
pp. 1 – 4.
Badan POM, 2004, Monografi Ekstrak Tumbuhan Obat Indonesia Volume 1,
Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia, Jakarta.
Bosma PJ, 2003, Review: Inherited disorders of bilirubin metabolism, Journal of
Hepatology, Volume 38, pp. 107 – 117.
Bower WA, Johns M, Margolis HS, et al, 2007, Population-based surveillance for
acute liver failure, Am J Gastroenterol, Volume 102 Number 11, pp. 2459
– 2463.
Catalano OA, Singh AH, Uppot RN, et al, 2008, Vascular and Biliary Variants in
the Liver: Implications for Liver Surgery, RadioGraphics, Volume 28, pp.
359 – 378.
xvii
Chen, HY, Yen, GC, 2007, Antioxidant activity and free radical-scavenging
capacity of extracts from guava (Psidium guajava L.) leaves, Food
Chemistry, Volume 101 Number 2, pp. 686 – 694.
Chiang, JYL, 2009, Bile acid: regulation of synthesis, Journal of Lipid Research,
Volume 50, pp. 1955 – 1966.
El Sohafy SM, Metwalli AM, Harraz FM, et al, 2009, Quantification of flavonoids
of Psidium guajava L. preparations by planar chromatography (HPTLC),
Phcog Mag.,Volume 4 Number 17, pp. 61 – 66.
Evans GA, 2007, The Whiteflies (Hemiptera: Aleyrodidae) of the World and their
Host Plants and Natural Enemies, USDA/Animal Plant Health Inspection
Service (APHIS), pp. 1 – 708.
Fevery J, 2008, Bilirubin in clinical practice: a review, Journal compilation: Liver
International ISSN 1478-3223, pp. 592 – 605.
Goenarwo E, Chodidjah, Kusuma R, 2010, Perbedaan Kadar SGOT antara
Pemberian Air Rebusan Daun Sendok (Plantago major) dan Daun
Sambiloto (Andrographis paniculata Ness), Studi Eksperimen pada Tikus
Putih Jantan Galur Wistar yang Diinduksi Parasetamol, Jurnal Universitas
Islam Sultan Agung, Volum 02 Nomor 1, hal 41 – 45.
Gordon MH, 2001, The Development of Oxidative Rancidity in Foods, In:
Pokorny J, Yanishlieva N, Gordon M, Antioxidants in Food, Woodhead
Publishing Limited, pp. 7 – 21.
Gray H, 2000, Gray’s Anatomy of the Human Body 20 th ed. (ebook), Copyright
Bartleby.com, Inc., Philadelphia.
Hansen TWR, 2010, Core Concepts: Bilirubin Metabolism, NeoReviews, Volume
11, pp. e316 – e322.
Ide P, 2011, Health Secret of Guava, PT Elex Media Komputindo-Kelompok
Gramedia, Jakarta, hal 44 – 66.
Iwu MM, 1993, Handbook of African Medicinal Plants. CRC Press, ISBNNo.08493-4266-X.
James LP, Mayeux PR, Hinson JA, 2003, Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity,
Drug Metabolism and Disposition Journal, Volume 31 Number 12, pp. 1499
– 1506.
Jawi IM, Indrayani A, Sumardika IW, dkk, 2008, Efek Parasetamol terhadap
Kadar SGPT dan SGOT Darah Mencit yang diberikan Alkohol Akut dan
Alkohol Kronis, Medicinus, Volum 21 Nomor 3, hal 57 – 59.
Lee WC, 2003, Medical Progress: Drug-Induced Hepatotoxicity, The New
England Journal of Medicine, Volume 349, pp. 474 – 485.
xviii
Lubel JS, Angus PW, Gow PJ, 2007, Lesson from Practice: Accidental
paracetamol poisoning, MJA, Volume 186 Number 7, pp. 371 – 371.
Maddrey WC, 2005, Drug-Induced Hepatotoxicity, Gastroenterol, Volume 39
Supp. 2 Issue 4, pp. S83-S89.
Mayuren C, Reddy VV, Priya SV, et al, 2010, Protective effect of Livactine
against CCl4 and paracetamol induced hepatotoxicity in adult Wistar rats,
North American Journal of Medical Sciences, Volume 2 Number 10, pp.
491 – 495.
Mehta N, 2012, Drug-Induced Hepatotoxicity, Medscape References Juni, pp. 1
– 16.
Mohamed EAK, 2012, Hepatoprotective effect of aqueous leaves extract of
Psidium guajava and Zizyphus spina - christi against paracetamol induced
hepatotoxicity in rats, Journal of Applied Sciences Research, Volume 8
Number 5, pp. 2800 – 2806.
Navarro VJ, Senior JR, 2006, Current Concepts: Drug-Related Hepatotoxicity,
The New England Journal of Medicine, Volume 354, pp. 731 – 739.
