Pengaruh Modifikasi Pola Hidup Dengan Atau Tanpa Metformin Terhadap Kadar C-Reaktif Protein Pada Penderita Obesitas

PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP DENGAN ATAU

TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR C-REAKTIF

PROTEIN PADA PENDERITA OBESITAS

TESIS

Oleh

MUHAMMAD BUDIMAN

NIM: 097101002

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP DENGAN ATAU

TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR C-REAKTIF

PROTEIN PADA PENDERITA OBESITAS

TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Ilmu Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu

Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh

MUHAMMAD BUDIMAN

097101002

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

Judul Tesis : PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP DENGAN ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR C-REAKTIF PROTEIN PADA PENDERITA OBESITAS Nama Mahasiswa : Muhammad Budiman

Nomor Induk Mahasiswa : 097101002

Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Penyakit Dalam

Menyetujui, Komisi Pembimbing

DR. dr. Dharma Lindarto,SpPD-KEMD

Ketua Anggota

dr. Mardianto,SpPD-KEMD

Sekretaris Program Studi Ketua Departemen

Ilmu Penyakit Dalam Ilmu Penyakit Dalam

Dr. Zainal Safri, SpPD, SpJP Dr. Salli Roseffi Nasution SpPD-KGH NIP. 19680504 199903 1 001 NIP. 19540514 198110 1 002

Tanggal Lulus : 26 Februari 2014

Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk

telah penulis nyatakan dengan benar.

Nama : Muhammad Budiman

NIM : 097101002

HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama : Muhammad Budiman

NIM : 097101002

Program Studi : Magister Kedokteran Klinik

Konsentrasi : Ilmu Penyakit Dalam

Jenis Karya : Tesis

demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:

PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP DENGAN ATAU

TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR C-REAKTIF

PROTEIN PADA PENDERITA OBESITAS

beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan,

mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan

mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Medan

Pada Tanggal : 26 Februari 2014 Yang menyatakan

Telah diuji

Pada Tanggal : 26 Februari 2014

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP (K)

Anggota :

1. Dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH 2. Dr. Alwinsyah Abidin, SpPD-KP

3. DR.dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGH

ABSTRAK

Obesitas suatu penyakit multifaktorial akibat akumulasi jaringan adiposa yang berlebihan, sehingga dapat menyebabkan sindroma metabolik dan meningkatkan kejadian kardiovaskular. Jaringan adiposa mensekresi adipokin yang menginduksi pembentukan CRP mengakibatkan terjadinya resistensi insulin dan berperan aktif dalam perkembangan plak aterosklerosis. Metformin sebagai antidiabetes mempunyai efek anti inflamasi. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah dengan pola hidup medik dan penambahan metformin pada penderita obesitas dapat lebih memperbaiki kadar CRP. Penelitian dilakukan secara uji klinis selama 12 minggu pada 38 penderita obesitas yang dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok dengan intervensi pola hidup medik tanpa metformin (n=19) dan kelompok pola hidup medik dengan metformin (n=19). Setelah 12 minggu intervensi pada kelompok tanpa metformin terdapat perbaikan yang signifikan pada BB (78,01±11,33 vs 75,68±11,02. P= 0,0001), LP (95,47±7,12 vs 90,07±7,63. P=0,001), IMT (32,35±4,13 vs 31,26±4,15. P=0,0001) dan hs-CRP (3,03±2,20 vs 3,22±2,40. P=0,445) sedangkan pada kelompok metformin didapatkan BB (76,07±13,06 vs 72,33±12,97 P=0,0001), LP (93,97±9,70 vs 87,80±9,42 P= 0,0001), IMT (32,49±4,88 vs 30,70±4,72 P=0,0001) dan hs-CRP (3,02±2,25 vs 2,63±1,93 P=0,292). Perbandingan antara kelompok tanpa metformin dengan metformin terdapat perbedaan yang signifikan pada BB dan IMT. Kesimpulan pola hidup medik selama 12 minggu memperbaiki parameter antropometri tertentu dan penambahan metformin tidak memperbaiki secara bermakna kadar CRP pada penderita obesitas.

ABSTRACT

Obesity is a multifactorial disease cuased by accumulation of excessive adipose tissue that can cause metabolic syndrome and increase cardiovascular event. Adipose tissue secretes adipokine that induces the formation of CRP wich results in insulin resistency and actively has a role in developing atherosclerosis plaque. Metformin as an antidiabetic agent has anti inflamtory effect. This study intends to find out whether combination of medical life style and metformin in obesity subjects can improve CRP level. This study was a clinical trial held in 12 weeks on 38 obesity subjects which divided in to two groups. Group was subjects with medical life style without metformin (n:19) and group was subjects with combinationof medical life style and metformin. After 12 weeks of intervention in group without metformin there was significantly improvement in body weight (78,01±11,33 vs 75,68±11,02. P= 0,0001), waist circumference (95,47±7,12 vs 90,07±7,63. P=0,001), body mass index (32,35±4,13 vs 31,26±4,15. P=0,0001) and hs-CRP (3,03±2,20 vs 3,22±2,40. P=0,445) while in group with metformin the body weight was (76,07±13,06 vs 72,33±12,97 P=0,0001), waist circumference (93,97±9,70 vs 87,80±9,42 P= 0,0001), body mass index (32,49±4,88 vs 30,70±4,72 P=0,0001) and hs-CRP (3,02±2,25 vs 2,63±1,93 P=0,292). Comparing the results of 2 groups, there was significant diffrence in body weight and body mass index. As a conclusion implementation of medical life style in 12 weeks improved spesific antropometri parameter and giving metfoormin as complement did not markedly improve the CRP level in obesity subjects.

KATA PENGANTAR

Alhamdulillahirabbil’alamin, puji syukur yang tidak terhingga senantiasa penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis sangat menyadari bahwa tanpa bantuan semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan. Oleh karena itu, perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu dalam penyelesaian tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada:

1. dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGHdan dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K) selaku Ketua dan Sekretaris Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing, memberikan dorongan dan kemudahan selama penulis menjalani pendidikan. 2. (Alm)dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH dan dr. Zainal Safri, Sp.PD,

Sp.JP sebagai Ketua dan Sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Dalam serta

dr. Ilhamd, SpPD (Pjs. Sekretaris Program Studi) yang telah dengan sungguh-sungguh membantu, membimbing, memberi dorongan dan membentuk penulis menjadi dokter Spesialis Penyakit Dalam yang berbudi luhur serta siap mengabdi dan berbakti pada nusa dan bangsa.

3. Khusus mengenai tesis ini, kepada DR.dr.Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD

dan dr.Mardianto, Sp.PD-KEMD selaku pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selama mengadakan penelitian juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya tesis ini.

4. Alm. Dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH, yang telah bersedia memberikan rekomendasi kepada penulis untuk mengikuti ujian masuk Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam serta bimbingan dan arahan untuk terus berjuang agar penulis bisa mengikuti pendidikan ini.

5. Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam Malik/RSUD dr. Pirngadi/Medan, Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Bachtiar Fanani Lubis,Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Habibah Hanum Nasution, Sp.PD-KPsi, Prof. dr. Sutomo Kasiman, Sp.PD, Sp.JP(K), Prof. dr. Azhar Tanjung, Sp.PD-KP, KAI, Sp.MK(K), Prof. dr. OK Moehad Sjah, Sp.PD-KR, Prof. dr. Lukman H. Zain, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. M. Yusuf Nasution, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Azmi S Kar, Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. Haris Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K), dr. Rustam Effendi YS, Sp.PD-KGEH, (Alm) dr. Betthin Marpaung, Sp.PD-KGEH, dr. Mabel Sihombing, Sp.PD-KGEH, dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH, DR. dr. Juwita Sembiring, Sp.PD-KGEH,dr. Alwinsyah Abidin, Sp.PD-KP,

dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH,(Alm)dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH, DR. dr. Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD, dr. Yosia Ginting, Sp.PD-KPTI, dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K), dr. EN. Keliat, Sp.PD-KP, dr. Armon Rahimi, Sp.PD-KPTI,dr. Leonardo Dairy, Sp.PD-KGEH, dr. Pirma Siburian, Sp.PD-KGer, dr. Rustam Effendi YS, Sp.PD-KGEH, dr. Zuhrial Zubir, Sp.PD-KAI, DR. dr. Blondina Marpaung, Sp.PD-KR, dr. Tambar Kembaren, Sp.PD, dr. Mardianto, Sp.PD-KEMD, dr. Dairion Gatot, Sp.PD-KHOM, dr. Ilhamd, Sp.PD, dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP, dr. Santi Syafril, Sp.PD-KEMD, SpPD, dr. Ariantho S. Purba, Sp.PD, dr. Franciscus Ginting, Sp.PD, dr. Savita Handayani, Sp.PD, dr. Syafrizal Nasution, Sp.PD, serta para guru yang lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang dengan kesabaran dan perhatian senantiasa membimbing penulis selama mengikuti pendidikan.

6. Direktur RSUP H. Adam Malik dan RSUD dr. Pirngadi, RSU Tembakau Deli Medan dan RSUD Subullussalam yang telah memberikan begitu banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit kepada penulis dalam menjalani pendidikan.

7. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan dan Ketua TKP-PPDS Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan

kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

8. Dr. Arlinda Sari Wahyuni, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam menyusun tesis ini.

9. Teman-teman seangkatanyang telah memberikan dorongan semangat, dr. M. Azhari, dr. Doharjo Manullang, dr. Wirandi Dalimunthe, dr. Riki Muljadi, dr. Bayu Rusfandi Nasution, dr. Sari Harahap, dr. Naomi N Dalimunthe, dr. Herlinayani, dr. Junita, dr. Agustina, dr. Ratna Karmila, dr. Nelila Fitriani Nasution, dr. Elizabeth Sipayung, dr. Katharine. Terimakasih untuk kebersamaan kita dalam menjalani pendidikan selama ini.

10. Abang, kakak dan adik-adik peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam yang telah banyak membantu penulis selama menjalani pendidikan ini.

11. Seluruh Perawat/Paramedis diberbagai tempat dimana penulis pernah

bertugas selama pendidikan.

12. Seluruh Pasien yang telah bersedia ikut dalam penelitian sehingga penulisan tesis ini dapat terwujud.

13. Syarifuddin Abdullah, Lely Husna Nasution, Amd, Deny Mahyudi,

SKom, Julita Ramadayanti, Sriwanti, Tika, Tanti, Idriyanti, Ita, Fitri

dan seluruh pegawai administrasi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU, yang telah banyak membantu memfasilitasi penulis dalam menyelesaikan pendidikan.

Rasa hormat dan terima kasih tidak terhingga penulis persembahkan kepada kedua orangtua yang sangat penulis cintai dan sayangi, Ayahanda H. Suwarno dan Ibunda Hj. Suminah, atas segala jerih payah, pengorbanan dan dengan kasih sayang yang tulus telah melahirkan, membesarkan, mendidik, mendoakan tiada henti, memberikan dukungan moril dan materil, serta mendorong penulis dalam berjuang menjalani hidup dan mencapai cita-cita. Tidak

akan pernah bisa penulis membalas jasa-jasa ayahanda dan ibunda, semoga Allah SWT selalu memberikan kesehatan, kebahagian, rahmat dan karunia-Nya.

Demikian juga kepada kedua mertua penulis, Ir.H. Djumadi Gimone dan

Hj. Mawar yang telah memberikan dukungan secara moril dan materil, bimbingan, semangat dan nasehat agar kuat dalam menjalani pendidikan, penulis ucapkan terima kasih yang setulus-tulusnya. Semoga Allah SWT selalu memberikan selalu memberikan kesehatan, kebahagian, rahmat dan karunia-Nya kepada mertua yang sangat penulis cintai dan sayangi.

