Fungsi Immunologis Lien TINJAUAN PUSTAKA

dan juga mengelilingi folikel sel limfosit B. Lapisan tipis ini dibentuk oleh zone gelap di bagian luar, disebut zona mantle, yang mengandung sebagian besar limfosit B, dan bagian tengah yang berwarna lebih cerah, zona germinal yang merupakan daerah seleksi sel limfosit B. Zona marginal, yang mengandung sel limfosit B memori, adalah daerah paling tepi dari pulpa putih yang berbatasan langsung dengan daerah perifollicular, dimana makrofag dan fibroblas yang memiliki molekul adhesi sel adressin mukosa tipe 1 berada Mebius dan Kraal, 2005. Gambar 2.1. Struktur, fungsi dan populasi sel dari tiga kompartemen fungsional Di Sabbatino et al., 2011 Lien berfungsi sebagai filter fagositik, yang menghilangkan sel-sel yang sudah tua dan rusak, partikel-partikel padat dari sitoplasma eritrosit pitting, dan mikroorganisme yang terbawa oleh darah, dan juga memproduksi antibodi. Saat darah memasuki korda pulpa merah lien dan melewati epitel dengan fenestrasi menuju sinus vena, aliran darah melambat, yang membantu menghilangkan eritrosit yang rusak dan bakteri oleh makrofag lien Di Sabbatino, et al. 2011. Pulpa putih lien merupakan suatu akumulasi terbesar dari jaringan limfoid pada tubuh dan berfungsi sebagai tempat produksi dan aktivasi limfosit, dimana kemudian sel limfosit akan bermigrasi menuju pulpa merah untuk mecapai lumen sinusoid-sinusoid lien. Sel-sel dendritic dan makrofag yang ada di zona marginal, terlibat dalam proses penangkapan, pengolahan dan presentasi dari antigen. Makrofag lien khususnya, beradaptasi untuk dapat mengenali dan menghancurkan bakteri yang telah teropsonisasi. Kedua sel dendritic dan limfosit T di dalam lien menunjukkan aktivitas immunologis yang kuat Katz et al., 2006. Berdasarkan studi eksperimental, lokalisasi antigen di organ limfoid tergantung dari beberapa faktor, contohnya adalah port d’ entry dari antigen, menentukan lokalisasi dari antigen di jaringan limfoid, khususnya untuk partikel- partikel asing, protein dan makromolekul seperti lipopolisakarida LPS. Lebih jauh lagi, pemberian antigen secara intravena, berakibat terkumpulnya antigen ini di lien, yang oleh karenanya disebutkan sebagai organ utama yang berespon terhadap antigen yang terbawa darah Jirillo, et al., 2003. Antigen memasuki lien melalui arteriol sentral, yang berakhir di zona marginal dan dari sini darah akan mengalir di dalam sinusoid vascular dari pulpa merah. Di zona marginal dan pulpa merah, antigen akan diproses oleh makrofag, dan fraksi dari antigen dapat ditemukan pada periarteriolar lymphoid sheath PALS, yang kaya akan sel-sel dendritic, dan limfosit T. Pada kasus antigen polisakarida, pertama kali mereka akan difagositosis oleh makrofag zona marginal, kemudian dibawa menuju folikel-folikel limfoid dimana disini terjadi produksi antibody. Di dalam folikel limfoid ini, antigen disimpan oleh sel dendritic folikular selama berminggu-minggu sampai berbulan-bulan. Depot antigen ini menghasilkan stimulus jangka panjang untuk sel limfosit B memori. Pada individu yang telah terpapar antigen, reinokulasi dengan antigen yang sama akan mengalami pembentukan kompleks imun yang lebih cepat, untuk kemudian segera difagositosis dan dihancurkan Katz, et al. 2006. Beberapa bakteri dikenali secara langsung oleh makrofag, namun kebanyakan terlebih dahulu memerlukan opsonisasi. Selama opsonisasi ini, permukaan bakteri diliputi oleh komplemen atau molekul opsonisasi lien lainnya seperti properdin dan tuftsin, yang kemudian berinteraksi dengan reseptor pada fagosit. Bakteri-bakteri yang telah mengalami opsonisasi dapat secara efisien dihilangkan oleh makrofag yang ada pada lien maupun hepar. Meski demikian, bakteri yang sulit untuk diopsonisasi, seperti bakteri berkapsul, khususnya Streptococcus pneumonia, memiliki kemampuan untuk mencegah terikatnya komplemen atau menghambat komplemen yang ada pada kapsul untuk berinteraksi dengan reseptor makrofag. Bakteri semacam ini hanya dapat dihilangkan pada lien yang normal. Untuk menghancurkan bakteri berkapsul ini pada saat infeksi awal, dibutuhkan antibodi alamiah berupa pentamerik immunoglobulin M yang mampu memfasilitasi fagositosis baik secara langsung ataupun melalui deposisi komplemen pada kapsul bakteri. Antibodi ini diproduksi oleh suatu populasi sel B memori yang ada di zona marginal lien Weller, et al. 2004. Antigen yang memasuki aliran darah akan ditangkap oleh sel dendritic yang bertindak sebagai antigen presenting cell APC. Sel ini akan mengaktivasi limfosit T yang ada di dalam PALS. Limfosit T yang telah aktif akan bermigrasi ke zona marginal dan membentuk suatu kluster, dan dibuktikan dengan adanya kluster sel limfosit