Perbedaan Kadar Prostaglandin F2α Cairan Darah Haid (Menstrual Fluid) Pada Dismenore Primer, Sekunder Dan Non Dismenore 

  PERBEDAAN KADAR PROSTAGLANDIN F CAIRAN 2α DARAH HAID (MENSTRUAL FLUID) PADA DISMENORE PRIMER, SEKUNDER DAN NON DISMENORE TESIS OLEH : APRIZA PRAHATAMA DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP HAJI ADAM MALIK MEDAN 2016

  PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5 PEMBIMBING: Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG (K) dr. Muhammad Rusda, Mked(OG), SpOG (K) PENYANGGAH : dr. Hotma Partogi Pasaribu, M.Ked(OG), SpOG dr. M. Rhiza Z. Tala M.Ked(OG), SpOG (K) dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG (K) Diajukan Untuk Melengkapi Tugas-Tugas Dan Memenuhi Salah Satu Syarat Untuk Mencapai Gelar Keahlian Dalam Program Studi Obstetri Dan Ginekologi

  

LEMBAR PENGESAHAN

Penelitian ini telah disetujui oleh TIM – 5 : PEMBIMBING : Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG (K) Pembimbing I

  Tgl : Februari 2016

  dr. Muhammad Rusda, Mked(OG), SpOG (K) Pembimbing II

  Tgl : Februari 2016

PENYANGGAH dr. Hotma Partogi Pasaribu, M.Ked(OG), SpOG ….……….……. Divisi Feto Maternal

  Tgl : Februari 2016 dr. M. Rhiza Z. Tala M.Ked(OG), SpOG (K) ........................

  Divisi Uroginekologi

  Tgl : Februari 2016

  dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG (K) ...………………. Divisi Onkologi Ginekologi

  Tgl : Februari 2016

  

KATA PENGANTAR

Dengan nama Allah Yang Maha Pengasih Lagi Maha Penyayang.

  Segala puji dan syukur saya panjatkan ke hadirat Allah SWT, berkat ridho dan karunia-Nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan.

  Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk memperoleh keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya menyadari bahwa tesis ini memiliki banyak kekurangan dan jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan pustaka, dengan judul :

  

PERBEDAAN KADAR PROSTAGLANDIN F CAIRAN DARAH HAID

“ 2α

  

(MENSTRUAL FLUID) PADA DISMENORE PRIMER, SEKUNDER DAN

NON DISMENORE ”

  Dengan selesainya penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat :

  Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Runtung Sitepu, SH, MH dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD (KGEH) yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Fakultas Kedokteran USU Medan.

  Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K) Kepala Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dan DR. dr. M. Fidel Ganis Siregar, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, DR. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K), Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. M. Rhiza Z.

  Tala, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan, dr. Makmur Sitepu, M.Ked(OG), SpOG(K), Ketua divisi Fetomaternal SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RS. HAM; dr. Ichwanul Adenin, M.Ked(OG), SpOG(K), Ketua divisi Fertilisasi Endokrinologi dan Reproduksi SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RS. HAM; Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K), Ketua divisi Onkologi SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RS. HAM, Prof. dr.

  R. Haryono Roeshadi, SpOG(K); Prof. dr. M. Jusuf Hanafiah, SpOG(K); Prof. dr. Hamonangan Hutapea, SpOG(K); Prof. DR. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG(K); Prof. dr. Djafar Siddik, SpOG(K); Prof. dr. T. M. Hanafiah, SpOG(K); Prof. dr. Budi R. Hadibroto, SpOG(K); Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG(K) dan Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K) yang telah bersama-sama berkenan menerima saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Obstetri dan Ginekologi di FK-USU Medan.

  Kepada dr. Herbert Sihite, M.Ked(OG), Sp.OG selaku orang tua angkat saya selama menjalani masa pendidikan, yang telah banyak mengayomi, membimbing, dan memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya selama pendidikan.

  Kepada Dr. dr. Henry Salim Siregar, SpOG(K) dan dr. M. Rusda, M.Ked(OG), SpOG(K), selaku pembimbing tesis ini, serta dr. Hotma Partogi Pasaribu, M.Ked(OG), SpOG, dr. M. Rhiza Z. Tala M.Ked(OG), SpOG (K) dan dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG (K) selaku penyangga. Terima kasih kepada para guru saya di tim 5, atas segala koreksi, kritik yang membangun, serta atas segala atas bantuan, bimbingan, juga waktu dan pikiran yang telah diluangkan dengan penuh kesabaran, dalam rangka melengkapi penulisan dan penyusunan tesis ini hingga dapat terselesaikan dengan baik.