Kepada istri tercinta, dr. Faradilah Halusia, anak tercinta Muhammad Barik Assyifa dan Muhammad Syafiq Althaf , terima kasih atas kesabaran, ketabahan, pengorbanan dan dukungan yang telah dan akan senantiasa diberikan. Semoga apa yang kita capai ini dapat memberikan kebahagiaan dan kesejahteraan bagi keluarga kita serta diberkati oleh Allah SWT.

Kepada abang dan kakak, Lahmuddin, Nur Laila S.Pd, Syamsul Bahri, SKM, Zulkifli, Eli Zusniati, Sri Yanti S.Ag yang telah banyak membantu, memberi semangat dan dorongan, ucapan terima kasih yang tak terhingga untuk segalanya.

Kepada kakak dan kedua adik ipar dan suami, dr. Desi Kemala Sari dan

dr. M.Syaiful Hadi, SpOG, juga drg. Selvya Sari Dewi dan M. Ridwan, SE, dan Andre Muslim Dubari, ST terimakasih atas segala bantuan, dukungan dan doa yang telah diberikan.

Kepada semua pihak, baik perorangan maupun instansi yang tidak mungkin penulis sebutkan satu persatu yang telah membantu dan berperan dalam menyelesaikan pendidikan ini, penulis ucapkan banyak terima kasih.

Akhirnya, izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas kesalahan dan kekurangan selama menjalani pendidikan. Semoga segala bantuan, dukungan, bimbingan dan petunjuk yang telah diberikan kiranya mendapat balasan berlipat-ganda dari Allah SWT

Medan, Januari 2014

DAFTAR ISI

Halaman

Abstrak... i

Abstract... ii

Kata Pengantar... iii

Daftar Isi... vii

Daftar Tabel... ix

Daftar Gambar... x

Daftar Singkatan dan Lambang... xi

Daftar Lampiran... xiii

BAB I PENDAHULUAN ... 1

1.1 Latar Belakang... 1

1.2 Perumusan Masalah... 3

1.3 Hipotesis... 4

1.4 TujuanPenelitian... 4

1.5 Manfaat Penelitian... 1.6 Kerangka Konseptual... 4 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 6

2.1 Definisi, epidemiologi dan klasifikasi obesita... 6

2.2 C-Reaktif Protein... 9

2.3 Manajemen Klinik Obesitas... 13

BAB III METODOLOGI PENELITIAN ... 16

3.1 Desain Penelitian... 16

3.2 Waktu dan Tempat Penelitian... 16

3.3 Populasi Terjangkau ... 16

3.4 Kriteria yang Diikutkan dalam Penelitian... 16

3.5 Kriteria yang Dikeluarkan dalam Penelitian... 17

3.6 Besar Sampel... 17

3.7 Cara Penelitian... ... 18

3.9 Analisa Data ... 3.10 Ethical Clearance dan Informed Concernt... 3.11 Kerangka Operasional...

23 23 24

BAB IV HASIL PENELITIAN ... 25

4.1 Karakteristik Dasar Populasi Penelitian... 4.2 Perbandingan Parameter Antropometri, Kadar Glukosa Darah, Profil Lipid dan CRP Sebelum dan Sesudah Intervensi... 25 28 4.3 Perbandingan Data Tekanan Darah, Parameter Antropometri dan Kadar CRP Sebelum dan Sesudah Intervensi... 4.4 Gambaran Kekuatan Hubungan antara Berat Badan, Lingkar Pinggang dan IMT dengan Kadar CRP pada Akhir Penelitian... 4.5 Gambaran Efek Samping yang terjadi Selama Penelitian... 30 33

34 BAB V BAB VI PEMBAHASAN.... KESIMPULAN DAN SARAN... 36 42

6.1 Kesimpulan... 42

6.2 Saran... 42

DAFTAR TABEL

Nomor Judul Halaman

2.1

2.2

2.3 3.1 4.1 4.2

4.3

4.4 4.5

Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas berdasarkan IMT... Kategori Berat Badan Berdasarkan Klasifikasi Asia-Pasifik... Rangkuman Beberapa Penelitian Metformin pada Obesitas Aktifitas Fisik Sehari-hari... Data Karakteristik Dasar Populasi Penelitian... Parameter Antropometri, Glukosa Darah dan CRP sebelum dan Sesudah Intervensi Pola hidup medik dengan atau Tanpa Metformin selama 12 Minggu... Parameter Perubahan Antropometri dan CRP antara Kelompok Metformin dan Kelompok Plasebo... Korelasi antara Antropometri dengan Kadar CRP... Efek Samping yang Muncul selama Penelitian...

7

8 14 21 27

29

33 34 35

DAFTAR GAMBAR

Nomor Judul Halaman

1.1 Kerangka Konseptual Penelitian... 5

2.1 Patogenesis Intoleransi Glukosa pada Penderita Obesitas... 9

2.2 Jalur inflamasi pada penderita obesitas... 11

2.3 Peran C-Reaktif Protein dalam Pembentukan Aterosklerosis 11

3.1 Piramida Makanan... 20 3.2

4.1 4.2 4.3 4.4 4.5

4.6

Kerangka Operasional Penelitian... Bagan Alur Penelitian... Perubahan Tekanan Darah (mean) pada Kedua Kelompok.... Perubahan Berat Badan (mean) pada Kedua Kelompok... Perubahan Lingkar Pinggang (mean) pada Kedua Kelompok Perubahan Indeks Massa Tubuh (mean) pada Kedua Kelompok... Perubahan C-Reaktif Protein (mean) pada Kedua Kelompok.

24 26 30 31 31

32 32

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

SINGKATAN Nama Pemakaian pertama

kali pada halaman WHO NHANES IL-6 CRP ALB TNFα LDL VLDL DPP DM PCOS BMI IMT m

World Health Organization National Health and Nutrition Examination Surveys

Interleukin-6 C-Reaktif Protein Asam lemak Bebas

Tumor Nekrosis Faktor α

Low Density Lipoprotein Very Low Density Lipoprotein The Diabetes Prevention Program Diabetes Melitus

Polycystic Ovarium Syndrome Body Mass Index

Indeks Masa Tubuh Meter 1 1 2 2 2 2 3 3 3 4 4 8 8 8 Kg IDF Kilogram

International Diabetes Federation

8 8 AHA CDC PJK BIGPRO DO

American Heart Association Centers for Disease Control Penyakit Jantung Koroner

BIGuanide and Prevention of Risk in Obesity Drop-out 12 12 12 14 18

TB Tinggi Badan 18

BB Berat Badan 18

LP Lingkar Pinggang 18

RI Resistensi Insulin 36

TGDT Toleransi Gula Darah Terganggu 36 IDPP

US FDA

Indian Diabetes Prevention Program

United State Food Drugs Administration

37

DAFTAR LAMPIRAN

Nomor Judul Halaman

1 Persetujuan Komisi Etik Penelitian... 50

2 Lembaran Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian... 51

3 Surat Persetujuan Setelah Penjelasan... 53 4 Kertas Kerja Profil Peserta Penelitian... 54

5 Data Antropometri dan Laboratorium Pre dan Post

Intervensi... 55 6 Analisa Statistik ... 57 7 Daftar Riwayat Hidup... 59

ABSTRAK

Obesitas suatu penyakit multifaktorial akibat akumulasi jaringan adiposa yang berlebihan, sehingga dapat menyebabkan sindroma metabolik dan meningkatkan kejadian kardiovaskular. Jaringan adiposa mensekresi adipokin yang menginduksi pembentukan CRP mengakibatkan terjadinya resistensi insulin dan berperan aktif dalam perkembangan plak aterosklerosis. Metformin sebagai antidiabetes mempunyai efek anti inflamasi. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah dengan pola hidup medik dan penambahan metformin pada penderita obesitas dapat lebih memperbaiki kadar CRP. Penelitian dilakukan secara uji klinis selama 12 minggu pada 38 penderita obesitas yang dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok dengan intervensi pola hidup medik tanpa metformin (n=19) dan kelompok pola hidup medik dengan metformin (n=19). Setelah 12 minggu intervensi pada kelompok tanpa metformin terdapat perbaikan yang signifikan pada BB (78,01±11,33 vs 75,68±11,02. P= 0,0001), LP (95,47±7,12 vs 90,07±7,63. P=0,001), IMT (32,35±4,13 vs 31,26±4,15. P=0,0001) dan hs-CRP (3,03±2,20 vs 3,22±2,40. P=0,445) sedangkan pada kelompok metformin didapatkan BB (76,07±13,06 vs 72,33±12,97 P=0,0001), LP (93,97±9,70 vs 87,80±9,42 P= 0,0001), IMT (32,49±4,88 vs 30,70±4,72 P=0,0001) dan hs-CRP (3,02±2,25 vs 2,63±1,93 P=0,292). Perbandingan antara kelompok tanpa metformin dengan metformin terdapat perbedaan yang signifikan pada BB dan IMT. Kesimpulan pola hidup medik selama 12 minggu memperbaiki parameter antropometri tertentu dan penambahan metformin tidak memperbaiki secara bermakna kadar CRP pada penderita obesitas.

ABSTRACT

Obesity is a multifactorial disease cuased by accumulation of excessive adipose tissue that can cause metabolic syndrome and increase cardiovascular event. Adipose tissue secretes adipokine that induces the formation of CRP wich results in insulin resistency and actively has a role in developing atherosclerosis plaque. Metformin as an antidiabetic agent has anti inflamtory effect. This study intends to find out whether combination of medical life style and metformin in obesity subjects can improve CRP level. This study was a clinical trial held in 12 weeks on 38 obesity subjects which divided in to two groups. Group was subjects with medical life style without metformin (n:19) and group was subjects with combinationof medical life style and metformin. After 12 weeks of intervention in group without metformin there was significantly improvement in body weight (78,01±11,33 vs 75,68±11,02. P= 0,0001), waist circumference (95,47±7,12 vs 90,07±7,63. P=0,001), body mass index (32,35±4,13 vs 31,26±4,15. P=0,0001) and hs-CRP (3,03±2,20 vs 3,22±2,40. P=0,445) while in group with metformin the body weight was (76,07±13,06 vs 72,33±12,97 P=0,0001), waist circumference (93,97±9,70 vs 87,80±9,42 P= 0,0001), body mass index (32,49±4,88 vs 30,70±4,72 P=0,0001) and hs-CRP (3,02±2,25 vs 2,63±1,93 P=0,292). Comparing the results of 2 groups, there was significant diffrence in body weight and body mass index. As a conclusion implementation of medical life style in 12 weeks improved spesific antropometri parameter and giving metfoormin as complement did not markedly improve the CRP level in obesity subjects.

BAB 1 PENDAHULUAN

1.1Latar Belakang

Obesitas merupakan kelainan kompleks pengaturan nafsu makan dan metabolisme yang dikendalikan oleh beberapa faktor biologik spesifik dan faktor genetik sangat berpengaruh bagi perkembangan penyakit ini. Obesitas didefenisikan sebagai kelebihan berat badan yang mengganggu kesehatan dan merupakan masalah yang serius di masyarakat. Menurut data World Health Organization (WHO) pada tahun 2007, prevalensi obesitas dari beberapa negara bervariasi secara dramatis dan diduga diatas 1,7 miliar yang overweight

dan 310 juta penderita obesitas.1 Menurut data lain dari National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) tahun 2006 dinyatakan bahwa 72 juta orang dewasa di Amerika mempunyai IMT > 30 kg/m2 dan prevalensi penderita obesitas menetap dalam beberapa tahun terakhir, dengan prevalensi 31,1 % pada pria dan 33,2 % pada wanita.

Insiden obesitas di negara-negara berkembang juga semakin meningkat, sehingga saat ini banyaknya orang dengan obesitas di dunia hampir sama jumlahnya dengan mereka yang menderita kelaparan. Di Indonesia sendiri, walaupun belum ada penelitian epidemiologi yang baku mengenai obesitas, data yang ada saat ini ternyata menunjukkan terjadinya penambahan jumlah penduduk dengan obesitas, khususnya pada kota besar. Hal ini diwakili dengan hasil penelitian di Depok pada tahun 2003 yang mendapatkan 44 % orang dengan berat badan lebih dan obesitas, dan angka ini ternyata meningkat tajam apabila dibandingkan dengan angka yang diperoleh pada tahun 1992 di Jakarta pusat sebesar 17,1 %.

