Infeksi Pada Keganasan Hematologi
BAB II
ISI
Leukemia merupakan keganasan yang paling sering terjadi pada anak dan acute
lymphoblastic leukemia (ALL) merupakan subtype yang paling sering terjadi, sekitar 75-80% dari
seluruh kasus. ALL pada anak terdiri dari subtipe biologis yang berbeda-beda yang ditetapkan
berdasarkan morfologi sel, immunophenotype, ekspresi gen dan abnormalitas gen, yang beberapa
diantara nya berhubungan dengan aggresivitas penyakit dan respon pengobatan.4
ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL)
Acute leukemia pada anak merupakan penyakit langka yang meliputi 30% dari keganasan
yang terjadi pada anak dibawah usia 15 tahun. Delapan puluh persen dari 3000 kasus baru leukemia
anak yang terjadi di Amerika Serikat merupakan acute lymphoblastic leukemia (ALL). Dengan regimen
kemoterapi multiagent yang diterapkan sekarang, prognosis untuk anak dengan ALL meningkat
secara drastis, sekitar 80% dari anak-anak dengan ALL tidak relapse untuk jangka waktu yang lama.3
Telah diketahui bahwa radiasi dan substansi kimia mutagen berdampak pada induksi
leukemia namun etiologi pasti untuk ALL tidak dapat diidentifikasi hampir pada semua kasus.
Perubahan genetik merupakan pusat dari perkembangan leukemia. Terjadinya disregulasi dari kode
gen faktor-faktor transkripsi dan hasil subversi dari jalur transkripsi yang mengatur keseimbangan selsel hemopoietic menjelaskan mekanisme terjadinya leukemia. Haemopoiesis juga dapat terganggu
akibat disregulasi aktifitas tyrosine kinase, seperti pada kasus penyatuan gen BCR-ABL1. Dengan kata
lain, pengaktifan mutasi pada reseptor tyrosine kinase untuk growth factor dapat menguntungkan
pertumbuhan dari sel-sel leukemia.4
Menurut sistem klasifikasi berdasarkan morfologi yang dirancang oleh French-American
British (FAB) Cooperative Working Group, ALL dapat dibagi menjadi 3 kategori morfologis, L1, L2 dan
L3 (gambar 1). L1 merupakan subtipe yang paling sering dijumpai, sekitar 90% dari kasus ALL pada
anak. Lymphoblast pada L1 merupakan sel kecil yang memiliki rasio inti-sitoplasma yang tinggi.
Sitoplasma berwarna biru pucat itu hanya sedikit dan terbatas pada sebagian kecil dari batas pinggir
5
Universitas Sumatera Utara
sel. Sel-sel ini memiliki anak inti yang kabur dan sitoplasma yang bervariasi dari bulat hingga bercelah.
Sel-sel yang dikategorikan sebagai L2, yang ditemukan 5% sampai 15% dari kasus pediatrik,
berukuran lebih besar dari L1, menunjukkan variasi ukuran yang nyata, dan memiliki anak inti yang
nyata dan sitoplasma yang berlimpah. Sel-sel ini mungkin sulit untuk dibedakan dari varian M1 pada
leukemia myeloid; diferensiasi harus dibuat berdasarkan pengecatan sitokimia dan marker
permukaan sel. Hanya 1% hingga 2% dari ALL pada anak yang memiliki lymphoblast L3, yang tampak
identik dengan sel Burkitt’s lymphoma, dengan sitoplasma basophilic dan vakuolisasi yang nyata.4
ALL dapat timbul secara tersembunyi ataupun akut, sebagai temuan yang tidak disengaja
pada pemeriksaan darah rutin dari anak tanpa gejala atau pada perdarahan yang mengancam nyawa,
infeksi atau respiratori distress.3 Pada pemeriksaan fisik, anak-anak dengan ALL sering mengalami
pucat, petechiae, anemia, dan perdarahan mukosa. Karena anemia, mereka menjadi lemah dan
lemas, dyspnoe, angina dan kepusingan. Neutropenia dapat menyebabkan terjadinya infeksi. Sakit
tulang dan arthralgia timbul akibat infiltrasi leukemik. Demam dapat disebabkan oleh infeksi atau
sitokin pyrogen seperti interleukin (IL)-1, IL-6 dan tumor necrosis factor yang dilepaskan dari sel-sel
leukemia.4
Komplikasi yang paling sering timbul pada pasien ALL adalah infeksi, yang terlihat pada saat
diagnosis dan selama menjalani terapi. Infeksi, paling sering disebabkan oleh bakteri dan sering
berkaitan dengan granulositopenia, merupakan penyebab utama dari mortalitas terkait dengan
pengobatan pada anak-anak yang mendapat terapi untuk ALL. Bakterimia telah dilaporkan pada 15%30% dari anak-anak yang menjalani kemoterapi untuk ALL, dan kematian yang disebabkan infeksi
serius terjadi pada hingga 3% dari pasien. Setiap pasien demam yang sedang menjalani terapi ALL
harus dipertimbangkan kemungkinan besar adanya bakterimia. Kultur harus segera dilakukan, dan
pasien harus memulai pengunaan antibiotic broad-spectrum dengan aktivitas melawan organism
saluran napas dan cerna sementara menunggu hasil kultur. Seiring dengan meningkatnya intensifitas
dari regimen kemoterapi, infeksi jamur, virus dan parasit juga meningkat dan menyebabkan
morbiditi yang signifikan pada anak-anak dengan ALL.3
PENYAKIT INFEKSI PADA KEGANASAN ANAK
Mayoritas infeksi pada pasien-pasien keganasan dengan granulositopenia disebabkan oleh
mikro-organisme yang berasal dari flora normal pasien tersebut (seperti, bakteri gram-negatif dan
6
Universitas Sumatera Utara
Candida albicans) . Namun, patogen eksogen yang disebarkan melalui udara dan makanan, yang ada
di komunitas ataupun pusat kesehatan, juga dapat menyebabkan infeksi.1 Namun akhirnya,
timbulnya infeksi yang infasif ditentukan oleh virulensi dari organisme yang berkolonisasi dan
keparahan dan tipe gangguan imunitas yang terjadi pada pasien.4
PATOGEN-PATOGEN MAYOR YANG BERTANGGUNG JAWAB UNTUK TERJADINYA INFEKSI PADA
PASIEN KEGANASAN PEDIATRIK
Bakteri
Bakteri menyebabkan mayoritas infeksi yang terjadi pada pasien-pasien compromised dan
terhitung sebagai angka morbidity dan mortality tertinggi (tabel 1.). Diantaranya yang terpenting
adalah koagulasi-positif dan koagulasi-negatif staphylococci dan streptococci (termasuk enterococci
dan α-hemolytic streptococci) yang mana telah menggantikan isolates gram-negatif sebagai
organisme predominant yang menyebabkan infeksi pada pasien keganasan. Walaupun bakterimia
yang disebabkan oleh organism gram-positif secara umum dikaitkan dengan angka mortalitas yang
lebih rendah dibanding yang berkaitan dengan organisme gram-negatif, α-hemolytic viridians
streptococci (Streptococcus mitis dan S. sanguis), yang merupakan flora normal pada rongga mulut,
sekarang dikenal sebagai penyebab komplikasi infeksi serius, khususnya pada pasien yang
mendapatkan cytarabine dosis tinggi. Bakterimia yang disebabkan oleh organisme ini dapat
menyebabkan adult respiratory syndrome (3%-33%); shock (7%-18%); atau endocarditis (8%); yang
berkaitan dengan angka mortalitas antara 6% hingga 30%.7
Bakteri gram-negatif yang paling sering berkaitan dengan infeksi pada compromised host
adalah Escherichia coli. Bakteri gram-negatif yang lebih jarang dijumpai namun tetap penting adalah
spesies Klebsiella, spesies Citrobacter, spesies Enterobacter, Serratia marcescens, spesies
Acinetobacter, spesies non-P. aeruginosa Pseudominas, dan spesies Legionella. Distribusi orgsanisme
ini dapat bervariasi dari rumah sakit ke rumah sakit dan dapat dipengaruhi oleh faktor-faktor
lingkungan, penggunaan antibiotic dan pola resistensi, praktek pengendalian infeksi, dan populasi
pasien yang dirawat.7
7
Universitas Sumatera Utara
1
Meskipun dominasi mereka dalam flora normal, organism anaerobic lebih jarang berkaitan
denga demam, pasien-pasien neutropenia. Organisme anaerobik yang umumnya terisolasi adalah
spesies Bacteriodes dan spesies Clostridium (baik C. perfringens dan nonperfringens). Organismeorganisme ini telah dikaitkan dengan peritonitis, abses abdominal dan pelvis, selulitis perianal dan
gingivitis necrotik. Clostridium septicum dapat menyebabkan infeksi berat yang ditandai oleh syok
septic dan faciitis nekrotik yang proresif dengan myonecrosis, yang sangat jarang terjadi tanpa
8
Universitas Sumatera Utara
demam. Sebagai tambahan, beberapa organism lainnya telah dilaporkan menyebabkan infeksi
sistemik pada individu immunocompromised, termasuk spesies Fusobacterium, spesies Peptococcus,
dan Leptotrichia buccalis.7
Fungi
Infeksi fungi adalah ancaman besar untuk pasien-pasien neutropenia. Mayoritas spesies fungi
yang menyebabkan infeksi serius pada pasien-pasien compromised adalah spesies Candida, spesies
Aspergillus, dan Cryptococcus neoformans. Disseminated mycoses terlihat pada 10-40% dari autopsy
pada pasien-pasien dengan keganasan hematologi, terutama pada pasien-pasien yang diterapi
dengan antibiotic broad-spectrum dan kortikosteroid. Spesies Candida adalah penyebab infeksi yang
paling umum pada anak-anak dengan kanker, dimana C. albicans merupakan isolate terbanyak.7
Patogen Lain
Infeksi yang disebabkan reeaktivasi dari virus herpes simplex (HSV) latent dan virus varicellazoster (VZV) sering terjadi pada pasien-pasien dengan keganasan hematologi, terutama setelah
kemoterapi atau pengobatan dengan kortikosteroid. Infeksi virus lainnya seperti virus-virus saluran
pernapasan (Influenza, Respiratory syncytial virus) dan Erythrovirus (dahulu Parvovirus) B19 terjadi
sesekali. Infeksi parasit primer dan juga reaktivasi infeksi lama, terutama yang diakibatkan oleh
Strongyloides atau Leishmania spp., hanya terjadi pada pasien-pasien yang berada pada daerah
endemik. Protozoa patogen yang sering dijumpai pada anak-anak penderita kanker adalah
Toxoplasma gondii dan Cryptosporidium spesies. Cryptosporidium spesies harus dipertimbangkan ada
pada pasien keganasan pediatrik yang menderita diare berat dan persisten.6
PATOGEGESIS
Barier Pertahanan Fisik
Invasi mikroba dan perkembangan infeksi difasilitasi oleh adanya co-morbiditi,
immunosuppression dan rusaknya barrier anatomi disebabkan oleh kanker itu sendiri atau oleh
9
Universitas Sumatera Utara
kemoterapi atau prosedur invasif. Kemoterapi cytotoxic merusak barisan jaringan epitel,
mengakibatkan hilangnya integritas dari barrier membran mukosa, terutama cytarabine,
anthracyclines (daunarubicin, doxorubicin), methotrexate, 6-mercaptopurine dan 5-fluorouracil.
