Hubungan Ekspresi Reseptor Progesteron Dengan Diferensiasi Sel dan Stadium Karsinoma Endometrium
HASIL PENELITIAN MAGISTER
HUBUNGAN EKSPRESI RESEPTOR
PROGESTERON DENGAN DIFERENSIASI SEL
DAN STADIUM KARSINOMA ENDOMETRIUM
OLEH :
Ratih Puty Hariandy
PEMBIMBING :
1. Prof. dr. H. M. Fauzie Sahil, SpOG.K
2. dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K
PEMBANDING:
1. dr. Johny Marpaung, M.Ked(OG), SpOG.K
2. dr. Yostoto B. Kaban, SpOG.K
3. dr. Iman Helmi Effendi, M.Ked(OG), SpOG.K
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
2017
Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur saya panjatkan kepada Allah SWT, karena
berkat
Rahmat
dan
Hidayah-Nya
penulisan
tesis
ini
dapat
diselesaikan.
Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas – tugas dan
memenuhi salah satu syarat untuk menyelesaikan pendidikan
MasterKedokteran Klinis Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia
biasa saya menyadari bahwa tesis ini banyak kekurangannya dan
masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya
kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah
perbendaharaan bacaan khususnya tentang :
“HUBUNGAN EKSPRESI RESEPTOR PROGESTERON DENGAN
DIFERENSIASI SEL DAN STADIUM KARSINOMA ENDOMETRIUM”
Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya
menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi –
tingginya kepada yang terhormat :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara; Prof. Dr. RUntung Sitepu, SH,
M.Hum dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara; Dr. dr. Aldy Safrudin Rambe, Sp.S(K), yang telah
memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti
Program
Pendidikan
Dokter
Spesialis
di
Fakultas
Kedokteran USU Medan
2. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Ketua Departemen Obstetri
dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr M. Fidel Ganis Siregar,
M.Ked(OG), SpOG(K), Wakil Rektor II-USU Medan;
Dr. dr.
Henry Salim Siregar, SpOG(K), Ketua Program Studi Dokter
Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. M. Rhiza
Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Program Studi Dokter
Spesialis
Obstetri
dan
Ginekologi
FK-USU
Medan,
ii
Universitas Sumatera Utara
Prof. dr. M. Fauzie sahil, SpOG (K), SpOG (K), Prof. dr. M. Jusuf
Hanafiah, SpOG (K); Prof. dr. Djafar Siddik, SpOG (K); Prof. dr.
Hamonangan Hutapea, SpOG (K); Prof. DR. dr. M. Thamrin
Tanjung, SpOG (K); Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG (K);
Prof. dr. T. M. Hanafiah, SpOG (K); Prof. dr. Budi R. Hadibroto,
SpOG (K); dan Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG (K); yang
secara bersama-sama telah berkenan menerima saya
untuk mengikuti pendidikan dokter spesialis di Departemen
Obstetri dan Ginekologi.
3. Prof. dr. H. M. Fauzie sahil, SpOG (K) dan dr. Sarah Dina,
M.Ked(OG), SpOG (K) yang telah memberikan arahan
yang
luar
penelitian
biasa
ini
meluangkan
kepada
sekaligus
waktu
yang
saya
dalam
membimbing
sangat
melakukan
saya
berharga
dan
hingga
penulisan tesis ini selesai.
4. dr. Johny Marpaung, M.Ked(OG), SpOG(K), dr. Yostoto B.
Kaban, SpOG (K), dr.Iman Helmi Effendi, M.Ked(OG),
SpOG(K) selaku penyanggah dan narasumber yang dengan
penuh kesabaran telah meluangkan waktu yang sangat berharga
untuk membimbing, memeriksa dan melengkapi penulisan tesis ini
hingga selesai.
5. dr. Putri C. Eyanoer, MPH selaku pembimbing statistic saya yang
telah meluangkan waktu dan pikiran dalam membimbing saya.
6. dr. Letta S. Lintang, M.Ked(OG), SpOG(K) se lak u Ibu An gkat
s a ya se lama menja lan i masa pendidikan, yang telah
banyak memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya
selama dalam pendidikan.
iii
Universitas Sumatera Utara
7. dr. Cut Adeya Adella, SpOG.K selaku pembimbing refarat
magister
saya
yang
berjudul
“Biomarker-biomarker
Prediktor Respon Pengobatan Pada Kanker Serviks”.