  Kepada dr. Surya Dharma yang telah meluangkan waktu dan pikiran untuk membimbing saya dalam penyelesaian uji statistik tesis ini.

  Kepada Divisi Ginekologi yang telah mengizinkan saya untuk melakukan penelitian ini.

  Kepada dr. Hotma Partogi Pasaribu, M.Ked(OG), SpOG selaku pembimbing Referat Fetomaternal saya yang berjudul

  : “Emboli paru pada kehamilan patofisiologi, diagnosis dan pengobatan ”, kepada dr. Ichwanul

  Adenin, M.Ked(OG), SpOG(K) selaku pembimbing Referat Fertilitas Endokrinologi dan Reproduksi saya yang berjudul

  “Preparat estrogen dan penggunaannya pada praktek sehari hari ”, dan kepada dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG (K) selaku pembimbing Referat Onkologi-Ginekologi saya yang berjudul

  “Penanganan perdarahan pasca operasi ginekologi onkologi”

  Para guru guru yang saya hormati, seluruh staf pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, baik di RSUP H. Adam Malik, RSUD dr. Pirngadi, RSU Haji Mina, RS Tembakau Deli, RSU Sundari dan RS KESDAM II Putri Hijau, Medan, yang telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir pendidikan.

  Direktur RSUP H. Adam Malik, Medan dan Ketua Departemen Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan, beserta seluruh staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis yang telah memberikan kesempatan, sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan dan selama saya bertugas di instansi tersebut.

  Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan dan Wakil Direktur Pelayanan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Rushakim Lubis, M.Ked(OG), SpOG beserta Ketua SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Syamsul Arifin Nasution, M.Ked(OG), SpOG(K); sekretaris SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan; Koordinator Pendidikan dokter spesialis SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Sanusi Piliang, SpOG; Koordinator penelitian SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Fadjrir, M.Ked(OG), SpOG, Koordinator pelayanan SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Jenius L. Tobing, M.Ked(OG), SpOG; Ketua divisi Fetomaternal SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Christoffel Tobing, M.Ked(OG), SpOG(K); Ketua divisi Fertilisasi Endokrinologi dan Reproduksi SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Aswar Aboet, M.Ked(OG), SpOG(K); Ketua divisi Onkoginekologi SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUD Dr. Pirngadi Medan, dr. Roy Yustin Simanjuntak, SpOG(K) dan dr. John S. Khoman, SpOG(K) beserta seluruh staff, para Bidan dan seluruh paramedis yang telah memberikan kesempatan dan sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama mengikuti pendidikan Spesialis Obstetri dan Ginekologi di Departemen Obstetri dan Ginekologi.

  Direktur RS Haji Mina Medan dan Kepala SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RS Haji Mina Medan dr. Muslich Peranging-angin, SpOG beserta seluruh staff, para Bidan dan seluruh paramedis yang telah memberikan kesempatan dan sarana serta membantu saya untuk bekerja selama bertugas di Rumah Sakit tersebut.

  Direktur RS. Sundari Medan dan Kepala SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan RS. Sundari Medan, dr. M Haidir, MHA, SpOG, dr. Ali Akbar Hasibuan, M.Ked(OG), SpOG, dr. Juni Hardi Tarigan, SpOG dan Ibu Hj.

  Sundari, Amkeb, beserta para Bidan dan seluruh paramedis yang telah memberikan kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja selama bertugas di Rumah Sakit tersebut.

  Ka. RUMKIT Tk. II KesDam I

I / Bukit Barisan ” Puteri Hijau” dan

  Kepala SMF Kebidanan dan Penyakit Kandungan di RUMKIT Tk.II KesDam II / Bukit Barisan beserta seluruh staff, para Bidan dan seluruh paramedis yang telah memberikan kesempatan dan sarana serta bantuan kepada saya untuk bekerja selama bertugas di Rumah Sakit tersebut.

