Pengaruh Modifikasi Pola Hidup Dengan Atau Tanpa Metformin Terhadap Kadar Fetuin-A Pada Penderita Obesitas

(1)

PADA PENDERITA OBESITAS

TESIS

Oleh

INVA YOLANDA

NIM: 080141004

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

(2)

PADA PENDERITA OBESITAS

TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Ilmu Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh

INVA YOLANDA

080141004

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

(3)

KADAR FETUIN-A PADA PENDERITA OBESITAS

Nama Mahasiswa : INVA YOLANDA Nomor Induk Mahasiswa : 080141004

Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Penyakit Dalam

Menyetujui, Komisi Pembimbing

DR.dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD dr.Santi Syafril, SpPD-KEMD

Ketua Anggota

Sekretaris Program Studi Ketua Departemen

Ilmu Penyakit Dalam Ilmu Penyakit Dalam

dr.Zainal Safri, SpPD,SpJP dr.Salli Roseffi Nasution,SpPD-KGH

NIP.19680504 199903 1 001 NIP.19540514 198110 1 002

(4)

Tesis ini adalah karya penulis sendiri,

dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk

telah penulis nyatakan dengan benar

Nama : INVA YOLANDA

NIM : 080141004

(5)

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama : Inva Yolanda

NIM : 080141004

Program Studi : Magister Kedokteran Klinik

Konsentrasi : Ilmu Penyakit Dalam

Jenis Karya : Tesis

demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive

Royalty Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:

PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP MEDIS DENGAN

ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR

FETUIN-A PADA PENDERITA OBESITAS

beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti

Non-eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan,

mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Medan

Pada Tanggal : 17 April 2014 Yang menyatakan

(6)

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : Prof. dr. Sutomo Kasiman, SpPD,SpJP(K) ...

Anggota : dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH ...

dr. Alwinsyah Abidin, SpPD-KP ...

DR. dr. Juwita Sembiring, SpPD-KGEH ...

(7)

ABSTRAK

Obesitas adalah akumulasi lemak tidak normal di jaringan adiposa sehingga mengganggu kesehatan, menyebabkan sindroma metabolik dan meningkatkan penyakit kardiovaskular. Pada obesitas, sel adiposit di hati mensekresikan hepatokin fetuin-A. Fetuin-A adalah glikoprotein disintesa di hati yang menghambat kerja reseptor insulin tyrosin-kinase. Metformin sebagai antidiabetes mempunyai efek menurunkan absorpsi glukosa hepatik, meningkatkan glikogenesis dan memperbaiki resistensi insulin. Penelitian ini bertujuan mengetahui apakah pola hidup medik dan dengan penambahan metformin pada penderita obesitas dapat lebih memperbaiki kadar fetuin-A. Penelitian dilakukan secara uji klinis selama 12 minggu pada 30 penderita obesitas, dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok intervensi pola hidup medik tanpa metformin (n=15) dan kelompok pola hidup medik dengan metformin (n=15). Setelah 12 minggu intervensi pada kelompok tanpa metformin terdapat perbaikan signifikan pada BB: 82,46±9,48kg vs 79,80±9,38kg

(p<0,0001), LP: 96,87±6,78cm vs 90,43±7,69cm (p<0,001), IMT: 33,95±4,07kg/m2

32,58±4,16kg/m2 (p<0,0001) dan fetuin-A: 488,41±63,86µ g/ml vs 413,68±51,87µg/ml

(p<0,001). Pada kelompok metformin didapatkan perbaikan signifikan pada BB: 78,2±13,36kg vs 74,14±13,47kg (p<0,0001), LP: 94,30±10,12cm vs 87,98±9,83cm

(p<0,001), IMT: 32,58±4,85kg/m2 vs 30,79±4,69kg/m2 (p<0,0001) dan fetuin-A:

