NT-proBNP Sebagai Parameter Awal untuk membedakan sesak Nafas akibat Gagal Jantung dan bukan Gagal Jantung di Instalasi Gawat Darurat RSUP. H. Adam Malik
23
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 GAGAL JANTUNG
2.1.1 Definisi
Gagal
jantung
merupakan
suatu
sindroma
klinis
akibat
abnormalitas fungsi dan atau struktur jantung yang ditandai dengan
kegagalan jantung untuk memompa darah dalam jumlah yang sesuai
dengan yang dibutuhkan oleh metabolisme jaringan.2,16 Manifestasi utama
gagal jantung adalah sesak nafas dan mudah lelah sehingga dapat
membatasi aktifitas, menyebabkan retensi cairan yang pada akhirnya
berlanjut pada kongesti paru dan edema perifer.1,17
2.1.2. Epidemiologi
Gagal jantung merupakan masalah kesehatan utama masyarakat
di negara-negara industri. Peningkatan prevalensi dan insidensinya di
Eropa dan Amerika Utara sangat menonjol dibandingkan penyakit
kardiovaskular lainnya. Di Amerika Serikat, gagal jantung dianggap
bertanggung jawab terhadap 1 juta perawatan rumah sakit (lebih banyak
dari jumlah rawatan seluruh pasien kanker dan urutan pertama dalam
daftar pasien-pasien yang ditanggung asuransi yang dirawat) dan 50.000
kematian tiap tahunnya.16 Berdasarkan laporan dari American Heart
Association (AHA), hampir 5,7 juta penduduk amerika dari segala usia
menderita hipertensi. Selain itu, sekitar 670.000 kasus baru gagal jantung
ditemukan tiap tahunnya di Amerika Serikat. Insidensi dan prevalensi
23
24
gagal jantung lebih tinggi pada kulit hitam, ras hispanik, amerika asli.2,17
Hal ini dikarenakan tingginya insidensi dan prevalensi hipertensi dan
diabetes melitus pada populasi di atas. Wanita dan pria memiliki insidensi
dan prevalensi yang sama terhadap kejadian gagal jantung. Dari segi
usia, prevalensi gagal
jantung semakin meningkat seiring dengan
semakin bertambahnya usia. Dibawah usia 55 tahun prevalensinya hanya
1-2% sedangkan diatas 75 tahun prevalensinya menjadi 10%.2,6
2.1.3 Klasifikasi
Beberapa istilah yang sering muncul berkaitan dengan gagal jantung
antara lain:1
•
Gagal jantung kongestif : definisinya serupa dengan definisi gagal
jantung seperti yang telah disampaikan sebelumnya. Namun dalam
terminologi ini disertai dengan adanya tanda-tanda bendungan
terhadap sirkulasi misalnya distensi vena jugular, rales, edema perifer
serta ascites.
•
Gagal jantung akut : istilah ini mengarah pada suatu kondisi gagal
jantung yang bersifat gawat darurat. Hal ini diarahkan pada gagal
jantung yang baru muncul (new onset) ataupun gagal jantung kronis
yang mengalami perburukan secara tiba-tiba.
•
Gagal jantung kronis : merupakan suatu kondisi gagal jantung yang
berada dalam kondisi relatif stabil. Kondisi ini sering juga disebut
sebagai gagal jantung terkompensasi.
24
25
Berdasarkan klasifikasi yang diberikan oleh The New York Heart
Association (NYHA), gagal jantung dapat dibagi menjadi 4 kelas
berdasarkan gejala serta tingkatan aktifitas yang diperlukan untuk dapat
mencetuskan sesak nafas.2,16,18
1. Kelas I – tidak ada batasan dalam aktifitas fisik
2. Kelas II – terdapat sedikit batasan dalam beraktifitas. Pasien sesak
nafas jika beraktifitas berat
3. Kelas III – memiliki banyak keterbatasan dalam beraktifitas. Pasien
sesak nafas jika beraktifitas ringan maupun sedang
4. Kelas IV – sesak nafas tetap muncul bahkan saat pasien beristirahat.
Sementara itu, The American College off Cardiology/American Heart
Association (ACC/AHA) memberikan klasifikasi gagal jantung berdasarkan
kaitan antara struktur jantung dan simtom pasien19
1. Stage A : Pasien dalam keadaan beresiko tinggi mengalami gagal
jantung. Namun tidak dijumpai kelainan struktural maupun gejala gagal
jantung pada pasien tersebut.
2. Stage B : terdapat kelainan struktural pada jantung namun tidak
dijumpai adanya gejala gagal jantung
3. Stage C : terdapat kelainan struktur maupun gejala-gejala penyakit
jantung
4. Stage D : gagal jantung refrakter yang memerlukan intervensi khusus.
25
26
2.1.4 Etiologi 1,15,16,18
Secara klinis penyebab gagal jantung dapat dibagi secara luas menjadi
4 kategori yakni:
1. Penyebab pokok : antara lain kelainan struktural (kongenital ataupun
didapat) yang mempengaruhi sirkulasi arteri perifer dan koroner,
perikardium, myokardium atau katup jantung yang menyebabkan
peningkatan beban hemodinamik atau insufisiensi koroner/miokard.
Beberapa penyebab pokok gagal jantung sistolik antara lain:
•
Penyakit jantung koroner
•
Diabetes melitus
•
Hipertensi
•
Penyakit jantung katup
•
Aritmia
•
Infeksi dan inflamasi (miokarditis)
•
Kardiomiopati peripartum
•
Penyakit jantung bawaan
•
Obat-obatan
•
Kardiomiopati idiopatik
•
Kelainan endokrin, rheumatologi serta penyakit neuromuskular
Beberapa penyebab gagal jantung diastolik antara lain :
•
Penyakit jantung koroner
•
Diabetes melitus
•
Hipertensi
•
Penyakit jantung katup (stenosis aorta)
26
27
•
Kardiomiopati hipertrofik
•
Kardiomiopati restriktif
•
Perikarditis konstriktif
Beberapa penyebab gagal jantung akut antara lain :
•
Penyakit regurgitasi katup akut (mitral atau aortik)
•
Infark miokard
•
Miokarditis
•
Aritmia
•
Obat-obatan (kokain, CCB, overdosis penyekat beta)
•
Sepsis
Beberapa penyebab gagal jantung dengan high-output antara lain :
•
Anemia
•
Fistula arteriovenosus sistemik
•
Hipertiroidisme
•
Penyakit jantung beri-beri
•
Penyakit paget
•
Sindrom Albright
•
Multipel mieloma
•
Kehamilan
•
Glomerulonefritis
•
Polisitemia vera
•
Sindrom karsinoid
27
28
Beberapa penyebab penyakit jantung kanan antara lain :
•
Gagal jantung kiri
•
Penyakit jantung koroner
•
Hipertensi pulmonal
•
Stenosis katup pulmonal
•
Emboli paru
•
Penyakit paru kronis
•
Penyakit neuromuskular
2. Penyebab fundamental : hal ini dimaksudkan pada mekanisme
fisiologis dan biokimia terjadinya gagal jantung yang oleh karenanya
jantung
mengalami
berkurangnya
peningkatan
hantaran
oksigen
beban
ke
hemodinamik
miokardium
atau
sehingga
menyebabkan terganggunya kontraksi otot jantung.