yang memproduksi sitokin yang berdekatan dengan sel B. sel limfosit B kemudian berespon terhadap antigen atas bantuan limfosit T helper yang aktif di PALS. Pada langkah berikutnya, sel B yang telah diaktifkan akan bermigrasi ke folikel-folikel limfoid dan mulai untuk berproliferasi dan membentuk suatu struktur yang disebut dengan germinal centre Di Sabatino et al., 2006. Setelah respon antibodi terbetuk, sel limfosit B akan mengekspresikan reseptor immnuglobulin dengan afinitas yang lebih tinggi secara progresif terhadap antigen. Sel B yang tidak mampu mengenali antigen akan mengalami apoptosis. Akhirnya sel-sel limfosit ini akan meninggalkan germinal centre dan menjadi sel-sel yang memproduksi antibody dengan kecepatan tinggi di lokasi ekstra folikel, seperti misalnya di pulpa merah lien dan pada medulla dari limfonodi. Di pusat germinal pula, ada beberapa sel limfosit B yang tidak mensekresikan antibodi, namun dapat bertahan hidup untuk jangka waktu yang lama walau tanpa stimulus dari antigen. Sel-sel ini akan bersirkulasi secara bebas antara darah dan jaringan limfoid dan berespon secara cepat jika terjadi reinokulasi dengan antigen yang sama. Sel ini adalah sel-sel memori, yang dipertahankan oleh suatu antigenic stimulasi oleh sel dendritic folikular selama berbulan-bulan bahkan tahunan Shaw, et al. 1996. Makrofag lien memainkan peran penting dalam proses penghancuran bakteri dari darah. Contohnya polisakarida pneumokokal yang dapat dihilangkan dengan cara yang sangat efektif di dalam lien, namun dalam keadaan telah mengalami spenektomi, berakibat terakumulasinya polisakarida di limfonodi pada percobaan terhadap tikus. Terdapat bukti bahwa makrofag zona germinal dapat berperan sebagai APC terhadap polisakarida, dan mempresentasikannya kepada sel limfosit B untuk menginduksi antibody Ig M spesifik anti polisakarida. Yang cukup mengejutkan adalah, pada tikus yang displenektomi dan diberikan immunisasi dengan polisakarida, sel yang mengandung antibody Ig A didapatkan pada limfonodi mesenterika. Ini sangat mungkin menunjukkan sel klon limfosit B yang diaktifkan oleh eksposur sebelumnya atau polisakarida kapsul alami atau reaksi silang antigen, memproduksi IgA Jirillo, et al. 2003. Studi eksperimental lainnya menunjukkan bahwa tikus yang asplenia, memiliki aktivitas bakterisidal dan fagositik dari makrofag alveolar yang menurun, yang juga didukung dengan adanya bukti dari limfonodi pulmonal yang terisi oleh bakteri hidup. Temuan ini menunjukkan bahwa lien dapat memproduksi sitokin, mis. Interleukin IL-1 dan granulocyte colony stimulating factor, yang dapat meningkatkan fungsi makrofag alveolar Hebert, et al. 1994. Peran kunci lien dalam memulai respon imun terhadap bakteri berkapsul, diindikasikan oleh berkurangnya secara signifikan jumlah sel B memori IgM ini setelah pengangkatan lien Di Sabatino, 2011. Hal ini mungkin disebabkan oleh adanya penurunan kadar interferon IFN- gamma dan IL-4 pada pasien-pasien yang displenektomi. Ketidakseimbangan antara sitokin tipe Th1 dan Th2 dapat berbahaya bagi host oleh karena baik respon imun seluler dan humoral menurun. Faktanya, ketiadaan dari produksi IFN gamma dapat membantu masuknya bakteri intrasel danatau virus oleh karena defisiensi aktivasi dari makrofag danatau sel T sitotoksik. Di lain pihak, berkurangnya pembentukan IL-4 dapat mempengaruhi produksi antibody dalam hal pertukaran kelas isotipe dan survival limfosit B pada lien, yang ditunjukkan pada berbagai eksperimen pada murine Erb, 2007. Sel limfosit B memori IgM ini memerlukan organ lien untuk kelangsungan hidup dan regenerasinya. Jaringan limfoid perifer termasuk lien, bekerja dengan prinsip yang sama, menangkap antigen dari lokasi infeksi dan membawanya untuk ditunjukkan kepada limfosit, sehingga menginduksi respon imun adaptif. Lien juga mengeleluarkan sinyal kepada limfosit yang tidak bertemu dengan antigen spesifiknya. Hal ini penting untuk mempertahankan jumlah limfosit T dan B yang cukup dan memastikan hanya limfosit dengan potensi untuk berespon terhadap antigen asing, yang dipertahankan. Sel limfosit B ini memiliki kemampuan unik yang dapat memproduksi antibodi alamiah yang diperlukan untuk menghadapi S. pneumoniae, Neisseria meningitidis, dan Haemophilus influenzae type B, dan dapat mengawali respon imun independen sel T terhadap adanya infeksi ataupun vaksinasi dengan antigen kapsul polisakarida. Penurunan jumlah sel B memori IgM ini telah dilaporkan pada anak-anak berusia kurang dari 2 tahun oleh karena immaturitas zona marginal, pasien dengan immunodefisiensi, pasca splenektomi dan individu dengan asplenia kongenital atau hiposplenisme, dan pasien usia lanjut Di Sabatino, et al. 2011.

