Penelitian Bioavailabilitas Terbanding Tablet B Metil Digoksin dan Tablet Digoksin Pada Subyek Normal - Ubaya Repository
I
PENDAHULUAN
Timbulnya efek farmakologik suatu obat ditentukan antara l ain ol eh besarnya kadar obat aktif yang mencapai re septor ( ti tik tangkap). Beberapa dian tara obat-obatan, respon fa:rmakolo gik ini ada yang dika.i tkan dengan kadar obat
tersebut dalam darah. Dengan demikj_ an pada pembe:rian obat
secara ekstravaskuler, maka kecepatan dan banyaknya obat
yang dapat mema suki sirk.ulasi slst emik akan sangat menentukan mulai bekerjanya suatu obat dan intensi tas efek farmakologiknya ( 1).
Dari beberapa obat yang telah dilaporkan, terdapat
korelasi yang baik antara kadar obat dalam serum dan respon
klinik yang dit e rima penderita , antara lain adalah Digoksin
( 2) . Digoksin merupakan obat dengan "margin of safety " sempit (3) , dengan kadar terapeuti k dalam serum 0,5 - 2,5 ng/ml,
reaksi toksik terjadi bi la kadar Digok sin . dalam serum ) 3ng
/ml (3), se1ain itu Digoksin dipakai untuk pengobatan dengan
masa k e rja relatif agak lama.
Telah di1aporkan oleh Lindenbaum dan kawan-kawan (4,5) tentang
pcrbedaa n bioavailabilitas tablet Digoksin dari pabrik-pabrik
yang berb eda dan bahkan dari batch yang berbeda pada pabrik
yang sama. Peneli ti lain telah melaporkan bahwa absorpsi Digoksin
20 -
Ｎ ､｡ｬｾ＠
tablet tidak sempurna , yaitu bervariasi antara
75% (6,7,8,9,10,11). Selama ini belum pernah dilaporkan
bahwa penyebab perbedaan absorpsi karena pe rbe daan formulasi
1
2
tablet, akan tetapi didug a karena sifat dari Di goksin itu
sendiri yang sukar laru t .
Bioavailabilitas obat merupakan . faktor yang penting untuk
obat -o bat yang dip erlukan pada pemakaian kronik dalam usaha
untuk mempertahank an absorpsi yang stabil .
Banyakn ya laporan t entang variasi yang besar dari abs o rpsi Digoksin (4, 5 ,6,7,8,9,10,11), menim bulkan gagasan untuk dirancang obat baru yang mempunyai abso rpsi l ebih baik
antara lain adalah ｾ＠
Metil Digoksin (BMD) dan Asetil Digok -
s in ( 13).
fl-
Metil Digoksin (BMD) merupakan turunan semi sintet i k Di-
goksin yang dihasilkan dari metilasi pada gugus hidroksil dari atom
c4
gugus digitoksose terminal. Modifikasi ini menye -
babkan BMD di absorpsi lebih baik dalam tubuh . Ada beberapa ke
mungkinan yan g menyebabkan BMD mempunyai sifat yang l ebi h baik dar ipada Di go k sin a ntara lain kelarutan BMD C46mg/l00 ml
pada pH 7 , 5 , 22° C) yang lebih besar dibandingkan Digoksin
(4 mg/l OO ml),
sehingga laju
p.e la ruta nnya
relatif l e-
bih besar. Sel a in itu k oe fi sien partisi dalam lemak BMD (85 ,1)
juga lebih b e s a r daripada Digoksin (9,4), yang menyebabkan
BHD l ebi h mudah menembus lapisan lemak p ada dinding saluran
c e r na (13) .
Oleh karena i tu dengan dikembangkannya turunan semi sintetik
Di gok s in tersebut diharapkan absorpsinya l ebih sempur n a se hingga kadar terapeutik dalam serum dapat konstan.
Peneli tian bio avai labi li tas obat dengan "margin. of
3
safe ty" sempit, menurut FDA ada1ah merupakan keharusan untuk dilaporkan da t anya sebagai syarat mutu obat ( 1 4) . Tablet
BND dan Tablet Digoksin sebagai produk yang telah dibuat
di Indonesia a tas ijin pabrik asalnya, seharusnya pula dilakukan
uji b ioavail abilitas pada orang Indonesia oleh pa
brik ya ng be rsangkutan: •. Agaknya hal ini belum pernah dilakukan dis ini. Oleh karena i tu pada penelitian ini bertujuan untuk melakukan uji bioavai labilitas Tablet BMD diban dengan Tablet Digoksi n se bagai obat yang
l ebih dahulu be r-
edar dan digunakan. di Indonesia, pada subyek normal dengan
pemakaian oral t abl e t dosis
ｴｵｮｧ｡ｬｾＮ＠
Apabila bioavai labili-
tas TaJ l e t BMD l ebih baik daripada Tablet Digoksin , dengan .
l aju absorpsi yang le bih cepat dan
ｾ｡｢ｳｯｲｰｩ＠
yang konsisten
maka di harapkan. ·den gan Table t BMD ini dapat diatasi masalah
tidak kons i ste nsinya bioavailabilitas Tablet Digoksin.
Dari data bioa vailabilitas i ni dapat pula digunakan untuk
memprediksi ka dar tunak yang akan terj a di dar i oba t tersebut
pada penggunaan .dos is ganda , sehingga sedikit banyak akan
memberikan ga mbaran dosi s ganda pada terapi.
Ana:li si s kadar .. obat da l am s erum dil akukan dengan metode Radioimmunoassay (RIA) de ngan me nggunakan " tracer" Io dium (I 12 5) da n cacahan . .di tentukan dengan a l a t pencacah gamma ( 15,16 ,17,18).
