Hubungan Ekspresi Reseptor Progesteron Dengan Diferensiasi Sel dan Stadium Karsinoma Endometrium

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1.

Karsinoma Endometrium

2.1.1 Definisi
Karsinoma

endometrium

adalah

tumor

ganas

epitel

primer

di

endometrium, umumnya dengan diferensiasi glandular dan berpotensi mengenai
miometrium

dan

menyebar

jauh.

Karsinoma

endometrium

endometrioid

merupakan jenis yang paling banyak dijumpai, mencapai lebih dari 75-90% dari
seluruh kasus karsinoma endometrium.1

2.1.2. Klasifikasi
Secara klinis, histologi dan biologi, karsinoma endometrium terbagi
menjadi dua kategori, yaitu tipe I dan tipe II.Tipe I karsinoma endometrium
merupakan karsinoma yang terkait dengan paparan estrogen secara terus
menerus

(unopposed

estrogen),

low

grade

(well

hingga

moderately

differentiated), berasal dari hiperplasia endometrial atipikal dengan jenis histologi
umumnya endometrioid dan reseptor hormon positif. Tipe I dikaitkan dengan
temuan gejala-gejala klinis seperti obesitas, hipertensi, dan diabetes. Sedangkan
pada tipe II tidak dikaitkan dengan stimulasi estrogen tetapi dengan atrofi dimana
tipe II merupakan tumor diferensiasi buruk, dan mempunyai klinis yang lebih
agresif.5,6
Kedua tipe karsinoma endometrium dapat dibedakan dari gambaran yang
dijumpai. Perbedaan keduanya dapat dilihat pada tabel 2.1.

21

Universitas Sumatera Utara

Tabel 2.1. Karsinoma Endometrium Tipe I dan II: Perbedaan Gambaran5,12
Gambaran
Paparan estrogen

Tipe I

Tipe II

Ya

Tidak

Ya

Tidak

Status menopause

Pre- dan perimenopause

Postmenopause

Hiperplasia

Ya

Tidak

Ras

Putih

Hitam

Derajat tumor

Rendah (grade 1-2)

Tinggi (grade 3)

Invasi miometrial

Minimal

Dalam

Rendah

Tinggi

Dikaitkan dengan obesitas,
hyperlipidemia, dan diabetes
mellitus

Potensi untuk metastasis ke
limfogen

Serous, clear

Subtipe spesifik

Endometrioid

Sifat

Stabil

Agresif

Tinggi

Rendah

86%

59%

Sensitifitas terhadap
progestagen
Outcome (5-year survival)

cell

2.1.3. Epidemiologi

Berdasarkan data International Federation of Gynaecology and

Obstetrics (FIGO) pada tahun 2012, karsinoma endometrium merupakan
keganasan yang sering dijumpai dengan 290.000 kasus baru setiap
tahunnya. Insidensinya lebih tinggi pada negara dengan penghasilan
tinggi (5,5%) dibandingkan dengan negara dengan penghasilan rendah
(4,2%).15
Pada tahun 2012, sekitar 527.600 wanita didiagnosa dengan karsinoma
endometrium di seluruh dunia. Berdasarkan data Surveillance, Epidemiology,
and End Results Program (SEER), diperkirakan kasus baru karsinoma

22

Universitas Sumatera Utara

endometrium di Amerika Serikat adalah 25,4 per 100.000 wanita per tahun
dengan angka kematian sebesar 4,5 per 100.000 wanita per tahun dan
diestimasi terdapat 60.050 kasus baru dengan 10.470 kematian pada tahun
2016.3,4Sebagian besar karsinoma endometrium didiagnosa pada stadium

awal (75%) dengan angka ketahanan hidup mencapai 75%. Menurut
penelitian Holman et al, insidensi terbanyak terdapat pada kelompok usia

55 – 64 tahun yaitu 31,8%.16Peningkatan insidensi yang signifikan terjadi
antara tahun 1960 dan 1975 di Amerika bagian Utara yang diduga
disebabkan karena meningkatnya penggunaan estrogen eksogen dalam
terapi sulih hormon pada wanita postmenopause.17
Berdasarkan hasil penelitian yang dilakukan oleh Tulumang et al di
RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado periode 2013 – 2015 didapatkan 36
kasus karsinoma endometrium. Kasus terbanyak dijumpai pada kelompok
usia ≥ 51 tahun yaitu sebesar 66,7% sedangkan kasus paling sedikit pada
kelompok usia 41 – 45 tahun sebesar 5,55%.1
Seiring dengan meningkatnya usia harapan hidup dan obesitas, insidensi
karsinoma endometrium juga mengalami peningkatan. Hal ini juga berhubungan
dengan meningkatnya status kesehatan. Usia harapan hidup kaum wanita yang
semakin tinggi mengakibatkan jumlah wanita berusia lanjut semakin banyak yang
diiringi dengan penggunaan terapi hormon pengganti untuk mengatasi gejalagejala menopausenya.8

2.1.4. Faktor risiko
Faktor-faktor resiko yang meningkatkan resiko karsinoma endometrium
adalah sebagai berikut:

23

Universitas Sumatera Utara

1. Premenopause
a. Terpapar estrogen endogen
-

Siklus anovulatoar

-

Sindroma ovarium polikistik

-

Obesitas

-

Tumor yang mensekresikan estrogen

b. Sindroma herediter
-

Karsinoma kolorektal nonpoliposis herediter

-

Mutasi BRCA1

2. Post menopause
a. Terpapar estrogen endogen
-

Obesitas morbid

-

Tumor yang mensekresikan estrogen

-

Sirosis hepatis

b. Terpapar estrogen eksogen
-

Penggunaan estrogen eksogen tanpa progestin

-

Penggunaan tamoksifen

c. Sindroma herediter
-

Karsinoma kolorektal nonpoliposis herediter

-

Mutasi BRCA118

Semua faktor yang menyebabkan paparan estrogen secara terus
menerus akan meningkatkan resiko terjadinya karsinoma endometrium, terutama
karsinoma endometrium tipe I. Terapi estrogen sebagai pengganti hormon yang
digunakan dalam sindroma menopause akan meningkatkan resiko karsinoma