Berkembangnya mucositis memberi kecenderungan untuk terjadinya infeksi akibat flora normal
pasien itu sendiri dan patogen yang berkolonisasi.6,7
Sebagai tambahan dari rusaknya mukosa, obstruksi mekanik dari saluran tubuh juga dapat
meningkatkan resiko untuk terjadinya infeksi lokal disebabkan oleh cairan tubuh yang menetap dan
pertumbuhan berlebih dari koloni organisme yang berpotensial patogen. Daerah-daerah yang
cenderung untuk terjadi infeksi sekunder akibat obstruksi adalah paru-paru, saluran kemih dan
empedu, dan tuba eustachii.7
Central venous catheters (CVC) dan peripheral catheter adalah alat-alat yang dapat merusak
integritas kulit dan dapat menyebabkan peningkatan signifikan dari resiko infeksi. Satu penelitian
melaporkan perkiraan insiden bakterimia yang 4 kali lipat lenih tinggi pada pasien-pasien neutropenia
yang memakai kateter dibandingkan dengan yang tidak memakai.7
Defek Fagosit
Fagosit (neutrofil, monosit, makrofag dan sel dendrit) merupakan komponen penting dari innate
immune tubuh untuk pertahanan melawan infeksi. Karenanya, setiap penyimpangan dari fungsi atau
jumlah sel-sel ini, akan berakibat pada peningkatan resiko infeksi.6 Polymorphonuclear leukosit dan
monosit merupakan dua komponen terpenting dari pertahanan seluler tubuh dari bakteri dan fungi
invasif. Baik defek kualitatif maupun kuantitatif yang mempengaruhi polymorphonuclear leukosit dan
monosit dapat terjadi pada pasien keganasan.7
Abnormalitas kuantitatif dari fagosit
Granulositopenia merupakan salah satu factor resiko utama untuk terjadinya infeksi serius pada
tubuh yang compromised. Hubungan antara granulositopenia dengan infeksi serius diungkapkan oleh
Bodey dan teman-teman pada tahun 1996 di National Cancer Institute. Para peneliti menyimpulkan
bahwa resiko infeksi berbanding terbalik dengan hitung jumlah netrofil, dan infeksi paling berat
10
Universitas Sumatera Utara
muncul ketika junlah hitung netrofil merosot hingga dibawah 100 sel per mm3. Namun, tidak hanya
jumlah netrofil saja yang merupakan factor resiko penting; durasi netropenia juga merupakan faktor
resiko penting dalam perkembangan infeksi, neutropenia berat yang berlangsung lebih dari 3 minggu
berhubungan dengan adanya 100% resiko untuk infeksi dan angka mortalitas tertinggi. Pasien-pasien
dengan neutropenia yang berlangsung kurang dari 7-10 hari memiliki resiko komplikasi yang lebih
rendah. Bahkan, 95% dari pasien-pasien dengan neutropenia yang berlangsung kurang dari 1 minggu
memiliki respon baik terhadap terapi antibiotik empirik, sementara 2/3 dari pasien dengan
neutropenia yang berlangsung lebih dari 2 minggu memerlukan terapi modifikasi. Untuk kepraktisan,
granulositopenia diartikan sebagai jumlah netrofil sebanyak 500 sel per mm3 atau kurang.6,7
Granulositopenia menyebabkan pasien mudah terkena infeksi bakteri dan fungi. Pada fase awal
neutropenia yang menonjol adalah patogen bakteri. Selama 30 tahun terakhir, telah terjadi
pergeseran bakteri yang menonjol dari bakteri gram negative menjadi bakteri gram positif pada
pasien-pasien kanker dengan nutropenia. Infeksi fungi, walaupun terkadang terlihat pada awal
neutropenia, lebih sering berhubungan dengan granulositopenia yang berkepanjangan.7
Abnormalitas Kualitatif dari Fagosit
Aktifitas mikrobisidal dari granulosit dan monosit melibatkan interaksi kompleks antara sel-sel dan
organisme pada daerah inflamasi. Beberapa fungsi yang penting untuk aktifitas mikrobisidal termasuk
migrasi sel ke daerah inflamasi (chemotaxis), aktifasi sel, fagositosis, dan penghancuran intraseluler
dan ekstraseluler melalui jalur yang tergantung oksigen maupun tidak tergantung oksigen. Fungsi
fagosit yang terganggu merupakan hasil dari pembentukan abses bakteri atau fungi.7
Pada anak-anak dengan kanker, defek kuantitatiflah yang paling mempengaruhi neutrofil
polimorfonuklear; namun, abnormalitas kualitatif dari fagosit dapat terjadi akibat obat-obatan
sitotoksik yang digunakan untuk mengobati kanker (methotrexate, 6-mercaptopurine, vincristine,
vinblastine, cyclophosphamide, carmustine, dan komponen platinum). Obat-obatan ini memiliki
kemampuan untuk menyebabkan penyimpangan dalam produksi superoxide, fagositosis, kemotaksis,
aktifitas microbial, dan aktifitas hexose-monophosphate shunt.7
11
Universitas Sumatera Utara
Defek pada Imunitas yang Diperantarai Sel (CMI)
CMI yang rusak dapat berujung pada terjadinya infeksi yang disebabkan oleh bakteri, fungi, virus dan
protozoa. Patogen yang paling utama adalah organism intraseluler, sehingga mereka sulit dijangkau
oleh control infeksi melalui jalur alternative, seperti antibody dan komplemen.7
Pengobatan kelainan hematologi dapat mengakibatkan timbulnya kerusakan pada respon CMI.
Kortikosteroid merupakan zat farmakologik yang paling sering berhubungan dengan timbulnya
abnormalitas CMI. Beberapa obat-obatan sitotoksik yang merusak CMI, termasuk methotrexate, 6mercaptopurine, cyclophosphamide, dan azathioprine.7
Abnormalitas Mekanisme Pertahanan Humoral
Mekanisme pertahanan tubuh melawan infeksi humoral termasuk mekanisme antibody dan
complement-dependent, seperti opsonisasi organisme, netralisasi toksin, inhibisi perlekatan
organisme pada sel tubuh, lisis oleh komplemen, dan netralisasi ekstraseluler dari virus. Defek
ataupun defisiensi pada immunoglobulin dan komplemen dapat dihubungkan dengan infeksi serius
yang terutama disebabkan oleh bakteri encapsulated dan, pada tingkat yang lebih rendah, oleh
enterovirus dan Giardia lamblia. Kerusakan humoral primer jarang terjadi pada anak-anak namun
telah dijelaskan pada orang dewasa dengan chronic lymphocytic leukemia atau myeloma.7
GAMBARAN KLINIS
Demam
Saat netropenia, demam terjadi pada hampir seluruh pasien-pasien dengan keganasan hematologi
dan pada setengah dari mereka yang menderita tumor padat. Demam telah ditetapkan sebagai
temperature > 38,50C pada sekali pengukuran atau temperature > 380C pada dua atau lebih
pengukuran dalam periode waktu 12 jam oleh Consensus Expert Panel of the Immunocompromised
Host Society, atau temperature > 38,30C pada sekali pengukuran atau temperature > 380C selama 1
jam oleh Fever and Neutropenia Guidelines Panel of the Infectious Disease Society of America.
Temperature harus diukur pada rongga mulut atau dengan pemerikasaan liang telinga. Sekitar 2/3
kejadian demam disebabkan oleh infeksi, yang dapat timbul dengan atau tanpa gejala dan tanda.
12
Universitas Sumatera Utara
Karena respon tubuh yang terganggu, tanda-tanda klasik dari inflamasi (sakit, panas, kemerahan,
bengkak dan purulent discharge) sering berkurang atau bahkan tidak ada. Karenanya, demam
merupakan tanda pertama dan satu-satunya dari infeksi.6,7
Jenis-jenis Infeksi
Infeksi dibagi atas tiga kategori utama:
1. Microbiologically documented infection (MDI), dibagi menjadi dengan dan tanpa infeksi
aliran darah. Infeksi aliran darah, terutama disebabkan oleh bakteri (bakteremia) dan
terkadang oleh fungi (fungemia), dapat bersifat primer ( tanpa ada fokus infeksi) atau
sekunder akibat focus infeksi (pneumonia, cellulitis, infeksi akibat pemakaian kateter, infeksi
saluran kemih).6
2. Clinically documented infection (CDI) didefinisikan dengan adanya lokasi infeksi (pneumonia,
selulitis, orofaringeal mukosistis, enterocolitis, infeksi lokasi keluar kateter) tanpa bukti
mikrobiologi dari penyebab infeksi.6
3. Fever of unknown origin (FUO), juga disebut sebagai fever of undetermined origin,
unexplained fever atau pyrexia of unknown origin, dan didefinisikan sebagai episode demam
yang tidak disertai dengan bukti klinis ataupun mikrobiologi dari infeksi.6
LOKASI INFEKSI
Pada penelitian yang dilakukan pada tahun 1990 lokasi infeksi yang paling sering pada pasien-pasien
neutropenia dengan keganasan hematologi atau tumor padat dengan episode demam pertama
adalah, mulai dari yang tersering, aliran darah, rongga mulut dan nasopharynx, kulit dan jaringan
lunak, saluran pernapasan, saluran pencernaan dan saluran kemih.6
Aliran Darah
Infeksi aliran darah merupakan 80-90% dari infeksi yang tercatat secara mikrobiologis dan merupakan
separuh dari episode demam dimana lokasi infeksi dapat diidentifikasi. Pada infeksi aliran darah
primer, sumber infeksi masih tetap tidak diketahui, namun gangguan pada barier fisiologis (membran
mukosa saluran pencernaan dan kulit) merupakan portal of entry yang paling memungkinkan. Bakteri
13
Universitas Sumatera Utara
merupakan isolat darah yang paling sering ditemui, terhitung pada lebih dari 90% infeksi aliran darah.