3. Penyebab presipitasi : pada pasien dengan gagal jantung yang
sebelumnya stabil dan terkompensasi, dapat tiba-tiba mengalami
gejala gagal jantung yang nyata. Hal ini dapat terjadi jika proses
intrinsik telah mencapai keadaan lanjut melewati batas nilai kritis.
gejala-gejala nyata dari gagal jantung dapat muncul akibat presipitasi
dari beberapa hal, baik progresivitas penyebab pokok penyakit jantung
itu sendiri (misalnya, semakin menyempitnya stenosis katup aorta atau
katup mitral) atau beberapa kondisi lain (demam, anemia, infeksi, cor
pulmonale, polisitemia vera, kehamilan, defisiensi nutrisi) atau
pengobatan (kemoterapi, NSAIDs) yang menyebabkan terjadinya
perubahan homeostasis pada pasien gagal jantung.
28
29
4. Kardiomiopati genetis : aritmia dan dilatasi jantung kanan serta
kardiomiopati restriktif merupakan penyebab genetis yang telah
diketahui yang dapat menyebabkan gagal jantung.
2.1.5 Patofisologi
Patofisiologi gagal jantung sangat kompleks. Mekanisme kompensasi
pun beragam mulai dari tingkatan subseluler hingga pada tingkatan
interaksi antar organ.20 Terjadinya gagal jantung dikarenakan mekanisme
kompensasi ini tidak mampu lagi untuk melakukan adaptasi.2
Mekanisme adaptasi yang penting adalah sebagai berikut :
•
Mekanisme Frank-Starling, dimana peningkatan preload terjadi untuk
mempertahankan kerja jantung. Peningkatan volume akhir diastolik
menyebabkan regangan pada sarkomer, sehingga meningkatkan
interasi
antara
filamen
aktin
dan
miosin
serta
meningkatkan
sensitivitasnya terhadap ion kalsium sehingga hasilnya adalah
peningkatan kontraksi. Namun jika berlebihan, dilatasi ventrikel dapat
menyebabkan
suatu
respon
maladaptif,
misalnya
pada
kasus
regurgitasi katup yang berat dan lain sebagainya.6,20
•
Perubahan dalam regenerasi dan kematian miosit. Perubahan
hemodinamik yang terjadi akibat kelebihan beban mekanik, hipertensi,
kardiomiopati serta infark miokard menyebabkan perubahan pada
ukuran, massa, serta konfigurasi ventrikel. Proses remodelling dipicu
oleh pertumbuhan miosit, fibrosis dan apoptosis interstisial, iskemik,
29
30
molekul peptida vasoaktif, serta fibrosis. Perubahan bentuk miosit
menjadi lebih sferis ini menyebabkan berkurangnya efektivitas ejeksi.6
•
Hipertrofi miokardial dengan atau tanpa dilatasi ruang, dimana terjadi
peningkatan massa otot jantung.
•
Pengaktifan
sistem
neurohormonal.
Berkurangnya
kemampuan
jantung menyebabkan penyesuaian dalam sistem neurohormonal yang
dapat bersifat adaptif maupun maladaptif. Dikatakan adaptif jika
responnya adalah mempertahakan tekanan perfusi arterial pada
kondisi berkurangnya curah jantung yang terjadi secara tiba-tiba.
Dikatakan maladaptif jika pengaktifan sistem ini justru menyebabkan
peningkatan beban hemodinamik, serta peningkatan kebutuhan
oksigen ventrikel.2,6,20
Adapun patofisiologi gagal jantung merupakan akibat dari kelainan
multisistem. Ciri khasnya adalah dijumpai adanya abnormalitas jantung,
otot rangka, fungsi ginjal, stimulasi sistem syaraf simpatis serta perubahan
neurohormonal.17,20
•
Disfungsi miokardial. Abnormalitas utama yang dijumpai pada gagal
jantung non valvular adalah adanya gangguan fungsi ventrikel kiri yang
kemudian menyebabkan berkurangnya curah jantung. Selanjutnya
dengan berkurangnya curah jantung menyebabkan terjadinya aktivasi
mekanisme
kompensasi
neurohormonal
yang
bertujuan
untuk
mengkoreksi kesalahan yang terjadi di jantung. Misalnya, aktifnya
sistem syaraf simpatis berupaya untuk memperbaiki curah jantung
dengan meningkatkan denyut jantung, kontraktilitas miokard, serta
30
31
vasokonstriksi perifer (peningkatan katekolamin). Aktivasi sistem reninangiotensin aldosteron menghasilkan vasokonstriksi dan peningkatan
volume intravaskuler dengan retensi air dan garam. Konsentrasi
natriuretik dan vasopresin meningkat. Selanjutnya dapat terjadi dilatasi
jantung atau perubahan dari struktur jantung (remodelling) atau
keduanya.
•
Aktivasi neurohormonal. Gagal jantung kronis berhubungan dengan
aktivasi neurohormonal dan perubahan dalam kendali otonom.
Meskipun dalam keadaan fisiologis proses ini dapat bertujuan sebagai
mekanisme kompensasi, namun sebaliknya proses yang sama dapat
berperan dalam progresivitas gagal jantung kronis. Stimulasi sistem
renin-angiotensin-aldosteron
menyebabkan
peningkatan
kadar
renin, angiotensin II plasma, serta aldosteron. Angiotensin II
merupakan vasokonstriktor renal dan sistemik yang poten disamping
efek lain yakni memicu pelepasann hormon noradrenalin dari ujung
syaraf
simpatis,
menghambat
tonus
vagal,
serta
merangsang
pelepasan aldosteron. Hal ini menyebabkan retensi natrium, air dan
disertai dengan peningkatan ekskresi kalium. Selain itu terdapat pula
efek langsung angiotensin II terhadap otot jantung dan disfungssi
endotel pada gagal jantung. Selain itu terjadi pula aktifasi sistem
syaraf
simpatis,
melalui
baroreseptor
sebagai
mekanisme
kompensasi dini yang memberikan dukungan terhadap inotropik dan
mempertahankan curah jantung. Namun aktivasi syaraf simpatis dalam
jangka panjang dapat menyebabkan kerusakan pada fungsi jantung.
31
32
Aktivitas berlebihan dari syaraf simpatis dapat menyebabkan apoptosis
miokard, hipertrofi dan nekrosis fokal miokard. Dalam jangka panjang,
kemampuan
katekolamin
miokard
dalam
mengalami
merespon
penurunan
oleh
tingginya
karena
konsentrasi
berkurangnya
reseptor-reseptor β. Berikutnya adalah peptida natriuretik. Terdapat 3
jenis peptida natriuretik dengan struktur yang mirip dalam tubuh
manusia yakni atrial natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic peptide
(BNP) dan C-type natriuretic peptide. ANP dan BNP dapat meningkat
sebagai respon dari ekspansi volume dan tekanan yang berlebihan
terhadap jantung dan hal ini bertindak sebagai antagonis fisiologis
terhadap efek angiotensin II pada tonus vaskular, sekresi aldosteron,
dan reabsorbsi natrium. Karena kadar peptida ini meningkat dalam
darah sejalan dengan progresifitas gagal jantung, maka banyak
ketertarikan untuk meneliti kadar peptida ini sebagai petanda
diagnostik dan prognostik terhadap gagal jantung. Selain itu, penelitian
yang mencoba mengaitkan antara peptida ini dengan modalitas
pengobatan
jantung
juga
mulai
banyak
dilakukan.
Hormon
antidiuretik, konsentrasi juga meningkat pada gagal jantung kronis
berat. Tingginya kadar hormon ini terutama dijumpai pada pasienpasien yang mendapat terapi diuretik dan hal ini dapat memicu
terjadinya hiponatremia. Endotelin, disekresi oleh sel endotel
pembuluh darah, merupakan vasokonstriktor yang poten khususnya
pada pembuluh darah ginjal sehingga menyababkan restensi natrium.