8. Seluruh Staf Pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi
FK-USU
Medan,
yang
secara
langsung
telah
banyak
membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir
pendidikan. Semoga Allah SWT membalas budi baik guru-guru
saya.
9. Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah memberikan
kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama
mengikuti pendidikan Magister Kedokteran Klinis Obstetri dan
Ginekologi di Departemen Obstetri dan Ginekologi.
10. Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan beserta staf yang telah
memberi kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja
sama selama bertugas di Rumah sakit tersebut.
11. Kepada seluruh teman sejawat PPDS senior, teman
seangkatan saya, rekan-rekan PPDS, dokter muda, bidan,
paramedik, karyawan / karyawati di Departemen Obstetri dan
Ginekologi FK-USU yang telah ikut membantu dan bekerja
sama dengan saya dalam menjalani pendidikan Magister
Kedokteran Klinis Obstetri dan Ginekologi FK-USU/RSUP H.
Adam malik.
Tiada kata yang dapat saya ucapkan selain rasa syukur
kepada Allah SWTdan sembah sujud serta terima kasih yang
tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua orang tua saya
yang sangat saya cintai, Ir. H. Yohny Hartian (Alm) dan Ir. Hj.
Deriati,
MM,
mendoakan,
ya ng
serta
telah
mendidik
membesarkan,
membimbing,
saya
tulus,
dengan
penuh
iv
Universitas Sumatera Utara
kesabaran,serta kasih sayang dari sejak kecil hingga kini, semoga
papa dan mama selalu diberikan kesehatan dan rezeki oleh Allah SWT.
Terima kasih saya ucapkan kepada suami tercinta Kapten
Arm M. Dastin Meta Swandana, SE dan putri saya yang sangat
saya sayangi, Adzra Balqis Syakira Swandana, t e rima ka sih
a tas k asih s a ya n g, semangat serta doa yang diberikan kepada saya,
semoga Allah SWT selalu memberikan kebahagiaan kepada kita.
Kepada
saudara-saudara
kandung
saya
:
Pityt
Puty
Hariandy, SE, Ak dan dr. Try Habibullah Hadiwijaya,saya
ucapkanterima kasih yang sebesar-besarnya atas bantuan, dorongan
semangat, dan doa yang telah diberikan selama ini.
Kepada seluruh Keluarga yang tidak dapat saya sebutkan
namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak
langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, dukungan dan
doa, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya.
Sem o ga A llah SW T senan t iasa membe rikan rahmat
da n h ida yah -Nya kep ada k ita semua. Amin Ya Rabbal ’Alamin.
Medan,
Januari 2017
dr. Ratih Puty Hariandy
v
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
Hal
DAFTAR ISI ........................................................................................... i
DAFTAR GAMBAR ............................................................................. iv
DAFTAR TABEL .................................................................................. v
DAFTAR SINGKATAN ....................................................................... vi
BAB I. PENDAHULUAN ...................................................................... 1
1.1 Latar Belakang ................................................................................ 1
1.2 Rumusan Masalah .......................................................................... 5
1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................ 5
1.4.1 Tujuan Umum ........................................................................ 5
1.4.2 Tujuan Khusus ....................................................................... 5
1.5 Manfaat Penelitian .......................................................................... 6
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ………………………………………........7
2.1 Karsinoma Endometrium ................................................................. 7
2.1.1 Definisi ................................................................................... 7
2.1.2 Klasifikasi ............................................................................... 7
2.1.3 Epidemiologi .......................................................................... 8
2.1.4 Faktor Resiko ...................................................................... 10
2.1.5 Patogenesis ......................................................................... 13
2.1.6 Patologi Karsinoma Endometrium ........................................ 18
2.1.7 Stadium dan Derajat Sel Karsinoma endometrium .............. 19
2.2 Estrogen......................................................................................... 20
2.3 Progesteron .................................................................................. 23
2.3.1 Reseptor Progesteron........................................................... 24
2.3.2 Reseptor Progesteron pada Endometrium Normal .............. 27
2.3.3 Reseptor Progesteron Pada Adenokarsinoma Endometrium 30
2.4 Peran Reseptor Progesteron Terhadap Diferensiasi Sel, Stadium,
dan Prognosis Karsinoma Endometrium .................................... 32