Mikroorganisme tunggal merupakan penyebab infeksi aliran darah yang paling utama, namun infeksi
polimikrobial juga terjadi pada 5-10% kasus.6
Sekarang gram positif dan gram negative memiliki proporsi yang sama dalam menyebabkan infeksi.
Bakteri gran positif yang paling sering adalah koagulase-negatif staphylococci, streptococci viridians
dan Staphylococcus aureus. Diantara patogen gram negative, E. coli, spesies Klebsiella dan
Enterobacteriaceae lainnya meruapakn yang paling menonjol, sementara P. aeruginosa telah
menurun secara progresif.6
Infeksi aliran darah memiliki potensi untuk mengancam jiwa, namun dengan penggunaan antibiotic
empiric yang tepat pada onset demam, komplikasi parah seperti sepsis berat dan septic syok jarang
terjadi.6
Mulut dan pharynx
Menjaga kebersihan rongga mulut dan perawatan gigi yang baik merupakan hal penting dalam
pencegahan infeksi oral dan sistemik. Pusat infeksi rongga mulut, seperti braces dan periodontitis,
yang dapat merangsang atau membantu pertumbuhan infeksi local dan sistemik, harus di lepaskan
atau dirawat sebelum memulai kemoterapi. Infeksi pada rongga mulut (mucositis, gingivitis,
periodontitis) dan pharynx terjadi pada 15-25% pasien-pasien kanker dengan neutropenia.6
Kulit dan jaringan lunak
Infeksi kulit sering terjadi pada pasien kanker neutropenia, menyebabkan 10-20% dari seluruh
kejadian septic dimana sumber infeksi dapat diidentifikasi. Infeksi primer pada kulit dan jaringan
lunak sering terjadi akibat terganggunya keutuhan barier kulit akibat tusukan jarum (tusukan pada
vena dan lumbar, biopsy sumsum tulang) atau akibat alat-alat intravascular.6
14
Universitas Sumatera Utara
Alat-alat intravascular
Kateter intravena, terutana yang dipakai untuk jangka waktu lama (Broviac, Hickman, Port-a-cath)
merupakan sumber infeksi utama, yang paling sering timbul pada lokasi keluarnya kateter, namun
terkadang dapat juga mengenai rongga kateter. Manifestasi klinis yang timbul seperti sakit,
kemerahan dan tenderness tanpa atau dengan pembengkakan saat aplasia sumsum tulang. Flora
normal kulit (koagulase-negatif staphylococci, Propionibacterium, Corynebacterium dan Bacillus spp.,
dan viridians streptococci), S. aureus, bakteri gram-negatif dan spesies Candida merupakan patogen
tersering.6
Saluran pernapasan
Infeksi pernapasan merupakan 10-15% dari lokasi infeksi yang teridentifikasi pada pasien-pasien
kanker neutropenia yang demam. Infeksi pada saluran pernapasan atas (sinusitis, otitis, epiglottitis,
laryngitis dan tracheitis) jarang terjadi, hanya 1% dari kejadian infeksi.
Paling sering, infeksi saluran pernapasan bawah (bronchopneumonia dan pneumonia) merupakan
infeksi primer dan terhitung sekitar 10% dari infeksi yang tercatat. Namun, dapat juga timbul
sekunder akibat infeksi aliran darah. Terlebih lagi, pneumonia onset-awal lebih disebabkan oleh
bakteri, sementara pneumonia onset-akhir lebih disebabkan oleh fungi atau patogen oportunistik.6
Saluran pencernaan dan orga-organ intra-abdomen
Saluran pencernaan merupakan lokasi penyimpana mikroorganisme terbesar dalam tubuh manusia
dan flora endogen saluran pencernaan memegang peranan penting dalam pathogenesis infeksi pada
pasien-pasien kanker neutropenia. Kemoterapi yang berkelanjutan merangsang kerusakan mukosa
yang merupakan pintu masuk utama pada infeksi sistemik.6
Saluran pencernaan sendiri merupakan 4-8% dari infeksi yang tercatat. Esophagitis dan enterocolitis
merupakan dua infeksi saluran percernaan yang utama pada pasien neutropenia.6
15
Universitas Sumatera Utara
Saluran kemih
Infeksi saluran kemih jarang terjadi (1-3%) pada pasien-pasien neutropenia dan terutama disebabkan
oleh uropatogen seperti enterobacteriaceae. Infeksi timbul dengan gejala yang minimal, dan dysuria
biasanya tidak dijumpai juga pyuria akibat neutropenia. Karenanya, diagnosis biasanya dibuat
berdasarkan hasil kultur urin yang positif pada pasien demam tanpa adanya infeksi pada lokasi lain.6
DIAGNOSIS
Evaluasi dari pasien kanker neutropenia dengan demam mengikuti prinsip universal dari praktek
kesehatan, termasuk pemeriksaan riwayat kesehatan dan pemeriksaan fisik yang tepat dan
menyeluruh menggunakan pengukuran diagnostik yang teliti. Terapi empiric antibiotic broadspectrum harus segera diberikan saat terjadi demam sebelum hasil mikrobiologi didapatkan.6
Riwayat kesehatan
Riwayat kesehatan harus memiliki informasi mengenai:
-
Riwayat perjalanan atau tempat tinggal, dimana penyakit infeksius (tuberculosis, infeksi fungi
atau parasit, seperti leishmaniasis atau stronguloidiasis) merupakan endemic.
-
Riwayat imunisasi
-
Penggunaan alat-alat intravena
Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan fisik harus dilakukan secara menyeluruh dengan mengingat bahwa tanda-tanda klasik
infeksi akan berkurang (seperti, sakit, kemerahan dan denyut) atau hilang (pus) akibat neutropenia.
Pemeriksa harus mencari tanda-tanda infeksi ringan pada lokasi yang umumnya terkena infeksi
(oropharynx, esophagus, saluran pernapasan, kulit, lokasi insersi kateter, saluran pencernaan, daerah
perianal). Lokasi insersi kateter dan cedere kulit akibat tusukan jarum atau aspirasi sum-sum tulang
harus diperiksa secara menyeluruh.6
16
Universitas Sumatera Utara
Pemeriksaan mikrobiologi, radiologi dan histopatology
Setidaknya dua set kultur darah harus diambil sebelum penggunaan antibiotic pada pasien
neutropenia dengan demam. Kultur darah direkomendasikan untuk dilakukan meskipun tidak
dijumpai demam pada pasien yang dicurigai infeksi. Darah diambil dari vena perifer dan juga kateter
intravascular, jika ada.6
Specimen (aspirasi atau biopsi) harus diambil dari setiap lokaso yang dicurigai infeksi. Lokasi
keluarnya kateter harus dikultur untuk patogen bakteri, fungi dan nontuberculous mycobacterium.
Lesi kulit harus diaspirasi atau, jika memungkinkan, biopsy untuk kultur dan/atau pemeriksaan
histopatologi.6
Feces dari pasien dengan diare harus di tes untuk toksin Clostridium difficile dan kultur bakteri
(Clostridia, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Aeromonas dan Yersinia spp.) dan protozoa
(Cryptosporodium). Urinalisis dan kultur urin harus dilakukan secara rutin, walaupun tidak dijumpai
gejala atau pyuria, jarang dijumpai temuan meskipun terjadi infeksi.6
Foto thorax merupakan standar yang dilakukan pada pasien neutropenia dengan demam. Dilakukan
atau tidak, dan kapan, foto thorax diperlukan tergantung pada keadaan klinis dari pasien dan
responnya terhadap terapi empiric antibiotic broad-spectrum.6
Marker biologis inflamasi yang bersirkulasi di darah, seperti C-reactive protein dan sitokin
proinflammatory (seperti tumor necrosis factor, interleukin-1, 6 dan 8) tidak membantu dalam
membedakan infeksi atau non-infeksi sebagai penyebab demam karena kurangnya sensitivity dan
specificity. Procalcitonin, precursor calcitonin yang bersirkulasi, yang jumlahnya akan meningkat
nyata seiring dengan terjadinya sepsis dan begitu juga saat perjalanan penyakit inflamasi terjadi,
cukup menjanjikan. Walaupun, saat onset demam pada pasien-pasien neutropenia (ketika mulainya
terapi empiric antibiotic dianjurkan), kadar procalcitonin tidak meningkat pada mayoritas pasien
dengan infeksi bakteri. Juga, procalcitonin tetap rendah pada infeksi yang disebabkan oleh
staphylococci koagulase-negatif. Penelitian klinis menunjukkan bahwa procalcitonin dapat membantu
untuk menentukan penyebab dari demam yang menetap setelah 48 jam pemberian terapi empiric
antibakteri.6
17
Universitas Sumatera Utara
Pemeriksaan lain
Pemeriksaan hematologi (darah lengkap dan hitung jenis) dan kimia (termasuk elektrolit, tes fungsi
hati dan ginjal) merupakan bagian integral dalam memonitoring reaksi toksin hingga sitotoksik dan
obat antimicrobial dan karenanya harus diulang secara teratur.6
PENGOBATAN
Pasien neutropenia dengan dugaan infeksi, baik demam maupun tidak, harus menerima terapi
empiric antibiotic yang tepat dengan antibiotic broad-spectrum. Konsep untuk mengobati pasien ini
dengan antibiotic empiric segera setelah terjadinya demam telah banyak mengubah keadaan sepsis
fulminan dan fatal yang diakibatkan oleh gram-negatif.6
Terapi empiric antibiotik
Antibiotic intravena
Lebih dari 90% dari episode pertama infeksi pada pasien kanker neutropenia disebabkan oleh bakteri
gram-positif dan gram-negatif. Regimen antibiotic empiric haruslah broad-spectrum dan bakterisidal,
tinggi kadarnya dalam sirkulasi dan jaringan, dan nontoksik. Untuk lebih dari dua decade, kombinasi
dari dua atau lebih antibiotic intravena telah menjadi “gold standar” dari terapi empirik antibiotik.