  Kepada Direktur RSUD Gayo Lues Blang Kejeren dr. Taufik Ririansyah, para staf medis, paramedis maupun non medis-paramedis.

  Terimakasih atas segala kesempatan, bantuan, kerjasama dan bimbingan yang diberikan selama saya bertugas.

  Kepada Laboratorium Terpadu Universitas Sumatera Utara, beserta staff yang telah membantu saya dalam menyelesaikan penelitian ini.

  Kepada Alm. Ibu Hj. Asnawati Hasibuan; beserta Ibu Hj. Sos Malahayati; Ibu Zubaedah; Ibu Sudarmawan; Ibu Bani; Rahmi, Amd; Vina, Amd; Maya; Anggi, Amd; kak Asih, dan seluruh pegawai di lingkungan Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP H. Adam Malik Medan dan RSUD dr. Pirngadi Medan, terima kasih atas bantuan dan dukungannya.

  Kepada seluruh Teman Sejawat PPDS, sejawat senior, seangkatan dan junior yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, terima kasih atas kebersamaan, dorongan semangat dan doa yang telah diberikan .

  Seluruh Teman Sejawat Asisten Ahli dari departemen lain, Dokter Muda, para Bidan, seluruh Paramedis, serta para pasien di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU / RSUP. H. Adam Malik

• – RSU. Dr. Pirngadi Medan dan RS Jejaring yang daripadanya saya banyak memperoleh pengetahuan baru, terima kasih atas kerja sama dan saling pengertian yang baik, yang diberikan kepada saya selama ini, sehingga saya dapat sampai pada akhir program pendidikan ini.

  Hormat dan terimakasih yang tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua Orang Tua Saya yang tersayang Ayahanda dr. Novindra Tanjung

  SpOG dan Ibunda dr. Zainani Zainuddin

  yang telah membesarkan, membimbing, mendoakan, serta mendidik saya dengan penuh kasih sayang dari saya kanak kanak hingga kini. Saya ucapkan terima kasih yang sebesar- besarnya kepada kakak saya dr. Medina Yuliza SpPD. Abang saya dr. Dedi Oceriza. Adik saya drg. Dewi Vindani Sp. Pros, terima kasih atas doa dan dukungannya selalu.

  Teristimewa untuk istri saya tercinta Ade Irma suryani S.Si, M.Kes saya ucapkan terimakasih tak terhingga, yang telah mendampingi saya dengan penuh pengertian, perhatian, kesetiaan, mendukung saya dengan kesabaran dan kasih sayang

  Kepada seluruh keluarga dan sahabat yang telah memberikan banyak bantuan baik secara moril maupun materil, saya ucapkan banyak terima kasih. Kepada seluruh pihak yang saya sebutkan maupun tidak tersebut sebelumnya, saya mohon maaf atas segala kekhilafan yang saya lakukan selama ini, baik yang disadari maupun tidak. Semoga kita semua selalu menjadi orang yang rendah hati, ikhlas, bersyukur, serta selalu dalam lindungan Allah SWT. Semoga Allah SWT senantiasa memberikan berkah- Nya kepada kita semua.

  Medan, Februari 2016

   dr. Apriza Prahatama

  

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ..........................................................................

  i DAFTAR ISI ....................................................................................... viii DAFTAR TABEL ................................................................................ xi

  DAFTAR GAMBAR ............................................................................ xii DAFTAR SINGKATAN .......................................................................

  xiii ABSTRAK ................................................................................. xiv

  BAB I PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang ..........................................................................

  1 1.2. Rumusan Masalah ....................................................................

  3 1.3. Hipotesa Penelitian .....................................................................

  3 1.4. Tujuan Penelitian ........................................................................

  4 1.4.1. Tujuan Umum ..................................................................

  4 1.4.2. Tujuan Khusus .................................................................

  4 1.5. Manfaat Penelitian ....................................................................

  4 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Dismenore ..................................................................................

  5 2.1.1. Defenisi .............................................................................

  5 2.1.2. Epidemiologi .....................................................................

  5 2.1.3. Klasifikasi ..........................................................................