2.5 Pemeriksaan Immunohistokimia Reseptor Progesteron ................ 37
2.6 Kerangka Teori ............................................................................. 42
2.7 Kerangka Konsep .......................................................................... 43
BAB III. METODE PENELITIAN ......................................................... 44
3.1 Desain Penelitian .......................................................................... 44
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ....................................................... 44
3.3 Subjek Penelitian .......................................................................... 44
3.4 Sampel Penelitian .......................................................................... 45
3.5 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ........................................................... 45
3.6 Cara Kerja dan teknik pengumpulan data ...................................... 46
3.7 Prosedur Pemeriksaan Immunohistokimia ..................................... 47
3.7.1 Alat dan bahan penelitian .................................................... 47
3.7.2 Cara Kerja ........................................................................... 47
3.8 Instrumen Penelitian ...................................................................... 48
3.9 Definisi Operasional ....................................................................... 49
3.10 Analisa Data ................................................................................ 51
vi
Universitas Sumatera Utara
3.11 Alur Penelitian ............................................................................. 51
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ......................... 52
4.1 Karakteristik Subyek Penelitian ..................................................... 52
4.2 Ekspresi Reseptor Progesteron pada Sediaan Karsinoma
Endometrium .............................................................................. 55
4.3 Hubungan Ekspresi Reseptor Progesteron dengan Diferensiasi Sel
Pada Karsinoma Endometrium ..................................................... 57
4.4Hubungan Ekspresi Reseptor Progesteron dengan Stadium Karsinoma
Endometrium ................................................................................ 60
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN .................................................. 63
5.1 Kesimpulan .................................................................................... 63
5.2 Saran ............................................................................................ 63
Daftar Pustaka ..................................................................................... 64
Lampiran .............................................................................................. 76
vii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
Hal
Gambar 2.1 Perubahan Perubahan Molekuler Pada Karsinoma
Endometrium Tipe I dan II............................................... 17
Gambar 2.2 Klinikopatologi dan karakteristik molekuler dari karsinoma
endometrium epitelia....................................................... 19
Gambar 2.3 Struktur reseptor progesteron dan protein domain dari PRA,
PRB, dan PRC ................................................................ 25
Gambar 2.4 Mekanisme aksi reseptor progesteron............................. 26
Gambar 2.5 Fase peningkatan dan penurunan ekspresi ER dan PR .. 29
Gambar 2.6 Mekanisme down-regulasi PR ......................................... 32
Gambar 2.7 KalkulasiPerhitungan Allred Score .................................. 39
Gambar 2.8 Imunohistokimia Reseptor Progesteron Pada Karsinoma
Endometrium ................................................................. 41
viii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
Hal
Tabel 2.1 Karsinoma endometrium Tipe I dan II ............................................ 8
Tabel 2.2 Klasifikasi stadium karsinoma endometrium berdasarkan FIGO
2012 .......................................................................................... 19
Tabel 2.3 Sistem skoring instensity score dan proportion score .................. 39
Tabel 2.4 Allred Score ................................................................................. 40
Tabel 2.5 Remmele Score ........................................................................... 41
Tabel 3.1 Tahapan Pewarnaan Reseptor Progesteron ................................ 48
Tabel 3.2 Penilaian Allred score pada ekspresi reseptor progesteron ......... 50
Tabel 3.3 Interpretasi penilaian Allred score ................................................ 50
Tabel 4.1 Distribusi frekuensi berdasarkan karakteristik subjek penelitian .. 53
Tabel 4.2 Ekspresi reseptor progesteron pada karsinoma endometrium ..... 56
Tabel 4.3 Hubungan ekspresi reseptor progesteron dengan diferensiasi sel
