BAB I PENDAHULUAN - Pengaruh Modifikasi Pola Hidup Medis Dengan Atau Tanpa Metformin Terhadap Kadar Asymmetrical Dimethyl Arginine (ADMA) Pada Penderita Obesitas
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Obesitas adalah kelebihan berat badan yang mengganggu kesehatan dan merupakan masalah yang serius di masyarakat yang terjadi sebagai konsekuensi alamiah dari nutrisi yang berlebih dan gaya hidup yang bermalas-malasan. Pada obesitas terjadi ketidakseimbangan antara energi yang masuk dengan energi yang keluar dimana kelebihan energi ini akan disimpan di adiposit. Akibatnya adiposit dapat membesar sampai berdiameter menjadi sekitar sepuluh kali lipat, volume menjadi seribu kali lipat dan jumlahnya juga meningkat. Ukuran yang membesar ini menyebabkan kelainan-kelainan seperti peradangan, gangguan mobilisasi
1 lipid, dan pengeluaran adipokin.
Menurut data World Health Organization (WHO) pada tahun 2007, prevalensi obesitas dari beberapa negara bervariasi secara dramatis dan diduga diatas 1,7 miliar penduduk dunia mengalami overweight dan 310 juta penduduk
2
mengalami obesitas. Menurut data lain dari National Health and Nutrition
Examination Surveys (NHANES) tahun 2006 dinyatakan bahwa 72 juta orang
dewasa di Amerika mempunyai indeks massa tubuh (IMT) >30 kg/m2 dan prevalensi penderita obesitas menetap dalam beberapa tahun terakhir, dengan
3 prevalensi 31,1% pada pria dan 33,2% pada wanita.
Insiden obesitas di negara-negara berkembang juga semakin meningkat, sehingga saat ini banyaknya orang dengan obesitas di dunia hampir sama jumlahnya dengan mereka yang menderita kelaparan. Di Indonesia sendiri, berdasarkan data dari WHO tahun 2008, prevalensi obesitas pada usia dewasa sebesar 9,4% dengan pembagian pada pria mencapai 2,5% dan pada wanita 6,9%. Survey sebelumnya pada tahun 2000, persentase penduduk indonesia yang obesitas hanya 4,7% (±9,8 juta jiwa). Ternyata hanya dalam 8 tahun prevalensi obesitas di Indonesia telah meningkat dua kali lipatnya. Sehingga kita perlu mewaspadai peningkatan yang lebih pesat dikarenakan pola hidup saat ini yang semakin sedentary (santai dan bermalas-malasan) sebagai akibat dari kemudahan
4
teknologi. Peningkatan jumlah penduduk dengan obesitas khususnya di kota besar di Indonesia diwakili dengan hasil penelitian di kota Depok pada tahun 2003 yang mendapatkan 44% orang dengan berat badan lebih dan obesitas, dan angka ini ternyata meningkat tajam apabila dibandingkan dengan angka yang diperoleh
5
pada tahun 1992 di Jakarta pusat sebesar 17,1%, sedangkan prevalensi
6 overweight di Medan berdasarkan survey penyakit degeneratif adalah 51,0%.
Peningkatan prevalensi obesitas yang dramatis ini merupakan masalah serius karena dapat menyebabkan peningkatan penyakit-penyakit yang berhubungan dengan obesitas tersebut. Pada penderita obesitas yang persisten akan terjadi disregulasi proses metabolik termasuk peran insulin terhadap metabolisme glukosa-lemak-asam lemak bebas dan berpengaruh pada kontrol gula darah, tekanan darah serta lemak. Kondisi ini menciptakan disglikemia, dislipidemia, hipertensi dan status prokoagulan yang disebut dengan metabolik sindrom. Data-data yang ada menyatakan bahwa obesitas dan sindroma metabolik merupakan prekursor terjadinya diabetes mellitus tipe 2 (DM tipe 2) dan penyakit
7
kardiovaskular. Penelitian terhadap 500.000 orang Amerika selama 10 tahun yang berusia 50-71 tahun, didapati peningkatan mortalitas 20-40% pada laki-laki
8 dan perempuan yang overweight, bahkan 2-3 kali lipat pada penderita obesitas.
Hubungan patobiologi obesitas dengan sindroma metabolik dalam hal ini dengan resiko kardiovaskular akhir-akhir ini mendapat perhatian yang cukup besar. Keadaan resistensi insulin pada obesitas juga kemungkinan disebabkan oleh pengeluaran asam lemak dari sel lemak/fat yang kemudian berkumpul dihati dan
5,9
otot, yang kemudian diduga sebagai penyebab sindrom metabolik. Seperti diketahui insulin mempunyai peran penting karena berpengaruh baik pada penyimpanan lemak maupun sintesis lemak dalam jaringan adiposa, sehingga dengan adanya resintensi insulin dapat menyebabkan terganggunya proses
5 penyimpanan lemak maupun sintesis lemak.