32
33
Gambar 2.1. Patofisiologi terjadinya gagal jantung18
2.1.6 Gejala Klinis
Sebagai kompensasi dari berkurangnya kekuatan pompa jantung,
ventrikel akan membesar untuk meningkatkan regangan dan kontraksi
sehingga dapat memompa darah lebih banyak. Akibatnya, otot jantung
akan menebal untuk membantu meningkatkan kekuatan pompa. Hal
tersebut membutuhkan semakin banyak suplai darah dan arteri koronaria
yang menyebabkan jantung juga akan berdenyut lebih cepat untuk
memompa lebih sering lagi. Pada keadaan ini, kadar hormon yang
menstimulasi jantung akan meningkat. Manifestasi klinis yang timbul
menunjukkan adanya tanda-tanda kegagalan jantung kongestif yaitu
dispnu dan fatiq yang dapat menghambat toleransi latihan dan retensi
cairan yang dapat menimbulkan kongesti paru dan edema perifer. Kedua
33
34
abnormalitas tersebut akan mengurangi kapasitas fungsional dan kualitas
hidup.2,16,17,20
The New York Heart Association (NYHA) menyebutkan bahwa
simtom utama gagal jantung adalah sesak nafas yang dapat berkembang
secara progresif berdasarkan tingkat keparahannya. Dalam hal ini sesak
nafas dapat berupa : exertional dyspnea dimana sesak muncul jika pasien
beraktifitas, orthopnea dimana sesak yang muncul berkurang dengan
mengambil posisi lebih tegak, paroxysmal nocturnal dyspnea dimana
pasien terbangun secara tiba-tiba yang biasanya di malam hari karena
sesak, dyspnea at rest dimana sesak menetap meskipun pasien dalam
keadaan istrahat serta edema paru akut dimana terjadi peningkatan
tekanan kapiler paru secara tiba-tiba yang dikarenakan penurunan fungsi
ventrikel kiri secara tiba-tiba sehingga menyebabkan terjadinya edema
paru. Gejala kardiak lain yang dapat muncul adalah nyeri dada dan
palpitasi. Sedangkan gejala nonkardiak antara lain : anoreksia, nausea,
penurunan berat badan, perut membesar, fatiq, kelemahan, oliguria,
nokturia, serta gejala-gejala serebral mulai dari ansietas, gangguan
memori hingga kebingungan, dan sebagainya.19
2.1.7 Diagnosis
Diagnosis dibuat berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik,
elektrokardiografi, foto toraks, ekokardiografi-doppler. Kriteria Framingham
dapat pula dipakai untuk diagnosis gagal jantung yaitu dengan
terpenuhinya 2 kriteria mayor atau 1 kriteria mayor dan 2 kriteria minor.1
Adapun kriteria Framingham sebagai berikut:
34
35
Kriteria Mayor :
•
Paroksismal nokturnal dispnu
•
Distensi vena leher
•
Ronki paru
•
Kardiomegali
•
Edema paru akut
•
Gallop S3
•
Peninggian tekanan vena jugularis
•
Refluks hepatojugular
Kriteria minor :
•
Edema ekstremitas
•
Batuk malam hari
•
Dispnea d’effort
•
Hepatomegali
•
Efusi pleura
•
Penurunan kapasitas vital 1/3 dari normal
•
Takikardia (>120 x/menit)
Kriteria mayor atau minor :
•
Penurunan BB ≥ 4,5 kg dalam 5 hari pengobatan.
35
36
2.2 BNP (Brain Natriuretic Peptide) dan Gagal Jantung
2.2.1 Definisi
Peptida natriuretik merupakan hormon yang dihasilkan di jantung
yang merespon penurunan fungsi jantung dengan diuretik, natriuretik dan
vasodilatasi.21,22Hormon ini pertama kali ditemukan pada akhir 1950-an
dan awal 1960-an, namun kemampuannya baru diakui setalah Adolfo de
Bold pada pertengahan tahun 1970 menyatakan bahwa peptida ini
menyebabkan diuresis dan natriuresis.23 Peneliti-peneliti di Jepang
kemudian mengidentifikasi sekuens asam aminonya dan membaginya
menjadi tiga, yaitu ANP, BNP, dan CNP. ANP dihasilkan di atrium, BNP
dihasilkan di ventrikel dan CNP dihasilkan di endotelium. Awalnya para
ilmuwan meneliti mengenai ANP, namun kemudian BNP ternyata adalah
penanda yang lebih baik dibanding ANP. Kini semakin banyak penelitan
yang membahas mengenai BNP.
BNP adalah neurohormon kardiak
yang disekresi dari granul membran dalam ventrikel jantung sebagai
respon terhadap peningkatan volume ventrikular dan peningkatan
tekanan.23,24,25,26
36
37
Gambar 2.2. Patofisiologi BNP :BNP disekresi di ventrikel sbg respon terhadap
peregangan dinding ventrikel, dilatasi ventrikel kiri, dan peningkatan tekanan enddiastolic dan volume. ANP disekresi di atrium sbg respon terhadap dilatasi. CNP
disekresi di endotel untuk mengurangi tekanan. BNP dan PN lainnya menginduksi
diuresis, natriuresis dan vasodilatasi serta menghambat sekresi aldosteron dan
endotelin. Kerja ini secara bersama-sama terjadi untuk menghadapi penurunan fungsi
jantung (gagal jantung)23
2.2.2. Struktur
Pada sirkulasi, proBNP mengalami pemisahan menjadi bentuk aktif
BNP dengan 32 asam amino setelah terpisah dari bagian n-terminal (NTproBNP). Enzim proteolitik yang berperan dalam proses pemisahan
proBNP disebut furin.26
Brain natriuretic peptide merupakan suatu peptida natriuretik hormon
dengan 32 asam amino yang berasal dari jantung. Awalnya BNP
ditemukan dari jaringan otak babi. Gen BNP pada manusia terletak pada
kromosom 1 dan bertugas mengkode prohormon proBNP. Bentuk aktif
37
38
biologis BNP serta bagian dari prohormonnya yakni NT-proBNP (76 asam
amino) dapat diukur di dalam darah dengan pemeriksaan immunoassay
Pada sirkulasi, proBNP mengalami pemisahan menjadi bentuk aktif BNP
dengan 32 asam amino setelah terpisah dari bagian n-terminal (NTproBNP).21,27
Gambar 2.3. Gambaran skematik proBNP yang mengalami pemisahan
enzimatik menjadi bentuk aktif BNP dan NT-proBNP.
Peptida BNP sebagian besar dihasilkan oleh otot ventrikel jantung
sementara peptida natriuretik jantung lain yang homolog dengan BNP
yakni ANP (atrial natriuretik peptide) dengan 28 asam amino diproduksi di
miokard
atrium.21
Waktu
paruh
NT-proBNP
adalah
120
menit,
menunjukkan bahwa perubahan hemodinamik yang bermakna dapat
dideteksi dengan tes NT-proBNP setiap 12 jam. Sedangkan waktu paruh
dari BNP hanya 22 menit.
NT-proBNP
merupakan hormon inaktif,
kadarnya relatif stabil karena tidak banyak dipengaruhi oleh mekanisme
38
39
umpan balik seperti BNP. Waktu untuk menunjukkan perubahan
hemodinamik bermakna untuk BNP ± 2 jam sedangkan NT-ProBNP ± 12
jam.28
2.2.3 Patofisiologi
Peptida natriuretik mempengaruhi homeostasis cairan tubuh
(natriuresis, diuresis) dan tonus vaskular (penurunan angiotensin II,
sintesis norepinefrin). Keduanya merupakan komponen penting pada
patofisiologi jantung7,23
Peptida natriuretik bekerja dengan beberapa cara, yaitu :23,24
1. melakukan down regulation pada sistem saraf simpatetik dan reninangiotensin.