Berbagai kombinasi dari antipseudomonal penicillins (mezlocillin, ticarcillin dengan atau tanpa asam
clavulanic, azlocillin atau piperacillin dengan atau tanpa tazobactam) atau cephalosporin generasi
ketiga atau keempat (ceftazidime, ceftriaxone, cefpirome, cefepime) ditambah aminoglikosida
(gentamisin, tobramisin, netilmisin atau amikasin) telah sering digunakan.6
Sebuah lembaga internasional, percobaan multicenter dari EORTC-IATG menunjukkan bahwa
ceftriaxone dan amikasin sekali sehari sama efektifnya dengan, dan tidak lebih toksik dari, kombinasi
ceftazidime dan amikasi yang diberikan tiga kali sehari. Monoterapi dengan agen broad-spectrum dan
sangat bakterisidal, seperti cephalosporin generasi ketiga atau keempat (ceftazidime, cefepime,
cefpirome) carbapenems (imipenem dan meropenem) atau antipseudomonal penisilin
dikombinasikan dengan β-lactam inhibitor (piperacillin-tazobactam) sama efektifnya dan lebih tidak
toksik daripada kombinasi β-lactam dan aminoglikosida.6
18
Universitas Sumatera Utara
Pilihan terapi empiric antibiotic untuk pasien-pasien resiko tinggi, terutama mereka dengan
keganasan hematologi dan neutropenia jangka panjang, ditunjukkan pada.
Setelah pemeriksaan yang tepat dan kultur mikrobiologi, sangan beralasan untuk menggunakan:
-
Antifungal dan/atau antivirus pada pasien dengan esophagitis.
-
Makrolida atau ‘respiratory’ fluoroquinolone dan/atau TMP-SMX dan/atau antifungal untuk
mencakup patogen opportunistic saluran pernapasan pada pasien dengan infiltrate paru.
-
Metronidazole pada pasien dengan focus infeksi pada daerah abdomen dan perianal
dan/atau diare berat.
-
TMP-SMX pada pasien dengan sakit yang berat dengan demam yang relaps yang beresiko
untuk superinfeksi akibat multiresisten Stenotrophomonas maltophilia.
Terapi antibiotic oral
Beberapa penelitian telah meneliti peranan antibiotic oral sebagai terapi empiric untuk dema dan
dugaan infeksi pada pasien dewasa resiko rendah dengan tumor solid dan neutropenia durasi pendek
(kurang dari 7 hari). Terapi antibiotic oral mungkin dilakukan jika pasien bekerjasama, dapat menelan
tablet, memiliki motilitas dan fungsi saluran pencernaan yang normal, dan dapat dimonitor untuk
respon terapi, perkembangan infeksi sekunder dan reaksi lanjut. Ofloxacin dan ciprofloxacin
diberikan sendiri ataupun kombinasi dengan amoxicillin-clavulanic acid telah dipelajari pada pasien
dewasa. Namun, ofloxacin dan ciprofloxacin memiliki aktifitas suboptimal terhadap bakteri grampositif dan sebaiknya tidak diberikan sebagai monoterapi. Sebaliknya, ciprofloxacin oral ditambah
amoxicillin-clavulanic acid ternyata sama efektif dan amannya dengan pengobatan parenteral standar
dalam dua penelitian besar dari pasien rawat inap resiko rendah.6
Penilaian ulang terapi
Kelayakan regimen empiric antibiotic harus dinilai ulang dalam 24-72 jam berdasarkan hasil kultur
mikrobiologi dan respon pasien terhadap terapi antibiotic. Jika patogen telah diisolasi, terapi
antibiotic harus diadaptasi berdasarkan tes sensitifitas dan respon klinis (tabel 2).6
19
Universitas Sumatera Utara
Tabel 2. Alogaritma penyesuaian terapi berdasarkan hasil kultur dan respon klinis.6
20
Universitas Sumatera Utara
Citrobacter freundii
Genus Citrobacter pertama kali dikenal pada tahun 1932, namun hingga baru-baru ini nama tersebut
belum diterima sepenuhnya.8 Spesies pada genus ini sebelumnya dikenal dengan nama Levinia
amalonatica, E. freundii, Salmonella hormaechii, S. ballerup dan grup Ballerup/Bethesda. Sekarang
ada 11 spesies yang dikenal: Citrobacter koseri (dulunya C. diversus), C. freundii, C. amalonaticus, C.
farmer, C. youngae, C. braakii, C. gillenii, C. muraliniae, C. werkmanii, C. sedlakii dan C. rodentum.9,10
KLASIFIKASI
Kingdom
: Bacteria
Phylum
: Proteobacteria
Class
: Gamma Proteobacteria
Orde
: Enterobacteriales
Family
: Enterobacteriaceae
Genus
: Citrobacter
Species
: Freundii
DESKRIPSI ORGANISME
Citrobacter freundii adalah kuman yang berbentuk batang gram-negatif bersifat aerob. Memiliki
ukuran 1μmx2-6μm, biasanya non-encapsulated, namun beberapa strain C. freundii menghasilkan Vi
antigen capsular. Bakteri ini motil karena memiliki peritrichous flagella dan beberapa memiliki
fimbriae kelas 1, namun, sedikit yang non-motil. Selurus genus Citrobacter memfermentasikan
laktosa namun beberapa isolate dari C. Freundii lambat memfermentasikan laktosa. Sifat ini
ditambah dengan kemampuannya untuk menghasilkan H2S pada dasar agar triple sugar atau Kligler’s
iron-agar dapat membingungkannya dengan Salmonella spp. namun C. freundii adalah indole positif.
Setidaknya 42 O-antigen, salah satunya bereaksi silang dengan E. coli 0157 dan 90 H-antigen
diekspresikan oleh genus ini. Mol. % G+C dari DNA genus ini adalah 51-52.10
21
Universitas Sumatera Utara
PATOGENESIS
Penentu virulensi dari Citrobacter spp. hanya sedikit yang dimengerti. Diduga bakteri ini berkolonisasi
dalam usus dan lokasi lainnya dengan menggunakan fimbriae. Beberapa strain C. freundii membawa
gen eae (enteropatogenik E. coli attaching and effecing) dan berhubungan dengan hyperplasia kolon
murin (Frankel et al., 1994).12 Suatu kejadian gastroenteritis dan sindroma uremik hemolitik yang
berhubungan dengan C. freundii yang memproduksi verotoxin 2 (Tschäpe et al., 1995).13
EPIDEMIOLOGI DAN INFEKSI
Citrobacter spp. ditemukan dalam saluran pencernaan manusia dan hewan lainnya dan tersebar
merata di lingkungan (air, tanah dan makanan).
Citrobacter spp. jarang menjadi penyebab bakterimia; pada survey yang dilakukan di UK 0,7% infeksi
disebabkan oleh C. freundii dan C. koseri, dan mereka tidak masuk dalam ‘top 10’ isolate bakterimia
dari tahun 1975 hingga 1989 di USA.10
Infeksi Citrobacter kebanyakan bersifat nosokomial, namun dapat juga diperoleh dari lingkungan.
Menurut data dari National Nosocomial Infection Surveillance (NNIS), tahun 1986-1989, 2% dari total
infeksi nosokomial disebabkan oleh Citrobacter.
Pasien-pasien dengan infeksi Citrobacter, bakteri dapat ditularkan vertical dari ibu atau horizontal
dari carrier ke perangkat rumah sakit lainnya.14
Kebanyakan infeksi bersifat sporadic dan reservoir untuk Citrobacter spp. adalah saluran pencernaan.
Penyebaran paling sering terjadi melalui tangan, walaupun Citrobacter spp. tidak terlalu baik
22
Universitas Sumatera Utara
bertahan di kulit dibandingkan dengan Klebsiella atau Enterobacter spp. Untuk tujuan epidemiologi
Citrobacter spp. telah dibedakan berdasarkan biotipe, O-serotyping, profil plasmid, profil protein
membrane luar dan analisa kromosom DNA.10
MANIFESTASI KLINIS
Dua grup pasien beresiko mendapatkan infeksi Citrobacter. Grup pertama adalah neonates, yang
dapat mengalami sepsis dan meningitis dan memiliki kecenderungan untuk berkembangnya abses
otak. Grup kedua adalah pasien yang lemah atau immunocompromised.15
Sama dengan Enterobacteriaceae lainnya, Citrobacter spp. dapat menyebabkan spectrum infeksi yang
luas pada manusia, seperti infeksi pada saluran kemih, saluran pernapasan, luka, tulang, peritoneum,
endocardium, meningen, dan aliran darah. Diantara berbagai lokasi infeksi, saluran kemih merupakan
yang paling umum, diikuti saluran pernapasan, dan kulit/jaringan lunak.16
DIAGNOSIS LABORATORIUM
Pasien-pasien dengan infeksi Citrobacter dapat diidentifikasi dan dikonfirmasi hanya dengan kultur.
Pada pewarnaan gram Citrobacter freundii merupakan bakteri gram negatif, berbentuk batang
panjang. Citrobacter spp. dapat ditumbuhkan dengan mudah dari berbagai lokasi infeksi pada
berbagai media kultur. Seluruh spesies Citrobacter akan memfermentasikan glukosa dan
memproduksi gas. Dengan sedikit pengecualian organisme ini motil dan menggunakan sitrat. Spesies
yang berbeda dapat dibedakan dengan tes biokimia.17
Ciri penting dalam mendiagnosa Citrobacter freundii:
Batang gram negative motil
Patogen opportunistic yang hidup di
saluran pencernaan
Late lactose-fermenting; membentuk
koloni berwarna pink di media MAC
setelah 48 jam
23
Universitas Sumatera Utara
Dapat menggunakan sitrat sebagai sumber karbon utamanya (sitrat positif)
Reaksi A/AG pada TSI dan KIA; H2S positif
Hasil IMViC: variabel indol, methyl red positif, Voges-Proskauer negative, sitrat positif
Oksidase negative, nitrat positif
API 20E
24
Universitas Sumatera Utara
Pada salah satu survey tes sensitivitas dijumpai bahwa isolate dari C. freundii dan C. koseri sensitive
terhadap ciprofloxacin dan imipenem, dan lebih dari 50% sensitive terhadap gentamicin dan
trimethoprim. Salah satu ciri penting dari Citrobacter spp. adalah memiliki enzim (AmpC β-lactamase)
yang dapat menghidrolisa cephalosporin generasi ketiga dan menginduksi substratnya. Sekitar 10%
anak-anak yang dirawat di rumah sakit ditemukan memiliki Citrobacter spp. yang mengekspresikan
enzin ini.10
PENGOBATAN DAN PENCEGAHAN
Terapi antimikroba bergantung pada hasil tes sensitivity yang dilakukan. Namun, terapi dengan
fluorinated quinolon, imipenem atau amikacin cenderung lebih berhasil bergantung pada lokasi
terjadinya infeksi. Pencegahan dilakukan dengan pengendalian infeksi yang tepat.10
25
Universitas Sumatera Utara
ISI
Leukemia merupakan keganasan yang paling sering terjadi pada anak dan acute
lymphoblastic leukemia (ALL) merupakan subtype yang paling sering terjadi, sekitar 75-80% dari
seluruh kasus. ALL pada anak terdiri dari subtipe biologis yang berbeda-beda yang ditetapkan
berdasarkan morfologi sel, immunophenotype, ekspresi gen dan abnormalitas gen, yang beberapa
diantara nya berhubungan dengan aggresivitas penyakit dan respon pengobatan.4
ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL)
Acute leukemia pada anak merupakan penyakit langka yang meliputi 30% dari keganasan
yang terjadi pada anak dibawah usia 15 tahun. Delapan puluh persen dari 3000 kasus baru leukemia
anak yang terjadi di Amerika Serikat merupakan acute lymphoblastic leukemia (ALL). Dengan regimen
kemoterapi multiagent yang diterapkan sekarang, prognosis untuk anak dengan ALL meningkat
secara drastis, sekitar 80% dari anak-anak dengan ALL tidak relapse untuk jangka waktu yang lama.3
Telah diketahui bahwa radiasi dan substansi kimia mutagen berdampak pada induksi
leukemia namun etiologi pasti untuk ALL tidak dapat diidentifikasi hampir pada semua kasus.