2

Penelitian akhir-akhir ini pada bidang obesitas dititik beratkan pada peranan jaringan adiposa sebagai organ endokrin yang mensekresi sejumlah sitokin. Sitokin tersebut dikenal sebagai adipokin yang berperan pada berbagai komplikasi metabolik dan vaskuler pada obesitas yang juga menginduksi

produksi C-reaktif protein (CRP). Dimana jaringan adiposa menghasilkan 25% dari IL-6 sistemik. Dengan meningkatnya masa jaringan adiposa visceral, maka akan terjadi peningkatan sekresi sejumlah produk seperti asam lemak bebas (ALB), TNF-α, IL-6, resistin, dan leptin serta CRP, sedangkan adiponektin terjadi penurunan. Dimana peningkatan jaringan adiposa ini akan mengakibatkan peningkatan sekresi IL-6 kondisi ini mengakibatkan inflamasi sistemik ringan yang merangsang sintesa CRP di hati. Dengan demikian penurunan berat badan dapat mengurangi jaringan adiposa sehingga sekresi sitokin pro inflamasi berkurang induksi produksi CRP juga berkurang maka resistensi insulin dan resiko penyakit kardiovaskuler jadi menurun.

CRP adalah suatu faktor pro inflamasi yang diproduksi di hati terutama di hepatosit sebagai respon dari infeksi dan inflamasi yang sintetisnya diatur oleh IL-6, IL-1 dan TNF-α. CRP mempunyai fungsi utama merangsang sintesis tissue factor dan mengaktifasi komplemen dalam proses agregasi. Studi invitro menunjukan bahwa agregat CRP akan mengikat LDL dan VLDL, pengaktifan komplemen dan inisiasi koagulasi.

6,7,8

Bukti terbaru menunjukan bahwa hs-CRP (high sensistive-C reactive protein) memainkan peranan utama dalam proses fisiologis yang berhubungan dengan sindroma metabolik.Tingginya kadar hs-CRP telah terbukti menjadi prediktor independen resiko kardiovaskular untuk semua derajat keparahan sindroma metabolik, juga berkorelasi dengan obesitas abdominal pada pria dengan dislipidemia aterogenik sebuah karakteristik klinis yang penting pada sindroma metabolik.Woman’s Health Study mendapatkan hs-CRP yang tinggi berkorelasi dengan resisitensi insulin pada wanita non diabetes hal ini memberikan bukti tambahan hubungan antara peradangan dengan resiko diabetes melitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskular.

6

The Diabetes Prevention Program (DPP) telah membuktikan bahwa modifikasi pola hidup melalui kegiatan fisik sedang dan perubahan pola makan akan menurunkan berat badan 5-7 % dan juga menurunkan 58 % resiko menjadi diabetes.

9

6

Menurunkan berat badan, merubah pola makan dan gerak badan yang efektif ternyata juga dapat menurunkan resiko penyakit kardiovaskular dan memperbaiki fungsi vascular.7 Bahkan terdapat bukti yang

kuat bahwa dengan adanya penurunan berat badan dapat menurunkan tekanan darah, serum trigliserida, total kolesterol, LDL maupun kadar glukosa darah pada individu berat badan lebih atau obesitas tanpa diabetes melitus.

Faktanya modifikasi pola hidup merupakan terapi awal yang dilakukan pada pasien obesitas. Nurses Health Study dan the HealthProfessionals' Study

melaporkan bahwa dengan peningkatan aktivitas fisik sedang (moderate) disamping masukan diet yang standar selama 12 minggu atau lebih pada populasi beresiko diabetes akan menurunkan resiko sebesar 26 hingga 38 %.

3

Metformin merupakan salah satu obat golongan biguanide yang secara luas digunakan pada diabetes melitus tipe 2, yang juga mempunyai efek menurunkan berat badan. Pada pasien DM metformin mempunyai efek

menekan produksi glukosa dihati dan insulin sensitizer yang membuat

terjadinya penurunan berat badan atau membuat berat badan stabil. Selain itu

metformin juga secara luas digunakan pada pasien Polycystic Ovarium

Syndrome (PCOS) tanpa diabetes yang juga mempunyai efek menurunkan berat badan. Metformin sendiri juga sudah beberapa kali diteliti sebagai bagian dari terapi pasien berat badan lebih dan obesitas tanpa diabetes, walaupun dinyatakan masih terdapat kekurangan data yang mendukung penggunaannya tersebut.

8

Oleh karena beberapa latar belakang tersebutlah kami mencoba meneliti pengaruh modifikasi pola hidup dengan atau tanpa metformin terhadap perubahan kadar CRP pada penderita obesitas.

11

1.2 Perumusan Masalah

Berdasarkan uraian dari latar belakang penelitian diatas, dapat disusun rumusan masalah sebagai berikut:

1) Apakah modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas akan menyebabkan perbaikan kadar CRP?

2) Apakah penambahan metformin disamping modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas akan meningkatkan perbaikan kadar CRP?

1.3 Hipotesa

Berdasarkan perumusan masalah diatas, maka hipotesis dari penelitian ini sebagai berikut :

1) Modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas dapat memperbaiki kadar CRP.

2) Penambahan metformin dalam modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu atau lebih pada penderita obesitas dapat meningkatkan perbaikan kadar CRP.

1.4 Tujuan Penelitian

1) Untuk mengetahui apakah dengan modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) pada penderita obesitas selama 12 minggu akan mendapatkan perbaikan kadar CRP.

2) Untuk mengetahui apakah terdapat perbaikan kadar CRP, apabila ditambahkannya terapi metformin didalam modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas.

3) Untuk melihat apakah terdapat perbedaan kadar CRP pada kelompok obesitas yang mendapatkan tambahan terapi metformin pada modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) dibandingkan dengan kelompok kontrol tanpa menggunakan metformin.

1.5 Manfaat Penelitian

1) Untuk mengetahui besarnya peranan modifikasi pola hidup dan

penurunan CRP dengan atau tanpa metformin dalam pencegahan diabetes melitus dan penyakit kardiovaskular pada penderita obesitas.

2) Ikut mendidik penderita obesitas untuk melakukan perubahan

modifikasi pola hidup menjadi lebih baik.

3) Menurunkan biaya perawatan kesehatan dengan mencegah terjadinya diabetes melitus dan penyakit kardiovaskular pada penderita obesitas.

1.6Kerangka Konseptual

Gambar 1.1 Kerangka konseptual penelitian

Minggu 0 Adiposit mengeluarkan adipokin: CRP, dll

Minggu 0

Modifikasi pola hidup + Metformin

Modifikasi pola hidup + Plasebo

Minggu 12 Minggu 12

BAB II

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1Definisi, Epidemiologi dan Klasifikasi Obesitas

Obesitas merupakan suatu kelainan komplek pengaturan nafsu makan dan metabolisme energi yang dikendalikan oleh beberapa faktor biologik spesifik.3 Faktor genetik diketahui sangat berpengaruh bagi perkembangan penyakit ini. Secara fisiologis obesitas didefinisikan sebagai akumulasi lemak yang tidak normal atau berlebihan dijaringan adiposa sehingga dapat mengganggu kesehatan.

Menurut data World Health Organization (WHO) pada tahun 2007, prevalensi obesitas dari beberapa negara bervariasi secara dramatis dan diduga diatas 1,7 miliar yang overweight dan 310 juta penderita obesitas.

3

1

Menurut data lain dari National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) tahun 2006 dinyatakan bahwa 72 juta orang dewasa di Amerika mempunyai IMT > 30 kg/m2 dan prevalensi penderita obesitas menetap dalam beberapa tahun terakhir, dengan prevalensi 31,1 % pada pria dan 33,2 % pada wanita.

Insiden obesitas di negara-negara berkembang juga semakin meningkat, sehingga saat ini banyaknya orang dengan obesitas di dunia hampir sama jumlahnya dengan mereka yang menderita kelaparan. Di Indonesia sendiri, walaupun belum ada penelitian epidemiologi yang baku mengenai obesitas, data yang ada saat ini ternyata menunjukkan terjadinya penambahan jumlah penduduk dengan obesitas, khususnya pada kota besar. Hal ini diwakili dengan hasil penelitian di Depok pada tahun 2003 yang mendapatkan 44 % orang dengan berat badan lebih dan obesitas, dan angka ini ternyata meningkat tajam apabila dibandingkan dengan angka yang diperoleh pada tahun 1992 di Jakarta pusat sebesar 17,1 %.

2

Mengukur lemak tubuh secara langsung sangat sulit dan sebagai pengganti dipakai body mass index (BMI) atau indeks massa tubuh (IMT) untuk menentukan berat badan lebih dan obesitas pada orang dewasa.

IMT merupakan indikator yang paling sering digunakan dan praktis untuk mengukur tingkat populasi berat lebih dan obesitas pada orang dewasa. Pengukuran ini merupakan langkah awal dalam menentukan derajat adipositas, dan dikatakan berkorelasi kuat dengan jumlah massa lemak tubuh.

3

12,13

Untuk penelitian epidemiologi digunakan IMT atau indeks Quetelet

yaitu berat badan dalam kg dibagi tinggi badan dalam meter kuadrat (m2). Karena IMT menggunakan tinggi badan, maka pengukurannya harus dilakukan dengan teliti.

Klasifikasi IMT yang direkomendasikan untuk digunakan adalah klasifikasi yang diadopsi dari the National Institute of Health (NIH) dan

World Health Organization (WHO), yang tertera pada tabel 1 dibawah ini. Definisi berat badan lebih dan obesitas sangat tergantung dengan ras. Klasifikasi NIH dan WHO sering digunakan untuk ras kulit putih, hispanik dan ras kulit hitam. Untuk ras Asia , dikatakan berat badan lebih apabila IMT antara 23 hingga 29,9 kg/m

3

2

dan obesitas apabila IMT > 30 kg/m2.13,14

Tabel 2.1 Klasifikasi berat badan lebih dan obesitas berdasarkan IMT 13

Kategori IMT (kg/m2)

Berat badan kurang < 18,5

Kisaran normal 18,5-24,9

Berat badan lebih > 25

Pra-Obesitas 25,0-29,9

Obesitas Tingkat I 30,0-34,9

Obesitas Tingkat II 35,0-39,9

Wilayah Asia Pasifik pada saat ini telah menggunakan klasifikasi dan kriteria obesitas sendiri seperti yang terdapat didalam tabel dibawah ini.

Satu hal yang perlu dicatat pada semua kriteria tersebut adalah bahwa obesitas (obesitas abdominal ) merupakan salah satu parameter yang penting dalam menegakkan diagnosis sindroma metabolik. Bahkan pada kriteria sindroma metabolik dari IDF, obesitas abdominal merupakan parameter yang mutlak diperlukan.

15

10

Tabel 2.2 Kategori berat badan berdasarkan klasifikasi Asia-Pasifik 15

Resiko Komorbiditas

Klasifikasi IMT

(kg/m2

Lingkar )

Perut

< 90 cm (lakilaki) < 80 cm (wanita)

≥ 90 cm (laki-laki)

≥ 80 cm (wanita)

Berat badan kurang < 18,5 Rendah (resiko

meningkat pada klinis lain

Sedang

Kisaran normal 18,5-22,5 Sedang Meningkat

Berat badan lebih ≥ 23,0

Beresiko 23,0-24,9 Meningkat Moderat

Obesitas I 25,0-29,9 Moderat Berat

Gambar 2.1 Patogenesis intoleransi glukosa pada penderita obesitas, dikutip dari Bray 2004

Selanjutnya untuk memahami mekanisme terjadinya obesitas lebih lanjut perlu pemahaman yang lebih. Tidak sekedar hanya semata-mata ketidak seimbangan antara energi asupan dan energi pengeluaran, namun juga proses yang mendasarinya. Telah diketahui bahwa regulasi energi pada tubuh manusia diperankan oleh otak melalui sistem saraf yang mempengaruhi kerja hormon dan sinyal yang terkait pada asupan nutrisi.