2.4. Respon Imun Humoral

Berbagai macam bakteri penyebab infeksi pada manusia berkembang biak pada ruang ekstraseluler dari tubuh, dan kebanyakan pathogen intrasel menyebar dengan bergerak dari sel ke sel melalui cairan ekstrasel. Ruang ekstrasel dilindungi oleh respon imun seluler, dimana antibodi yang diproduksi oleh sel limfosit B menyebabkan penghancuran mikroorganisme ekstrasel dan mencegah penyebaran infeksi intraselular. Aktivasi sel limfosit B dan differensiasinya menjadi sel plasma yang menseksresikan antibodi, dipicu oleh antigen dan biasanya memerlukan sel T helper. istilah sel T helper sering digunakan untuk sel T CD4 kelas TH2, namun suatu subset sel CD4 TH1 juga membantu aktivasi sel limfosit B Janeway, 2001. Limfosit T dan B yang telah mengalami maturasi di sumsum tulang dan thymus namun belum bertemu dengan antigen, dinamakan sebagai limfosit naïve. Sel-sel ini bersirkulasi secara kontinyu dari darah menuju jaringan limfoid perifer dengan cara melewati celah diantara sel-sel dinding kapiler. Sel-sel ini kemudian kembali masuk ke aliran darah melalui pembuluh limfe, atau pada lien secara langsung masuk pembuluh darah. Jika terjadi suatu infeksi di organ perifer, sejumlah besar antigen akan dibawa oleh sel-sel dendritic yang kemudian berjalan dari tempat infeksi menuju pembuluh limfa afferent ke limfonodi. Di limfonodi, sel dendritic ini akan menunjukkan antigen pada sel limfosit T, dan sekaligus mengaktifkannya. Sel limfosit B yang bertemu dengan antigen ketika sedang bermigrasi melalui limfonodi juga ditahan dan mengalami aktivasi, dengan bantuan dari beberapa limfosit T. Limfosit yang mengenali agen infeksi ini akan tertahan di lien, dimana kemudian mereka berproliferasi dan berdifferensiasi, Limfosit T akan berproliferasi menjadi sel-sel efektor antigen spesifik yang mampu untuk melawan infeksi, sedangkan limfosit B akan berproliferasi dan berdifferensiasi menjadi sel penghasil antibody Janeway, 2001. Gambar 2.2. Aktivasi limfosit Janeway, 2001 Antibodi adalah produk spesifik pertama dari respon imun adaptive yang dapat ditemui. Antibody ditemukan pada komponen cairan dari darah, atau plasma, dan cairan ekstrasel. Oleh karena cairan tubuh dahulu dikenal dengan nama humors, maka immunitas yang diperantarai oleh antibody dikenal sebagai immunitas humoral. Mekanisme yang paling sederhana dan langsung bagi antibody untuk melindungi tubuh dari pathogen atau produk toksiknya adalah dengan cara berikatan dengan mereka, dan oleh karenanya menghambat akses pathogen untuk menyerang sel-sel tubuh. Cara seperti ini disebut dengan neutralisasi, dan penting untuk perlindungan terhadap toxin-toxin bakteri dan melawan pathogen seperti virus, yang kemudian dapat dicegah memasuki sel dan berreplikasi. Pengikatan Proliferasi dan differensiasi Pengikatan antigen-reseptor dan ko-stimulasi sel T Pengikatan antigen-reseptor dan stimulasi sel B oleh T Proliferasi dan differensiasi