24

Universitas Sumatera Utara

endometrium sebanyak 2-20 kali, dimana peningkatan resiko berhubungan
dengan durasi penggunaan. Paparan estrogen endogen secara terus menerus
terjadi pada anovulasi kronis (sindroma ovarium polikistik), tumor yang
mensekresikan estrogen (tumor sel granulosa), dan terjadinya konversi perifer
androgen menjadi estron di jaringan adiposa yang berlebihan juga meningkatkan
resiko hiperplasia dan karsinoma endometrium. Penyebab lain terjadinya
anovulasi adalah nuliparitas, infertilitas, penyakit tiroid, hiperprolaktinemia, dan
obat-obatan seperti antipsikotik.17,18
Karsinoma endometrium lebih sering terjadi pada wanita dengan
nuliparitas, dimana resikonya meningkat 2-3 kali. Hal ini dikaitkan dengan
terjadinya anovulasi kronis yang menyebabkan kondisi unopposed estrogen.
Penelitian yang dilakukan oleh Metcalf et al mendapatkan bahwa nuliparitas
dikaitkan dengan karsinoma endometrium. Sedangkan pada penelitian Wang et
al tidak didapatkan hubungan antara nuliparitas dan patologi endometrium.19
Obesitas merupakan faktor resiko yang telah banyak diketahui dalam
menyebabkan multipel tipe kanker, kematian yang disebabkan kanker, dan
penyebab kematian lainnya. Diantara semuanya, peningkatan indeks massa
tubuh (IMT) dan obesitas dikaitkan dengan tingginya insidensi dan kematian
oleh karsinoma endometrium.20Epidemik obesitas morbid di AS memiliki efek
yang besar dalam peningkatan karsinoma endometrium yang faktor resiko bagi
semua usia. Hal ini berhubungan dengan produksi estrogen endogen yang
berlebihan karena aromatisasi androgen menjadi estradiol dan konversi
androstenedion menjadi estron pada jaringan adipose perifer. Selain itu, wanita
premenopause yang gemuk lebih mungkin untuk mengalami anovulasi
kronis.17,18,21
Menurut MacNab W et al, wanita overweight dan obesitas memiliki resiko
2-4 kali menderita karsinoma endometrium. Obesitas mempengaruhi produksi

25

Universitas Sumatera Utara

peptida seperti insulin, Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I), Sex Hormone Binding
Globulin (SHBG) dan hormon steroid (seperti estrogen, progesteron, androgen).
Obesitas pada menopause menyebabkan kelebihan produksi estrogen karena
androgen yang diproduksi oleh kelenjar adrenal dan ovarium dikonversi menjadi
estron

oleh

enzim

aromatase

di

kelenjar

adiposa. Wanita

karsinoma

endometrium dengan obesitas memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan
wanita dengan berat badan normal.2
Obesitas

juga

mempengaruhi

kualitas

hidup

pasien

karsinoma

endometrium yang telah menjalani pengobatan. Berdasarkan penelitian yang
dilakukan oleh Fader et al pasien-pasien karsinoma endometrium yang termasuk
obesitas yang telah menjalani terapi komplit, memiliki kualitas hidup yang lebih
buruk dibandingkan pasien yang tidak obesitas. Dari penelitian ini disimpulkan
bahwa selain diferensiasi sel dan stadium, status obesitas juga menjadi faktor
prognosis pada karsinoma endometrium.22
Tamoksifen, suatu modulator reseptor estrogen selektif, yang bekerja
sebagai antagonis estrogen di jaringan payudara dan sebagai agonis estrogen di
tulang dan jaringan endometrium. Penggunaan tamoksifen meningkatkan 6-8 kali
resiko karsinoma endometrium.Tamoksifen meningkatkan resiko terjadinya
karsinoma endometrium dengan aktivitas agonisnya terhadap reseptor estrogen
pada endometrium (pro-estrogenik).18,21
Wanita dengan karsinoma payudara atau kolon memiliki resiko genetik
yang lebih tinggi untuk mengalami keganasan ginekologi. Wanita dengan
sindroma Lynch dan karsinoma kolorektal nonpoliposis herediter, suatu sindroma
autosomal dominan, mengalami peningkatan resiko karsinoma endometrium dan
ovarium.21,22

26

Universitas Sumatera Utara

2.1.5. Patogenesis
Karsinoma endometrium merupakan suatu keganasan yang dipengaruhi
ketidakseimbangan hormonal (sekitar 80%) yaitu kelebihan estrogen atau
kurangnya progesteron. Pada kondisi fisiologis, efek proliferasi dari estrogen di
endometrium

dilawan

oleh

progesteron,

tetapi

ketiadaan

progesteron

memungkinkan estrogen untuk merangsang onkogenesis melalui regulasi
tranksripsi secara langsung dan tidak langsung.23
Setiap subtipe karsinoma endometrium menunjukkan perubahan genetik
yang spesifik, dimana karsinoma tipe I dikaitkan dengan instabilitas dan mutasi
mikrosatelit pada onkogen K2RAS (Kirsten Rat Sarcoma 2 Viral Oncogene
Homolog), Tumour Suppressor Gene PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog),
PIK3CA (Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalyticsubunit alpha),
CTNNB1 ((Catenin (Cadherin-Associated Protein) Beta 1)), MLH1 (Human MutL
Homolog 1), defek pada perbaikan mismatch DNA, dan kariotipe neardiploid.9,24,25
Tumour suppressor gene PTEN, suatu regulator negatif dari jalur
PI3K/AKT/mTOR, mengalami mutasi dan hilang pada 80% kasus

tumor

endometrioid. Mutasi PIK3CA, yang mengkode regulasi subunit dari PI3K, p85α,
mengalami mutasi sebesar 43% pada karsinoma endometrium.12
PTEN merupakan protein dengan fungsi tirosin kinase yang bertindak
sebagai tumor suppressor gene (TSG) yang memiliki aktivitas fosfatase lipid dan
protein. Mutasi PTEN teridentifikasi pada 40% karsinoma endometrioid dimana
mutasi PTEN dikaitkan dengan grade 1 karsinoma endometroid dengan
prognosis yang lebih baik.26 PTEN sebagai tumor suppressor gene diekspresikan
terutama

pada

lingkungan

yang

kaya

estrogen;

dimana

progestagen

mempengaruhi ekspresi dari PTEN dan membantu involusi dari sel endometrium
yang mengalami mutasi PTEN dalam beberapa keadaan histopatologi.9

27

Universitas Sumatera Utara

Fosfatase lipid dari PTEN akan menyebabkan penghentian siklus sel
pada G2/S checkpoint.