Hipotalamus merupakan pusat regulasi metabolisme energi. Selain pengaturan secara hormonal, hipotalamus dapat pula mengenali jenis makanan. Seperti yang ditemukan pada penelitian yaitu long chain fatty acid-CoA berperan dalam integrasi metabolisme karbohidrat dan lemak, yang terkait dengan

melacortin circuit.

16

17

2.2C-Rekatif Protein (CRP)

pasien yang menderita Pneumonia pneumococcus yang akan membentuk presipitasi dengan C - Polisakarida dari dinding sel Pneumococcus. Karena reaksi antara protein dan polisakarida menyebabkan presipitasi maka protein ini diberi nama C-Reactive Protein.10,15

CRP adalah sebuah reaktan fase akut yang diproduksi di hepatosit hati dengan induksi sitokin IL-6 yang dapat meningkat kadarnya dalam serum sampai 1000 kali lipat selama cedera dan infeksi. Kadar CRP meningkat pada individu obesitas yang memiliki jaringan adiposa yang banyak.

7

Bukti terbaru menunjukkan bahwa hs-CRP berperan utama dalam proses fisiologis pada sindroma metabolik. Tingginya kadar hs-CRP telah terbukti menjadi prediktor independen resiko kardiovaskular untuk semua derajat keparahan sindroma metabolik, juga berkorelasi dengan obesitas abdominal pada pria dengan dislipidemia aterogenik sebuah karakteristik klinis yang penting pada sindroma metabolik.Woman’s Health Study menyatakan hs-CRP yang tinggi berkorelasi dengan resisitensi insulin pada wanita non diabetes hal ini memberikan bukti tambahan hubungan antara peradangan dengan resiko diabetes melitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskular.

Pada ateroskleoris dan obesitas dimana terjadi inflamasi kronis dan kerusakan jaringan yang terjadi hanya sedikit (small injury), tidak mengakibatkan peningkatan kadar CRP yang sangat tinggi, melainkan berada dalam rentang kadar yang rendah (< 10 mg/L) sehingga dikembangkan suatu pemeriksaan yang disebut hs-CRP (high sensitivity - C Reactive protein).

9

Gambar 2.2 Jalur inflamasi pada penderita obesitas, dikutip dari Vincent,2006

Hs-CRP dapat digunakan untuk mendeteksi inflamasi pada proses aterosklerosis karena dapat mengukur kadar CRP dalam kuantitas yang sangat kecil dan diukur dengan metode yang sangat sensitif.11

Pada tahun 2003, American Heart Association dan Centers for Disease Control (AHA / CDC) merekomendasikan bahwa hs-CRP dapat digunakan sebagai suatu marker untuk menilai resiko kejadian kardiovaskular dan merupakan prediktor independen yang kuat untuk penyakit kardiovaskular dan berperan aktif dalam perkembangan plak aterosklerosis. Dalam rekomendasi tersebut, nilai cut off hs-CRP > 3 mg/L dianggap sebagai resiko tinggi untuk terjadinya PJK.

Kondisi-kondisi yang sering menyebabkan peningkatan kadar hs-CRP antara lain infeksi, baik oleh karena bakteri maupun virus, trauma, pembedahan, luka bakar, infark jaringan, penyakit autoimun dan penyakit keganasan dengan kadar CRP bervariasi diatas 10 mg/L. Nilai CRP stabil untuk jangka waktu yang lama, tidak dipengaruhi oleh intake makanan, usia, jenis kelamin dan tidak ada variasi sirkadian. Pada individu sehat tanpa inflamasi, kadar CRP < 1 mg/L dengan median 0.8 mg/L. Bilamana terdapat stimulus yang bersifat akut, dapat terjadi peningkatan hingga 10.000 kali dari nilai normalnya. Untuk penyebab infeksi bakteri, penyakit auto immun dan keganasan, nilai CRP dapat mencapai lebih dari 100 mg/L. Dalam waktu yang relatif singkat ( 6 – 8 jam ) setelah terjadinya reaksi radang akut / kerusakan jaringan, sintesis dan sekresi dari CRP meningkat dengan tajam, mempunyai waktu paruh 19 jam, dan hanya dalam waktu 24- 48 jam telah mencapai nilai puncaknya.

13

Kadar CRP akan kembali ke kadar asalnya dalam waktu 2 minggu setelah proses inflamasi atau infeksi hilang. Oleh karena keuntungan itu, CRP sangat berguna untuk menegakkan diagnostik inflamasi dan penyakit infeksi. hs - CRP merupakan pemeriksaan yang dapat mengukur konsentrasi CRP yang sangat sedikit sehingga bersifat lebih sensitif dengan range pengukuran antara 0,3 – 300 mg/L. Baik untuk memeriksa adanya suatu inflamasi kronis derajat rendah (low level inflammation). Pemeriksaan hs-CRP yang sangat sensitif ini dapat digunakan untuk memperkirakan risiko PJK dimana proses aterosklerosis sebagai penyebab utama PJK terjadi proses inflamasi kronis derajat rendah. 13

AHA / CDC 12

- hs-CRP < 1,0 mg/L  risiko terkena PJK rendah (Low risk)

membagi nilai cut off hs-CRP berdasarkan resiko terjadinya PJK yaitu :

- hs-CRP 1,0 - 3,0 mg/L  risiko terkena PJK sedang (intermediate risk) - hs-CRP > 3,0 mg/L (< 10 mg/L)  risiko terkena PJK tinggi (high risk)

Penelitian tentang hs-CRP, DPP study tahun 2005 pada kelompok pria dengan TGT yang mendapat metformin terjadi penurunan kadar hs-CRP sebesar 7% sedangkan kelompok kontrol terjadi kenaikan kadar hs-CRP 5%. Selvin dkk pada tahun 2007 menyimpulkan bahwa penurunan berat badan merupakan strategi non farmakologis yang efektif untuk menurunkan kadar CRP. Penelitian di Indonesia Djoko Hardiman tahun 2008 di Semarang, penelitian dilakukan pada populasi prediabetes dimana pada kelompok dengan metformin terjadi penurunan kadar hs-CRP, PAI-1, VCAM dan fibrinogen dan pada kelompok kontrol terjadi peningkatan semua marker inflamasi tersebut.

2.3Manajemen Klinik Obesitas

Pemahaman tentang hubungan antara obesitas dan sindroma metabolik serta peranan otak dalam pengaturan energi , merupakan titik tolak yang penting dalam manjemen klinik penderita obesitas. Pendekatan manajemen modifikasi pola hidup merupakan dasar tidak hanya pada obesitas tapi juga pada sindroma metabolik. Penurunan berat badan 10-25 % sudah memberikan perbaikan profil metabolik. Penanganan yang terintegrasi dalam manajemen berat badan mencakup diet, aktivitas fisik dan yang terpenting adalah perubahan perilaku.

Modifikasi pola hidupmedis merupakan terapi awal yang dilakukan pada pasien obesitas. Nurses Health Study dan the Health Professionals' Study

melaporkan bahwa dengan peningkatan aktivitas fisik sedang (moderate)

disamping masukan diet yang standar, selama 12 minggu atau lebih pada populasi beresiko diabetes akan menurunkan resiko sebesar 26 hingga 38 % .

10

Obat-obatan dapat diberikan sebagai bagian manajemen berat badan. Dua obat yang digunakan dalam manajemen berat badan yang paling sering dibicarakan dalam dua tahun terakhir adalah sibutramine dan orlistrat.

8

8

obat ini dikatakan disamping dapat menurunkan berat badan, juga mempunyai efek positif dalam perbaikan profil metabolik.

Satu penelitian lain BIGuanide and Prevention of Risk in Obesitasity

(BIGPRO) juga mendapatkan hasil terjadinya perbaikan profil lipid dan IMT setelah diberikan metformin dengan dosis 2 x 850 mg dibandingkan dengan kelompok kontrol pada mereka dengan resiko kardiometabolik.

8

18

Dalam satu referensi dirangkumkan hasil beberapa studi penggunaan metformin pada penderita berat badan lebih dan obesitas seperti yang terdapat pada tabel berikut :

Kesemua penelitian penggunaan metformin pada populasi obesitas yang termasuk pada tabel diatas menggunakan IMT > 30 kg/m2 dan menggunakan klasifikasi obesitas menurut WHO.20 Terdapat juga satu penelitian yang dilakukan di China yang menggunakan metformin pada populasi obesitas dan hipertensi dengan IMT ≥ 25 kg/m2, dengan suatu kesimpulan adanya perbaikan antropometri dan profil kadar glukosa puasanya. 21

BAB III

METODOLOGI PENELITIAN

3.1 Desain Penelitian

Penelitian dilakukan secara uji klinis dengan metode desain paralel dengan kelompok perlakuan dan kelompok kontrol secara independen.

3.2 Waktu dan Tempat Penelitian.

• Penelitian akan dimulai pada bulan Februari 2011 hingga bulan Mei 2011, atau hingga subjek penelitian ini tercukupi.

• Penelitian dilaksanakan diseluruh poliklinik rawat jalan di RSUP Haji Adam Malik, RS Tembakau Deli dan RS Haji dengan persetujuan Komisi Etik Penelitian FK USU.

• Pengambilan dan pemeriksaan sampel darah dilaksanakan oleh Laboratorium Prodia cabang Medan.

3.3 Populasi Terjangkau.

Pasien obesitas yang berumur ≥18 tahun baik pria maupun wanita yang melakukan pemeriksaan kesehatan berkala di RSUP Haji Adam Malik Medan, RS Tembakau Deli dan RS Haji.

3.4 Kriteria yang Diikutkan dalam Penelitian.

• Subjek dengan usia antara ≥18 tahun baik pria waupun wanita.

• Subjek menerima informasi serta memberikan persetujuan ikut

concent) untuk menjalani pemeriksaan fisik/antropometri, laboratorium serta bersedia menjalani pengaturan diet dan latihan jasmani sedang (moderate) dari awal hingga akhir penelitian yang disetujui oleh Komite Etik Penelitian Bidang Kesehatan FK USU.

• Subjek dengan IMT ≥ 25 kg/m2 dan atau lingkar pinggang (LP) ≥ 80 cm untuk wanita dan ≥ 90 cm untuk pria.

3.5 Kriteria yang Dikeluarkan dalam Penelitian

• Pasien dengan obesitas sekunder

• Pasien dengan riwayat, anamnesa dan pemeriksaan fisik yang

sesuai untuk Polycystic Ovarium Syndrome (PCOS).

• Subjek yang pernah atau sedang menderita gangguan hati dan

ginjal.

• Subjek pernah didiagnosa atau sedang menderita diabetes melitus, hipertensi, penyakit kardiovaskular atau stroke.

• Subjek sedang menjalani terapi hormonal.

• Subjek dalam keadaan hamil atau sedang menyusui

• Subjek ditemukan tanda-tanda/gejala inflamasi/infeksi kronis.

• Nilai hs-CRP 10 mg/L

• Subjek perokok.

3.6 Besar Sampel

Untuk memperkirakan besar sampel dipergunakan rumus sampel tunggal sebagai berikut :

N 19

1 = N2 = 2 ( Zα + Zβ ) S

X

2

1- X

Dimana : - Z

2

α

- Z

= Deviat baku alpha = kesalahan tipe I = 5 %= 1,96

β

- S = Simpangan baku kadar CRP pada studi

= Deviat baku beta = kesalahan tipe II = 10 % = 1,28

- X1- X2

Maka dari perhitungan diperoleh : N

= Selisih minimal yang dianggap bermakna = 0.4

Untuk antisipasi sejumlah sampel yang drop-out (DO) selama intervensi dan pengamatan digunakan rumus:

= 11.035 = 12 sampel.