2. melakukan
natriuresis
dan
diuresis
melalui
mekanisme
hemodinamik dari ginjal dan tubulus distal
3. Menurunkan tahanan perifer pembuluh darah
4. meningkatkan vasodilatasi otot polos
Peptida natriuretik juga menghambat hipertrofi jantung dengan
menangkal mitogenesis yang menyebabkan remodeling ventrikel.
BNP diskresikan
di ventrikel sebagai respon terhadap peregangan
ventrikel atau peningkatan tekanan dinding jantung.
Miosit jantung
mensekresi prekursor BNP yang kemudian disintesa menjadi proBNP
yang
terdiri dari 108 asam amino. Setelah disekresikan ke ventrikel,
proBNP dipecah menjadi bentuk aktif C-terminal dan bentuk inaktif Nterminal (NT-proBNP). Proses pembentukan NT-proBNP bersamaan
dengan pembentukan fragmen BNP, karena berasal dari mRNA yang
39
40
sama.7 Perbedaan keduanya terletak pada waktu paruh dan bersihan di
ginjal.
NT-pro
BNP
dapat
meningkat
pada
orang
dewasa
yang
mengalami insufisiensi ginjal.29 NT-proBNP disekresikan sebagian melalui
ginjal dan sebagian lagi dipecahkan oleh endopetidase.
Jika pada
seseorang dengan gagal ginjal maka dapat terjadi sedikit retensi NTproBNP dalam ekskresinya. Namun, ada penelitian mengatakan bahwa
pada pasien dengan kadar kreatinin lebih dari 2 mg/dL, nilai titik potong
NT-proBNP untuk diagnosis gagal jantung berkisar antara 100 pg/mL
sampai 200 pg/mL.23,29
Di sisi lain, NT-proBNP diekskresi sepenuhnya
melalui ginjal. Kadar NT-pro BNP lebih diperngaruhi oleh fungsi ginjal.
Sehingga akan menyulitkan interpretasi hasil pada pasien-pasien yang
mengalami gangguan ginjal.23
Sebagai hormon endokrin jantung, kadar BNP dipengaruhi oleh
mekanisme umpan balik dari organ target, dan keberhasilan mengurangi
beban volume dan rangsangan simpatis. NT-proBNP yang merupakan
hormon inaktif, kadarnya relatif stabil karena tidak banyak dipengaruhi
oleh
mekanisme
umpan
balik
seperti
BNP.
Karena
sumber
pengeluarannya spesifik dari jantung, maka BNP dan NT-proBNP yang
beredar di dalam sirkulasi darah dapat menggambarkan tingkat beban
stress pada jantung.7,23
2.2.4 Faktor yang mempengaruhi nilai NT-proBNP
Berbagai pengobatan gagal jantung (misal ; diuretik seperti
sprironolakton, ACE inhibitor, angiotensin-II receptor blockers) menurukan
40
41
konsentrasi peptida natriuretik. Oleh karenanya, pasien dengan gagal
jantung kronik yang stabil akan memberikan nilai NT-proBNP yang
normal/stabil. Sedangkan digoxin dan beta blockers meningkatkan
konsentrasi peptida natriuretik. Latihan fisik juga meningkatkan kadar NTproBNP pada sejam setelah latihan dilakukan, walaupun hanya sedikit
( 0.9% pada pasein tanpa gagal jantung, 3.8% pada pasien
dengan NYHA kelas I dan II dan 15% pada pasien NYHA kelas III dan
IV).
Tabel 2.1. Kondisi yang meningkatkan kadar BNP23
2.2.5 NT-proBNP dalam mendiagnosa gagal jantung
Kadar NT-proBNP meningkat saat miosit kardial meregang, oleh
karenanya NT-proBNP merupakan metode efektif untuk mendeteksi gagal
jantung dengan atau tanpa disfungsi sistolik. Peningkatan kadar NT-pro
BNP juga dihubungkan dengan beberapa keadaan ( tabel 1)
41
42
Pemeriksaan NT-proBNP dapat dipakai untuk membedakan sesak
kardiak atau non kardiak pada situasi kegawatan. Dharminder dkk (2011)
mendapatkan bahwa pengukuran cepat dari konsentrasi BNP pada darah
memberikan hasil yang sensitif dan spesifik dalam mengidentifikasi pasien
gagal jantung dengan dipsnea akut di IGD.10Studi prospektif multinasional
menyimpulkan bahwa, BNP dengan kadar 100 pg/mL mempunyai
sensitivitas 90% dan spesifitas 76% untuk membedakan gagal jantung
dari penyebab sesak yang lain. Kadar 50 pg/mL mempunyai nilai prediksi
negatif sebesar 96%. Tingginya kadar NT-proBNP berhubungan erat
dengan disfungsi ventrikel. Kedua petanda ini sangat sensitif dan cukup
spesifik untuk mendiagnosis disfungsi ventrikel dan gagal jantung. Pada
pemeriksaan pasien di Instalasi Gawat Darurat (IGD), BNP mempunyai
sensitifitas 97%, spesifisitas 84%, dan nilai duga positif 70% untuk
mendeteksi gangguan fungsi sistolik.7 Ceynan dkk (2008) menyatakan
bahwa konsentrasi NT-proBNP meningkat sesuai tingkat keparahan
penyakit, tidak saja pada gangguan sistolik namun juga sama baiknya
pada gangguan diastolik.15 Nila NT-proBNP juga dapat dipakai sebagai
prediktor independen mortalitas pasien dengan sesak nafas akut dan
pengukuran NT-proBNP serial berguna untuk stratifikasi resiko dari gagal
jantung.7
Studi terbesar dilakukan oleh Alan dkk dengan mengambil 1.586
pasien dengan sesak nafas di 7 IGD. Dengan menggunakan titik potong
50 pg/mL, didapati nilai kemungkinan positif 2.6 (95% CI, 2.3 to 2.8), dan
nilai kemungkinan negaif 0.05 (95% CI, 0.03 to 0.07). ini mengindikasikan
42
43
bahwa
dengan
titik
potong
yang
rendah
semakin
efektif
untuk
mengesampingkan gagal jantung sebagai penyebab sesak nafas dan
kadar lebih dari 50 pg/mL merupakan indikator yang baik untuk penyakit
ini.
2.2.6 NT-proBNP dibandingkan dengan Ekokardiografi9
Akurasi
pemeriksaan
NT-proBNP
hampir
sama
apabila
dibandingkan dengan ekokardiografi yang selama ini dipakai sebagai baku
emas pada penilaian fungsi ventrikel. Pada penelitian yang melibatkan
1653 orang, kadar BNP < 18 pg/mL mempunyai nilai duga
negatif
sebesar 97% untuk pasien yang mempunyai gangguan fungsi ventrikel
tanpa gejala. Pada tes konfirmasi dengan ekokardiografi, NT-proBNP
mempunyai korelasi dengan disfungsi ventrikel, dan volume atau massa
ventrikel. Diantara pasien dengan gangguan fungsi sistolik, terdapat
variasi kadar NT-proBNP yang berhubungan dengan keparahan disfungsi
diastolik. Kenaikan kadar NT-proBNP sesuai dengan peningkatan gradasi
disfungsi diastolik. Kadar NT-proBNP juga semakin tinggi sesuai dengan
keparahan disfungsi ventrikel kanan, dan regurgitasi katup mitral atau
trikuspid, serta gangguan fungsi ginjal. Kadar NT-proBNP berkorelasi
dengan indeks dari relaksasi ventrikel kiri (septal Ea), compliance (DT),
dan (E/Ea dan E/Vp) serta indeks dari fungsi atriumkiri.(left atrial area, A
dan Aa).