Perubahan genetik merupakan pusat dari perkembangan leukemia. Terjadinya disregulasi dari kode
gen faktor-faktor transkripsi dan hasil subversi dari jalur transkripsi yang mengatur keseimbangan selsel hemopoietic menjelaskan mekanisme terjadinya leukemia. Haemopoiesis juga dapat terganggu
akibat disregulasi aktifitas tyrosine kinase, seperti pada kasus penyatuan gen BCR-ABL1. Dengan kata
lain, pengaktifan mutasi pada reseptor tyrosine kinase untuk growth factor dapat menguntungkan
pertumbuhan dari sel-sel leukemia.4
Menurut sistem klasifikasi berdasarkan morfologi yang dirancang oleh French-American
British (FAB) Cooperative Working Group, ALL dapat dibagi menjadi 3 kategori morfologis, L1, L2 dan
L3 (gambar 1). L1 merupakan subtipe yang paling sering dijumpai, sekitar 90% dari kasus ALL pada
anak. Lymphoblast pada L1 merupakan sel kecil yang memiliki rasio inti-sitoplasma yang tinggi.
Sitoplasma berwarna biru pucat itu hanya sedikit dan terbatas pada sebagian kecil dari batas pinggir
5
Universitas Sumatera Utara
sel. Sel-sel ini memiliki anak inti yang kabur dan sitoplasma yang bervariasi dari bulat hingga bercelah.
Sel-sel yang dikategorikan sebagai L2, yang ditemukan 5% sampai 15% dari kasus pediatrik,
berukuran lebih besar dari L1, menunjukkan variasi ukuran yang nyata, dan memiliki anak inti yang
nyata dan sitoplasma yang berlimpah. Sel-sel ini mungkin sulit untuk dibedakan dari varian M1 pada
leukemia myeloid; diferensiasi harus dibuat berdasarkan pengecatan sitokimia dan marker
permukaan sel. Hanya 1% hingga 2% dari ALL pada anak yang memiliki lymphoblast L3, yang tampak
identik dengan sel Burkitt’s lymphoma, dengan sitoplasma basophilic dan vakuolisasi yang nyata.4
ALL dapat timbul secara tersembunyi ataupun akut, sebagai temuan yang tidak disengaja
pada pemeriksaan darah rutin dari anak tanpa gejala atau pada perdarahan yang mengancam nyawa,
infeksi atau respiratori distress.3 Pada pemeriksaan fisik, anak-anak dengan ALL sering mengalami
pucat, petechiae, anemia, dan perdarahan mukosa. Karena anemia, mereka menjadi lemah dan
lemas, dyspnoe, angina dan kepusingan. Neutropenia dapat menyebabkan terjadinya infeksi. Sakit
tulang dan arthralgia timbul akibat infiltrasi leukemik. Demam dapat disebabkan oleh infeksi atau
sitokin pyrogen seperti interleukin (IL)-1, IL-6 dan tumor necrosis factor yang dilepaskan dari sel-sel
leukemia.4
Komplikasi yang paling sering timbul pada pasien ALL adalah infeksi, yang terlihat pada saat
diagnosis dan selama menjalani terapi. Infeksi, paling sering disebabkan oleh bakteri dan sering
berkaitan dengan granulositopenia, merupakan penyebab utama dari mortalitas terkait dengan
pengobatan pada anak-anak yang mendapat terapi untuk ALL. Bakterimia telah dilaporkan pada 15%30% dari anak-anak yang menjalani kemoterapi untuk ALL, dan kematian yang disebabkan infeksi
serius terjadi pada hingga 3% dari pasien. Setiap pasien demam yang sedang menjalani terapi ALL
harus dipertimbangkan kemungkinan besar adanya bakterimia. Kultur harus segera dilakukan, dan
pasien harus memulai pengunaan antibiotic broad-spectrum dengan aktivitas melawan organism
saluran napas dan cerna sementara menunggu hasil kultur. Seiring dengan meningkatnya intensifitas
dari regimen kemoterapi, infeksi jamur, virus dan parasit juga meningkat dan menyebabkan
morbiditi yang signifikan pada anak-anak dengan ALL.3
PENYAKIT INFEKSI PADA KEGANASAN ANAK
Mayoritas infeksi pada pasien-pasien keganasan dengan granulositopenia disebabkan oleh
mikro-organisme yang berasal dari flora normal pasien tersebut (seperti, bakteri gram-negatif dan
6
Universitas Sumatera Utara
Candida albicans) . Namun, patogen eksogen yang disebarkan melalui udara dan makanan, yang ada
di komunitas ataupun pusat kesehatan, juga dapat menyebabkan infeksi.1 Namun akhirnya,
timbulnya infeksi yang infasif ditentukan oleh virulensi dari organisme yang berkolonisasi dan
keparahan dan tipe gangguan imunitas yang terjadi pada pasien.4
PATOGEN-PATOGEN MAYOR YANG BERTANGGUNG JAWAB UNTUK TERJADINYA INFEKSI PADA
PASIEN KEGANASAN PEDIATRIK
Bakteri
Bakteri menyebabkan mayoritas infeksi yang terjadi pada pasien-pasien compromised dan
terhitung sebagai angka morbidity dan mortality tertinggi (tabel 1.). Diantaranya yang terpenting
adalah koagulasi-positif dan koagulasi-negatif staphylococci dan streptococci (termasuk enterococci
dan α-hemolytic streptococci) yang mana telah menggantikan isolates gram-negatif sebagai
organisme predominant yang menyebabkan infeksi pada pasien keganasan. Walaupun bakterimia
yang disebabkan oleh organism gram-positif secara umum dikaitkan dengan angka mortalitas yang
lebih rendah dibanding yang berkaitan dengan organisme gram-negatif, α-hemolytic viridians
streptococci (Streptococcus mitis dan S. sanguis), yang merupakan flora normal pada rongga mulut,
sekarang dikenal sebagai penyebab komplikasi infeksi serius, khususnya pada pasien yang
mendapatkan cytarabine dosis tinggi. Bakterimia yang disebabkan oleh organisme ini dapat
menyebabkan adult respiratory syndrome (3%-33%); shock (7%-18%); atau endocarditis (8%); yang
berkaitan dengan angka mortalitas antara 6% hingga 30%.7
Bakteri gram-negatif yang paling sering berkaitan dengan infeksi pada compromised host
adalah Escherichia coli. Bakteri gram-negatif yang lebih jarang dijumpai namun tetap penting adalah
spesies Klebsiella, spesies Citrobacter, spesies Enterobacter, Serratia marcescens, spesies
Acinetobacter, spesies non-P. aeruginosa Pseudominas, dan spesies Legionella. Distribusi orgsanisme
ini dapat bervariasi dari rumah sakit ke rumah sakit dan dapat dipengaruhi oleh faktor-faktor
lingkungan, penggunaan antibiotic dan pola resistensi, praktek pengendalian infeksi, dan populasi
pasien yang dirawat.7
7
Universitas Sumatera Utara
1
Meskipun dominasi mereka dalam flora normal, organism anaerobic lebih jarang berkaitan
denga demam, pasien-pasien neutropenia. Organisme anaerobik yang umumnya terisolasi adalah
spesies Bacteriodes dan spesies Clostridium (baik C. perfringens dan nonperfringens). Organismeorganisme ini telah dikaitkan dengan peritonitis, abses abdominal dan pelvis, selulitis perianal dan
gingivitis necrotik. Clostridium septicum dapat menyebabkan infeksi berat yang ditandai oleh syok
septic dan faciitis nekrotik yang proresif dengan myonecrosis, yang sangat jarang terjadi tanpa
8
Universitas Sumatera Utara
demam. Sebagai tambahan, beberapa organism lainnya telah dilaporkan menyebabkan infeksi
sistemik pada individu immunocompromised, termasuk spesies Fusobacterium, spesies Peptococcus,
dan Leptotrichia buccalis.7
Fungi
Infeksi fungi adalah ancaman besar untuk pasien-pasien neutropenia. Mayoritas spesies fungi
yang menyebabkan infeksi serius pada pasien-pasien compromised adalah spesies Candida, spesies
Aspergillus, dan Cryptococcus neoformans. Disseminated mycoses terlihat pada 10-40% dari autopsy
pada pasien-pasien dengan keganasan hematologi, terutama pada pasien-pasien yang diterapi
dengan antibiotic broad-spectrum dan kortikosteroid. Spesies Candida adalah penyebab infeksi yang
paling umum pada anak-anak dengan kanker, dimana C. albicans merupakan isolate terbanyak.7
Patogen Lain
Infeksi yang disebabkan reeaktivasi dari virus herpes simplex (HSV) latent dan virus varicellazoster (VZV) sering terjadi pada pasien-pasien dengan keganasan hematologi, terutama setelah
kemoterapi atau pengobatan dengan kortikosteroid. Infeksi virus lainnya seperti virus-virus saluran
pernapasan (Influenza, Respiratory syncytial virus) dan Erythrovirus (dahulu Parvovirus) B19 terjadi
sesekali. Infeksi parasit primer dan juga reaktivasi infeksi lama, terutama yang diakibatkan oleh
Strongyloides atau Leishmania spp., hanya terjadi pada pasien-pasien yang berada pada daerah
endemik. Protozoa patogen yang sering dijumpai pada anak-anak penderita kanker adalah
Toxoplasma gondii dan Cryptosporidium spesies. Cryptosporidium spesies harus dipertimbangkan ada
pada pasien keganasan pediatrik yang menderita diare berat dan persisten.6
PATOGEGESIS
Barier Pertahanan Fisik
Invasi mikroba dan perkembangan infeksi difasilitasi oleh adanya co-morbiditi,
immunosuppression dan rusaknya barrier anatomi disebabkan oleh kanker itu sendiri atau oleh
9
Universitas Sumatera Utara
kemoterapi atau prosedur invasif. Kemoterapi cytotoxic merusak barisan jaringan epitel,
mengakibatkan hilangnya integritas dari barrier membran mukosa, terutama cytarabine,
anthracyclines (daunarubicin, doxorubicin), methotrexate, 6-mercaptopurine dan 5-fluorouracil.