N ’ = N 1- f

Dimana : N = Jumlah sampel minimal yang diperlukan. f = Perkiraan proporsi Drop Out (DO) = 20 %.

Maka dari perhitungan rumus diperoleh jumlah sampel minimal = 15 sampel

3.7 Cara Penelitian

Terhadap semua pasien yang termasuk dalam penelitian diminta memberikan persetujuan tertulis (informed concent), dan dilakukan pemeriksaan dan intervensi/perlakuan sebagai berikut :

a. Dilakukan anamnesis untuk mendapatkan data : umur, jenis kelamin,

riwayat penyakit terdahulu, riwayat pemakaian obat serta pemeriksaan laboratorium sebelumnya.

b. Dilakukan pengukuran Tinggi Badan (TB) dalam satuan centimeter (cm) dengan alat microtop, Berat Badan (BB) dalam satuan Kilogram (kg) diukur dengan alat timbangan Camry digital serta dilakukan penilaian Indeks Massa Tubuh (IMT) dalam satuan kg/m2

c. Dilakukan pengukuran tekanan darah dengan sphygmomanometer Nova ,

dimana sebelumnya pasien diistirahatkan selama 5 menit. Pengukuran dilakukan sebanyak dua kali dan diambil reratanya .

.

d. Dilakukan pengukuran Lingkar Pinggang (LP) dengan posisi tegak tanpa alas kaki dengan jarak kedua tungkai 25-30 cm. Pengukuran dilakukan melingkar secara horizontal dari titik tengah antara puncak krista illiaca dan tepi bawah kosta terakhir pada axillaris media di baca dari depan yang dilakukan oleh peneliti dengan menggunakan alat meteran biasa. Hasil pengukuran dinyatakan dengan satuan centimeter (cm).

e. Setelah dipuasakan selama 10-12 jam pasien kemudian dilakukan pengambilan sampel darah untuk dilakukan pemeriksaan hs-CRP, kadar gula darah puasa dan 2 jam post prandial, serta pemeriksaan profil lipid (total kolesterol, Trigliserida, LDL kolesterol, HDL kolesterol) oleh Laboratorium Prodia Cabang Medan.

f. Kemudian pada semua subjek penelitian dilakukan metode randomisasi kelompok perlakuan yang hanya mendapatkan perlakuan modifikasi pola hidup dengan perubahan pola makan dan latihan jasmani sedang (moderate) dengan atau tanpa metformin secara sampling acak sederhana

(simple random sampling) dengan sejumlah amplop tertutup tidak tembus pandang serta diberikan nomor ganjil dan genap pada gulungan kertas didalamnya.

g. Metode modifikasi pola hidup terdiri dari perencanaan makan dengan diet standar dan latihan jasmani sedang (moderate) dirincikan sebagai berikut :

1) Perencanaan Makan dengan diet standar : perencanaan makan

harus disesuaikan dengan kebiasaan masing- masing individu. Jumlah kalori disesuaikan dengan pertumbuhan, status gizi, umur dan kegiatan jasmani. Untuk penentuan status gizi dipakai IMT dan rumus Broca. Jumlah kalori ditentukan dari jumlah kalori basal yang besarnya 25-30 kalori/kgBB ideal ditambahkan atau dikurangi beberapa faktor yang mempengaruhinya seperti : jenis kelamin, umur, aktivitas, berat badan, dll. Pada jenis kelamin perempuan digunakan kalori basal 25 kal/kgBB dan pada laki-laki 30 kal/kgBB.

2) Kebutuhan kalori ditambah sesuai aktivitas fisik atau pekerjaan. Penambahan dilakukan 20 % pada aktivitas ringan, 30 % pada aktivitas sedang dan hingga 50 % sesuai tingkatan pada aktivitas berat .

22,23

Karena yang termasuk subjek penelitian ini adalah penderita obesitas. Kebutuhan kalori dikurangi sekitar 20-30 % sesuai tingkat obesitas.

22,23

3) Makanan sejumlah kalori terhitung dengan komposisi tersebut dibagi dalam 3 porsi besar untuk makan pagi 20 %, siang 30 % dan sore hari 25 %, serta 2-3 porsi makanan ringan 10-15 %. Pada semua subjek penelitian ini diwajibkan melakukan perencanaan makan tersebut paling sedikit 12 minggu. Sebagai pilihan makanan dapat dijelaskan melalui piramid makanan sebagai berikut: 22

Gambar 3.1 Piramida makanan dikutip dari Markus dkk, 2005

4) Aktifitas fisik sedang (moderate) : kegiatan jasmani sehari-hari secara teratur 3- 5 kali seminggu selama kurang-lebih 30-60 menit dengan target nadi 60-75 % dari jumlah nadi maksimal tubuh dan kegiatan sehari-hari harus tetap dilakukan.8,22

h. Pemberian intervensi farmakologis dibagi dalam 2 kelompok. Kelompok I menggunakan Metformin dengan dosis : 3 x 500 mg selama 12 minggu, sedangkan kelompok kedua menggunakan plasebo dengan bentuk dan ukuran yang sama dengan metformin yang digunakan.

Pada semua subjek penelitian diharuskan untuk melakukan latihan jasmani tersebut paling sedikit selama 12 minggu. Dibawah pada tabel 3.1 diberikan contoh aktivitas fisik sehari-hari yang sebaiknya dilakukan .

Tabel 3.1 Aktivitas fisik sehari-hari 22

Kurangi aktivitas

Hindari aktivitas sedenter

Misalnya menonton televisi,

menggunakan internet, main game, dll

Persering aktivitas

Mengikuti olahraga rekreasi dan beraktivitas fisik tinggi waktu liburan.

Misalnya jalan cepat, golf, olah otot, bersepeda dan sepak bola.

Aktivitas harian

Kebiasaan berpola hidupsehat.

Misalnya : berjalan kaki ke pasar, menggunakan tangga, menemui rekan kerja secara langsung dan tidak menggunakan telepon dan jalan dari tempat parkir.

i. Setelah menjalani intervensi modifikasi pola hidup dengan atau tanpa metformin selama 12 minggu, dilakukan penilaian kembali parameter atropometri berupa IMT, Lingkar Pinggang (LP), tekanan darah serta pemeriksaan laboratorium berupa : Kadar CRP, kadar gula darah puasa dan 2 jam post prandial, serta pemeriksaan profil lipid ( total kolesterol, Trigliserida, LDL kolesterol, HDL kolesterol ) oleh Laboratorium Prodia Cabang Medan.

j. Dilakukan analisa parameter hasil ukur penelitian sebelum dan sesudah intervensi dengan metode statistik yang sesuai.

3.8 Definisi Operasional

1. Subjek penelitian: pasien obesitas yang menjalani pemeriksaan kesehatan secara teratur dipoliklinik rumah sakit di kota Medan dan sudah memberikan izin tertulisnya untuk mengikuti penelitian ini.

2. Obesitas : diukur menggunakan indek massa tubuh (IMT) dan dimasukan dalam kategori obesitas menurut klasifikasi Asia Pasifik (IMT ≥ 25 kg/m2

3. Obesitas sekunder: obesitas yang disebabkan oleh adanya penyakit/kelainan endokrin (sindroma Cushing, Pseudoparatiroidisme dll) dan defek genetik.

) dan atau menggunakan parameter Lingkar Pinggang (LP) dengan ukuran > 90 cm untuk pria atau > 80 cm untuk wanita yang menggunakan alat meteran biasa.

4. Modifikasi pola hidup: Latihan jasmani selama 30-60 menit, 3-5 kali dalam seminggu dengan target nadi 60-75 % dari jumlah nadi maksimal disamping aktifitas sehari-hari yang harus tetap dilakukan dan perubahan pola makan selama 12 minggu atau lebih.

5. Penambahan Metformin dalam intervensi :

Pemberian intervensi farmakologis dibagi dalam 2 kelompok. Kelompok I menggunakan Metformin dengan dosis : 3 x 500 mg selama 12 minggu, sedangkan kelompok kedua menggunakan plasebo dengan bentuk, ukuran dan warna yang sama dengan metformin yang digunakan.

6. Tekanan darah : tekanan darah rata-rata yang diambil dari hasil dua kali pemeriksaan yang hasilnya dinyatakan dalam satuan mmHg dengan menggunakan Sphygmomanometer air raksa merek Nova.

7. Parameter Antropometri : meliputi berat badan, Indeks Massa Tubuh (IMT) dan lingkar perut (LP).

8. Kadar hs-CRP : merupakan hasil pemeriksaan sampel darah vena pasien yang menggambarkan kadar hs-CRP dalam plasma dengan satuan miligram/liter (mg/L) dengan kadar normal ≤ 10 mg/L.Sampel darah untuk pemeriksaan hs-CRP diambil 2 kali diawal dan diakhir penelitian, diperiksa menggunakan alat Immulite dengan tekhnik Chemiluminescent.

3.9 Analisa Data

• Untuk menampilkan data-data epidemiologi subjek penelitian

• Untuk menilai perbedaan/kesamaan parameter antropometri, kadar CRP pada penderita obesitas dengan intervensi modifikasi pola hidup dengan atau tanpa metformin sebelum intervensi digunakan uji T-tidak berpasangan.

• Untuk menilai tingkat perbedaan parameter antropometri, kadar

CRP sebelum dan sesudah intervensi modifikasi pola hidup digunakan uji T-berpasangan.

• Untuk menilai tingkat perbedaan parameter antropometri, kadar CRP sebelum dan sesudah penambahan terapi metformin digunakan ujiT- berpasangan.

• Untuk menilai tingkat perbedaan parameter antropometri, kadar

CRP diakhir penelitian antara kelompok dengan modifikasi pola hidup yang mendapatkan metformin dan yang tidak mendapatkan metformin digunakan uji T-tidak berpasangan.

• Korelasi pearson untuk menilai korelasi parameter antropometri dengan kadar CRP.

• Data diolah dan dianalisa dengan menggunakan program SPSS

Version-19 dengan batas kemaknaan p <0,05

3.10 Ethical clearance _dan informed concernt

Ethical clearance diperoleh dari Komite Penelitian Bidang Kesehatan

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang ditanda tangani oleh Prof.Dr.Sutomo Kasiman,SpPD,SpJP(K) pada tanggal 27 Januari 2011 dengan nomor surat 24/KOMET/FK USU/2011.

Informed concern diminta secara tertulis dari subjek penelitian yang

bersedia untuk ikut dalam penelitian setelah mendapatkan penjelasan mengenai maksud dan tujuan penelitian ini.

3.11 Kerangka Operasional

Gambar 3.2 Kerangka operasional penelitian

Pasien Obesitas

Pengukuran Antropometri, Kadar CRP minggu 0

Pengukuran Antropometri, Kadar CRP minggu 12

Pengukuran Antropometri, Kadar CRP minggu 12 Kelompok I

Modifikasi Pola Hidup + Metformin

Kelompok II Modifikasi Pola Hidup +

BAB IV

HASIL PENELITIAN

4.1 Karakteristik Dasar Populasi Penelitian

Selama periode seleksi dan intervensi penelitian ini berlangsung dari tanggal 01 Februari 2011 hingga 01 Mei 2011, diperoleh sebanyak 45 sampel penelitian. Setelah dilakukan pemeriksaan penyaring yang meliputi : darah rutin, urine rutin, ureum, kreatinin, kadar glukosa darah puasa dan dua jam post prandial, profil lipid serta hsCRP terdapat 2 sampel yang dikeluarkan dari alur penelitian karena mempunyai kadar hsCRP > 10 mg/L dan 1 sampel menderita DM. Dari 43 sampel yang lolos kriteria inklusi dan ekslusi, sampel tersebut dibagi kedalam dua kelompok secara acak sederhana. Kelompok pertama mendapatkan intervensi pola hidup medik ditambah metformin 3 x 500 mg selama 12 minggu dan kelompok kedua mendapatkan intervensi pola hidup medik ditambahkan plasebo 3 x 1 kapsul seperti yang tertera dalam bagan dibawah ini.