PENDAHULUAN
Timbulnya efek farmakologik suatu obat ditentukan antara l ain ol eh besarnya kadar obat aktif yang mencapai re septor ( ti tik tangkap). Beberapa dian tara obat-obatan, respon fa:rmakolo gik ini ada yang dika.i tkan dengan kadar obat
tersebut dalam darah. Dengan demikj_ an pada pembe:rian obat
secara ekstravaskuler, maka kecepatan dan banyaknya obat
yang dapat mema suki sirk.ulasi slst emik akan sangat menentukan mulai bekerjanya suatu obat dan intensi tas efek farmakologiknya ( 1).
Dari beberapa obat yang telah dilaporkan, terdapat
korelasi yang baik antara kadar obat dalam serum dan respon
klinik yang dit e rima penderita , antara lain adalah Digoksin
( 2) . Digoksin merupakan obat dengan "margin of safety " sempit (3) , dengan kadar terapeuti k dalam serum 0,5 - 2,5 ng/ml,
reaksi toksik terjadi bi la kadar Digok sin . dalam serum ) 3ng
/ml (3), se1ain itu Digoksin dipakai untuk pengobatan dengan
masa k e rja relatif agak lama.
Telah di1aporkan oleh Lindenbaum dan kawan-kawan (4,5) tentang
pcrbedaa n bioavailabilitas tablet Digoksin dari pabrik-pabrik
yang berb eda dan bahkan dari batch yang berbeda pada pabrik
yang sama. Peneli ti lain telah melaporkan bahwa absorpsi Digoksin
20 -
Ｎ ､｡ｬｾ＠
tablet tidak sempurna , yaitu bervariasi antara
75% (6,7,8,9,10,11). Selama ini belum pernah dilaporkan
bahwa penyebab perbedaan absorpsi karena pe rbe daan formulasi
1
2
tablet, akan tetapi didug a karena sifat dari Di goksin itu
sendiri yang sukar laru t .
Bioavailabilitas obat merupakan . faktor yang penting untuk
obat -o bat yang dip erlukan pada pemakaian kronik dalam usaha
untuk mempertahank an absorpsi yang stabil .
Banyakn ya laporan t entang variasi yang besar dari abs o rpsi Digoksin (4, 5 ,6,7,8,9,10,11), menim bulkan gagasan untuk dirancang obat baru yang mempunyai abso rpsi l ebih baik
antara lain adalah ｾ＠
Metil Digoksin (BMD) dan Asetil Digok -
s in ( 13).
fl-
Metil Digoksin (BMD) merupakan turunan semi sintet i k Di-
goksin yang dihasilkan dari metilasi pada gugus hidroksil dari atom
c4
gugus digitoksose terminal. Modifikasi ini menye -
babkan BMD di absorpsi lebih baik dalam tubuh . Ada beberapa ke
mungkinan yan g menyebabkan BMD mempunyai sifat yang l ebi h baik dar ipada Di go k sin a ntara lain kelarutan BMD C46mg/l00 ml
pada pH 7 , 5 , 22° C) yang lebih besar dibandingkan Digoksin
(4 mg/l OO ml),
sehingga laju
p.e la ruta nnya
relatif l e-
bih besar. Sel a in itu k oe fi sien partisi dalam lemak BMD (85 ,1)
juga lebih b e s a r daripada Digoksin (9,4), yang menyebabkan
BHD l ebi h mudah menembus lapisan lemak p ada dinding saluran
c e r na (13) .
Oleh karena i tu dengan dikembangkannya turunan semi sintetik
Di gok s in tersebut diharapkan absorpsinya l ebih sempur n a se hingga kadar terapeutik dalam serum dapat konstan.
Peneli tian bio avai labi li tas obat dengan "margin. of
3
safe ty" sempit, menurut FDA ada1ah merupakan keharusan untuk dilaporkan da t anya sebagai syarat mutu obat ( 1 4) . Tablet
BND dan Tablet Digoksin sebagai produk yang telah dibuat
di Indonesia a tas ijin pabrik asalnya, seharusnya pula dilakukan
uji b ioavail abilitas pada orang Indonesia oleh pa
brik ya ng be rsangkutan: •. Agaknya hal ini belum pernah dilakukan dis ini. Oleh karena i tu pada penelitian ini bertujuan untuk melakukan uji bioavai labilitas Tablet BMD diban dengan Tablet Digoksi n se bagai obat yang
l ebih dahulu be r-
edar dan digunakan. di Indonesia, pada subyek normal dengan
pemakaian oral t abl e t dosis
ｴｵｮｧ｡ｬｾＮ＠
Apabila bioavai labili-
tas TaJ l e t BMD l ebih baik daripada Tablet Digoksin , dengan .
l aju absorpsi yang le bih cepat dan
ｾ｡｢ｳｯｲｰｩ＠
yang konsisten
maka di harapkan. ·den gan Table t BMD ini dapat diatasi masalah
tidak kons i ste nsinya bioavailabilitas Tablet Digoksin.
Dari data bioa vailabilitas i ni dapat pula digunakan untuk
memprediksi ka dar tunak yang akan terj a di dar i oba t tersebut
pada penggunaan .dos is ganda , sehingga sedikit banyak akan
memberikan ga mbaran dosi s ganda pada terapi.
Ana:li si s kadar .. obat da l am s erum dil akukan dengan metode Radioimmunoassay (RIA) de ngan me nggunakan " tracer" Io dium (I 12 5) da n cacahan . .di tentukan dengan a l a t pencacah gamma ( 15,16 ,17,18).