pada karsinoma endometrium ..................................................... 57
Tabel 4.4 Korelasi ekspresi reseptor progesteron dengan diferensiasi sel
pada karsinoma endometrium ..................................................... 58
Tabel 4.5 Hubungan ekspresi reseptor progesteron dengan stadium pada
karsinoma endometrium .............................................................. 60
Tabel 4.6 Korelasi ekspresi reseptor progesteron dengan stadium pada
karsinoma endometrium .............................................................. 60
ix
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN
SEER
PR
LVSI
PR-A
PR-B
ER
EMT
ER-α
ER-β
FIGO
IMT
IGF-1
SHBG
K-RAS
PTEN
PIK3CA
mTOR
CTNNB1
MLH1
TSG
MAPK
GSK3β
DNA
TAMs
Cox-2
PGE-2
NF-κB
E2
DHEA
ERE
MPA
GnRH
cAMP
cGMP
PKA
PKC
CAMKII
TFs
CREB
DARPP-32
CDK-1
DKK-1
FOXO-1
Bcl-2
Bax
: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program
: Progesterone Receptor
: Lymphovascular Space Involvement
: Progesteron Receptor -A
: Progesteron Receptor -B
: Estrogen Receptor
: Epithelial-to-Mesenchymal Transition
: Estrogen Receptor -α
: Estrogen Receptor -β
: International Federation of Gynaecology and Obstetrics
: Indeks Massa Tubuh
: Insulin-like Growth Factor-1
: Sex Hormone Binding Globulin
: Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog
: Phosphatase and tensin homolog
:Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic
subunit alpha
: Mammalian Target of Rapamycin
: Catenin (Cadherin-Associated Protein) Beta 1
: Human MutL Homolog 1
: Tumor Supressor Gene
: Mitogen-activated protein kinase
: Glycogen synthase kinase 3 beta
: Deoxyribonucleic Acid
: Tumor-associated macrophages
: cyclooxygenase-2
: Prostaglandin E 2
: Nuclear Factor-κB
: Estradiol
: Dehydroepiandrosterone sulfate
: Estrogen Response Elements
: medroksiprogesteron asetat
: Gonadotropin-releasing hormone
: Cyclic adenosine monophosphate
: Cyclic guanosine monophosphate
: Protein Kinase A
: Protein Kinase C
: Calmodulin-dependent protein kinase II
: Trancription nuclears
: cAMP response element-binding protein
: Dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein-32
: Cyclin-dependent kinase inhibitor
: Dickkopf-related protein-1
: Forkhead box protein O-1
: B-cell lymphoma
: Bcl-associated x protein
x
Universitas Sumatera Utara
EGF
TP53
HER-2
MMP
TIMP
TGF-β
IHC
IS
PS
P4
TCGA
: Epidermal Growth Factor
: Phosphoprotein-53
: Human Epidermal Growth Factor Receptor-2
: Matrix Metalloproteinase
: Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase
:Transforming Growth Factor- β
: Immunohistochemistry
: Intensity Score
: Proportion Score
: Progesterone
: The Cancer Genome Atlas
xi
Universitas Sumatera Utara
HUBUNGAN EKSPRESI RESEPTOR
PROGESTERON DENGAN DIFERENSIASI SEL
DAN STADIUM KARSINOMA ENDOMETRIUM
OLEH :
Ratih Puty Hariandy
PEMBIMBING :
1. Prof. dr. H. M. Fauzie Sahil, SpOG.K
2. dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K
PEMBANDING:
1. dr. Johny Marpaung, M.Ked(OG), SpOG.K
2. dr. Yostoto B. Kaban, SpOG.K
3. dr. Iman Helmi Effendi, M.Ked(OG), SpOG.K
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
2017
Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur saya panjatkan kepada Allah SWT, karena
berkat
Rahmat
dan
Hidayah-Nya
penulisan
tesis
ini
dapat
diselesaikan.
Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas – tugas dan
memenuhi salah satu syarat untuk menyelesaikan pendidikan
MasterKedokteran Klinis Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia
biasa saya menyadari bahwa tesis ini banyak kekurangannya dan
masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya
kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah
perbendaharaan bacaan khususnya tentang :
“HUBUNGAN EKSPRESI RESEPTOR PROGESTERON DENGAN
DIFERENSIASI SEL DAN STADIUM KARSINOMA ENDOMETRIUM”
Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya
menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi –
tingginya kepada yang terhormat :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara; Prof. Dr. RUntung Sitepu, SH,
M.Hum dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara; Dr. dr. Aldy Safrudin Rambe, Sp.S(K), yang telah
memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti
Program
Pendidikan
Dokter
Spesialis
di
Fakultas
Kedokteran USU Medan
2. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG(K), Ketua Departemen Obstetri
dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr M. Fidel Ganis Siregar,
M.Ked(OG), SpOG(K), Wakil Rektor II-USU Medan;
Dr. dr.
Henry Salim Siregar, SpOG(K), Ketua Program Studi Dokter
Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; dr. M. Rhiza
Z. Tala, M.Ked(OG), SpOG(K), Sekretaris Program Studi Dokter
Spesialis
Obstetri
dan
Ginekologi
FK-USU
Medan,
ii
Universitas Sumatera Utara
Prof. dr. M. Fauzie sahil, SpOG (K), SpOG (K), Prof. dr. M. Jusuf
Hanafiah, SpOG (K); Prof. dr. Djafar Siddik, SpOG (K); Prof. dr.