Berkembangnya mucositis memberi kecenderungan untuk terjadinya infeksi akibat flora normal
pasien itu sendiri dan patogen yang berkolonisasi.6,7
Sebagai tambahan dari rusaknya mukosa, obstruksi mekanik dari saluran tubuh juga dapat
meningkatkan resiko untuk terjadinya infeksi lokal disebabkan oleh cairan tubuh yang menetap dan
pertumbuhan berlebih dari koloni organisme yang berpotensial patogen. Daerah-daerah yang
cenderung untuk terjadi infeksi sekunder akibat obstruksi adalah paru-paru, saluran kemih dan
empedu, dan tuba eustachii.7
Central venous catheters (CVC) dan peripheral catheter adalah alat-alat yang dapat merusak
integritas kulit dan dapat menyebabkan peningkatan signifikan dari resiko infeksi. Satu penelitian
melaporkan perkiraan insiden bakterimia yang 4 kali lipat lenih tinggi pada pasien-pasien neutropenia
yang memakai kateter dibandingkan dengan yang tidak memakai.7
Defek Fagosit
Fagosit (neutrofil, monosit, makrofag dan sel dendrit) merupakan komponen penting dari innate
immune tubuh untuk pertahanan melawan infeksi. Karenanya, setiap penyimpangan dari fungsi atau
jumlah sel-sel ini, akan berakibat pada peningkatan resiko infeksi.6 Polymorphonuclear leukosit dan
monosit merupakan dua komponen terpenting dari pertahanan seluler tubuh dari bakteri dan fungi
invasif. Baik defek kualitatif maupun kuantitatif yang mempengaruhi polymorphonuclear leukosit dan
monosit dapat terjadi pada pasien keganasan.7
Abnormalitas kuantitatif dari fagosit
Granulositopenia merupakan salah satu factor resiko utama untuk terjadinya infeksi serius pada
tubuh yang compromised. Hubungan antara granulositopenia dengan infeksi serius diungkapkan oleh
Bodey dan teman-teman pada tahun 1996 di National Cancer Institute. Para peneliti menyimpulkan
bahwa resiko infeksi berbanding terbalik dengan hitung jumlah netrofil, dan infeksi paling berat
10
Universitas Sumatera Utara
muncul ketika junlah hitung netrofil merosot hingga dibawah 100 sel per mm3. Namun, tidak hanya
jumlah netrofil saja yang merupakan factor resiko penting; durasi netropenia juga merupakan faktor
resiko penting dalam perkembangan infeksi, neutropenia berat yang berlangsung lebih dari 3 minggu
berhubungan dengan adanya 100% resiko untuk infeksi dan angka mortalitas tertinggi. Pasien-pasien
dengan neutropenia yang berlangsung kurang dari 7-10 hari memiliki resiko komplikasi yang lebih
rendah. Bahkan, 95% dari pasien-pasien dengan neutropenia yang berlangsung kurang dari 1 minggu
memiliki respon baik terhadap terapi antibiotik empirik, sementara 2/3 dari pasien dengan
neutropenia yang berlangsung lebih dari 2 minggu memerlukan terapi modifikasi. Untuk kepraktisan,
granulositopenia diartikan sebagai jumlah netrofil sebanyak 500 sel per mm3 atau kurang.6,7
Granulositopenia menyebabkan pasien mudah terkena infeksi bakteri dan fungi. Pada fase awal
neutropenia yang menonjol adalah patogen bakteri. Selama 30 tahun terakhir, telah terjadi
pergeseran bakteri yang menonjol dari bakteri gram negative menjadi bakteri gram positif pada
pasien-pasien kanker dengan nutropenia. Infeksi fungi, walaupun terkadang terlihat pada awal
neutropenia, lebih sering berhubungan dengan granulositopenia yang berkepanjangan.7
Abnormalitas Kualitatif dari Fagosit
Aktifitas mikrobisidal dari granulosit dan monosit melibatkan interaksi kompleks antara sel-sel dan
organisme pada daerah inflamasi. Beberapa fungsi yang penting untuk aktifitas mikrobisidal termasuk
migrasi sel ke daerah inflamasi (chemotaxis), aktifasi sel, fagositosis, dan penghancuran intraseluler
dan ekstraseluler melalui jalur yang tergantung oksigen maupun tidak tergantung oksigen. Fungsi
fagosit yang terganggu merupakan hasil dari pembentukan abses bakteri atau fungi.7
Pada anak-anak dengan kanker, defek kuantitatiflah yang paling mempengaruhi neutrofil
polimorfonuklear; namun, abnormalitas kualitatif dari fagosit dapat terjadi akibat obat-obatan
sitotoksik yang digunakan untuk mengobati kanker (methotrexate, 6-mercaptopurine, vincristine,
vinblastine, cyclophosphamide, carmustine, dan komponen platinum). Obat-obatan ini memiliki
kemampuan untuk menyebabkan penyimpangan dalam produksi superoxide, fagositosis, kemotaksis,
aktifitas microbial, dan aktifitas hexose-monophosphate shunt.7
11
Universitas Sumatera Utara
Defek pada Imunitas yang Diperantarai Sel (CMI)
CMI yang rusak dapat berujung pada terjadinya infeksi yang disebabkan oleh bakteri, fungi, virus dan
protozoa. Patogen yang paling utama adalah organism intraseluler, sehingga mereka sulit dijangkau
oleh control infeksi melalui jalur alternative, seperti antibody dan komplemen.7
Pengobatan kelainan hematologi dapat mengakibatkan timbulnya kerusakan pada respon CMI.
Kortikosteroid merupakan zat farmakologik yang paling sering berhubungan dengan timbulnya
abnormalitas CMI. Beberapa obat-obatan sitotoksik yang merusak CMI, termasuk methotrexate, 6mercaptopurine, cyclophosphamide, dan azathioprine.7
Abnormalitas Mekanisme Pertahanan Humoral
Mekanisme pertahanan tubuh melawan infeksi humoral termasuk mekanisme antibody dan
complement-dependent, seperti opsonisasi organisme, netralisasi toksin, inhibisi perlekatan
organisme pada sel tubuh, lisis oleh komplemen, dan netralisasi ekstraseluler dari virus. Defek
ataupun defisiensi pada immunoglobulin dan komplemen dapat dihubungkan dengan infeksi serius
yang terutama disebabkan oleh bakteri encapsulated dan, pada tingkat yang lebih rendah, oleh
enterovirus dan Giardia lamblia. Kerusakan humoral primer jarang terjadi pada anak-anak namun
telah dijelaskan pada orang dewasa dengan chronic lymphocytic leukemia atau myeloma.7
GAMBARAN KLINIS
Demam
Saat netropenia, demam terjadi pada hampir seluruh pasien-pasien dengan keganasan hematologi
dan pada setengah dari mereka yang menderita tumor padat. Demam telah ditetapkan sebagai
temperature > 38,50C pada sekali pengukuran atau temperature > 380C pada dua atau lebih
pengukuran dalam periode waktu 12 jam oleh Consensus Expert Panel of the Immunocompromised
Host Society, atau temperature > 38,30C pada sekali pengukuran atau temperature > 380C selama 1
jam oleh Fever and Neutropenia Guidelines Panel of the Infectious Disease Society of America.
Temperature harus diukur pada rongga mulut atau dengan pemerikasaan liang telinga. Sekitar 2/3
kejadian demam disebabkan oleh infeksi, yang dapat timbul dengan atau tanpa gejala dan tanda.
12
Universitas Sumatera Utara
Karena respon tubuh yang terganggu, tanda-tanda klasik dari inflamasi (sakit, panas, kemerahan,
bengkak dan purulent discharge) sering berkurang atau bahkan tidak ada. Karenanya, demam
merupakan tanda pertama dan satu-satunya dari infeksi.6,7
Jenis-jenis Infeksi
Infeksi dibagi atas tiga kategori utama:
1. Microbiologically documented infection (MDI), dibagi menjadi dengan dan tanpa infeksi
aliran darah. Infeksi aliran darah, terutama disebabkan oleh bakteri (bakteremia) dan
terkadang oleh fungi (fungemia), dapat bersifat primer ( tanpa ada fokus infeksi) atau
sekunder akibat focus infeksi (pneumonia, cellulitis, infeksi akibat pemakaian kateter, infeksi
saluran kemih).6
2. Clinically documented infection (CDI) didefinisikan dengan adanya lokasi infeksi (pneumonia,
selulitis, orofaringeal mukosistis, enterocolitis, infeksi lokasi keluar kateter) tanpa bukti
mikrobiologi dari penyebab infeksi.6
3. Fever of unknown origin (FUO), juga disebut sebagai fever of undetermined origin,
unexplained fever atau pyrexia of unknown origin, dan didefinisikan sebagai episode demam
yang tidak disertai dengan bukti klinis ataupun mikrobiologi dari infeksi.6
LOKASI INFEKSI
Pada penelitian yang dilakukan pada tahun 1990 lokasi infeksi yang paling sering pada pasien-pasien
neutropenia dengan keganasan hematologi atau tumor padat dengan episode demam pertama
adalah, mulai dari yang tersering, aliran darah, rongga mulut dan nasopharynx, kulit dan jaringan
lunak, saluran pernapasan, saluran pencernaan dan saluran kemih.6
Aliran Darah
Infeksi aliran darah merupakan 80-90% dari infeksi yang tercatat secara mikrobiologis dan merupakan
separuh dari episode demam dimana lokasi infeksi dapat diidentifikasi. Pada infeksi aliran darah
primer, sumber infeksi masih tetap tidak diketahui, namun gangguan pada barier fisiologis (membran
mukosa saluran pencernaan dan kulit) merupakan portal of entry yang paling memungkinkan. Bakteri
13
Universitas Sumatera Utara
merupakan isolat darah yang paling sering ditemui, terhitung pada lebih dari 90% infeksi aliran darah.