43
44
2.3 Kerangka Konsep
Pasien dengan sesak nafas
Kardiak
Anamnesis
Pemeriksaan
fisik
Non - Kardiak
Gagal Ginjal
Metabolik
PPOK
Asites
dll
Gagal Jantung
NTProBN
Ekocardiografi
44
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 GAGAL JANTUNG
2.1.1 Definisi
Gagal
jantung
merupakan
suatu
sindroma
klinis
akibat
abnormalitas fungsi dan atau struktur jantung yang ditandai dengan
kegagalan jantung untuk memompa darah dalam jumlah yang sesuai
dengan yang dibutuhkan oleh metabolisme jaringan.2,16 Manifestasi utama
gagal jantung adalah sesak nafas dan mudah lelah sehingga dapat
membatasi aktifitas, menyebabkan retensi cairan yang pada akhirnya
berlanjut pada kongesti paru dan edema perifer.1,17
2.1.2. Epidemiologi
Gagal jantung merupakan masalah kesehatan utama masyarakat
di negara-negara industri. Peningkatan prevalensi dan insidensinya di
Eropa dan Amerika Utara sangat menonjol dibandingkan penyakit
kardiovaskular lainnya. Di Amerika Serikat, gagal jantung dianggap
bertanggung jawab terhadap 1 juta perawatan rumah sakit (lebih banyak
dari jumlah rawatan seluruh pasien kanker dan urutan pertama dalam
daftar pasien-pasien yang ditanggung asuransi yang dirawat) dan 50.000
kematian tiap tahunnya.16 Berdasarkan laporan dari American Heart
Association (AHA), hampir 5,7 juta penduduk amerika dari segala usia
menderita hipertensi. Selain itu, sekitar 670.000 kasus baru gagal jantung
ditemukan tiap tahunnya di Amerika Serikat. Insidensi dan prevalensi
23
24
gagal jantung lebih tinggi pada kulit hitam, ras hispanik, amerika asli.2,17
Hal ini dikarenakan tingginya insidensi dan prevalensi hipertensi dan
diabetes melitus pada populasi di atas. Wanita dan pria memiliki insidensi
dan prevalensi yang sama terhadap kejadian gagal jantung. Dari segi
usia, prevalensi gagal
jantung semakin meningkat seiring dengan
semakin bertambahnya usia. Dibawah usia 55 tahun prevalensinya hanya
1-2% sedangkan diatas 75 tahun prevalensinya menjadi 10%.2,6
2.1.3 Klasifikasi
Beberapa istilah yang sering muncul berkaitan dengan gagal jantung
antara lain:1
•
Gagal jantung kongestif : definisinya serupa dengan definisi gagal
jantung seperti yang telah disampaikan sebelumnya. Namun dalam
terminologi ini disertai dengan adanya tanda-tanda bendungan
terhadap sirkulasi misalnya distensi vena jugular, rales, edema perifer
serta ascites.
•
Gagal jantung akut : istilah ini mengarah pada suatu kondisi gagal
jantung yang bersifat gawat darurat. Hal ini diarahkan pada gagal
jantung yang baru muncul (new onset) ataupun gagal jantung kronis
yang mengalami perburukan secara tiba-tiba.
•
Gagal jantung kronis : merupakan suatu kondisi gagal jantung yang
berada dalam kondisi relatif stabil. Kondisi ini sering juga disebut
sebagai gagal jantung terkompensasi.
24
25
Berdasarkan klasifikasi yang diberikan oleh The New York Heart
Association (NYHA), gagal jantung dapat dibagi menjadi 4 kelas
berdasarkan gejala serta tingkatan aktifitas yang diperlukan untuk dapat
mencetuskan sesak nafas.2,16,18
1. Kelas I – tidak ada batasan dalam aktifitas fisik
2. Kelas II – terdapat sedikit batasan dalam beraktifitas. Pasien sesak
nafas jika beraktifitas berat
3. Kelas III – memiliki banyak keterbatasan dalam beraktifitas. Pasien
sesak nafas jika beraktifitas ringan maupun sedang
4. Kelas IV – sesak nafas tetap muncul bahkan saat pasien beristirahat.
Sementara itu, The American College off Cardiology/American Heart
Association (ACC/AHA) memberikan klasifikasi gagal jantung berdasarkan
kaitan antara struktur jantung dan simtom pasien19
1. Stage A : Pasien dalam keadaan beresiko tinggi mengalami gagal
jantung. Namun tidak dijumpai kelainan struktural maupun gejala gagal
jantung pada pasien tersebut.
2. Stage B : terdapat kelainan struktural pada jantung namun tidak
dijumpai adanya gejala gagal jantung
3. Stage C : terdapat kelainan struktur maupun gejala-gejala penyakit
jantung
4. Stage D : gagal jantung refrakter yang memerlukan intervensi khusus.
25
26
2.1.4 Etiologi 1,15,16,18
Secara klinis penyebab gagal jantung dapat dibagi secara luas menjadi
4 kategori yakni:
1. Penyebab pokok : antara lain kelainan struktural (kongenital ataupun
didapat) yang mempengaruhi sirkulasi arteri perifer dan koroner,
perikardium, myokardium atau katup jantung yang menyebabkan
peningkatan beban hemodinamik atau insufisiensi koroner/miokard.
Beberapa penyebab pokok gagal jantung sistolik antara lain:
•
Penyakit jantung koroner
•
Diabetes melitus
•
Hipertensi
•
Penyakit jantung katup
•
Aritmia
•
Infeksi dan inflamasi (miokarditis)
•
Kardiomiopati peripartum
•
Penyakit jantung bawaan
•
Obat-obatan
•
Kardiomiopati idiopatik
•
Kelainan endokrin, rheumatologi serta penyakit neuromuskular
Beberapa penyebab gagal jantung diastolik antara lain :
•
Penyakit jantung koroner
•
Diabetes melitus
•
Hipertensi
•
Penyakit jantung katup (stenosis aorta)
26
27
•
Kardiomiopati hipertrofik
•
Kardiomiopati restriktif
•
Perikarditis konstriktif
Beberapa penyebab gagal jantung akut antara lain :
•
Penyakit regurgitasi katup akut (mitral atau aortik)
•
Infark miokard
•
Miokarditis
•
Aritmia
•
Obat-obatan (kokain, CCB, overdosis penyekat beta)
•
Sepsis
Beberapa penyebab gagal jantung dengan high-output antara lain :
•
Anemia
•
Fistula arteriovenosus sistemik
•
Hipertiroidisme
•
Penyakit jantung beri-beri
•
Penyakit paget
•
Sindrom Albright
•
Multipel mieloma
•
Kehamilan
•
Glomerulonefritis
•
Polisitemia vera
•
Sindrom karsinoid
27
28
Beberapa penyebab penyakit jantung kanan antara lain :
•
Gagal jantung kiri
•
Penyakit jantung koroner
•
Hipertensi pulmonal
•
Stenosis katup pulmonal
•
Emboli paru
•
Penyakit paru kronis
•
Penyakit neuromuskular
2. Penyebab fundamental : hal ini dimaksudkan pada mekanisme
fisiologis dan biokimia terjadinya gagal jantung yang oleh karenanya
jantung
mengalami
berkurangnya
peningkatan
hantaran
oksigen
beban
ke
hemodinamik
miokardium
atau
sehingga
menyebabkan terganggunya kontraksi otot jantung.
3. Penyebab presipitasi : pada pasien dengan gagal jantung yang
sebelumnya stabil dan terkompensasi, dapat tiba-tiba mengalami
gejala gagal jantung yang nyata. Hal ini dapat terjadi jika proses
intrinsik telah mencapai keadaan lanjut melewati batas nilai kritis.
gejala-gejala nyata dari gagal jantung dapat muncul akibat presipitasi
dari beberapa hal, baik progresivitas penyebab pokok penyakit jantung
itu sendiri (misalnya, semakin menyempitnya stenosis katup aorta atau
katup mitral) atau beberapa kondisi lain (demam, anemia, infeksi, cor
pulmonale, polisitemia vera, kehamilan, defisiensi nutrisi) atau
pengobatan (kemoterapi, NSAIDs) yang menyebabkan terjadinya
perubahan homeostasis pada pasien gagal jantung.