PTEN juga memediasi

up-regulasi mekanisme

proapoptosis oleh AKT-dependent. PTEN memiliki efek yang berlawanan dengan
PI3KCA (regulator negatif) untuk mengontrol kadar AKT terfosforilasi. Mutasi
PTEN akan menyebabkan peningkatan aktivitas PI3KCA. Aktivitas fosfatase
protein akan menyebabkan inhibisi pembentukan adhesi fokal, penyebaran sel,
migrasi, dan inhibisi growth factor melalui sinyal MAPK (Mitogen-activated
protein kinase). Hilangnya atau perubahan fungsi PTEN akan menyebabkan
pertumbuhan sel yang tidak terkontrol dan hilangnya apoptosis.27,28,29
K-ras (onkogen) berperan dalam regulasi pertumbuhan dan diferensiasi
sel melalui sinyal transduksi dari reseptor transmembran yang teraktivasi. KRAS
mengalami mutasi pada 43% kasus karsinoma endometrium. β-catenin
merupakan komponen unit protein dari E-cadherin yang penting dalam
diferensiasi sel, menjaga keseimbangan arsitektur jaringan normal serta memiliki
peranan penting dalam transduksi sinyal.12,27,28,29
Hilangnya fungsi PTEN dan mutasi K-ras memiliki efek yang sinergis
dengan ekspresi ER dan PR. Estradiol menghambat efek GSK3β (Glycogen
synthase kinase 3 beta)melalui stimulasi protein kinase-B (Akt). Progesteron
menghambat jalur ini dengan cara memblok fosforilasi Akt sehingga tidak terjadi
inaktivasi GSK3β. Penelitian yang dilakukan oleh Kim et al pada hewan
percobaan menunjukkan bahwa adanya penurunan ekspresi kedua isoform PR
pada Ptend/dK-rasG12D. Penurunan ekspresi PR merupakan penyebab dari proses
karsinogenesis. Penelitian ini juga menunjukkan bahwa hilangnya fungsi PTEN
dan mutasi K-ras akan menurunkan ekspresi PR dan sebaliknya.30 Penelitian
yang dilakukan oleh Samulak et al juga menunjukkan adanya penurunan
ekspresi PTEN, ER dan PR pada mayoritas pasien karsinoma endometrium.31

28

Universitas Sumatera Utara

Hasil yang sama juga didapatkan dari penelitian oleh Kim et al juga
menunjukkan adanya penurunan ekspresi PTEN, ER dan PR pada mayoritas
pasien karsinoma endometrium. Pada penelitian ini dilakukan pemberian derivat
progesteron.

Pemberian

progesteron

mempengaruhi

penurunan

proses

karsinogenesis melalui sinyal PTEN/PI3K/Akt.32
Sebaliknya karsinoma endometrium tipe II (serous dan clear cell
carcinoma) tidak terkait dengan faktor resiko estrogenik atau peningkatan kadar
hormon dan karsinoma endometrium tipe ini diduga berkembang dari karsinoma
endometrium intraepitelial yang merupakan transformasi lesi malignan dari
permukaan epitel endometrium. Serous carcinoma dan karsinoma endometrium
intraepitelial berhubungan dengan mutasi p53 dan akumulasi protein p53 yang
abnormal.Setelah terjadi kerusakan DNA, nuclear p53 berakumulasi dan
menyebabkan penghentian siklus sel dengan menghambat fosforilasi cyclin-D1
sehingga tidak terjadi apoptosis. Perubahan molekuler lain pada karsinoma
endometrium tipe II dapat dilihat pada Gambar 2.1.28
Menurut Sherman, terdapat ada dua jenis karsinogenesis endometrium
yaitu jalur klasik yang terkait dengan hormon (estrogen dan progesteron) dan
jalur alternatif yang tidak terkait dengan perubahan hormon. Jalur klasik diajukan
sebagai mekanisme dimana tumor berkembang dari prekursor hiperplastik dalam
suatu lingkungan yang kaya estrogen dengan jenis histologi endometrioid (yang
utama). Sedangkan pada jalur alternatif, jalur yang terjadi diduga disebabkan
perkembangan tumor agresif, tidak dikaitkan dengan hiperplasia maupun
estrogen yang berlebihan dengan jenis histologi serous atau clear cell.26
Beberapa penelitian mengaitkan ekspresi gen dan reseptor hormon
terhadap prognosis karsinoma endometrium. Seperti penelitian yang dilakukan
oleh Kalogiannidis et al menunjukkan bahwa ekspresi p53, bcl-2,PR, dan ER

29

Universitas Sumatera Utara

berkorelasi dengan prognosis (stadium, diferensiasi sel, dan angka ketahanan
hidup pasien).33

Gambar 2.1. Perubahan Molekuler Pada Karsinoma Endometrium Tipe I dan
II.26
Penelitian

baru-baru

ini

menyebutkan

bahwa

komponen

microenvironment tumor merupakan faktor penting untuk perkembangan sel
tumor.Tumor-associated macrophages (TAMs) merupakan komponen inflamasi
utama di stroma.Penelitian yang dilakukan oleh Jiang et al menyimpulkan bahwa
adanya hubungan antara TAM dengan penurunan ekspresi progesteron. TAM
akan mensekresikan faktor inflamasi dan faktor regulator matriks ekstraseluler,
menghambat reaksi antitumor-imun, meningkatkan proses angiogenesis, dan
merusak barrier dari membran basal lokal.34
Inflamasi kronis akan menyebabkan pembentukan radikal bebas dan
meng-up-regulasi cyclooxygenase-2 (cox-2) dan Prostaglandin E2 (PGE2) yang
kemudian menyebabkan kerusakan DNA dan merangsang proliferasi sel.
Inflamasi kronis juga akan menyebabkan disregulasi Nuclear Factor-κB(NF-κB)

30

Universitas Sumatera Utara

sehingga menghambat apoptosis, memblok penghentian sel, dan terjadi
pembentukan sitkoin proinflamasi lebih lanjut.34

2.1.6. Patologi Karsinoma Endometrium

Setiap subtipe karsinoma endometrium memiliki perbedaan jenis
histologinya. Tipe I karsinoma endometrium memiliki jenis histologi
endometrioid

(80%)

(adenokarsinoma

yaitu

dengan

adenokarsinoma,

metaplasia

adenoacanthoma

skuamous),

adenoskuamous

(campuran adenokarsinoma dengan skuamous) dan skuamous. Tipe II
sebagian besar terdiri dari jenis clear cell atau serous.35,36,37 Perbedaan
klinikopatologi dan karakteristik molekuler dari karsinoma endometrium
epitelia terdapat pada gambar 2.212

Gambar

2.2.