  6

  2.1.3.1. Dismenore Primer ......................................................

  2.2.3. Biosintesa Prostaglandin ................................................... 18

  3.3. Populasi dan Sampel Penelitian ................................................. 26

  3.2. Waktu dan Tempat Penelitian ...................................................... 26

  3.1. Rancangan Penelitian ............................................................... 26

  BAB III METODOLOGI PENELITIAN

  2.5. Kerangka Konsep ........................................................................ 25

  2.4. Kerangka Teori ............................................................................ 24

  2.3. Prostaglandin dan Saluran Reproduksi Wanita ............................ 23

  2.2.5. Reseptor Prostaglandin..................................................... 22

  2.2.4. Mekanisme Aksi Prostaglandin ......................................... 21

  2.2.2. Nomenklatur Prostaglandin ............................................... 17

  6 2.1.3.2. Dismenore Sekunder .................................................

  2.2.1. Struktur Kimia ................................................................... 16

  2.2. Prostaglandin .............................................................................. 15

  2.1.6.3. Prostanoid .................................................................. 13

  2.1.6.2. Kontraksi Uterus ........................................................ 12

  2.1.6.1. Aliran Darah Uterus ................................................... 11

  2.1.6. Patofisiologi ...................................................................... 10

  9

  6 2.1.5. Gejala Klinis ......................................................................

  6 2.1.4. Faktor Risiko .....................................................................

  3.4. Kriteria Penelitian ......................................................................... 28

  3.4.1. Kriteria Inklusi .................................................................... 28

  3.4.2. Kriteria Ekslusi .................................................................... 28

  3.5. Identifikasi Variabel dan Definisi Operasional .............................. 28

  3.6. Bahan, Cara Kerja dan Alur Penelitian ........................................ 31

  3.6.1. Bahan dan Cara Kerja ....................................................... 31

  3.6.2. Alur Penelitian .................................................................... 32

  3.7. Analisa Statistik ......................................................................... 32

  BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

  4.1. Hasil Penelitian ........................................................................... 34

  4.1.1. Karakteristik Subyek Penelitian ......................................... 34

  4.1.2. Rerata Kadar PGF Dengan Skor Nyeri Pada

  2α

  Dismenore Primer, dismenore Sekunder dan Non Dismenore ................................................................................ 35

  4.1.3. Perbedaan Kadar PGF2α Antara Dismenore Primer, dismenore Sekunder dan Non Dismenore ................................... 37

  4.2. Pembahasan................................................................................ 38

  BAB V KESIMPULAN DAN SARAN

  5.1. Kesimpulan ................................................................................ 41

  5.2. Saran ................................................................................ 41

  DAFTAR PUSTAKA

  ........................................................................... 42

  

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Faktor Risiko Dismenore ....................................................

  7 Tabel 4.1 Karakteristik subyek penelitian berdasarkan faktor risiko ................................................................................ 34

Tabel 4.2 Rerata Kadar PGF2α dengan Skor nyeri pada dismenore primer ................................................................................ 35Tabel 4.3 Rer ata Kadar PGF2α dengan Skor nyeri pada

  dismenore sekunder ........................................................................... 36

Tabel 4.4 Rerata Kadar PGF2α pada non dismenore ......................... 37Tabel 4.5 Perbedaan kadar PGF2α antara jenis dismenore ............. 37Tabel 4.6 Rerata Kadar PGF berdasarkan derajat nyeri ................... 38

  2α

  

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Patofisiologi Dismenore Primer ...................................... 11Gambar 2.2. Mekanisme Pembangkitan Nyeri Pelvik Pada

  Dismenore Primer ............................................................................... 13

Gambar 2.3. Siklooksigenase Pathway yang Berpengaruh pada

  Dismenore Primer ............................................................................... 16

Gambar 2.4. Struktur Prostaglandin .................................................... 17Gambar 2.5. Biosintesa Prostanoid dan Mekanisme kerjanya ............ 20Gambar 2.6. Biosintesa Pathway prostanoid ...................................... 22

  

DAFTAR SINGKATAN

PG : PROSTAGLANDIN PGF 2α : PROSTAGLANDIN F 2 ALPHA NSAID : NON STEROID ANTI INFLAMMATORY DRUG PGI : PROSTASIKLIN TX : TROMBOKSAN PLA : PHOSPOLIPASE A PTGS : PROSTAGLANDIN-ENDOPEROXIDE SYNTHASE COX : SIKLOOKSIGENASE DP : PROSTANOID D cAMP : SIKLIK ADENOSINE MONOFOSFAT PGT : PROSTAGLANDIN TRANSPORT GPCR : RESEPTOR G-PROTEIN YANG BERPASANGAN BMI : BODY MASS INDEX WHO : WORLD HEALTH ORGANIZATION