Hamonangan Hutapea, SpOG (K); Prof. DR. dr. M. Thamrin
Tanjung, SpOG (K); Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG (K);
Prof. dr. T. M. Hanafiah, SpOG (K); Prof. dr. Budi R. Hadibroto,
SpOG (K); dan Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG (K); yang
secara bersama-sama telah berkenan menerima saya
untuk mengikuti pendidikan dokter spesialis di Departemen
Obstetri dan Ginekologi.
3. Prof. dr. H. M. Fauzie sahil, SpOG (K) dan dr. Sarah Dina,
M.Ked(OG), SpOG (K) yang telah memberikan arahan
yang
luar
penelitian
biasa
ini
meluangkan
kepada
sekaligus
waktu
yang
saya
dalam
membimbing
sangat
melakukan
saya
berharga
dan
hingga
penulisan tesis ini selesai.
4. dr. Johny Marpaung, M.Ked(OG), SpOG(K), dr. Yostoto B.
Kaban, SpOG (K), dr.Iman Helmi Effendi, M.Ked(OG),
SpOG(K) selaku penyanggah dan narasumber yang dengan
penuh kesabaran telah meluangkan waktu yang sangat berharga
untuk membimbing, memeriksa dan melengkapi penulisan tesis ini
hingga selesai.
5. dr. Putri C. Eyanoer, MPH selaku pembimbing statistic saya yang
telah meluangkan waktu dan pikiran dalam membimbing saya.
6. dr. Letta S. Lintang, M.Ked(OG), SpOG(K) se lak u Ibu An gkat
s a ya se lama menja lan i masa pendidikan, yang telah
banyak memberikan nasehat yang bermanfaat kepada saya
selama dalam pendidikan.
iii
Universitas Sumatera Utara
7. dr. Cut Adeya Adella, SpOG.K selaku pembimbing refarat
magister
saya
yang
berjudul
“Biomarker-biomarker
Prediktor Respon Pengobatan Pada Kanker Serviks”.
8. Seluruh Staf Pengajar Departemen Obstetri dan Ginekologi
FK-USU
Medan,
yang
secara
langsung
telah
banyak
membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir
pendidikan. Semoga Allah SWT membalas budi baik guru-guru
saya.
9. Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah memberikan
kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama
mengikuti pendidikan Magister Kedokteran Klinis Obstetri dan
Ginekologi di Departemen Obstetri dan Ginekologi.
10. Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan beserta staf yang telah
memberi kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja
sama selama bertugas di Rumah sakit tersebut.
11. Kepada seluruh teman sejawat PPDS senior, teman
seangkatan saya, rekan-rekan PPDS, dokter muda, bidan,
paramedik, karyawan / karyawati di Departemen Obstetri dan
Ginekologi FK-USU yang telah ikut membantu dan bekerja
sama dengan saya dalam menjalani pendidikan Magister
Kedokteran Klinis Obstetri dan Ginekologi FK-USU/RSUP H.
Adam malik.
Tiada kata yang dapat saya ucapkan selain rasa syukur
kepada Allah SWTdan sembah sujud serta terima kasih yang
tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua orang tua saya
yang sangat saya cintai, Ir. H. Yohny Hartian (Alm) dan Ir. Hj.
Deriati,
MM,
mendoakan,
ya ng
serta
telah
mendidik
membesarkan,
membimbing,
saya
tulus,
dengan
penuh
iv
Universitas Sumatera Utara
kesabaran,serta kasih sayang dari sejak kecil hingga kini, semoga
papa dan mama selalu diberikan kesehatan dan rezeki oleh Allah SWT.
Terima kasih saya ucapkan kepada suami tercinta Kapten
Arm M. Dastin Meta Swandana, SE dan putri saya yang sangat
saya sayangi, Adzra Balqis Syakira Swandana, t e rima ka sih
a tas k asih s a ya n g, semangat serta doa yang diberikan kepada saya,
semoga Allah SWT selalu memberikan kebahagiaan kepada kita.
Kepada
saudara-saudara
kandung
saya
:
Pityt
Puty
Hariandy, SE, Ak dan dr. Try Habibullah Hadiwijaya,saya
ucapkanterima kasih yang sebesar-besarnya atas bantuan, dorongan
semangat, dan doa yang telah diberikan selama ini.