Klinikopatologi

dan

karakteristik

molekuler

dari

karsinoma

endometrium epitelia.(A) FIGO grade 1 karsinoma endometrioid terdiri dari kelenjar
berbentuk rapi. (B) FIGO grade 3 karsinoma endometrioid dengan pola pertumbuhan
solid. (C) Karsinoma

serous terdiri dari sel atipikal dengan nuklei pleomorfik. (D)

Karsinoma clear-cell terdiri dari sel kuboidal dengan sitoplasma jernih. ER = reseptor
estrogen. PR = reseptor progesteron. MMR = mismatch repair; + = dijumpai/tinggi. - =
tidak dijumpai / rendah. -/+ = kadang-kadang. +/- = sering. FIGO = International

31

Universitas Sumatera Utara

Federation of Gynaecology and Obstetrics. * Sering didiagnosa pada stadium lanjut. †
Ketika didiagnosa pada stadium awal, prognosis lebih bagus dibandingkan dengan
karsinoma serous pada stadium yang sama.

12

2.1.7. Stadium dan Derajat Karsinoma endometrium
Klasifikasi stadium dari karsinoma endometrium menurut FIGO dapat
dilihat pada tabel 2.2 berikut ini.

Tabel 2.2.Klasifikasi Stadium Karsinoma endometrium berdasarkan FIGO
2012.15,38
Stadium
I

Keterangan
Tumor terbatas pada korpus uteri

IA

Tidak atau kurang dari setengah invasi miometrium

IB

Invasi mencapai sama atau lebih dari setengah miometrium

II
III

Tumor menginvasi stroma serviks, tetapi tidak meluas ke
luar uterus
Tumor menyebar secara lokal dan/atau regional

IIIA

Tumor menginvasi serosa korpus uteri dan/atau adneksa

IIIB

Keterlibatan vagina dan/atau parametrium

IIIC
IIIC1
IIIC2
IV
IVA
IVB

Metastasis ke pelvis dan/atau kelenjar getah bening para
aorta
Kelenjar getah bening pelvis positif
Kelenjar getah bening para aorta positif dengan/tanpa
kelenjar getah bening pelvis positif
Tumor menginvasi mukosa buli dan/atau usus, dan/atau
metastasis jauh
Tumor menginvasi mukosa buli dan/atau usus
Metastasis jauh, termasuk metastasis intra abdomen
dan/atau kelenjar getah bening inguinal

Derajat adenokarsinoma :

32

Universitas Sumatera Utara

G1

: derajat diferensiasi adenokarsinoma baik dengan
≤5% nonskuamosa
atau pola pertumbuhan nonmorular padat

G2

: derajat diferensiasi adenokarsinoma dengan 6% sampai 50% non
skuamosa atau pola pertumbuhan nonmorular padat

G3

: lebih dari 50% nonskuamosa atau pola pertumbuhan nonmorular padat
(undiferensiasi)17

2.2.

Estrogen
Estrogen sebagai sex steroid utama pada wanita mempunyai fungsi

penting

dalam

diferensiasi

regulasi

ovarium

proses

dan

seluler

endometrium

seperti

pertumbuhan

manusia.39

Pada

dan

wanita

pramenopause, estrogen dihasilkan di ovarium dan jaringan perifer.
Setelah menopause, ketika ovarium berhenti bekerja, estogen hanya
dihasilkan di daerah perifer, terutama jaringan adiposa, tulang, endotelium
vaskular, sel otot halus aorta, dan otak, demikian juga sel endometrium
yang ganas. Pada daerah perifer, estradiol (E2) dibentuk dari adrenal
dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), dan androstenedione adrenal
atau ovarium. Pada wanita pascamenopause, konsentrasi plasma
DHEAS, DHEA, dan androstenedione relatif tinggi.40Estradiol yang
adekuat dibutuhkan endometrium untuk pertumbuhan endometrium, dan
diikuti stimulasi progesteron menginduksi penerimaan endometrium yang
baik.41
Efek estrogen dimediasi melalui dua reseptor estrogen, ER-α dan
ER-β, yang merupakan superfamily dari reseptor nuclear yang bekerja
sebagai faktor transkripsi yang diaktivasi ligan. ER-α dan ER-β dikode

33

Universitas Sumatera Utara

oleh gen yang berbeda, ESR1 dan ESR2, mengikat elemen respon
estrogen yang sama (EREs) dan meregulasi kelompok gen yang mirip.
Namun, ER-α dan ER-β mempunyai pola ekspresi yang berbeda pada
jaringan, yang bervariasi selama proliferasi dan diferensiasi selular. ER-α
dibutuhkan untuk perkembangan dasar jaringan yang sensitif terhadap
estrogen dan ER-β dibutuhkan untuk organisasi dan perlekatan sel epitel
sehingga berperan dalam diferensiasi morfologi jaringan dan fungsi
maturasinya.39,42,43Kedua ER diekspresikan pada endometrium normal,
tetapi kadar ER-β lebih rendah dibandingkan dengan ER-α. ER-α diduga
berfungsi utama dalam memediasi efek proliferasi estrogen di siklus
endometrium maupun pathogenesis penyakit proliferatif endometrium.43
Estrogen bekerja di endometrium dengan mengikat ER sehingga
menginduksi proliferasi mukosa selama fase proliferasi dan sintesis
reseptor progesteron mempersiapkan endometrium memasuki fase
sekresi. Sebagai faktor transkripsi, reseptor ini ditemukan di nukleus
kelenjar dan sel stroma endometrium selama fase proliferasi.44
Data menunjukkan estrogen bekerja sebagai inisiator tumor dan
promotor tumor. Pada jaringan karsinoma endometrium, peningkatan
kadar estrogen aktif disebabkan oleh sirkulasi dari E1-Sulfate, yang
berasal dari jaringan adiposa. Awalnya E1-Sulfate ditransport dan
ditranslokasi ke sel endometrium, dan kemudian diubah menjadi E2 oleh
aksi HSD17B1. Pada endometrium prakanker, estrogen terbentuk tetapi
dimetabolisme lebih lanjut, sebagai akibat peningkatan kadar CYP1B1
dan penurunan ekspresi proteksi enzim (UGT2B7 dan SULT2B1).