Asymmetrical dimethyl arginine (ADMA) adalah metabolit endogen yang
secara alamiah muncul didalam tubuh, yang merupakan dimethylated analog dari arginine. Methylated arginine disintesa pada protein dan hanya tersedia sebagai
10 modified asam amino dengan adanya penghancuran protein. ADMA, inhibitor
endogen Nitric Oxide Synthase (NOS), telah dikenal sebagai metabolit sejak
1970-an, namun perannya sebagai inhibitor kompetitif NOS pertama kali dijelaskan oleh Patrick Vallance pada tahun 1992. Dengan menurunkan aktivitas endothelial NOS, ADMA dapat mempengaruhi struktur vaskular sama halnya dengan reaktivitas vaskular. Kondisi ini berhubungan dengan stress oksidatif
11
vaskular. Baru-baru ini kadar ADMA plasma dikatakan menjadi faktor prediktif terhadap beberapa kejadian kardiovaskular dan semua sebab mortalitas terutama penyakit ginjal kronik non diabetes, penyakit ginjal tahap akhir dan penyakit
12 kardiovaskular.
Pada manusia, peningkatan kadar ADMA akan menghambat vasodilatasi 11 .
endothelium-dependent sehingga menyebabkan disfungsi endotel Akhirnya
mengakibatkan peningkatan resistensi vaskular, penurunan komplians vaskular, penurunan aliran darah ke otak, peningkatan retensi natrium, dan penurunan
cardiac output . ADMA juga berhubungan dengan penebalan abnormal dari arteri
karotis. Keseluruhan perubahan fungsi dan struktur vaskular ini merupakan
13 pertanda kejadian kardiovaskular yang merugikan.
Peningkatan kadar ADMA diketahui berhubungan dengan berbagai kondisi seperti, atherosklerosis, gangguan fungsi ginjal, DM tipe 1 dan 2, hipertensi, penyakit oklusif arteri, diabetik nefropati, kondisi obesitas morbid,
11 dan dislipidemia.
Koc F et al dalam studinya yang dipublikasikan tahun 2010 menyatakan bahwa kadar ADMA serum pada individu obesitas lebih tinggi signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol yang sehat. Menurut Marlis EB et al konsentrasi ADMA pada subjek dengan obesitas lebih tinggi sekitar 29 hingga 120% dibandingkan pada subjek kurus berusia tua. Eid et al dalam studinya menyatakan konsentrasi ADMA pada individu yang obesitas dan dengan berat badan berlebih lebih tinggi dibandingkan dengan subjek kontrol, dan terdapat pula hubungan antara IMT dengan konsentrasi ADMA. Sejalan dengan itu Onat et al
10,11 menyatakan terdapat hubungan antara lingkar pinggang dengan kadar ADMA.
Walaupun mekanisme pasti peningkatan kadar ADMA pada pasien obesitas masih belum diketahui, namun diperkirakan peningkatannya dimediasi oleh perubahan pada aktivitas enzim pendegradasinya dimethylarginine
dimethylaminohydrolase (DDAH). Studi terbaru menyatakan bahwa konsentrasi
ADMA di plasma berkorelasi positif dengan pertanda inflamasi akut C-reactive
protein (CRP) pada pasien obesitas baik sebelumdan sesudah penurunan berat
badan, hal ini memberi kesan adanya peran inflamasi. ADMA juga diketahui meningkat pada wanita obesitas dengan resistensi insulin dibandingkan dengan wanita obesitas yang sensitif insulin. Konsentrasi ADMA berkorelasi terbalik dengan sensitivitas insulin, dan konsentrasi ADMA menurun dengan penurunan
10 berat badan.
The Diabetes Prevention Program (DPP) telah membuktikan bahwa modifikasi pola hidup melalui kegiatan fisik sedang dan perubahan pola makan akan menurunkan berat badan 5-7% dan juga menurunkan 58% resiko menjadi
15
diabetes. Menurunkan berat badan, merubah pola makan dan gerak badan yang efektif ternyata juga dapat menurunkan resiko penyakit kardiovaskular dan
13
memperbaiki fungsi vaskular. Bahkan terdapat bukti yang kuat bahwa dengan adanya penurunan berat badan dapat menurunkan tekanan darah, serum trigliserida, total kolesterol, low density lipoprotein (LDL) maupun kadar glukosa
5 darah pada individu berat badan lebih atau obesitas tanpa diabetes mellitus.
Berdasarkan suatu referensi juga dikatakan bahwa tidak ada terapi tunggal yang efektif untuk orang dengan kelebihan berat badan dan obesitas, dan cenderung muncul masalah setelah penurunan berat badan. Harapan penurunan berat badan dari seseorang seringkali melebihi kemampuan dari program yang ada
5
sehingga semakin sulit untuk mencapai keberhasilan. Modifikasi pola hidup merupakan terapi awal yang dilakukan pada pasien obesitas. Nurses Health Study dan the Health Professionals' Study melaporkan bahwa dengan peningkatan aktivitas fisik sedang (moderate) disamping masukan diet yang standar selama 12 minggu atau lebih pada populasi beresiko diabetes akan menurunkan resiko
16 sebesar 26 hingga 38%.