Dari 43 sampel yang dapat mengikuti penelitian ini pada awalnya, terdapat 5 sampel yang tidak dapat menyelesaikan penelitian ini hingga 12 minggu. Dari 5 sampel tersebut, 3 sampel pada kelompok yang menggunakan metformin, dimana 2 sampel tidak bersedia meneruskan penelitian karena tidak mampu mengikuti

prosedur penelitian dengan benar, 1 sampel mengalami mual dan muntah hebat yang dialami pada minggu pertama menggunakan metformin.

Gambar 4.1Bagan alur penelitian

45 Sampel penelitian

Pemeriksaan Penyaring

43 Sampel penelitian Pemeriksaan Hs-CRP

Drop Out : 3 Sampel

Alasan :

2 Sampel mengundurkan diri 1 Sampel mual dan muntah hebat

Drop Out : 2 Sampel

Alasan :

1 Sampel mual dan muntah hebat. 1 Sampel infeksi sal.kemih

1 Sampel dikeluarkan Hs-CRP >10 mg/L dan

1 mendertita DM

Metformin 22 Sampel

Plasebo 21 Sampel

19 Sampel 19 Sampel

Randomisasi

Analisa Hasil

12 Minggu

Modifikasi pola hidup

Sedangkan 2 sampel yang tidak dapat meneruskan penelitian pada kelompok yang menggunakan plasebo terdiri dari 1 sampel yang mempunyai keluhan mual dan muntah hebat, 1 sampel mengundurkan diri karena menderita infeksi saluran kemih.

Hingga akhir penelitian pada minggu ke 12 didapatkan 38 sampel yang menyelesaikan penelitian hingga selesai. Dari keseluruhan parameter karateristik dasar yang diperoleh dari 38 sampel penelitian tersebut hanya data dasar kadar gula darah puasa yang mempunyai sebaran data yang tidak terdistribusi normal.

Tabel 4.1 Data karakteristik dasar populasi penelitian

Parameter Kelompok

Metformin (Mean±SD)

Kelompok Plasebo (Mean±SD)

P

Jumlah sampel (♂/♀) 19 (1/19) 19 (4/19)

Usia (Tahun) 43,05 ± 4,91 39,21 ± 6,24 0,420

Berat Badan (kg) 76,07 ± 13,06 78,10 ±11,33 0,612

Tinggi Badan (cm) 153,31 ± 6,6 155,68±7,43 0,300

IMT, kg/m2 32,49± 4,88 32,35± 4,13 0,921

Lingkar Pinggang (cm) 93,97± 9,70 95,47± 7,12 0,590

Tekanan Darah (mmHg)

Sistole 125,78 ± 20,08 127,89± 10,84 0,219

Diastole 79,73± 10,86 79,21± 9,46 0,867

KGD Puasa (mg/dl) 89,73 ± 13,02 80,10 ± 8,35 0,010*

KGD 2 JPP, mg/dl (Mean± SD) 117,15 ± 27,21 105,78± 28,40 0,216

hs-CRP (mg/dl) 3,02 ± 2,25 3,03 ± 2,20 0,988

Keterangan :Kelompok Metformin : Pola hidup medik + metformin 3 x 500 mg selama 12 minggu, Kelompok plasebo : Pola hidup medik + plasebo 3 x 1 selama 12 minggu, IMT : Indeks Massa Tubuh, Hb : Haemoglobin, KGD : Kadar Glukosa Darah, KGD 2 JPP : Kadar Glukosa Darah 2 Jam Post Prandial,.hs-CRP: High sensitive C-reactive Protein, (*): signifikan

Kesemua data karakteristik tersebut tertera pada table 4.1 diatas. Pada tabel diatas tidak ada perbedaan bermakna pada umur, parameter antropometri dan

takanan darah serta KGD 2 jam PP pada kedua kelompok yang mendapatkan metformin dan plasebo sebelum mendapatkan intervensi pola hidup medik dan pemberian metformin. Begitu juga dengan CRP juga tidak terlihat perbedaan yang bermakna secara statistik pada kedua kelompok sebelum dilakukan intervensi.

4.2 Perbandingan Parameter Antropometri, Kadar Glukosa Darah, dan CRP Sebelum dan Sesudah Intervensi

Pada tabel 4.2 terlihat bahwa pada kelompok plasebo dan metformin pada parameter antropometri yaitu berat badan, lingkar pinggang dan IMT setelah intervensi selama 12 minggu semuanya bermakna secara statistik. Pada kadar gula darah puasa pada kelompok metformin setelah intervensi selama 12 minggu terjadi perbedaan secara signifikan. Namun kadar hs-CRP pada kelompok metformin terjadi penurunan namun tidak signifikan.

Perubahan pola hidup medik selama 12 minggu jelas terlihat menimbulkan perbaikan pada ukuran antropometri. Dengan penambahan metformin dalam pola hidup medik pada penelitian ini ternyata secara statistik memberikan hasil yang berbeda bermakna dibandingkan tanpa penambahan metformin pada berat badan dan IMT.

Walaupun pada akhir penelitian kadar hs-CRP antara kedua kelompok, tidak memberikan perbedaan yang bermakna secara statistik antara kelompok yang mendapatkan metformin jika dibandingkan dengan kelompok plasebo.

Tabel 4.2 Parameter antropometri, glukosa darah dan CRP sebelum dan sesudah intervensi pola hidup medik dengan atau tanpa metformin selama 12 minggu

Parameter P

Minggu 0 Minggu 12 ∆ 0-12 P Minggu 0 Minggu 12 ∆ 0-12P

Berat Badan (Kg) 78,10 ± 11,33 75,68 ± 11,02 -2,4 0,0001* 76,07 ± 13,06 72,33 ± 12,97 -3,7 0,0001* 0,007*

Lingkar Pinggang (cm) 95,47 ± 7,12 90,07 ± 7,63 -5,4 0,001* 93,97 ± 9,70 87,80 ± 9,42 -6,2 0,0001* 0,154

IMT (Kg/m2) 32,35 ± 4,13 31,26 ± 4,15 -1,1 0,0001* 32,49 ± 4,88 30,70 ± 4,72 -1,8 0,0001* 0,012*

KGD Puasa (mg/dl) 89,73 ± 13,02 89,94 ± 10,70 0,2 0,937 80,10 ± 8,53 89,73 ± 21,35 9,6 0,029* 0,059

KGD 2 Jam PP (mg/dl) 117,15 ± 27,21 105,68 ± 20,81 -11,5 0,009* 105,78 ± 28,40 110,78 ± 39,07 5 0,5 0,053

Hs-CRP (mg/dl) 3,03 ± 2,20 3,22 ± 2,40 0,2 0,445 3,02 ± 2,25 2,63 ± 1,93 -0,4 0,292 0,191 Plasebo

(n = 19)

Metformin

(n = 19)

Keterangan: IMT: indeks masa tubuh, KGD: kadar gula darah, hs-CRP: high sensitive C Reactive protein (*) = signifikan

4.3 Perbandingan Data Tekanan Darah, Parameter Antropometri dan Kadar CRP Sebelum dan Sesudah Intervensi

Pada grafik 1-5 dibawah ini tergambar perbedaan parameter tekanan darah dan parameter antropometri serta kadar CRP sebelum dan sesudah intervensi pola hidup medik dan metformin selama 12 minggu.

TD Sistol M TD Diastol M

TD Sistol P TD Diastol P

0 20 40 60 80 100 120 140

Minggu 0

Minggu 12 125,78

112,36* 79,73

67,89* 127,89

114,21* 79,21

71,57*

Grafik 4.2 Perubahan Tekanan Darah (mean) pada kedua kelompok. Keterangan: (*) signifikan

69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79

Metformin Plasebo

76.07

78.8

72,33*

75,68*

Minggu 0 Minggu 12

Grafik 4.3 Perubahan Berat Badan ( mean ) pada kedua kelompok Keterangan: (*) signifikan

82 84 86 88 90 92 94 96

Metformin Plasebo

93.97

95.47

87,8*

90,07*

Minggu 0 Minggu 12

Grafik 4.4 Perubahan Lingkar Pinggang ( mean ) pada kedua kelompok. Keterangan: (*) signifikan

0,007

29,5 30 30,5 31 31,5 32 32,5

Metformin Plasebo

32.49 _32.35

30,7*

31,26*

Minggu 0 Minggu 12

Grafik 4.5 Perubahan Indeks Massa Tubuh (mean) pada kedua kelompok Keterangan: (*) signifikan

CRP M (mg/dl) CRP P (mg/dl)

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5

Minggu 0 Minggu 12

3,02

2,63

3,03 3,22

CRP M (mg/dl) CRP P (mg/dl)

Grafik 4.6 Perubahan CRP (mean) pada kedua kelompok.

0,012

Setelah intervensi pola hidup sehat selama 12 minggu didapat perbaikan tekanan darah sistolik dan diastolik sebesar -13,42 dan -8,84 mmHg setelah melakukan intervensi pola hidup medik dan penambahan metformin selama 12 minggu serta sangat bermakna secara uji statistik (tekanan darah sistol dan diastol p: 0,0001 dan p: 0,007 pada kelopok metformin). Begitu juga pada kelompok intervensi pola hidup medik dengan plasebo didapati perbaikan tekanan darah sistolik dan diastolik -13,63 dan -7,64 (TD sistol p:0,0001 dan TD diastol p: 0,0001) yang semuanya bermakna secara statistik.

Pada parameter antropometri terdapat penurunan berat badan, lingkar pinggang dan indek massa tubuh sebesar 5,1%, 6,8% dan 5,7% setelah melakukan intervensi pola hidup medik dan penambahan metformin 3 x 500 mg selama 12 minggu dan ini sangat bermakna secara statistik (p: 0,0001, 0,0001 dan 0,0001)

Kelompok yang hanya melakukan pola hidup medik dan mendapatkan plasebo selama 12 minggu (Tabel 4.2) didapatkan penurunan berat badan 3,3%, penurunan lingkar pinggang sebesar 5,7% dan indeks massa tubuh didapat penurunan 3,4% dimana semuanya bermakna secara statistik.

Dengan penambahan metformin selama 12 minggu ternyata memperbaiki penurunan kadar hs-CRP sebesar 14,83% sementara pada kelompok tanpa metformin terjadi kenaikan hsCRP 5,9% setelah intervensi.

4.4 Gambaran Kekuatan Hubungan antara Berat Badan, Lingkar Pinggang dan IMT dengan Kadar CRP pada Akhir Penelitian

Pada tabel 4.4 menunjukkan kekuatan hubungan antara penurunan berat badan, lingkar pinggang dan IMT dengan penurunan kadar hs-CRP setelah intervensi pola hidup medik pada kelompok metformin.

Tabel 4.4 Korelasi antara antropometri dengan kadar CRP

Parameter Mean ± SD r P.value

Berat badan (Kg) Lingkar pinggang ( cm) IMT (kg/m2)

3,73± 1,65 6,17±1,37 1,79±1,03

0,58 0,04 0,148

0,812 0,857 0,546

Dari tabel diatas di jelaskan bahwa tidak terdapat hubungan korelasi antara penurunan parameter antropometri dengan kadar CRP pada akhir penelitian setelah intervensi pola hidup medik dengan penambahan metformin.

4.5 Gambaran Efek Samping yang Terjadi Selama Penelitian

Penggunaan metformin dengan dosis 3 x 500 mg disamping pola hidup medik yang dilakukan pada penelitian ini hanya mendapatkan efek samping pada 4 sampel (23,52 %), dimana dua pasien mengeluhkan berupa mual-mual yang ringan dan dapat ditolerir oleh pasien. Sebagian besar efek samping saluran cerna tersebut dialami pada minggu pertama penggunaan metformin. Gangguan saluran cerna ini dapat dikurangi dengan peningkatan dosis secara bertahap pada sampel yang mengalami efek samping.. Terdapat juga 1 sampel (5,88 %) dalam kelompok ini dengan efek samping konstipasi. Tidak dijumpai adanya efek samping lain pada kelompok yang menggunakan metformin ini.