34

Universitas Sumatera Utara

Estrogen bekerja sebagai inisiator karena estrogen dapat menginduksi
mutasi DNA secara langsung pada tumor suppressor dan onkogen.40
ERα dan ERβ dikode oleh gen ESR1 dan ESR2 sebagai faktor
transkripsi. Pada stadium awal karsinoma endometrium, kadar ekspresi
ERα lebih tinggi dari ERβ, sehingga ERα diaktifkan dengan pengikatan
E2. Hal ini menstimulasi ekspresi gen target estrogen sehingga
meningkatkan proliferasi dari sel yang telah bertransformasi, yang
menyebabkan

peningkatan

replikasi

yang

salah

dan

berpotensi

menyebabkan mutasi DNA lebih jauh. Ketika tumor berkembang, ekspresi
ESR1 dan ERS2 menurun, dan kerja klasik estrogen dapat digantikan
oleh kerja non-klasik estrogen. Hal ini menyebabkan stimulasi jalur
pensinyalan intraseluler dan menstimulasi sel kanker lebih lanjut.40
Epitelium

glandular

karsinoma

endometrium

yang

responsif

terhadap hormon mengekspresi PR dan ER. Pada stadium awal,
karsinoma

endometrium

yang

well

differentiated

umumnya

mempertahankan ekspresi kedua reseptor, sedangkan pada stadium
lanjut, tumor yang poor differentiated sering kehilangan satu atau kedua
reseptor tersebut. Estrogen dan progesteron memberikan pengaruhnya
melalui reseptor intra- dan ekstra-nuklear.39
Klasifikasi tumor molekuler, yang meliputi ekspresi PR dan ER,
merupakan bagian integral karakteristik penyakit. Keberadaan reseptor
steroid ER-α, PRA, dan PRB telah dikaitkan dengan perbedaan histologi
secara kuantitatif, respon terhadap terapi, dan potensi metastasis.
Ekspresi ER-α menurun pada karsinoma endometrium dan penurunan

35

Universitas Sumatera Utara

lebih lanjut didapatkan pada derajat karsinoma endometrium yang lebih
lanjut. Demikian halnya pada ekspresi dari satu atau kedua PR didapatkan
menurun atau tidak ada pada karsinoma endometrium, terutama rendah
untuk derajat histologi yang tinggi.39
Segala faktor yang menyebabkan paparan estrogen terus menerus
(contohnya terapi pengganti estrogen, obesitas, siklus anovulatoar, tumor
yang menghasilkan estrogen) meningkatkan resiko terjadinya tumor,
sedangkan faktor yang menurunkan paparan estrogen atau meningkatkan
kadar progesteron (contohnya kontrasepsi oral kombinasi) cenderung
bersifat protektif.45

2.3.

Progesteron
Karsinogenesis endometrium dikaitkan dengan paparan estrogen

tanpa modulasi dari progesteron.Peran progesteron dalam endometrium
terutama

untuk

menginduksi

diferensiasi

sel

dan

mengantagonis

proliferasi sel yang dimediasi oleh estrogen. Progesteron dan bentuk
sintetiknya (medroxyprogesteron acetate atau MPA) telah digunakan
sebagai terapi karsinoma endometrium pada stadium lanjut atau kasus
berulang, dan pada pasien yang ingin mempertahankan fertilitasnya.46
Progesteron mengikat reseptornya dan mengaktifkan transkripsi
dari beberapa gen dimana melibatkan cross-talk dengan jalur signal yang
lain, seperti faktor pertumbuhan dan sitokin. Efek antitumor pada
progesteron terdapat pada ikatannya dengan reseptor progesteron (PRA,

36

Universitas Sumatera Utara

PRB), yang termasuk dalam hormon steroidsuperfamily dari reseptor
nuklear.46

2.3.1 Reseptor Progesteron
Reseptor progesteron merupakan anggota dari superfamily dari reseptor
nuclear. Reseptor ini diaktivasi oleh hormon progesteron sebagai ligand
fisiologisnya yang memiliki beberapa efek seperti diferensiasi endometrium,
penghentian siklus sel, apoptosis, menurunkan inflamasi, mengatur proses
implantasi,

maturasi

epitel

kelenjar

mammae

dan

modulasi

pulsatil

Gonadotropin-releasing hormone (GnRH). Pada manusia, PR dikode oleh gen
PGR yang berada pada kromosom 11q22 dan reseptor ini memiliki dua isoform
utama yaitu A dan B yang berbeda berat molekulnya dimana PRA tidak memiliki
164 asam amino pada N-terminus(Gambar 2.3).47,48
Reseptor progesteron (PR) telah diketahui mempunyai peranan yang
penting dalam prognosis dan terapi karsinoma endometrium. Pada karsinoma
endometrium well-differentiated, umumnya ekspresi PR tetap dipertahankan dan
pengobatan dengan MPAmenunjukkan keberhasilan. Sebaliknya, hilangnya
ekspresi PR merupakan faktor prognostik negatif dan dikaitkan dengan
perkembangan fenotipe yang lebih invasif, dimana terapi MPA hanya sukses
pada 15-20% kasus.49

37

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.3.Struktur Reseptor Progesteron dan Protein Domain dari PRA,
PRB, dan PRC.50

Mekanisme klasik kerja progesteron dimediasi oleh nuclear PRs
menyebabkan interaksi dengan kofaktornya. Efek progesteron dimediasi oleh
second messenger yaitu cyclic adenosine monophosphate (cAMP), Cyclic
guanosine monophosphate (cGMP) dan sinyal kinase ekstraseluler yaitu Protein
Kinase A (PKA), Protein Kinase C (PKC), Calmodulin-dependent protein kinase II
(CaMKII), mengaktivasi kaskade sinyal transduksi MAPK, fosforilasi faktor
transkripsi nuclear (TFs), koaktivator PRs/PR, dan CREB(cAMP response
element-binding protein). Progesteron dan progestin berperan melalui Src
kinase, berinteraksi dengan PRs ekstranuklear untuk mengaktivkan kaskade
MAPK.Progesteron bertindak melalui jalur ekstranuklear PKA/MAPK/DARPP-32
(Dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein-32) yang dapat menyebabkan
penurunan aktivitas fosfatase dan peningkatan fosforilasi dari PR atau
koaktivatornya. Mating stimuli (VCS) dan Agonis Dopamin D1 akan merangsang
aktivasi PKA kemudian akan menyebabkan fosforilasi DARPP-32 yang akan
menghambat

PP1,

dimana

hal

ini

akan

menyebabkan

aktivasi

CREB/PR/koaktivator. VCS merangsang aktivasi PKA dan juga langsung

38

Universitas Sumatera Utara

berinteraksi dengan kaskade MAPK. Neuropeptide, nukleotida, GnRH, dan
PGE2 akan bertindak melalui nuklear PR atau faktor transkripsi lainnya. Interaksi
antara jalur sinyal transduksi akan menyebabkan mekanisme amplifikasi yang
menuju faktor transkripsi nuclear dan/atau koaktivator untuk meregulasi
transkripsi gen dan translasi dalam menjalankan fungsi organ reproduksi wanita
(Gambar 2.4.).51