Penambahan obat-obatan ternyata dapat diberikan sebagai bagian dari manajemen berat badan pada obesitas. Hal ini biasanya dilakukan pada kondisi
17,18 dimana intervensi perubahan pola hidup tidak berhasil mencapai targetnya.
Metformin merupakan salah satu obat golongan biguanide yang secara luas digunakan pada diabetes mellitus tipe 2, yang juga mempunyai efek menurunkan berat badan. Pada pasien DM metformin mempunyai efek menekan produksi glukosa dihati dan insulin sensitizer yang membuat terjadinya penurunan berat badan atau membuat berat badan stabil. Selain itu metformin juga secara luas digunakan pada pasien Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) tanpa diabetes yang juga mempunyai efek menurunkan berat badan. Metformin juga telah diketahui dapat menurunkan nilai ADMA pada penderita DM tipe 2, walaupun kemungkinan efek ini timbul sebagai konsekuensi perbaikan kontrol gikemik. Dikatakan pula bahwa metformin memiliki struktur yang hampir sama dengan ADMA dan keduanya memiliki efek yang saling berlawanan terhadap resistensi
19
insulin. Studi-studi klinis dan eksperimental menyatakan bahwa penggunaan metformin, angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor
12
blockers dapat menurunkan konsentrasi ADMA dalam sirkulasi. Metformin sendiri juga sudah beberapa kali diteliti sebagai bagian dari terapi pasien berat badan lebih dan obesitas tanpa diabetes, walaupun dinyatakan masih terdapat
20,21
kekurangan data yang mendukung penggunaannya tersebut. Intervensi pola hidup seperti latihan fisik atau penurunan berat badan pada pasien-pasien obesitas morbid yang awalnya bertujuan untuk menurunkan resiko kardivaskular ternyata
12 dapat pula menurunkan konsentrasi ADMA dalam sirkulasi secara signifikan.
Oleh karena beberapa latar belakang tersebutlah kami mencoba meneliti pengaruh pola hidup medis dengan atau tanpa metformin terhadap perubahan konsentrasi ADMA pada penderita obesitas.
1.2 Perumusan Masalah
Berdasarkan uraian dari latar belakang penelitian diatas, dapat disusun rumusan masalah sebagai berikut:
1.2.1 Apakah modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas akan menyebabkan perbaikan kadar ADMA?
1.2.2 Apakah penambahan metformin disamping modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas akan meningkatkan perbaikan kadar ADMA?
1.3 Hipotesa
Berdasarkan perumusan masalah diatas , maka hipotesis dari penelitian ini sebagai berikut :
1.3.1 Modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas dapat memperbaiki kadar ADMA.
1.3.2 Penambahan metformin dalam modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas dapat meningkatkan perbaikan kadar ADMA.
1.4 Tujuan Penelitian
1.4.1 Untuk mengetahui apakah dengan penerapan modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) pada penderita obesitas selama 12 minggu akan mendapatkan perbaikan kadar ADMA.
1.4.2 Untuk mengetahui apakah terdapat perbaikan kadar ADMA, apabila ditambahkannya terapi metformin didalam modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas.
1.4.3 Untuk melihat apakah terdapat perbedaan tingkat perbaikan kadar ADMA pada kelompok obesitas yang mendapatkan tambahan terapi metformin pada modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) dibandingkan dengan kelompok kontrol tanpa menggunakan metformin
1.5 Manfaat Penelitian
1.5.1 Bidang Penelitian
1.5.1.1 Membuka pemikiran dan penelitian biomolekuler lebih lanjut terhadap perubahan- perubahan yang terjadi di adiposit pada penderita obesitas serta pastofisiologi ke target organ sehingga dapat diteliti lebih lanjut rekomendasi tindakan pencegahan penyakit kardiovaskular pada penderita obesitas.
1.5.2 Bidang Pendidikan
1.5.2.1 Untuk menambah pengetahuan seberapa besar peranan modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) dengan atau tanpa metformin selama 12 minggu terhadap perbaikan kadar ADMA dalam pencegahan diabetes mellitus dan penyakit kardiovaskular pada penderita obesitas
1.5.3 Bidang Pelayanan Masyarakat
1.5.3.1 Ikut mendidik penderita obesitas untuk melakukan perubahan pola hidup menjadi lebih baik agar terhindar dari penyakit kardiovaskular
1.5.3.2 Menurunkan biaya perawatan kesehatan dengan mencegah terjadinya penyakit kardiovaskular pada penderita obesitas melalui perubahan pola hidup
1.6 Kerangka Konseptual Obesitas P O L
Dislipidemia Keadaan Stress
Resistensi Adiposit A Proinflamasi Oksidatif Insulin >> M H EI T D F U O P R M ADMA ↑ M E
I D N
I S Penyakit Kardiovaskular
Gambar 1.1 Kerangka Konseptual Penelitian Keterangan :ADMA : Asymmetrical Dimethyl Arginine : Variabel yang akan diteliti : Efek rangsangan metabolik : Efek hambatan oleh pola hidup medis : Efek hambatan oleh metformin