  

PERBEDAAN KADAR PROSTAGLANDIN F CAIRAN DARAH HAID

2Α

  

(MENSTRUAL FLUID) PADA DISMENORE PRIMER, SEKUNDER, DAN

NON DISMENORE

  Apriza Prahatama Henry Salim Siregar, Muhammad Rusda, Hotma Partogi, M. Rhiza Z. Tala, Sarah Dina

  Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan Indonesia, 2016

  Abstrak Pendahuluan: Dismenore adalah nyeri bagian bawah perut saat menstruasi dengan prevalensi yang terus meningkat pada wanita reproduktif.

  Prostaglandin berperan penting dalam rangsang nyeri tetapi belum pernah diteliti perbedaanya pada setiap klasifikasi dismenore. Tujuan: Untuk mengetahui perbedaan kadar prostaglandin F menstrual fluid

  2α pada dismenore primer, sekunder dan non dismenore.

  Metode: Penelitian ini adalah penelitian analitik komparatif dengan desain

  

cross sectional di Rumah Sakit H. Adam Malik dari November 2015 sampai

  Februari 2016. Sebanyak masing-masing 10 wanita dengan dismenore primer, dismenore sekunder, dan non dismenore diperiksakan kadar PGF

  2α dengan ELISA. Data ditabulasi dan dianalisis dengan SPSS 17.

  Hasil: Pada karakteristik menarche, panjang siklus haid, lama haid, jumlah darah haid dan ukuran BMI, tidak ditemukan perbedaan dalam ketiga kelompok sampel. Ada perbedaan bermakna antara kadar PGF dalam

  2α

  kelompok non dismenore, dismenore primer, dan dismenore sekunder (4,80±4,60; 93,27±111,601; 154,08±134,40 pg/ml; p<0,001). Peningkatan ka dar PGF2α selaras dengan semakin beratnya derajat nyeri yang dialami penderita dismenore (p<0,001)

  Simpulan: Ada perbedaan yang bermakna kadar PGF dalam kelompok non

  2α

  dismenore, dismenore primer, dan dismenore sekunder dan peningkatan kadar PGF2α selaras dengan semakin beratnya derajat nyeri.

  Kata kunci: PGF2α, dismenore, nyerI

  

DIFFERENCES OF PROSTAGLANDIN F LEVEL IN PRIMERY

2Α

  

DISMENORHEA, SECONDARY DISMENORHEA AND NON-

DISMENORHEIC MENSTRUAL FLUID

  Apriza Prahatama, Henry Salim Siregar, Muhammad Rusda, Hotma Partogi, M. Rhiza Z. Tala, Sarah Dina

  Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine University of Sumatera Utara, Medan Indonesia, 2016 abstract

  Introduction: Prevalence of dysmenorrhea, pain at lower abdomen during menstruation, is increasing in reproductive women. Prostaglandin plays an important role in pain stimuli, but no its level is unknown each classification dysmenorrhea. Objective: To determine differences of prostaglandin F2α levels between primary, secondary and non dysmenorrhea.

  Methods: This study is a comparative analytical study with cross sectional design conducted in H. Adam Malik Hospital from November 2015 to February 2016. A total of each 10 women with primary, secondary, and non dysmenorrhea were examined their PGF2α levels by ELISA. Data were tabulated and analyzed by SPSS 17. Results: Based on the characteristics of menarche, menstrual cycle length, duration of menstruation, menstrual blood volume, and BMI, no differences were found among the samples groups. There wass a significant difference of PGF2α levels among primary, secondary, and non dysmenorrhea groups (4.80 ± 4.60; 93.27 ± 111.601; 154.08 ± 134.40 pg

  /ml; p <0.001). PGF2α was increased along with the increasing severity degree of pain experienced by patients with dysmenorrhea (p<0.001) Conclusion: There were significant differences of PGF2α levels among dysmenorrhea, primary dysmenorrhea and secondary dysmenorrhea and PGF2α levels increased with the increasing severity of dysmenorrhea pain. Key words: PGF2α, dysmenorrhea, pain