Tabel 4.5 Efek samping yang muncul selama penelitian

Efek Samping Metformin (%) Plasebo (%)

Mual-mual yang ringan (2)11,76 (1) 5,88

Mual dan muntah hebat (1)5,88 (1) 5,88

Konstipasi. (1)5,88 -

Satu dari 4 sampel pada kelompok metformin mendapatkan efek samping tersebut akhirnya tidak bersedia melanjutkan penelitian dikarenakan mempunyai keluhan mual dan muntah yang berlanjut dan hebat.

Sedangkan pada kelompok yang menggunakan plasebo, terdapat 1 sampel (5,88 %) yang mempunyai keluhan efek samping berupa mual-mual yang bersifat ringan. Hanya terdapat 1 sampel (5,88 %) yang mempunyai keluhan mual dan muntah yang berat sehingga berhenti dari penelitian pada minggu pertama. Tidak terdapat efek samping lain pada kelompok ini.

BAB V PEMBAHASAN

Obesitas merupakan suatu penyakit multifaktorial, yang terjadi akibat akumulasi jaringan lemak yang berlebihan, sehingga dapat mengganggu kesehatan juga menjadi masalah kosmetik yang menakutkan. Keadaan obesitas ini khususnya obesitas sentral meningkatkan resiko penyakit kardiovaskuler dan DM tipe 2.

Obesitas sentral merupakan tampilan terjadinya resistensi insulin (RI) yang ditandai dengan peningkatan kadar glukosa darah (disglikemia), berupa peningkatan kadar glukosa darah puasa terganggu (GDPT), toleransi gula darah terganggu (TGDT) maupun diabetes melitus (DM). Kadar asam lemak bebas (ALB) yang tinggi merupakan produksi jaringan lemak (adipose tissue) pada kondisi obesitas yang diduga berperan terhadap terjadinya RI. Tingginya ALB didalam plasma akan membuat ALB masuk kedalam otot dan menghambat asupan glukosa diotot. ALB juga masuk kedalam sel hati dan memacu terjadinya proses glukoneogenesis dalam sel hati. Kedua mekanisme yang terjadi pada obesitas inilah yang juga mendasari terjadi RI pada obesitas sehingga menyebabkan terjadinya disglikemia dan dislipidemia berupa peningkatan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida dan penurunan kadar HDL.

3

Pengukuran lemak tubuh secara langsung sangat sulit dilakukan, sehingga banyak survey epidemiologi dan promosi kesehatan di masyarakat biasanya menggunakan ukuran IMT sebagai indikator dalam menentukan berat badan lebih dan obesitas secara menyeluruh. Disamping itu dilakukan juga pengukuran lingkar pinggang (LP) untuk menilai akumulasi lemak abdominal sekaligus juga sebagai indikator obesitas sentral.

25,26

Penelitian ini mendapatkan hasil adanya perbaikan antropometri pada mereka yang melakukan pola hidup medik selama 12 minggu. Perbaikan yang didapat adalah penurunan berat badan sebesar 3,3 %, penurunan lingkar pinggang sebesar 5,7 % dan penurunan IMT sebesar 3,4 % dan bermakna secara statistik. Sedangkan pada kelompok yang menambahkan metformin dengan dosis 3 x 500 mg pada pola hidup mediknya mendapatkan adanya hasil yang lebih baik. Adapun perbaikan yang didapat pada kelompok yang menggunakan metformin adalah; penurunan berat badan sebesar 5,1 %, lingkar pinggang sebesar 6,8 % dan IMT sebesar 5,7 %. Hasil ini terlihat berbeda dibandingkan dengan hasil DPP study atau IDPP study.30,32 Bahkan hasil ini melewati batasan yang ditetapkan oleh

United State Food Drugs Administration (US FDA) yang membatasi efikasi penurunan berat badan diatas 5 % pada suatu terapi anti obesitas setelah digunakan selama 12 minggu.33

Beberapa penelitian serupa yang telah dilakukan sebelumnya untuk melihat pengaruh pola hidup medik dengan metformin terhadap beberapa parameter kardiometabolik dan antropometri mendapatkankan adanya hasil yang positif.

Dimana pada penelitian ini ketika dibandingkan perubahan parameter berat badan dan IMT pada kedua kelompok setelah modifikasi pola hidup medik selama 12 minggu terlihat pada kelompok metformin lebih besar menurunkan berat badan dan IMT dibanding kelompok plasebo yang signifikan secara statistik. Kondisi ini menjadi bukti yang positif bahwa metformin kelihatannya mempunyai efek menurunkan berat badan pada pasien obesitas non diabetes.

26

Penelitian yang paling terkenal adalah Diabetes Prevention Programs

(DPP) study pada tahun 2002 yang mendapatkan adanya penurunan berat badan 5-7 % dan aktivitas fisik yang sedang (moderate) selama 2,8 tahun pada pasien prediabetes.28 Penelitian DPP juga mendapatkan hasil bahwa kelompok dengan pola hidup medik selama 2,8 tahun mendapatkan hasil yang lebih baik dibandingkan penggunaan metformin yang hanya mendapatkan penurunan berat badan 2,5 %. Penelitian lain adalah Indian Diabetes Prevention Program (IDPP)

study pada tahun 2006 yang menilai efek pola hidup medik dengan metformin terhadap populasi Asia India yang mempunyai resiko diabetes. Penelitian ini pada akhirnya mendapatkan adanya perbaikan resiko diabetes sebesar 26,4 % pada

kelompok dengan pola hidup medik dan 28,2 % pada kelompok yang ditambahkan metformin.

Di Indonesia sendiri ada beberapa penelitian serupa yang pernah dilakukan juga mendapatkan hasil yang hampir sama. Penelitian pertama adalah penelitian yang dilakukan Asman Manaf, dkk di Padang pada tahun 2008 yang mendapatkan adanya perbaikan parameter antropometri, kadar glukosa darah, profil lipid dan adiponektin setelah melakukan pola hidup medik dan penambahan metformin selama 12 minggu.

29

27

Penelitian ke dua adalah penelitian Dharma Lindarto di Medan pada tahun 2011 pada populasi sindroma metabolik mendapatkan adanya perbaikan parameter antropometri, perbaikan tekanan darah, profil lipid dan adiponektin serta chemerin.

Beberapa hal yang membedakan hasil penelitian ini dengan penelitian serupa yang dilakukan sebelumnya adalah: a). Usia populasi penelitian ini yang relatif lebih muda sehingga memiliki metabolisme basal yang lebih besar.

30

b). Batasan IMT yang digunakan pada penelitian ini adalah batasan obesitas Asia Pasifik (IMT ≥ 25 kg/m2 ) dan lebih rendah batasannya dengan batasan DPP study yang menggunakan batasan obesitas menurut WHO (IMT ≥ 30 kg/m2

c). Terprogramnya kegiatan olah raga yang dilakukan populasi penelitian ini dengan seragam selama 12 minggu dan d). Dosis metformin lebih kecil dibanding DPP study. e). Sampel pada penelitian ini lebih sedikit dibandingkan penelitian sebelumnya.

).

Terjadinya peningkatan perbaikan antropometri pada populasi yang menggunakan metformin dalam modifikasi pola hidup pada penelitian ini, menjadi dukungan baru yang kuat terhadap penelitian yang menilai penggunaan metformin pada pasien obesitas tanpa diabetes yang telah dilakukan sebelumnya.

Pada penelitian ini didapatkan juga adanya perbaikan yang bermakna pada tekanan darah sistolik maupun diastolik pada kelompok dengan atau tanpa metformin dengan modifikasi pola hidupnya. Kondisi ini disebabkan karena oleh penurunan berat badan, pengurangan massa lemak dan pengurangan komposisi tubuh, juga pada kelompok dengan metformin karena terdapatnya efek yang positif dari metformin terhadap kondisi vaskuler. Dimana pada penelitian lain yaitu penelitian Abubakar di Nigeria pada tahun 2009 yang mendapatkan hasil

tidak terdapatnya korelasi pasti antara penurunan tekanan darah dengan penurunan berat badan.35 Efek positif metformin yang dapat memperbaiki vaskuler dan tekanan darah pada pola hidup medik adalah adanya efek memperbaiki fungsi endothel, hemostasis, inflamasi vaskuler dan stress oksidatif.

Pada penelitian ini dijumpai perbedaan bermakna kadar gula darah puasa setelah intervensi dengan metformin ( p: 0.029) . Sedangkan pada kelompok yang menggunakan plasebo didapat perbaikan kadar glukosa darah 2 jam post prandial yang bermakna secara statistik (0,009). Pada DPP study dan IDPP study yang mendapatkan adanya perbaikan yang bermakna terhadap parameter kadar glukosa darah setelah melakukan pola hidup medik dengan atau tanpa metformin.

35,36,37

29,30

Penelitian Dharma Lindarto di Medan pada kelompok sindroma metabolik tidak ditemukan perbedaan bermakna pada kedua kelompok.31Penelitian lain yang selaras dengan penelitian ini adalah penelitian yang dilakukan oleh Tina dkk di Australia pada tahun 2007 yang hanya mendapatkan perbaikan kadar glukosa darah puasa yang bermakna setelah melakukan pola hidup medik selama 12 minggu.38 Adanya perbedaan hasil penelitian ini dengan penelitian sebelumnya dikarenakan oleh: kadar glukosa darah populasi penelitian ini yang mayoritas masuk kedalam kategori normal, disamping alasan lain berupa terbatasnya sampel pada penelitian ini.

CRP merupakan marker inflamasi non spesifik yang berperan pada kejadian penyakit jantung, DM tipe 2 dan malignansi. Dimana CRP mempunyai korelasi yang penting dengan adipositas dan berhubungan positif dengan IMT dan lingkar pinggang, didapatkan bahwa penurunan berat badan dapat menurunkan kadar CRP.

38

41,42,

Pada penelitian ini didapatkan penurunan kadar CRP -14.83 % setelah dilakukan intervensi pola hidup medik dengan metformin setelah 12 minggu meskipun hasil ini secara statistik tidak signifikan, sementara pada kelompok intervensi pola hidup medik tanpa metformin tidak dijumpai penurunan kadar CRP malah dijumpai peningkatan kadar CRP 5,4%. Hasil penelitian ini selaras dengan penelitian Djoko Hardiman tahun 2008 di Semarang, penelitian dilakukan pada populasi prediabetes dimana pada kelompok dengan metformin terjadi penurunan kadar hs-CRP, PAI-1, VCAM dan fibrinogen, dan pada kelompok kontrol terjadi peningkatan semua marker inflamasi tersebut. Selvin

dkk pada tahun 2007 dalam penelitian mereka mendapatkan bahwa penurunan berat badan merupakan strategi non farmakologis yang efektif untuk menurunkan kadar CRP dan dalam penelitian mereka juga disimpulkan dengan penurunan setiap 1 kilogram berat badan dapat menurunkan kadar CRP -0,13 mg/L.43

DPP study tahun 2005 didapatkan bahwa kelompok subjek pria dengan TGT yang mendapat metformin 2 x 850 mg per hari terjadi penurunan kadar hs-CRP sebesar 7% sedangkan pada kontrol terjadi kenaikan 5%, sedangkan pada jenis kelamin wanita terjadi perbaikan hs-CRP 14% dan kontrol 0% setelah intervesi 12 bulan.