Gambar 2.4. Mekanisme Aksi Reseptor Progesteron.32

2.3.2. Reseptor Progesteron pada Endometrium Normal
Endometrium manusia adalah suatu jaringan dinamis yang mengalami
suatu siklus yang melibatkan proliferasi, diferensiasi, degenerasi, dan perbaikan
sebagai respon perubahan konsentrasi hormon steroid. Endometrium terdiri dari
dua lapisan yaitu lapisan basal yang akan beregenerasi setelah proses
menstruasi, dan lapisan fungsional. Setiap lapisan ini memiliki dua komponen
utama yaitu epitel, sebagai elemen kelenjar atau epitel superfisial, dan
komponen mesenkim dari stroma.52,53,54
Estrogen merangsang proliferasi sel epitel dan stroma endometrium
selama fase proliferasi pre-ovulasi, sedangkan progesteron merangsang
diferensiasi dan glikogenesis sel kelenjar bersamaan dengan proliferasi dan

39

Universitas Sumatera Utara

perkembangan stroma dari sel pra-desidua. Proliferasi sel kemudian diinhibisi
oleh progesteron selama fase post-ovulasi (luteal) dimana konsentrasinya
cenderung tinggi pada fase sekresi awal.52,53,55,56
Efek estrogen dan progesteron dimediasi oleh reseptornya yaitu ER dan
PR yang berperan pada sel epitel dan stroma endometrium. Pada endometrium
normal, ekspresi PR diinduksi selama fase proliferasi (fase dimana peran
estrogen lebih dominan). Selama fase sekresi, ketika konsentrasi progesteron
maksimal, terjadi aktivasi PR yang menyebabkan penurunan proliferasi epitel
endometrium dan akan berdiferensiasi menjadi fenotip sekresi.Pada fase midsampai akhir sekresi terjadi penurunan ekspresi PR dimana tampak jelas pada
sel kelenjar dan sedikit pada stroma. Perubahan ini berhubungan dengan efek
estrogen dan progesteron pada ekspresi PR, dengan konsentrasi estrogen yang
tinggi pada fase proliferasi merangsang sintesis PR dan down-regulasi ekspresi
reseptor estrogen pascaovulasi.52,53,55,56
Penelitian yang dilakukan oleh Mylonas et al yang menganalisis ekspresi
immunohistokimia ERα, ERβ, dan PR pada endometrium normal. Dari penelitian
ini disimpulkan bahwa ekspresi ERα dan ERβ meningkat selama fase proliferasi
pada kedua sel baik epitel maupun stroma dan menurun secara signifikan dari
fase proliferasi ke fase sekresi dan mencapai ekspresi yang paling lemah pada
fase sekresi akhir, namun intensitas immunostaining ERβ lebih rendah bila
dibandingkan ERα. Ekspresi PR akan semakin menurun secara signifikan
dimana konsentasi yang paling rendah tampak pada fase sekresi akhir. PR
tampaknya diekspresikan dengan baik pada sel stroma. Dari penelitian ini juga
diperoleh adanya hubungan yang signifikan antara ekspresi ERα dan ERβ,
ekspresi ERα dan PR serta ekspresi ERβ dan PR. Penurunan ER yang signifikan
di epitel konsisten dengan penurunan konsentrasi estrogen endometrium

40

Universitas Sumatera Utara

(Gambar 2.5). Umumnya estradiol meng-up-regulasi ekspresi ER dan PR
sedangkan progesteron men-down-regulasi ekspresi kedua reseptor. Ekspresi
reseptor hormon pada karsinoma endometrium bervariasi sekitar 32-77% untuk
ER dan 54-72% untuk PR.7,57,58

A

B

D

C

Gambar 2.5.Fase Peningkatan dan Penurunan Ekspresi ERα dan PR.(A)
Ekspresi ERα yang meningkat pada fase proliferasi, dan (B) menurun pada
fase sekresi. (C) Ekspresi PR menurun di antara fase proliferasi dan (D)
fase sekresi.7,57

Kurangnya aktivitas progesteron menyebabkan tidak terkontrolnya
proliferasi dari sel endometrium sebagai akibat dari tidak terkontrolnya efek
proliferasi estradiol.Normalnya progesteron akan membatasi pertumbuhan dan
proliferasi dari karsinoma endometrium. Ikatan progesteron dengan PRA dan
PRB, kemudian memindahkannya dari sitosol menuju ke nukleus, menghasilkan
cross-talk dengan jalur sinyal growth factor dan sitokin. Setelah memasuki
nukleus, PR memediasi transkripsi gen seperti cyclin-dependent kinase inhibitors
p21 dan p27, sehingga secara signifikan menurunkan proliferasi sel.46,50

41

Universitas Sumatera Utara

Pada beberapa tahun terakhir, ekspresi isoform PRA dan PRB pada
adenokarsinoma endometrium sudah diteliti lebih lanjut. Reseptor progesteron
terdapat pada sel stroma dan miometrium. PRA terdapat pada nukleus dan PRB
lebih dominan di sitoplasma. PRA dan PRB berfungsi sebagai ligand yang
teraktivasi oleh faktor transkripsi. PRA dapat bertindak sebagai repressor
dominan dalam aktivasi PRB dan menghambat aktivitas transkripsi reseptor
androgen, glukokortikoid, dan mineralokortikoid. Selain itu, PRA berperan dalam
inhibisi aktivitas ER; ko-transfeksi PRA.50,52
PRA dan PRB memiliki dua faktor transkripsi yang berbeda dalam
memediasi respon gen dan efek fisiologis. Penelitian yang dilakukan oleh
Kreizman-Shefer et al menyimpulkan bahwa ekspresi PRA menunjukkan pola
yang sama dengan ER-α pada sel kelenjar dan stroma. Transkripsi gen diinduksi
oleh estrogen dan diinhibisi oleh progesteron sehingga ekspresi ER dan PR
saling berhubungan. Pada penelitian ini juga dijumpai adanya hubungan antara
ekspresi PR, ekspresi E-cadherin dan invasi miometrium.14
2.3.3. Reseptor Progesteron Pada Adenokarsinoma Endometrium
Estrogen mempunyai peranan penting dalam karsinogenesis yang
dipengaruhi oleh aktivasi growth factor seperti Insulin-like growth factor (IGFI).Demikian halnya dengan progesteron yang memiliki peranan penting dalam
jalur ini dimana progesteron akan mengaktifkan ekspresi glycodelin yang akan
meng-up-regulasi CDK-I (cyclin-dependent kinase inhibitor) dimana akan
menurunkan aktivitas proliferasi sel. Progesteron juga akan meningkatkan
ekpresi dua inhibitor utama dari sinyal Wnt/β-catenin yaitu DKK1 (Dickkopfrelated protein 1)dan protein FOXO1(Forkhead box protein O1) dimana hal ini
akan menyebabkan siklus sel berhenti dan terjadinya apoptosis. Selain itu,