28
29
4. Kardiomiopati genetis : aritmia dan dilatasi jantung kanan serta
kardiomiopati restriktif merupakan penyebab genetis yang telah
diketahui yang dapat menyebabkan gagal jantung.
2.1.5 Patofisologi
Patofisiologi gagal jantung sangat kompleks. Mekanisme kompensasi
pun beragam mulai dari tingkatan subseluler hingga pada tingkatan
interaksi antar organ.20 Terjadinya gagal jantung dikarenakan mekanisme
kompensasi ini tidak mampu lagi untuk melakukan adaptasi.2
Mekanisme adaptasi yang penting adalah sebagai berikut :
•
Mekanisme Frank-Starling, dimana peningkatan preload terjadi untuk
mempertahankan kerja jantung. Peningkatan volume akhir diastolik
menyebabkan regangan pada sarkomer, sehingga meningkatkan
interasi
antara
filamen
aktin
dan
miosin
serta
meningkatkan
sensitivitasnya terhadap ion kalsium sehingga hasilnya adalah
peningkatan kontraksi. Namun jika berlebihan, dilatasi ventrikel dapat
menyebabkan
suatu
respon
maladaptif,
misalnya
pada
kasus
regurgitasi katup yang berat dan lain sebagainya.6,20
•
Perubahan dalam regenerasi dan kematian miosit. Perubahan
hemodinamik yang terjadi akibat kelebihan beban mekanik, hipertensi,
kardiomiopati serta infark miokard menyebabkan perubahan pada
ukuran, massa, serta konfigurasi ventrikel. Proses remodelling dipicu
oleh pertumbuhan miosit, fibrosis dan apoptosis interstisial, iskemik,
29
30
molekul peptida vasoaktif, serta fibrosis. Perubahan bentuk miosit
menjadi lebih sferis ini menyebabkan berkurangnya efektivitas ejeksi.6
•
Hipertrofi miokardial dengan atau tanpa dilatasi ruang, dimana terjadi
peningkatan massa otot jantung.
•
Pengaktifan
sistem
neurohormonal.
Berkurangnya
kemampuan
jantung menyebabkan penyesuaian dalam sistem neurohormonal yang
dapat bersifat adaptif maupun maladaptif. Dikatakan adaptif jika
responnya adalah mempertahakan tekanan perfusi arterial pada
kondisi berkurangnya curah jantung yang terjadi secara tiba-tiba.
Dikatakan maladaptif jika pengaktifan sistem ini justru menyebabkan
peningkatan beban hemodinamik, serta peningkatan kebutuhan
oksigen ventrikel.2,6,20
Adapun patofisiologi gagal jantung merupakan akibat dari kelainan
multisistem. Ciri khasnya adalah dijumpai adanya abnormalitas jantung,
otot rangka, fungsi ginjal, stimulasi sistem syaraf simpatis serta perubahan
neurohormonal.17,20
•
Disfungsi miokardial. Abnormalitas utama yang dijumpai pada gagal
jantung non valvular adalah adanya gangguan fungsi ventrikel kiri yang
kemudian menyebabkan berkurangnya curah jantung. Selanjutnya
dengan berkurangnya curah jantung menyebabkan terjadinya aktivasi
mekanisme
kompensasi
neurohormonal
yang
bertujuan
untuk
mengkoreksi kesalahan yang terjadi di jantung. Misalnya, aktifnya
sistem syaraf simpatis berupaya untuk memperbaiki curah jantung
dengan meningkatkan denyut jantung, kontraktilitas miokard, serta
30
31
vasokonstriksi perifer (peningkatan katekolamin). Aktivasi sistem reninangiotensin aldosteron menghasilkan vasokonstriksi dan peningkatan
volume intravaskuler dengan retensi air dan garam. Konsentrasi
natriuretik dan vasopresin meningkat. Selanjutnya dapat terjadi dilatasi
jantung atau perubahan dari struktur jantung (remodelling) atau
keduanya.
•
Aktivasi neurohormonal. Gagal jantung kronis berhubungan dengan
aktivasi neurohormonal dan perubahan dalam kendali otonom.
Meskipun dalam keadaan fisiologis proses ini dapat bertujuan sebagai
mekanisme kompensasi, namun sebaliknya proses yang sama dapat
berperan dalam progresivitas gagal jantung kronis. Stimulasi sistem
renin-angiotensin-aldosteron
menyebabkan
peningkatan
kadar
renin, angiotensin II plasma, serta aldosteron. Angiotensin II
merupakan vasokonstriktor renal dan sistemik yang poten disamping
efek lain yakni memicu pelepasann hormon noradrenalin dari ujung
syaraf
simpatis,
menghambat
tonus
vagal,
serta
merangsang
pelepasan aldosteron. Hal ini menyebabkan retensi natrium, air dan
disertai dengan peningkatan ekskresi kalium. Selain itu terdapat pula
efek langsung angiotensin II terhadap otot jantung dan disfungssi
endotel pada gagal jantung. Selain itu terjadi pula aktifasi sistem
syaraf
simpatis,
melalui
baroreseptor
sebagai
mekanisme
kompensasi dini yang memberikan dukungan terhadap inotropik dan
mempertahankan curah jantung. Namun aktivasi syaraf simpatis dalam
jangka panjang dapat menyebabkan kerusakan pada fungsi jantung.
31
32
Aktivitas berlebihan dari syaraf simpatis dapat menyebabkan apoptosis
miokard, hipertrofi dan nekrosis fokal miokard. Dalam jangka panjang,
kemampuan
katekolamin
miokard
dalam
mengalami
merespon
penurunan
oleh
tingginya
karena
konsentrasi
berkurangnya
reseptor-reseptor β. Berikutnya adalah peptida natriuretik. Terdapat 3
jenis peptida natriuretik dengan struktur yang mirip dalam tubuh
manusia yakni atrial natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic peptide
(BNP) dan C-type natriuretic peptide. ANP dan BNP dapat meningkat
sebagai respon dari ekspansi volume dan tekanan yang berlebihan
terhadap jantung dan hal ini bertindak sebagai antagonis fisiologis
terhadap efek angiotensin II pada tonus vaskular, sekresi aldosteron,
dan reabsorbsi natrium. Karena kadar peptida ini meningkat dalam
darah sejalan dengan progresifitas gagal jantung, maka banyak
ketertarikan untuk meneliti kadar peptida ini sebagai petanda
diagnostik dan prognostik terhadap gagal jantung. Selain itu, penelitian
yang mencoba mengaitkan antara peptida ini dengan modalitas
pengobatan
jantung
juga
mulai
banyak
dilakukan.
Hormon
antidiuretik, konsentrasi juga meningkat pada gagal jantung kronis
berat. Tingginya kadar hormon ini terutama dijumpai pada pasienpasien yang mendapat terapi diuretik dan hal ini dapat memicu
terjadinya hiponatremia. Endotelin, disekresi oleh sel endotel
pembuluh darah, merupakan vasokonstriktor yang poten khususnya
pada pembuluh darah ginjal sehingga menyababkan restensi natrium.