Mikroorganisme tunggal merupakan penyebab infeksi aliran darah yang paling utama, namun infeksi
polimikrobial juga terjadi pada 5-10% kasus.6
Sekarang gram positif dan gram negative memiliki proporsi yang sama dalam menyebabkan infeksi.
Bakteri gran positif yang paling sering adalah koagulase-negatif staphylococci, streptococci viridians
dan Staphylococcus aureus. Diantara patogen gram negative, E. coli, spesies Klebsiella dan
Enterobacteriaceae lainnya meruapakn yang paling menonjol, sementara P. aeruginosa telah
menurun secara progresif.6
Infeksi aliran darah memiliki potensi untuk mengancam jiwa, namun dengan penggunaan antibiotic
empiric yang tepat pada onset demam, komplikasi parah seperti sepsis berat dan septic syok jarang
terjadi.6
Mulut dan pharynx
Menjaga kebersihan rongga mulut dan perawatan gigi yang baik merupakan hal penting dalam
pencegahan infeksi oral dan sistemik. Pusat infeksi rongga mulut, seperti braces dan periodontitis,
yang dapat merangsang atau membantu pertumbuhan infeksi local dan sistemik, harus di lepaskan
atau dirawat sebelum memulai kemoterapi. Infeksi pada rongga mulut (mucositis, gingivitis,
periodontitis) dan pharynx terjadi pada 15-25% pasien-pasien kanker dengan neutropenia.6
Kulit dan jaringan lunak
Infeksi kulit sering terjadi pada pasien kanker neutropenia, menyebabkan 10-20% dari seluruh
kejadian septic dimana sumber infeksi dapat diidentifikasi. Infeksi primer pada kulit dan jaringan
lunak sering terjadi akibat terganggunya keutuhan barier kulit akibat tusukan jarum (tusukan pada
vena dan lumbar, biopsy sumsum tulang) atau akibat alat-alat intravascular.6
14
Universitas Sumatera Utara
Alat-alat intravascular
Kateter intravena, terutana yang dipakai untuk jangka waktu lama (Broviac, Hickman, Port-a-cath)
merupakan sumber infeksi utama, yang paling sering timbul pada lokasi keluarnya kateter, namun
terkadang dapat juga mengenai rongga kateter. Manifestasi klinis yang timbul seperti sakit,
kemerahan dan tenderness tanpa atau dengan pembengkakan saat aplasia sumsum tulang. Flora
normal kulit (koagulase-negatif staphylococci, Propionibacterium, Corynebacterium dan Bacillus spp.,
dan viridians streptococci), S. aureus, bakteri gram-negatif dan spesies Candida merupakan patogen
tersering.6
Saluran pernapasan
Infeksi pernapasan merupakan 10-15% dari lokasi infeksi yang teridentifikasi pada pasien-pasien
kanker neutropenia yang demam. Infeksi pada saluran pernapasan atas (sinusitis, otitis, epiglottitis,
laryngitis dan tracheitis) jarang terjadi, hanya 1% dari kejadian infeksi.
Paling sering, infeksi saluran pernapasan bawah (bronchopneumonia dan pneumonia) merupakan
infeksi primer dan terhitung sekitar 10% dari infeksi yang tercatat. Namun, dapat juga timbul
sekunder akibat infeksi aliran darah. Terlebih lagi, pneumonia onset-awal lebih disebabkan oleh
bakteri, sementara pneumonia onset-akhir lebih disebabkan oleh fungi atau patogen oportunistik.6
Saluran pencernaan dan orga-organ intra-abdomen
Saluran pencernaan merupakan lokasi penyimpana mikroorganisme terbesar dalam tubuh manusia
dan flora endogen saluran pencernaan memegang peranan penting dalam pathogenesis infeksi pada
pasien-pasien kanker neutropenia. Kemoterapi yang berkelanjutan merangsang kerusakan mukosa
yang merupakan pintu masuk utama pada infeksi sistemik.6
Saluran pencernaan sendiri merupakan 4-8% dari infeksi yang tercatat. Esophagitis dan enterocolitis
merupakan dua infeksi saluran percernaan yang utama pada pasien neutropenia.6
15
Universitas Sumatera Utara
Saluran kemih
Infeksi saluran kemih jarang terjadi (1-3%) pada pasien-pasien neutropenia dan terutama disebabkan
oleh uropatogen seperti enterobacteriaceae. Infeksi timbul dengan gejala yang minimal, dan dysuria
biasanya tidak dijumpai juga pyuria akibat neutropenia. Karenanya, diagnosis biasanya dibuat
berdasarkan hasil kultur urin yang positif pada pasien demam tanpa adanya infeksi pada lokasi lain.6
DIAGNOSIS
Evaluasi dari pasien kanker neutropenia dengan demam mengikuti prinsip universal dari praktek
kesehatan, termasuk pemeriksaan riwayat kesehatan dan pemeriksaan fisik yang tepat dan
menyeluruh menggunakan pengukuran diagnostik yang teliti. Terapi empiric antibiotic broadspectrum harus segera diberikan saat terjadi demam sebelum hasil mikrobiologi didapatkan.6
Riwayat kesehatan
Riwayat kesehatan harus memiliki informasi mengenai:
-
Riwayat perjalanan atau tempat tinggal, dimana penyakit infeksius (tuberculosis, infeksi fungi
atau parasit, seperti leishmaniasis atau stronguloidiasis) merupakan endemic.
-
Riwayat imunisasi
-
Penggunaan alat-alat intravena
Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan fisik harus dilakukan secara menyeluruh dengan mengingat bahwa tanda-tanda klasik
infeksi akan berkurang (seperti, sakit, kemerahan dan denyut) atau hilang (pus) akibat neutropenia.
Pemeriksa harus mencari tanda-tanda infeksi ringan pada lokasi yang umumnya terkena infeksi
(oropharynx, esophagus, saluran pernapasan, kulit, lokasi insersi kateter, saluran pencernaan, daerah
perianal). Lokasi insersi kateter dan cedere kulit akibat tusukan jarum atau aspirasi sum-sum tulang
harus diperiksa secara menyeluruh.6
16
Universitas Sumatera Utara
Pemeriksaan mikrobiologi, radiologi dan histopatology
Setidaknya dua set kultur darah harus diambil sebelum penggunaan antibiotic pada pasien
neutropenia dengan demam. Kultur darah direkomendasikan untuk dilakukan meskipun tidak
dijumpai demam pada pasien yang dicurigai infeksi. Darah diambil dari vena perifer dan juga kateter
intravascular, jika ada.6
Specimen (aspirasi atau biopsi) harus diambil dari setiap lokaso yang dicurigai infeksi. Lokasi
keluarnya kateter harus dikultur untuk patogen bakteri, fungi dan nontuberculous mycobacterium.
Lesi kulit harus diaspirasi atau, jika memungkinkan, biopsy untuk kultur dan/atau pemeriksaan
histopatologi.6
Feces dari pasien dengan diare harus di tes untuk toksin Clostridium difficile dan kultur bakteri
(Clostridia, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Aeromonas dan Yersinia spp.) dan protozoa
(Cryptosporodium). Urinalisis dan kultur urin harus dilakukan secara rutin, walaupun tidak dijumpai
gejala atau pyuria, jarang dijumpai temuan meskipun terjadi infeksi.6
Foto thorax merupakan standar yang dilakukan pada pasien neutropenia dengan demam. Dilakukan
atau tidak, dan kapan, foto thorax diperlukan tergantung pada keadaan klinis dari pasien dan
responnya terhadap terapi empiric antibiotic broad-spectrum.6
Marker biologis inflamasi yang bersirkulasi di darah, seperti C-reactive protein dan sitokin
proinflammatory (seperti tumor necrosis factor, interleukin-1, 6 dan 8) tidak membantu dalam
membedakan infeksi atau non-infeksi sebagai penyebab demam karena kurangnya sensitivity dan
specificity. Procalcitonin, precursor calcitonin yang bersirkulasi, yang jumlahnya akan meningkat
nyata seiring dengan terjadinya sepsis dan begitu juga saat perjalanan penyakit inflamasi terjadi,
cukup menjanjikan. Walaupun, saat onset demam pada pasien-pasien neutropenia (ketika mulainya
terapi empiric antibiotic dianjurkan), kadar procalcitonin tidak meningkat pada mayoritas pasien
dengan infeksi bakteri. Juga, procalcitonin tetap rendah pada infeksi yang disebabkan oleh
staphylococci koagulase-negatif. Penelitian klinis menunjukkan bahwa procalcitonin dapat membantu
untuk menentukan penyebab dari demam yang menetap setelah 48 jam pemberian terapi empiric
antibakteri.6
17
Universitas Sumatera Utara
Pemeriksaan lain
Pemeriksaan hematologi (darah lengkap dan hitung jenis) dan kimia (termasuk elektrolit, tes fungsi
hati dan ginjal) merupakan bagian integral dalam memonitoring reaksi toksin hingga sitotoksik dan
obat antimicrobial dan karenanya harus diulang secara teratur.6
PENGOBATAN
Pasien neutropenia dengan dugaan infeksi, baik demam maupun tidak, harus menerima terapi
empiric antibiotic yang tepat dengan antibiotic broad-spectrum. Konsep untuk mengobati pasien ini
dengan antibiotic empiric segera setelah terjadinya demam telah banyak mengubah keadaan sepsis
fulminan dan fatal yang diakibatkan oleh gram-negatif.6
Terapi empiric antibiotik
Antibiotic intravena
Lebih dari 90% dari episode pertama infeksi pada pasien kanker neutropenia disebabkan oleh bakteri
gram-positif dan gram-negatif. Regimen antibiotic empiric haruslah broad-spectrum dan bakterisidal,
tinggi kadarnya dalam sirkulasi dan jaringan, dan nontoksik. Untuk lebih dari dua decade, kombinasi
dari dua atau lebih antibiotic intravena telah menjadi “gold standar” dari terapi empirik antibiotik.