42

Universitas Sumatera Utara

progesteron juga meningkatkan apoptosis pada sel glandular melalui penurunan
ekspresi gen antiapoptosis Bcl2 (B-cell lymphoma 2) dan Bax(bcl-associated x
protein).Dalam hal ini progesteron disebut sebagai inhibitor natural pada
karsinogenesis endometrium dan ekspresi ER dan PR saling berkaitan.13,58,59,60
Ekspresi PR menurun selama perjalanan karsinoma endometrium, yang
menyebabkan hilangnya inhibisi pertumbuhan yang diregulasi oleh progesteron.
Hilangnya ekspresi PR dapat disebabkan oleh dua hal yaitu tidak adanya PR
atau terjadinya down-regulasi PR.Down-regulasi dari reseptor progesteron sering
menyebabkan karsinogenesis dan kegagalan terapi, yang ditunjukkan dari laju
respon rata-rata dari tumor yang PR melimpah dan yang PR yang kurang (72%
dengan 12%). Selain itu, terapi progesteron juga menyebabkan deplesi dari PR
dalam jaringan target.46
Menurut penelitian yang dilakukan oleh Yang et al ada empat mekanisme
yang menyebabkan terjadinya down-regulasi PR, yaitu:

-

Regulasi dari stabilitas protein dengan mengaktivasi liganddependent dan degradasi proteasomal.

-

Represi miRNA-mediated post-transcriptional.

-

Represi complex-mediated transcriptional yang disebabkan oleh
inhibisi histone deacetylase.

-

Supresi transkripsi melalui metilasi DNA (Gambar 2.6).59

43

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.6. Mekanisme Down-regulasi PR.59

2.4.

Peran Reseptor Progesteron Terhadap Diferensiasi Sel, Stadium,
dan Prognosis Karsinoma Endometrium
Telah diketahui bahwa responsivitas progesteron dalam endometrium

dimediasi oleh kerja terstruktur dari isoform PRA dan PRB. Kedua PRA dan PRB
ditranskripsikan dari dua promotor yang berbeda dalam satu gen tunggal, dan
PRA berbeda dari PRB dari ketiadaan 164 asam amino pada terminus protein
amino.61 Walaupun PRA dan PRB dapat mengaktifkan transkripsi dari gen target
sebagai respon terhadap progesteron, PRA dan PRB mempunyai aktivitas
transkripsi yang berbeda. Telah didokumentasikan bahwa PRB merupakan
aktivator transkripsi yang lebih kuat dibandingkan dengan PRA dan PRA diduga
repressor kuat untuk PRB.58
Terdapat kontradiksi dari bukti klinis mengenai penggunaan ekspresi
isoform PR atau ratio antara kedua isoform sebagai prediktor resiko dan
prognosis dari karsinoma endometrium.Tetapi, data yang ada menunjukkan
bahwa hilangnya atau down-regulasi dari salah satu atau kedua isoform PR pada
jaringan karsinoma endometrium dikaitkan dengan derajat sel yang lebih tinggi.

44

Universitas Sumatera Utara

Regulasi dari ekspresi PR melibatkan beberapa proses yang berbeda termasuk
transkripsi, translasi, dan modifkasi post-translasi.61
Beberapa penelitian membuktikan bahwa ekspresi PR maupun ER
memberikan angka ketahanan hidup yang lebih baiksedangkan hilangnya PR
dikaitkan dengan resistensi progestin dan meningkatkan progresifitas karsinoma
endometrium. Namun pada penelitian lain pendapat tersebut ditolak berdasarkan
hasil penelitian mereka yang menunjukkan tidak ada pengaruh antara diseasefree dan angka ketahanan hidup dengan ekspresi reseptor progesteron maupun
estrogen.62,63
Ada

beberapa

pendapat

mengenai

status

PR

pada

karsinoma

endometrium, dimana ada penelitian yang menunjukkan bahwa PRB dominan
pada karsinoma endometrium pada stadium yang lebih lanjut, namun ada juga
penelitian yang menunjukkan PRA yang lebih dominan.13,57
Dalam penelitian yang dilakukan oleh Ai et al, disebutkan bahwa ekspresi
PR dikaitkan dengan prognosis yang lebih baik pada pasien karsinoma
endometrium yang diterapi dengan progestin.Ekspresi PR, terutama PRB,
mempunyai peranan penting dalam kerja progestin, karena efek inhibisi dari
progestin dalam pertumbuhan sel dan kemampuannya menginvasi terjadi
terutama melalui aktivitas PRB. Penurunan ekspresi PRB dilaporkan mempunyai
prognosa yang lebih jelek pada pasien dengan karsinoma endometrium yang
mengalami resistensi MPA

dalam

pengobatan

karsinoma endometrium.

Resistensi ini juga dihubungkan dengan ekspresi yang berlebihan dari faktor
pertumbuhan seperti Epidermal Growth Factor (EGF).63
Hal ini didukung oleh penelitian yang dilakukan oleh Kim et al pada 315
pasien adenokarsinoma endometrioid menunjukkan bahwa PRA dan PRB positif
berhubungan dengan diferensiasi sel yang lebih baik dan jika rasio PRA/PRB< 1
berhubungan dengan disease-free survival dan angka ketahanan hidup yang

45

Universitas Sumatera Utara

lebih pendek. Dengan kata lain, rasio PRA/PRB dapat digunakan sebagai faktor
prognosis dan menentukan respon terhadap terapi progesteron.13,57
Hilangnya ekspresi PR dikaitkan dengan penyakit stadium akhir dimana
tumor tidak lagi memberikan respon terhadap terapi progesteron. Dalam
penelitian Hanekamp et al yang mengaitkan regulasi in vitro progesteron dari
beberapa gen yang diseleksi, yang memiliki potensi untuk terlibat dalam invasi
dan metastasis, dengan perubahan in vivo pada ekspresi protein yang terkait
selama progresi karsinoma endometrium.48
Kobel et al melakukan penelitian untuk menilai hubungan ekspresi
reseptor progesteron dengan angka ketahanan hidup. Dari penelitian ini
didapatkan bahwa pasien dengan karsinoma endometrium resiko tinggi memiliki
status PR negatif. Angka ketahanan hidup lebih tinggi pada pasien dengan status
PR positif dengan LVSI negatif. Dari penelitian ini disimpulkan bahwa status PR
dapat digunakan sebagai faktor resiko untuk menilai apakah pasien perlu
dilakukan terapi adjuvan.64
Degradasi matriks ekstrasellular merupakan aspek penting dalam
perkembangan karsinoma dan kunci dalam regulasi perkembangan tumor dan
metastasis.