O’Connor N, Dargan PI, Jones AL, 2003, Hepatocellular damage from nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Q J Med, Volume 96, pp. 787 – 791.
Pandit A, Sachdeva T, Bafna P, 2012, Drug-Induced Hepatotoxicity: A Review,
Journal of Applied Pharmaceutical Science, Volume 02 Number 05, pp. 233
– 243.
Qian H, Nihorimbere V, 2004, Antioxidant power of phytochemicals from
Psidium guajava leaf, Journal of Zhejiang University Science, Volume 5
Number 6, pp. 676 – 683.
Ramadori G, Moriconi F, Malik I, et al, 2008, Physiology and Patophysiology of
Liver Inflammation, Damage and Repair, Journal of Physiology and
Pharmacology, Volume 59 Suppl 1, pp. 107 – 117.
Rattanachaikunsopon P, Phumkhachom P, 2007, Bacteriostatic effect of
flavonoids from leaves of Psidium guajava on fish pathogens, Fitoterapia,
Volume 78 Number 6, pp. 434 – 436.
Reichen J, 1999, The Role of the Sinusoidal Endothelium in Liver Function,
Physiology, Volume 14 pp. 117 – 121.
Rivai H, Nurdin H, Suyani H, dkk, 2009, Pengaruh Perbandingan Etanol-Air
sebagai Pelarut Ekstraksi terhadap Perolehan Ekstaktif, Kadar Senyawa
Fenolat dan Aktivitas Antioksidan dari Daun Jambu Biji (Psidium Guajava
Linn.), Jurnal Universitas Andalas, Padang, hal 1 – 10.
Roy CK, Das AK, 2011, Comparative Evaluation of Different Extracts of Leaves
of Psidium guajava Linn. For Hepatoprotective Activity, Pak. J. Pharm. Sci.,
Volume 23 Number 1, pp. 15 – 20.
xix
Rudnick DA, Davidson NO, 2012, Review Article: Functional Relationships
between Lipid Metabolism and Liver Regeneration, International Journal of
Hepatology Volume 2012, pp. 1 – 8.
Schilling A, Corey R, Leonard M, et al, 2010, Acetaminophen: Old drug, new
warning, Cleveland Clinic Journal of Medicine Vol.77 Number 1, pp.19 –
27.
Sukardi, Mulyarto AR, Safera W, 2007, Optimasi Waktu Ekstraksi terhadap
Kandungan Tanin pada Bubuk Ekstrak Daun Jambu Biji (Psidii folium)
serta Biaya Produksinya, Jurnal Teknologi Pertanian vol.8 no.2, hal 88 – 94.
Supranto J, 2007, Teknik Sampling Survey dan Eksperimen, Rineka Cipta,
Jakarta.
Thaipong K, Boonprakob U, Crosby K, et al, 2006, Comparison of ABTS, DPPH,
FRAP, and ORAC assays for estimating antioxidant activity from guava
fruit extracts, Journal of Food Composition and Analysis, Volume 19, pp.
669 – 675.
Tujios S, Fontana JR, 2011, Mechanisms of drug-induced liver injury: from beside
to bench, Nature Reviews gastroenterology and hepatology, Volume 8, pp.
202 – 211.
Tzanakakis, 2000, Liver Assist Devices, Annual Review of Biomedical
Engineering, Volume 02, pp.607 – 632.
Uboh FE, Okon IE, Ekong MB, et al, 2010, Effect of Aqueous Extract of Psidium
Guajava Leaves on Liver Enzymes, Histological Integrity and
Hematological Indices in Rats, Gastroenterology Research, Volume 3
Number 1, pp. 32 – 38.
Wang X, Chowdhury JR, Chowdhury NR, 2006, Bilirubin metabolism:Applied
physiology, Current Paediatrics Volume 16, pp. 70 – 74.
Wiegand H, Saadatmandi CB, Regos I, et al, 2009, Effect of Quercetin and
Cathecin on Hepatic Glutathione-S Transferase (GST), NAD (P) H
Quinone Oxidoreductase 1 (NQO1), and Antioxidant Enzyme Activity Levels
in Rats, Nutrition and Cancer, Volume 61 Number 5, pp. 717 – 722.
William, ML, 2003, Medical Progress: Drug-Induced Hepatotoxicity, N Engl J
Med, Volume 394 Number 5, pp. 474 – 485.
Xpress Bio, Total Bilirubin Assay Kit Mannual, Life Science Products Catalog #:
3460-10, pp. 1 – 6.
Yang XL, Hsieh KL, Liu JK, 2007, Guajadial: an unusual meroterpenoid from
guava leaves Psidium guajava, Organic Letters, Volume 9 Number 24, pp.
5135 – 5138.
012
xx