Berbagai kombinasi dari antipseudomonal penicillins (mezlocillin, ticarcillin dengan atau tanpa asam
clavulanic, azlocillin atau piperacillin dengan atau tanpa tazobactam) atau cephalosporin generasi
ketiga atau keempat (ceftazidime, ceftriaxone, cefpirome, cefepime) ditambah aminoglikosida
(gentamisin, tobramisin, netilmisin atau amikasin) telah sering digunakan.6
Sebuah lembaga internasional, percobaan multicenter dari EORTC-IATG menunjukkan bahwa
ceftriaxone dan amikasin sekali sehari sama efektifnya dengan, dan tidak lebih toksik dari, kombinasi
ceftazidime dan amikasi yang diberikan tiga kali sehari. Monoterapi dengan agen broad-spectrum dan
sangat bakterisidal, seperti cephalosporin generasi ketiga atau keempat (ceftazidime, cefepime,
cefpirome) carbapenems (imipenem dan meropenem) atau antipseudomonal penisilin
dikombinasikan dengan β-lactam inhibitor (piperacillin-tazobactam) sama efektifnya dan lebih tidak
toksik daripada kombinasi β-lactam dan aminoglikosida.6
18
Universitas Sumatera Utara
Pilihan terapi empiric antibiotic untuk pasien-pasien resiko tinggi, terutama mereka dengan
keganasan hematologi dan neutropenia jangka panjang, ditunjukkan pada.
Setelah pemeriksaan yang tepat dan kultur mikrobiologi, sangan beralasan untuk menggunakan:
-
Antifungal dan/atau antivirus pada pasien dengan esophagitis.
-
Makrolida atau ‘respiratory’ fluoroquinolone dan/atau TMP-SMX dan/atau antifungal untuk
mencakup patogen opportunistic saluran pernapasan pada pasien dengan infiltrate paru.
-
Metronidazole pada pasien dengan focus infeksi pada daerah abdomen dan perianal
dan/atau diare berat.
-
TMP-SMX pada pasien dengan sakit yang berat dengan demam yang relaps yang beresiko
untuk superinfeksi akibat multiresisten Stenotrophomonas maltophilia.
Terapi antibiotic oral
Beberapa penelitian telah meneliti peranan antibiotic oral sebagai terapi empiric untuk dema dan
dugaan infeksi pada pasien dewasa resiko rendah dengan tumor solid dan neutropenia durasi pendek
(kurang dari 7 hari). Terapi antibiotic oral mungkin dilakukan jika pasien bekerjasama, dapat menelan
tablet, memiliki motilitas dan fungsi saluran pencernaan yang normal, dan dapat dimonitor untuk
respon terapi, perkembangan infeksi sekunder dan reaksi lanjut. Ofloxacin dan ciprofloxacin
diberikan sendiri ataupun kombinasi dengan amoxicillin-clavulanic acid telah dipelajari pada pasien
dewasa. Namun, ofloxacin dan ciprofloxacin memiliki aktifitas suboptimal terhadap bakteri grampositif dan sebaiknya tidak diberikan sebagai monoterapi. Sebaliknya, ciprofloxacin oral ditambah
amoxicillin-clavulanic acid ternyata sama efektif dan amannya dengan pengobatan parenteral standar
dalam dua penelitian besar dari pasien rawat inap resiko rendah.6
Penilaian ulang terapi
Kelayakan regimen empiric antibiotic harus dinilai ulang dalam 24-72 jam berdasarkan hasil kultur
mikrobiologi dan respon pasien terhadap terapi antibiotic. Jika patogen telah diisolasi, terapi
antibiotic harus diadaptasi berdasarkan tes sensitifitas dan respon klinis (tabel 2).6
19
Universitas Sumatera Utara
Tabel 2. Alogaritma penyesuaian terapi berdasarkan hasil kultur dan respon klinis.6
20
Universitas Sumatera Utara
Citrobacter freundii
Genus Citrobacter pertama kali dikenal pada tahun 1932, namun hingga baru-baru ini nama tersebut
belum diterima sepenuhnya.8 Spesies pada genus ini sebelumnya dikenal dengan nama Levinia
amalonatica, E. freundii, Salmonella hormaechii, S. ballerup dan grup Ballerup/Bethesda. Sekarang
ada 11 spesies yang dikenal: Citrobacter koseri (dulunya C. diversus), C. freundii, C. amalonaticus, C.
farmer, C. youngae, C. braakii, C. gillenii, C. muraliniae, C. werkmanii, C. sedlakii dan C. rodentum.9,10
KLASIFIKASI
Kingdom
: Bacteria
Phylum
: Proteobacteria
Class
: Gamma Proteobacteria
Orde
: Enterobacteriales
Family
: Enterobacteriaceae
Genus
: Citrobacter
Species
: Freundii
DESKRIPSI ORGANISME
Citrobacter freundii adalah kuman yang berbentuk batang gram-negatif bersifat aerob. Memiliki
ukuran 1μmx2-6μm, biasanya non-encapsulated, namun beberapa strain C. freundii menghasilkan Vi
antigen capsular. Bakteri ini motil karena memiliki peritrichous flagella dan beberapa memiliki
fimbriae kelas 1, namun, sedikit yang non-motil. Selurus genus Citrobacter memfermentasikan
laktosa namun beberapa isolate dari C. Freundii lambat memfermentasikan laktosa. Sifat ini
ditambah dengan kemampuannya untuk menghasilkan H2S pada dasar agar triple sugar atau Kligler’s
iron-agar dapat membingungkannya dengan Salmonella spp. namun C. freundii adalah indole positif.
Setidaknya 42 O-antigen, salah satunya bereaksi silang dengan E. coli 0157 dan 90 H-antigen
diekspresikan oleh genus ini. Mol. % G+C dari DNA genus ini adalah 51-52.10
21
Universitas Sumatera Utara
PATOGENESIS
Penentu virulensi dari Citrobacter spp. hanya sedikit yang dimengerti. Diduga bakteri ini berkolonisasi
dalam usus dan lokasi lainnya dengan menggunakan fimbriae. Beberapa strain C. freundii membawa
gen eae (enteropatogenik E. coli attaching and effecing) dan berhubungan dengan hyperplasia kolon
murin (Frankel et al., 1994).12 Suatu kejadian gastroenteritis dan sindroma uremik hemolitik yang
berhubungan dengan C. freundii yang memproduksi verotoxin 2 (Tschäpe et al., 1995).13
EPIDEMIOLOGI DAN INFEKSI
Citrobacter spp. ditemukan dalam saluran pencernaan manusia dan hewan lainnya dan tersebar
merata di lingkungan (air, tanah dan makanan).
Citrobacter spp. jarang menjadi penyebab bakterimia; pada survey yang dilakukan di UK 0,7% infeksi
disebabkan oleh C. freundii dan C. koseri, dan mereka tidak masuk dalam ‘top 10’ isolate bakterimia
dari tahun 1975 hingga 1989 di USA.10
Infeksi Citrobacter kebanyakan bersifat nosokomial, namun dapat juga diperoleh dari lingkungan.
Menurut data dari National Nosocomial Infection Surveillance (NNIS), tahun 1986-1989, 2% dari total
infeksi nosokomial disebabkan oleh Citrobacter.
Pasien-pasien dengan infeksi Citrobacter, bakteri dapat ditularkan vertical dari ibu atau horizontal
dari carrier ke perangkat rumah sakit lainnya.14
Kebanyakan infeksi bersifat sporadic dan reservoir untuk Citrobacter spp. adalah saluran pencernaan.
Penyebaran paling sering terjadi melalui tangan, walaupun Citrobacter spp. tidak terlalu baik
22
Universitas Sumatera Utara
bertahan di kulit dibandingkan dengan Klebsiella atau Enterobacter spp. Untuk tujuan epidemiologi
Citrobacter spp. telah dibedakan berdasarkan biotipe, O-serotyping, profil plasmid, profil protein
membrane luar dan analisa kromosom DNA.10
MANIFESTASI KLINIS
Dua grup pasien beresiko mendapatkan infeksi Citrobacter. Grup pertama adalah neonates, yang
dapat mengalami sepsis dan meningitis dan memiliki kecenderungan untuk berkembangnya abses
otak. Grup kedua adalah pasien yang lemah atau immunocompromised.15
Sama dengan Enterobacteriaceae lainnya, Citrobacter spp. dapat menyebabkan spectrum infeksi yang
luas pada manusia, seperti infeksi pada saluran kemih, saluran pernapasan, luka, tulang, peritoneum,
endocardium, meningen, dan aliran darah. Diantara berbagai lokasi infeksi, saluran kemih merupakan
yang paling umum, diikuti saluran pernapasan, dan kulit/jaringan lunak.16
DIAGNOSIS LABORATORIUM
Pasien-pasien dengan infeksi Citrobacter dapat diidentifikasi dan dikonfirmasi hanya dengan kultur.
Pada pewarnaan gram Citrobacter freundii merupakan bakteri gram negatif, berbentuk batang
panjang. Citrobacter spp. dapat ditumbuhkan dengan mudah dari berbagai lokasi infeksi pada
berbagai media kultur. Seluruh spesies Citrobacter akan memfermentasikan glukosa dan
memproduksi gas. Dengan sedikit pengecualian organisme ini motil dan menggunakan sitrat. Spesies
yang berbeda dapat dibedakan dengan tes biokimia.17
Ciri penting dalam mendiagnosa Citrobacter freundii:
Batang gram negative motil
Patogen opportunistic yang hidup di
saluran pencernaan
Late lactose-fermenting; membentuk
koloni berwarna pink di media MAC
setelah 48 jam
23
Universitas Sumatera Utara
Dapat menggunakan sitrat sebagai sumber karbon utamanya (sitrat positif)
Reaksi A/AG pada TSI dan KIA; H2S positif
Hasil IMViC: variabel indol, methyl red positif, Voges-Proskauer negative, sitrat positif
Oksidase negative, nitrat positif
API 20E
24
Universitas Sumatera Utara
Pada salah satu survey tes sensitivitas dijumpai bahwa isolate dari C. freundii dan C. koseri sensitive
terhadap ciprofloxacin dan imipenem, dan lebih dari 50% sensitive terhadap gentamicin dan
trimethoprim. Salah satu ciri penting dari Citrobacter spp. adalah memiliki enzim (AmpC β-lactamase)
yang dapat menghidrolisa cephalosporin generasi ketiga dan menginduksi substratnya. Sekitar 10%
anak-anak yang dirawat di rumah sakit ditemukan memiliki Citrobacter spp. yang mengekspresikan
enzin ini.10
PENGOBATAN DAN PENCEGAHAN
Terapi antimikroba bergantung pada hasil tes sensitivity yang dilakukan. Namun, terapi dengan
fluorinated quinolon, imipenem atau amikacin cenderung lebih berhasil bergantung pada lokasi
terjadinya infeksi. Pencegahan dilakukan dengan pengendalian infeksi yang tepat.10
25
Universitas Sumatera Utara