32
33
Gambar 2.1. Patofisiologi terjadinya gagal jantung18
2.1.6 Gejala Klinis
Sebagai kompensasi dari berkurangnya kekuatan pompa jantung,
ventrikel akan membesar untuk meningkatkan regangan dan kontraksi
sehingga dapat memompa darah lebih banyak. Akibatnya, otot jantung
akan menebal untuk membantu meningkatkan kekuatan pompa. Hal
tersebut membutuhkan semakin banyak suplai darah dan arteri koronaria
yang menyebabkan jantung juga akan berdenyut lebih cepat untuk
memompa lebih sering lagi. Pada keadaan ini, kadar hormon yang
menstimulasi jantung akan meningkat. Manifestasi klinis yang timbul
menunjukkan adanya tanda-tanda kegagalan jantung kongestif yaitu
dispnu dan fatiq yang dapat menghambat toleransi latihan dan retensi
cairan yang dapat menimbulkan kongesti paru dan edema perifer. Kedua
33
34
abnormalitas tersebut akan mengurangi kapasitas fungsional dan kualitas
hidup.2,16,17,20
The New York Heart Association (NYHA) menyebutkan bahwa
simtom utama gagal jantung adalah sesak nafas yang dapat berkembang
secara progresif berdasarkan tingkat keparahannya. Dalam hal ini sesak
nafas dapat berupa : exertional dyspnea dimana sesak muncul jika pasien
beraktifitas, orthopnea dimana sesak yang muncul berkurang dengan
mengambil posisi lebih tegak, paroxysmal nocturnal dyspnea dimana
pasien terbangun secara tiba-tiba yang biasanya di malam hari karena
sesak, dyspnea at rest dimana sesak menetap meskipun pasien dalam
keadaan istrahat serta edema paru akut dimana terjadi peningkatan
tekanan kapiler paru secara tiba-tiba yang dikarenakan penurunan fungsi
ventrikel kiri secara tiba-tiba sehingga menyebabkan terjadinya edema
paru. Gejala kardiak lain yang dapat muncul adalah nyeri dada dan
palpitasi. Sedangkan gejala nonkardiak antara lain : anoreksia, nausea,
penurunan berat badan, perut membesar, fatiq, kelemahan, oliguria,
nokturia, serta gejala-gejala serebral mulai dari ansietas, gangguan
memori hingga kebingungan, dan sebagainya.19
2.1.7 Diagnosis
Diagnosis dibuat berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik,
elektrokardiografi, foto toraks, ekokardiografi-doppler. Kriteria Framingham
dapat pula dipakai untuk diagnosis gagal jantung yaitu dengan
terpenuhinya 2 kriteria mayor atau 1 kriteria mayor dan 2 kriteria minor.1
Adapun kriteria Framingham sebagai berikut:
34
35
Kriteria Mayor :
•
Paroksismal nokturnal dispnu
•
Distensi vena leher
•
Ronki paru
•
Kardiomegali
•
Edema paru akut
•
Gallop S3
•
Peninggian tekanan vena jugularis
•
Refluks hepatojugular
Kriteria minor :
•
Edema ekstremitas
•
Batuk malam hari
•
Dispnea d’effort
•
Hepatomegali
•
Efusi pleura
•
Penurunan kapasitas vital 1/3 dari normal
•
Takikardia (>120 x/menit)
Kriteria mayor atau minor :
•
Penurunan BB ≥ 4,5 kg dalam 5 hari pengobatan.
35
36
2.2 BNP (Brain Natriuretic Peptide) dan Gagal Jantung
2.2.1 Definisi
Peptida natriuretik merupakan hormon yang dihasilkan di jantung
yang merespon penurunan fungsi jantung dengan diuretik, natriuretik dan
vasodilatasi.21,22Hormon ini pertama kali ditemukan pada akhir 1950-an
dan awal 1960-an, namun kemampuannya baru diakui setalah Adolfo de
Bold pada pertengahan tahun 1970 menyatakan bahwa peptida ini
menyebabkan diuresis dan natriuresis.23 Peneliti-peneliti di Jepang
kemudian mengidentifikasi sekuens asam aminonya dan membaginya
menjadi tiga, yaitu ANP, BNP, dan CNP. ANP dihasilkan di atrium, BNP
dihasilkan di ventrikel dan CNP dihasilkan di endotelium. Awalnya para
ilmuwan meneliti mengenai ANP, namun kemudian BNP ternyata adalah
penanda yang lebih baik dibanding ANP. Kini semakin banyak penelitan
yang membahas mengenai BNP.
BNP adalah neurohormon kardiak
yang disekresi dari granul membran dalam ventrikel jantung sebagai
respon terhadap peningkatan volume ventrikular dan peningkatan
tekanan.23,24,25,26
36
37
Gambar 2.2. Patofisiologi BNP :BNP disekresi di ventrikel sbg respon terhadap
peregangan dinding ventrikel, dilatasi ventrikel kiri, dan peningkatan tekanan enddiastolic dan volume. ANP disekresi di atrium sbg respon terhadap dilatasi. CNP
disekresi di endotel untuk mengurangi tekanan. BNP dan PN lainnya menginduksi
diuresis, natriuresis dan vasodilatasi serta menghambat sekresi aldosteron dan
endotelin. Kerja ini secara bersama-sama terjadi untuk menghadapi penurunan fungsi
jantung (gagal jantung)23
2.2.2. Struktur
Pada sirkulasi, proBNP mengalami pemisahan menjadi bentuk aktif
BNP dengan 32 asam amino setelah terpisah dari bagian n-terminal (NTproBNP). Enzim proteolitik yang berperan dalam proses pemisahan
proBNP disebut furin.26
Brain natriuretic peptide merupakan suatu peptida natriuretik hormon
dengan 32 asam amino yang berasal dari jantung. Awalnya BNP
ditemukan dari jaringan otak babi. Gen BNP pada manusia terletak pada
kromosom 1 dan bertugas mengkode prohormon proBNP. Bentuk aktif
37
38
biologis BNP serta bagian dari prohormonnya yakni NT-proBNP (76 asam
amino) dapat diukur di dalam darah dengan pemeriksaan immunoassay
Pada sirkulasi, proBNP mengalami pemisahan menjadi bentuk aktif BNP
dengan 32 asam amino setelah terpisah dari bagian n-terminal (NTproBNP).21,27
Gambar 2.3. Gambaran skematik proBNP yang mengalami pemisahan
enzimatik menjadi bentuk aktif BNP dan NT-proBNP.
Peptida BNP sebagian besar dihasilkan oleh otot ventrikel jantung
sementara peptida natriuretik jantung lain yang homolog dengan BNP
yakni ANP (atrial natriuretik peptide) dengan 28 asam amino diproduksi di
miokard
atrium.21
Waktu
paruh
NT-proBNP
adalah
120
menit,
menunjukkan bahwa perubahan hemodinamik yang bermakna dapat
dideteksi dengan tes NT-proBNP setiap 12 jam. Sedangkan waktu paruh
dari BNP hanya 22 menit.
NT-proBNP
merupakan hormon inaktif,
kadarnya relatif stabil karena tidak banyak dipengaruhi oleh mekanisme
38
39
umpan balik seperti BNP. Waktu untuk menunjukkan perubahan
hemodinamik bermakna untuk BNP ± 2 jam sedangkan NT-ProBNP ± 12
jam.28
2.2.3 Patofisiologi
Peptida natriuretik mempengaruhi homeostasis cairan tubuh
(natriuresis, diuresis) dan tonus vaskular (penurunan angiotensin II,
sintesis norepinefrin). Keduanya merupakan komponen penting pada
patofisiologi jantung7,23
Peptida natriuretik bekerja dengan beberapa cara, yaitu :23,24
1. melakukan down regulation pada sistem saraf simpatetik dan reninangiotensin.
2. melakukan
natriuresis
dan
diuresis
melalui
mekanisme
hemodinamik dari ginjal dan tubulus distal
3. Menurunkan tahanan perifer pembuluh darah
4. meningkatkan vasodilatasi otot polos
Peptida natriuretik juga menghambat hipertrofi jantung dengan
menangkal mitogenesis yang menyebabkan remodeling ventrikel.