Matrix

metalloproteinase

(MMP)

membran dan matriks ekstrasellular serta

dapat

mendegradasi

basal

memfasilitasi migrasi sel. Inhibitor

MMP yang disebut dengan TIMP (Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase)
dianggap sebagai salah satu regulator MMP yang penting. TIMP merupakan
inhibitor natural MMP. TIMP diduga menghambat pertumbuhan tumor, mencegah
invasi dan meregulasi apoptosis. TIMP juga dapat diregulasi oleh faktor
hormonal. Progesteron menstimulasi ekspresi TIMP. Ketidakseimbangan antara
aktivitas

MMP dan TIMP akan menyebabkan degradasi matrik ekstraselluar

yang kemudian mengakibatkan invasi tumor dan metastasis. Pada karsinoma

46

Universitas Sumatera Utara

endometrium, terjadi peningkatan ekspresi MMP yang merupakan salah satu
prognostik buruk pada karsinoma endometrium.65
Penelitian oleh Horst et al menyimpulkan bahwa hilangnya ekspresi PR
berkorelasi dengan peningkatan derajat histologi dan stadium pada karsinoma
endometrium. Dengan adanya sel kanker akan menyebabkan infiltrasi limfosit T
ke daerah lesi sebagai antikanker. Proses EMT diaktivasi oleh sinyal Wnt/βcatenin dan Transforming Growth Factor-β(TGF-β). Aktivasi jalur ini akan
menyebabkan perangsangan transkripsi Snail1/2 yang akan menyebabkan
degradasi

membran

basal

melalui

perangsangan

MMP

(Matrix

Metalloproteinase), sehingga terjadinya kehilangan penanda epitel seperti Ecadherin dan meningkatnya penanda mesenkim seperti vimentin.59
Hal ini juga sesuai dengan penelitian oleh Kreizman-Shefer et al yang
menyatakan bahwa PR pada sel karsinoma endometrium berkorelasi dengan
diferensiasi sel, histologi, penyebaran ke adneksa, dan rekurensi. Ekspresi PR
menurun hingga negatif pada karsinoma endometrium. Ekspresi PR semakin
menurun dengan meningkatnya derajat histologi sel dan berkorelasi terbalik
dengan invasi miometrium. Hal ini disebabkan karena penurunan ekspresi Echaderin dan peningkatan EMT.

Adanya ERα, ERβ, PRA dan PRB juga

berhubungan dengan respon terapi.14Ehrilch et al melaporkan adanya respon
klinis terhadap pemberian progesteron pada 175 pasien yang menunjukkan PRpositif dan 12% PR-negatif dengan peningkatan angka ketahanan hidup pada
pasien dengan PR-positif dibandingkan dengan PR-negatif. Rekurensi juga lebih
banyak terjadi pada pasien dengan PR-negatif.13
Tomica et al pada penelitiannya menilai ekspresi ER dan PR pada sel
kanker dan miometrium dan hubungannya dengan faktor prognostik pada
karsinoma endometrium. Dari penelitian ini didapatkan bahwa ER positif dan PR

47

Universitas Sumatera Utara

positif pada karsinoma endometrium adalah sebesar 73.7% dan 68.4%.
Hilangnya ekspresi ER berkorelasi dengan ukuran tumor, diferensiasi sel yang
buruk, LVSI positif, dan stadium lanjut. Hilangnya ekspresi PR juga berkorelasi
dengan diferensiasi sel yang buruk, LVSI positif, dan stadium lanjut (III dan IV).
Dalam hal ini, ekspresi PR merupakan marker yang lebih baik dalam menilai
agresifitas karsinoma.66,67
Penelitian oleh Huvila et al yang menilai ekspresi PR pada pasien-pasien
karsinoma endometrium yang mengalami kekambuhan. Pada penelitian ini
didapati bahwa hilangnya ekspresi PR berhubungan dengan terjadinya
kekambuhan pada pasien karsinoma endometrium stadium I dan II. Pada
penelitian ini juga dapat disimpulkan bahwa status PR merupakan prediktor yang
lebih signifikan bila dibandingkan dengan LVSI atau ukuran tumor sehingga
pasien karsinoma endometrium stadium awal dengan PR negatif sangat
dianjurkan untuk diberikan terapi adjuvan yaitu radiasi.68

2.5.

Pemeriksaan Imunohistokimia Reseptor Progesteron
Imunohistokimia / Immunohistochemistry (IHC) adalah suatu metode

untuk mengidentifikasi komponen jaringan yang memiliki ciri tertentu dengan
menggunakan interaksi antara antigen target dan antibodi spesifik yang diberi
label. Imunohistokimia merupakan suatu cara pemeriksaan untuk mengukur
derajat imunitas atau kadar antibodi atau antigen dalam sediaan jaringan.
Pemeriksaan ini membutuhkan jaringan dengan jumlah dan ketebalan yang
bervariasi tergantung dari tujuan pemeriksaan. Penilaian IHC diintrepretasikan
berdasarkan gabungan antara kualitas ikatan antigen dengan antibodi yang
terbentuk di sitoplasma atau inti sel dengan persentase sel yang terwarnai dalam
lapang pandang.69

48

Universitas Sumatera Utara

Beberapa metode penilaian IHC tersebut adalah dengan menggunakan
sistem skoringsebagai berikut:
1)

Intensity Score dan Proportion Score, merupakan sistem skoring dengan
menilai intensitas sel yang terwarnai secara keseluruhan (intensity
score/IS) dan persentase sel tumor yang terwarnai (proportion score/PS).
Pada intensity score ada empat poin yaitu, 0= tidak terwarnai, 1=
terwarnai lemah, 2=terwarnai sedang, 3= terwarnai kuat. Penilaian pada
proportion score adalah = tidak terwarnai, 1= terwarnai