44

Romano dkk tahun 2003 dalam suatu penelitian observasional didapatkan bahwa ada korelasi negatif antara sensitifitas reseptor terhadap insulin dengan hs-CRP maupun PAI-1, F.VIIa dan TGF-1.45 Beberapa peneliti juga melaporkan adanya hubungan yang kuat antara kadar CRP dengan kadar insulin puasa.46,47 Penelitian lain di Medan oleh Dharma Lindarto tahun 2011 didapatkan penurunan yang signifikan kadar CRP pada kelompok intervensi pola hidup medik tanpa metformin sementara kelompok dengan metformin tidak didapatkan perbedaan bermakna.31 Penelitian lain tidak ditemukan penurunan kadar CRP dengan intervensi latihan fisik aerobik selama 12 bulan.48 Penurunan kadar CRP ini dikarenakan penurunan parameter antropometri termasuk berat badan, lingkar pinggang dan IMT, dimana jaringan adiposa ini akan menghasilkan

IL6, IL1 dan TNFα yang memberi sinyal kepada hepatosit untuk memproduksi

CRP dengan pengaturan diet dan aktifitas fisik yang dilakukan mengakibatkan penurunan parameter antropometri, hal ini menyebabkan penurunan pelepasan adipokin karena produksi CRP selain di hepar juga di ekstrahepatik yang distimulasi oleh resistin.49 Selain itu juga efek pleotropik dari metformin terhadap penanda inflamasi dan efeknya terhadap lipolisis .50 Dalam penelitian ini tidak didapatkan penurunan yang bermakna kadar CRP kemungkinan waktu intervensi yang singkat dimana pada penelitian sebelumnya lama intervensi dalam 5-24 bulan.43 Pada penelitian ini terjadinya penurunan kadar CRP pada akhir penelitian saat di korelasikan dengan parameter antropometri memakai uji korelasi pearson tidak dijumpai korelasi yang kuat penurunan CRP dengan parameter antropometri.

Suatu studi observasional ditemukan adanya korelasi yang kuat antara penurunan kadar CRP dengan IMT setelah 4 tahun terapi dengan metformin.51 Pada penelitian ini tidak ditemukan korelasi yang kuat dikarenakan waktu follow up yang singkat hanya 12 minggu.

Pa ired Sa mples Test

.38421 1.54282 .35395 -.35940 1.12783 1.086 18 .292

crp1 - crp2 Pair 1

Mean Std. Deviation

Std. Error

Mean Lower Upper

95% Confidence Interval of the

Difference Paired Differences

t df Sig. (2-tailed)

Kelompok Tanpa Metformin

Pa ired Sa mpl es Test

3.73684 1.65032 .37861 2.94141 4.53227 9.870 18 .000 1.79368 1.03274 .23693 1.29592 2.29145 7.571 18 .000 6.17368 1.37471 .31538 5.51110 6.83627 19.575 18 .000 13.42105 14.91202 3.42105 6.23369 20.60842 3.923 18 .001 11.84211 8.02955 1.84211 7.97199 15.71222 6.429 18 .000 bb - bb2

Pair 1

imt - imt2 Pair 2

lp - lp2 Pair 3

tds - tds2 Pair 4

tdd - tdd2 Pair 5

Mean St d. Deviat ion

St d. E rror

Mean Lower Upper 95% Confidenc e

Int erval of t he Difference Paired Differenc es

t df Sig. (2-tailed)

Paired Samples Statistics

89.7368 19 13.02494 2.98813

89.9474 19 10.70552 2.45602

117.1579 19 27.21165 6.24278

105.6842 19 20.81947 4.77631

198.6000 5 36.16352 16.17282

183.4000 5 21.69793 9.70361

138.6842 19 30.73914 7.05204

129.5263 19 27.93916 6.40968

50.5263 19 13.02719 2.98864

47.9474 19 8.89115 2.03977

145.0000 19 57.23926 13.13159

140.1053 19 84.09181 19.29198

18.6316 19 4.71653 1.08205

20.8421 19 4.92458 1.12978

.6747 19 .10762 .02469

.6437 19 .12330 .02829

3.0211 19 2.25846 .51813

2.6368 19 1.93253 .44335

kgdn kgdn2 Pair 1 kgd2p kgd2p2 Pair 2 chol chol2 Pair 3 ldl ldl 2 Pair 4 hdl hdl2 Pair 5 tg tg2 Pair 6 ureum ureum 2 Pair 7 kreatinin kreatinin2 Pair 8 crp1 crp2 Pair 9

Mean N Std. Deviati on

Std. Error Mean

Pa ired Sa mples Test

-.21053 11.53535 2.64639 -5.77039 5.34933 -.080 18 .937 11.47368 16.99794 3.89959 3.28094 19.66643 2.942 18 .009 15.20000 54.87896 24.54262 -52.94123 83.34123 .619 4 .569 9.15789 35.20458 8.07648 -7.81017 26.12596 1.134 18 .272 2.57895 7.95345 1.82465 -1.25449 6.41239 1.413 18 .175 4.89474 44.19640 10.13935 -16.40725 26.19672 .483 18 .635 -2.21053 3.34297 .76693 -3.82179 -.59927 -2.882 18 .010 .03105 .06839 .01569 -.00191 .06401 1.979 18 .063 .38421 1.54282 .35395 -.35940 1.12783 1.086 18 .292 kgdn - kgdn2

Pair 1

kgd2p - kgd2p2 Pair 2

chol - chol2 Pair 3

ldl - ldl2 Pair 4

hdl - hdl2 Pair 5

tg - tg2 Pair 6

ureum - ureum2 Pair 7

kreatinin - kreatinin2 Pair 8

crp1 - crp2 Pair 9

Mean Std. Deviation

Std. Error

Mean Lower Upper 95% Confidenc e

Interval of the Difference Paired Differences

t df Sig. (2-tailed)

Pa ired Sa mples Test

-.18947 1.05667 .24242 -.69877 .31982 -.782 18 .445

crp1 - crp2 Pair 1

Mean Std. Deviation

Std. Error

Mean Lower Upper

95% Confidence Interval of the

Difference Paired Differences

t df Sig. (2-tailed)

Korelasi CRP dengan parameter antopometri Correlations

1 .601** .634** .058

.007 .004 .812

19 19 19 19

.601** 1 .296 -.148

.007 .218 .546

19 19 19 19

.634** .296 1 -.044

.004 .218 .857

19 19 19 19

.058 -.148 -.044 1

.812 .546 .857

19 19 19 19

Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N deltabb deltaimt deltailp deltacrp

deltabb deltaimt deltailp deltacrp

Correlation is s ignificant at the 0.01 level (2-tailed). **.

Lampiran 7: Daftar Riwayat Hidup I.DATA PRIBADI

Nama : Dr. Muhammad Budiman

Tempat/tanggal lahir : Simpang Empat, 4 September 1976 NIP : 19760904 200701 1 002

Jabatan : Staf Dinas Kesehatan Kabupaten Kampar, Riau Status : Peserta PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam FK USU Alamat : Jl.Jawa no. 73 Sei Sikambing Medan

Istri : Dr. Faradilah Halusia

Anak : 1. Muhammad Barik Assyifa 2.Muhammad Syafiq Althaf Telp/HP : 081263159797

II.RIWAYAT PENDIDIKAN

1. SDN 0012312 Simpang Empat Ijazah 1989 2. SMPN 1 Merbau Ijazah 1992 3. SMAN 2 Rantau Perapat Ijazah 1995 4. FK Universitas Sumatera Utara Ijazah 2001

5. PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam FK USU Juli 2009 – sekarang.

III.PENGALAMAN KERJA

1. Dokter Puskesmas Bangkinang 2002 – 2006 2. Kepala Puskesmas Bangkinang Seberang 2006 – 2007 3. Staf Dinas Kesehatan Kab. Kampar Riau 2007- sekarang

IV.KEANGGOTAAN PROFESI 1. Ikatan Dokter Indonesia (IDI)

2. Persatuan Ahli Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI)

V.KARYA ILMIAH DI DEPARTEMEN PENYAKIT DALAM

1. Muhammad Budiman, Dharma Lindarto, Pengaruh modifikasi pola hidup Medis terhadap kadar glukosa darah dan profil lipid pada obesitas. Joint Symposium Surabaya Metabolic Syndrome Update-7, Metabolic Cardiovascular Disease Surabaya Update-7, Surabaya Obesity Update-2011. Surabaya, 12-13 Februari 2011.

2. Muhammad Budiman, Alwinsyah Abidin. Abses Paru.National Congress-XII of Indonesian Respirology Society 2012. Makassar, 25-27 Mei 2012.

VI.PARTIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH

1. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update VII. Medan,9-10 Oktober 2009

2. Peserta Roadshow Ilmiah PAPDI “ Penggunaan Testosteron pada Aging Male”. Hotel Grand Astn Cvity Hall Medan, 6 Maret 2010.

3. Peserta dan panitia Simposium 11th Annual Scientific Meeting Internal medicine Deparment of internal Medice, Medan 1-3 Appril 2010

4. Peserta Simposium Pertemuan Ilmiah Tahunan IX (PITIX) 2010. Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran USU Medan, 1-3 April 2010

5. Peserta workshop Ultrasonography pada pertemuan Ilmiah Tahunan IX (PITIX) 2010. Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran USU Medan, 1-3 April 2010

6. Peserta dan Panitia Rheumatology Update 2010. Medan, 30-31 Juli 2010

7. Peserta Workshop Injeksi Intra artikuler pada Rheumatology Update 2010. Medan 30 Juli 2010.

8. Peserta workshop “Practice, Diagnostic and management of Hepatitis B&C” dalam rangka HUT FK USU ke 58 Medan, 15 Juli 2010.

9.Peserta Roadshow “ Medical Skill Upgrade” (MEDSKUP) workshop Gastroentero-Hepatologi. Medan, 17 Juli 2010.

10.Peserta Simposium “Hyperglicemia of Patient with diabetes Melitus in Clinical Practice”. Medan, 28 November 2010

11. Peserta dan panitia Simposium Pertemuan Ilmiah Tahunan X (PITX) 2011, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan, 28-30 April 2011.

12. Peserta dan Pembicara Joint Symposium SUMETSU-7, MECARSU-7 dan SOBU-2 Surabaya, 12-13 Fbruuari 2011.

13. Peserta dan Panitia Pelatihan Ultrasonografi tahap 1 PUSKI Medan, 21-24 Maret 2011

14.Peserta Simposium Gastroentero-Hepatologi Update IX 2011, Medan, 4-5 November 2011.

15. Peserta Workshop Asites, Hepatitis B&C pada Gastroentero-Hepatologi Update IX 2011. Medan 3 November 2011.

16. Peserta dan Panitia Pelatihan Ultrasonografi tahap 2 PUSKI. Medan 8-10 November 2011.

17. Peserta seminar sehari “Lymphoma Update: Detksi dini dan penatalaksanaannya. RSUP HAM, 16 Juli 2011.

18. Pesrta Simposium “Pathogenesis, prevention and Management Diabetic Vascular Complications”. Medan, 20 November 2011.

19. Peserta simposium “Rationale strategy in Management of Pancreatic B cells Dysfungtion arapi Insulin pada Updateon Diagnosis & Management of common Clinical Problem. Medan 11 September 2012.

20. Peserta dan Pembicara pada “National Congress-XII of Indonesian Respirology Society.” Makssar, 25-27 Mei 2012

21. Peserta Simposium “ Penatalaksanaan Disfungsi Ereksi pada Pasien Diabetes Melitus. Medan, 1 Desember 2012.

22. Peserta dan Panitia Kongres Nasional Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia XV (KOPAPDI XV). Medan 12-15 Desember 2012.

23. Peserta Simposium “The Endocrine-Metabolic Disease: Present and future” pada FEDS-5. Medan21-23 Februari2013.

24. Peserta Simposium Infection Update VI. Medan 5-7 September 2013.

25.Peserta Simposium Pertemuan Ilmiah Tahunan XII (PITXII) dan Gastroentero-Heaptologi Update XII 2013. Medan 12-14 September 2013.

26. Peserta dan panitia “The Metabolic & Endocine Diseases and Its Analysis-1 (Medan-1). Medan 12-15 Februari 2014.

27. Peserta Workshop “ Diagnostic and Management of Peripheral aryterial Diseases” pada MEDAN -1. Medan 13 Februari 2014.