BNP diskresikan
di ventrikel sebagai respon terhadap peregangan
ventrikel atau peningkatan tekanan dinding jantung.
Miosit jantung
mensekresi prekursor BNP yang kemudian disintesa menjadi proBNP
yang
terdiri dari 108 asam amino. Setelah disekresikan ke ventrikel,
proBNP dipecah menjadi bentuk aktif C-terminal dan bentuk inaktif Nterminal (NT-proBNP). Proses pembentukan NT-proBNP bersamaan
dengan pembentukan fragmen BNP, karena berasal dari mRNA yang
39
40
sama.7 Perbedaan keduanya terletak pada waktu paruh dan bersihan di
ginjal.
NT-pro
BNP
dapat
meningkat
pada
orang
dewasa
yang
mengalami insufisiensi ginjal.29 NT-proBNP disekresikan sebagian melalui
ginjal dan sebagian lagi dipecahkan oleh endopetidase.
Jika pada
seseorang dengan gagal ginjal maka dapat terjadi sedikit retensi NTproBNP dalam ekskresinya. Namun, ada penelitian mengatakan bahwa
pada pasien dengan kadar kreatinin lebih dari 2 mg/dL, nilai titik potong
NT-proBNP untuk diagnosis gagal jantung berkisar antara 100 pg/mL
sampai 200 pg/mL.23,29
Di sisi lain, NT-proBNP diekskresi sepenuhnya
melalui ginjal. Kadar NT-pro BNP lebih diperngaruhi oleh fungsi ginjal.
Sehingga akan menyulitkan interpretasi hasil pada pasien-pasien yang
mengalami gangguan ginjal.23
Sebagai hormon endokrin jantung, kadar BNP dipengaruhi oleh
mekanisme umpan balik dari organ target, dan keberhasilan mengurangi
beban volume dan rangsangan simpatis. NT-proBNP yang merupakan
hormon inaktif, kadarnya relatif stabil karena tidak banyak dipengaruhi
oleh
mekanisme
umpan
balik
seperti
BNP.
Karena
sumber
pengeluarannya spesifik dari jantung, maka BNP dan NT-proBNP yang
beredar di dalam sirkulasi darah dapat menggambarkan tingkat beban
stress pada jantung.7,23
2.2.4 Faktor yang mempengaruhi nilai NT-proBNP
Berbagai pengobatan gagal jantung (misal ; diuretik seperti
sprironolakton, ACE inhibitor, angiotensin-II receptor blockers) menurukan
40
41
konsentrasi peptida natriuretik. Oleh karenanya, pasien dengan gagal
jantung kronik yang stabil akan memberikan nilai NT-proBNP yang
normal/stabil. Sedangkan digoxin dan beta blockers meningkatkan
konsentrasi peptida natriuretik. Latihan fisik juga meningkatkan kadar NTproBNP pada sejam setelah latihan dilakukan, walaupun hanya sedikit
( 0.9% pada pasein tanpa gagal jantung, 3.8% pada pasien
dengan NYHA kelas I dan II dan 15% pada pasien NYHA kelas III dan
IV).
Tabel 2.1. Kondisi yang meningkatkan kadar BNP23
2.2.5 NT-proBNP dalam mendiagnosa gagal jantung
Kadar NT-proBNP meningkat saat miosit kardial meregang, oleh
karenanya NT-proBNP merupakan metode efektif untuk mendeteksi gagal
jantung dengan atau tanpa disfungsi sistolik. Peningkatan kadar NT-pro
BNP juga dihubungkan dengan beberapa keadaan ( tabel 1)
41
42
Pemeriksaan NT-proBNP dapat dipakai untuk membedakan sesak
kardiak atau non kardiak pada situasi kegawatan. Dharminder dkk (2011)
mendapatkan bahwa pengukuran cepat dari konsentrasi BNP pada darah
memberikan hasil yang sensitif dan spesifik dalam mengidentifikasi pasien
gagal jantung dengan dipsnea akut di IGD.10Studi prospektif multinasional
menyimpulkan bahwa, BNP dengan kadar 100 pg/mL mempunyai
sensitivitas 90% dan spesifitas 76% untuk membedakan gagal jantung
dari penyebab sesak yang lain. Kadar 50 pg/mL mempunyai nilai prediksi
negatif sebesar 96%. Tingginya kadar NT-proBNP berhubungan erat
dengan disfungsi ventrikel. Kedua petanda ini sangat sensitif dan cukup
spesifik untuk mendiagnosis disfungsi ventrikel dan gagal jantung. Pada
pemeriksaan pasien di Instalasi Gawat Darurat (IGD), BNP mempunyai
sensitifitas 97%, spesifisitas 84%, dan nilai duga positif 70% untuk
mendeteksi gangguan fungsi sistolik.7 Ceynan dkk (2008) menyatakan
bahwa konsentrasi NT-proBNP meningkat sesuai tingkat keparahan
penyakit, tidak saja pada gangguan sistolik namun juga sama baiknya
pada gangguan diastolik.15 Nila NT-proBNP juga dapat dipakai sebagai
prediktor independen mortalitas pasien dengan sesak nafas akut dan
pengukuran NT-proBNP serial berguna untuk stratifikasi resiko dari gagal
jantung.7
Studi terbesar dilakukan oleh Alan dkk dengan mengambil 1.586
pasien dengan sesak nafas di 7 IGD. Dengan menggunakan titik potong
50 pg/mL, didapati nilai kemungkinan positif 2.6 (95% CI, 2.3 to 2.8), dan
nilai kemungkinan negaif 0.05 (95% CI, 0.03 to 0.07). ini mengindikasikan
42
43
bahwa
dengan
titik
potong
yang
rendah
semakin
efektif
untuk
mengesampingkan gagal jantung sebagai penyebab sesak nafas dan
kadar lebih dari 50 pg/mL merupakan indikator yang baik untuk penyakit
ini.
2.2.6 NT-proBNP dibandingkan dengan Ekokardiografi9
Akurasi
pemeriksaan
NT-proBNP
hampir
sama
apabila
dibandingkan dengan ekokardiografi yang selama ini dipakai sebagai baku
emas pada penilaian fungsi ventrikel. Pada penelitian yang melibatkan
1653 orang, kadar BNP < 18 pg/mL mempunyai nilai duga
negatif
sebesar 97% untuk pasien yang mempunyai gangguan fungsi ventrikel
tanpa gejala. Pada tes konfirmasi dengan ekokardiografi, NT-proBNP
mempunyai korelasi dengan disfungsi ventrikel, dan volume atau massa
ventrikel. Diantara pasien dengan gangguan fungsi sistolik, terdapat
variasi kadar NT-proBNP yang berhubungan dengan keparahan disfungsi
diastolik. Kenaikan kadar NT-proBNP sesuai dengan peningkatan gradasi
disfungsi diastolik. Kadar NT-proBNP juga semakin tinggi sesuai dengan
keparahan disfungsi ventrikel kanan, dan regurgitasi katup mitral atau
trikuspid, serta gangguan fungsi ginjal. Kadar NT-proBNP berkorelasi
dengan indeks dari relaksasi ventrikel kiri (septal Ea), compliance (DT),
dan (E/Ea dan E/Vp) serta indeks dari fungsi atriumkiri.(left atrial area, A
dan Aa).
43
44
2.3 Kerangka Konsep
Pasien dengan sesak nafas
Kardiak
Anamnesis
Pemeriksaan
fisik
Non - Kardiak
Gagal Ginjal
Metabolik
PPOK
Asites
dll
Gagal Jantung
NTProBN
Ekocardiografi
44