Kepada seluruh Keluarga yang tidak dapat saya sebutkan
namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak
langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, dukungan dan
doa, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya.
Sem o ga A llah SW T senan t iasa membe rikan rahmat
da n h ida yah -Nya kep ada k ita semua. Amin Ya Rabbal ’Alamin.
Medan,
Januari 2017
dr. Ratih Puty Hariandy
v
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
Hal
DAFTAR ISI ........................................................................................... i
DAFTAR GAMBAR ............................................................................. iv
DAFTAR TABEL .................................................................................. v
DAFTAR SINGKATAN ....................................................................... vi
BAB I. PENDAHULUAN ...................................................................... 1
1.1 Latar Belakang ................................................................................ 1
1.2 Rumusan Masalah .......................................................................... 5
1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................ 5
1.4.1 Tujuan Umum ........................................................................ 5
1.4.2 Tujuan Khusus ....................................................................... 5
1.5 Manfaat Penelitian .......................................................................... 6
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ………………………………………........7
2.1 Karsinoma Endometrium ................................................................. 7
2.1.1 Definisi ................................................................................... 7
2.1.2 Klasifikasi ............................................................................... 7
2.1.3 Epidemiologi .......................................................................... 8
2.1.4 Faktor Resiko ...................................................................... 10
2.1.5 Patogenesis ......................................................................... 13
2.1.6 Patologi Karsinoma Endometrium ........................................ 18
2.1.7 Stadium dan Derajat Sel Karsinoma endometrium .............. 19
2.2 Estrogen......................................................................................... 20
2.3 Progesteron .................................................................................. 23
2.3.1 Reseptor Progesteron........................................................... 24
2.3.2 Reseptor Progesteron pada Endometrium Normal .............. 27
2.3.3 Reseptor Progesteron Pada Adenokarsinoma Endometrium 30
2.4 Peran Reseptor Progesteron Terhadap Diferensiasi Sel, Stadium,
dan Prognosis Karsinoma Endometrium .................................... 32
2.5 Pemeriksaan Immunohistokimia Reseptor Progesteron ................ 37
2.6 Kerangka Teori ............................................................................. 42
2.7 Kerangka Konsep .......................................................................... 43
BAB III. METODE PENELITIAN ......................................................... 44
3.1 Desain Penelitian .......................................................................... 44
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ....................................................... 44
3.3 Subjek Penelitian .......................................................................... 44
3.4 Sampel Penelitian .......................................................................... 45
3.5 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ........................................................... 45
3.6 Cara Kerja dan teknik pengumpulan data ...................................... 46
3.7 Prosedur Pemeriksaan Immunohistokimia ..................................... 47
3.7.1 Alat dan bahan penelitian .................................................... 47
3.7.2 Cara Kerja ........................................................................... 47
3.8 Instrumen Penelitian ...................................................................... 48
3.9 Definisi Operasional ....................................................................... 49
3.10 Analisa Data ................................................................................ 51
vi
Universitas Sumatera Utara
3.11 Alur Penelitian ............................................................................. 51
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ......................... 52
4.1 Karakteristik Subyek Penelitian ..................................................... 52
4.2 Ekspresi Reseptor Progesteron pada Sediaan Karsinoma
Endometrium .............................................................................. 55
4.3 Hubungan Ekspresi Reseptor Progesteron dengan Diferensiasi Sel
Pada Karsinoma Endometrium ..................................................... 57
4.4Hubungan Ekspresi Reseptor Progesteron dengan Stadium Karsinoma
Endometrium ................................................................................ 60
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN .................................................. 63
5.1 Kesimpulan .................................................................................... 63
5.2 Saran ............................................................................................ 63
Daftar Pustaka ..................................................................................... 64
Lampiran .............................................................................................. 76
vii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
Hal
Gambar 2.1 Perubahan Perubahan Molekuler Pada Karsinoma
Endometrium Tipe I dan II............................................... 17
Gambar 2.2 Klinikopatologi dan karakteristik molekuler dari karsinoma
endometrium epitelia....................................................... 19
Gambar 2.3 Struktur reseptor progesteron dan protein domain dari PRA,
PRB, dan PRC ................................................................ 25
Gambar 2.4 Mekanisme aksi reseptor progesteron............................. 26
Gambar 2.5 Fase peningkatan dan penurunan ekspresi ER dan PR .. 29
Gambar 2.6 Mekanisme down-regulasi PR ......................................... 32
Gambar 2.7 KalkulasiPerhitungan Allred Score .................................. 39
Gambar 2.8 Imunohistokimia Reseptor Progesteron Pada Karsinoma
Endometrium ................................................................. 41
viii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
Hal
Tabel 2.1 Karsinoma endometrium Tipe I dan II ............................................ 8
Tabel 2.2 Klasifikasi stadium karsinoma endometrium berdasarkan FIGO
2012 .......................................................................................... 19
Tabel 2.3 Sistem skoring instensity score dan proportion score .................. 39
Tabel 2.4 Allred Score ................................................................................. 40
Tabel 2.5 Remmele Score ........................................................................... 41
Tabel 3.1 Tahapan Pewarnaan Reseptor Progesteron ................................ 48
Tabel 3.2 Penilaian Allred score pada ekspresi reseptor progesteron ......... 50
Tabel 3.3 Interpretasi penilaian Allred score ................................................ 50
Tabel 4.1 Distribusi frekuensi berdasarkan karakteristik subjek penelitian .. 53
Tabel 4.2 Ekspresi reseptor progesteron pada karsinoma endometrium ..... 56
Tabel 4.3 Hubungan ekspresi reseptor progesteron dengan diferensiasi sel
pada karsinoma endometrium ..................................................... 57
Tabel 4.4 Korelasi ekspresi reseptor progesteron dengan diferensiasi sel
pada karsinoma endometrium ..................................................... 58
Tabel 4.5 Hubungan ekspresi reseptor progesteron dengan stadium pada
karsinoma endometrium .............................................................. 60
Tabel 4.6 Korelasi ekspresi reseptor progesteron dengan stadium pada
karsinoma endometrium .............................................................. 60
ix
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN
SEER
PR
LVSI
PR-A
PR-B
ER
EMT
ER-α
ER-β
FIGO
IMT
IGF-1
SHBG
K-RAS
PTEN
PIK3CA
mTOR
CTNNB1
MLH1
TSG
MAPK
GSK3β
DNA
TAMs
Cox-2
PGE-2
NF-κB
E2
DHEA
ERE
MPA
GnRH
cAMP
cGMP
PKA
PKC
CAMKII
TFs
CREB
DARPP-32
CDK-1
DKK-1
FOXO-1
Bcl-2
Bax
: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program
: Progesterone Receptor
: Lymphovascular Space Involvement
: Progesteron Receptor -A
: Progesteron Receptor -B
: Estrogen Receptor
: Epithelial-to-Mesenchymal Transition
: Estrogen Receptor -α
: Estrogen Receptor -β
: International Federation of Gynaecology and Obstetrics
: Indeks Massa Tubuh
: Insulin-like Growth Factor-1
: Sex Hormone Binding Globulin
: Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog
: Phosphatase and tensin homolog
:Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic
subunit alpha
: Mammalian Target of Rapamycin
: Catenin (Cadherin-Associated Protein) Beta 1
: Human MutL Homolog 1
: Tumor Supressor Gene
: Mitogen-activated protein kinase
: Glycogen synthase kinase 3 beta
: Deoxyribonucleic Acid
: Tumor-associated macrophages
: cyclooxygenase-2
: Prostaglandin E 2
: Nuclear Factor-κB
: Estradiol
: Dehydroepiandrosterone sulfate
: Estrogen Response Elements
: medroksiprogesteron asetat
: Gonadotropin-releasing hormone
: Cyclic adenosine monophosphate
: Cyclic guanosine monophosphate
: Protein Kinase A
: Protein Kinase C
: Calmodulin-dependent protein kinase II
: Trancription nuclears
: cAMP response element-binding protein
: Dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein-32
: Cyclin-dependent kinase inhibitor
: Dickkopf-related protein-1
: Forkhead box protein O-1
: B-cell lymphoma
: Bcl-associated x protein
x
Universitas Sumatera Utara
EGF
TP53
HER-2
MMP
TIMP
TGF-β
IHC
IS
PS
P4
TCGA
: Epidermal Growth Factor
: Phosphoprotein-53
: Human Epidermal Growth Factor Receptor-2
: Matrix Metalloproteinase
: Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase
:Transforming Growth Factor- β
: Immunohistochemistry
: Intensity Score
: Proportion Score
: Progesterone
: The Cancer Genome Atlas
xi
Universitas Sumatera Utara