451,93±60,29µg/ml vs 355,83±75,59µg/ml, (p<0,0001). Analisa perubahan rata-rata

kelompok plasebo dibandingkan metformin pada ∆fetuin-A: 74,73±80,20µg/ml vs

74,73±80,20µg/ml (p<0,16), ∆BB: 2,67±1,08 vs 4,1±2.08kg (P<0,02), ∆LP: 6,43±3,02 vs

6,32±1,50cm (P<0,89), ∆IMT: 1,32±1,11 vs 1,78±1,12kg/m2

, (P<0,32). Kesimpulan pola hidup medik selama 12 minggu memperbaiki kadar fetuin-A dan parameter antropometri secara signifikan pada kelompok metformin dan plasebo serta perbaikan signifikan pada BB diantara kedua kelompok, namun dengan penambahan metformin tidak memperbaiki secara bermakna kadar fetuin-A pada penderita obesitas.

(8)

ABSTRACT

Obesity is an abnormal of fat acumulation in the adipose tissue, influence to health, caused the metabolic sindrome and higher risk of cardiovascular disease. In the obesity condition, the adiposite cell released hepatokine fetuin-A. Fetuin-A is a glycoprotein synthesized by the liver, interacted by blocking the normal action of tyrosin-kinase insulin receptor, resulting in insulin resistance. Metformin as an antidiabetic drug have a reduction of glucose uptake, increased of glicogenesis and impaired insulin resistance effect. The aim of this study was to determine whether the modification of lifestyle with the addition of metformin in the obese, can further improve levels of fetuin-A. The research conducted during the 12-weeks clinical trial in 30 obese patients, and divided into 2 groups, metformin groups (n=15) and placebo groups (n=15). After 12-weeks intervention in placebo groups, we found the lower significant level of body weight: 82,46± 9,48 vs 79,80 ±9,38. (P<0,0001), waist circumference: 96,87±6,78 vs 90,43 ± 7,69. (P<0,0001), IMT: 33,95±4,07 vs 32,58±4,16. (P<0,0001) and fetuin-A: 488,41±63,86 vs 413,68±51,87. (P=0,001) whereas in the metformin group we found more lower significant level of body weight: 78,23±13,36 vs 74,14±13,47 (P<0,0001), waist circumference : 94,30±10,12 vs 87,98±9,83 (P<0,0001), IMT: 32,58±4,85 vs 30,79±4,69 (P<0,0001) and fetuin-A: 451,93±60,29 vs 355,83±75,59. (P<0,0001). The average change of analysis in the placebo group compared to metformin

group was ∆fetuin-A: 74,73±80,20µg/ml vs 74,73±80,20µg/ml (p<0,16), ∆BB: 2,67±1,08 vs

4,1±2.08kg (P<0,02), ∆LP: 6,43±3,02 vs 6,32±1,50cm (P<0,89) ∆IMT: 1,32±1,11 vs

1,78±1,12kg/m2

(P<0,32). The conclusion, 12-weeks of modification lifestyle can fix significantly the fetuin-A level and anthropometric parameter in metformin groups and the placebo, and between two groups can fix lower significant level on the body weight, but by adding metformin cannot fix significantly the fetuin-A level in obese.

(9)

KATA PENGANTAR

Pertama-tama, puji dan syukur yang tidak terhingga senantiasa penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis menyadari bahwa tanpa bantuan semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat diselesaikan. Perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu dalam penyelesaian tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada:

1. dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH dan dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K) selaku

Ketua dan Sekretaris Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan serta senantiasa membimbing selama penulis menjalani pendidikan.

2. (Alm)dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH dan dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP sebagai

Ketua dan Sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Dalam yang senantiasa membantu, membimbing, memberi dorongan sehingga penulis menyelesaikan tugas-tugas selama pendidikan Spesialis Penyakit Dalam.

3. DR.dr.Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD dan dr.Santi Syafril, Sp.PD-KEMD selaku

pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selama mengadakan penelitian, juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya tesis ini.

4. dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH, yang telah bersedia memberikan rekomendasi

kepada penulis untuk mengikuti ujian masuk Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam serta bimbingan dan arahan agar penulis bisa mengikuti pendidikan ini.

5. Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam Malik/RSUD

dr. Pirngadi/Medan, Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Bachtiar Fanani Lubis,Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Habibah Hanum Nasution, Sp.PD-KPsi, Prof. dr. Sutomo Kasiman, Sp.PD, Sp.JP(K), Prof. dr. Azhar Tanjung, Sp.PD-KP, KAI, Sp.MK(K), Prof. dr. OK Moehad Sjah, KR, Prof. dr. Lukman H. Zain, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. M. Yusuf Nasution, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Azmi S Kar, Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. Haris Hasan, Sp.PD,

(10)

KGEH, dr. Mabel Sihombing, Sp.PD-KGEH, dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH, DR. dr. Juwita Sembiring, Sp.PD-KGEH,dr. Alwinsyah Abidin, Sp.PD-KP, dr. Abdurrahim Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH,(Alm)dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH, DR. dr. Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD, dr. Yosia Ginting, Sp.PD-KPTI, dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K), dr. EN. Keliat, Sp.PD-KP, dr. Armon Rahimi, Sp.PD-KPTI,dr. Leonardo Dairy, Sp.PD-KGEH, dr. Pirma Siburian, Sp.PD-KGer, dr. Rustam Effendi YS, KGEH, dr. Zuhrial Zubir, KAI, DR. dr. Blondina Marpaung, Sp.PD-KR, dr. Tambar Kembaren, Sp.PD, dr. Mardianto, Sp.PD-KEMD, dr. Dairion Gatot, Sp.PD-KHOM, dr. Ilhamd, Sp.PD, dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP, dr. Santi Syafril, Sp.PD-KEMD, SpPD, dr. Ariantho S. Purba, Sp.PD, dr. Franciscus Ginting, Sp.PD, dr. Savita Handayani, Sp.PD, dr. Syafrizal Nasution, Sp.PD, serta para guru yang lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang dengan kesabaran dan perhatian senantiasa membimbing penulis selama mengikuti pendidikan.

6. Direktur RSUP H.Adam Malik dan RSUD dr. Pirngadi, RSUD Langsa dan RSUD

Sidikalang yang telah memberikan banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit kepada penulis dalam menjalani pendidikan.

7. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan dan Ketua TKP-PPDS Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

8. Dr. Arlinda Sari Wahyuni, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah meluangkan

waktu membimbing dan mengarahkan penulis dalam menyusun tesis ini.

9. Teman-teman seangkatan yang telah memberikan dorongan semangat, dr. Ivan

Ramayana, dr. M.Ferry Merbawanto, dr. Leo Widia Saputra, dr. Dodo Aryanto, dr. Ryki Mangaratua Sihombing, dr. M.Feldi Gazaly Nst, dr. Ali Imran, dr. Novrin, dr. Koko Infana Tarigan, dr. Mario Budi P.Tambunan, dr. M.Isa Ansari Harahap, dr. Afandi Al Amin Tarigan, dr. Nova Damayanti, dr. Rumbang Sembiring, dr. Barry TM Sidabutar. Terimakasih untuk kebersamaan kita dalam menjalani pendidikan selama ini.

10. Abang, kakak dan adik-adik peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit

Dalam yang telah banyak membantu penulis selama menjalani pendidikan ini.

11. Seluruh Perawat/Paramedis tempat dimana penulis pernah bertugas selama pendidikan.

12. Seluruh Pasien yang bersedia ikut dalam penelitian sehingga tesis ini dapat terwujud.

(11)

Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU, yang telah banyak membantu memfasilitasi penulis dalam menyelesaikan pendidikan.

Rasa hormat dan terima kasih yang tidak terhingga penulis persembahkan kepada kedua orangtua yang sangat penulis cintai dan sayangi, Ayahanda Ibrahim dan Ibunda Yulinar, atas segala jerih payah, pengorbanan dan dengan kasih sayang yang tulus telah melahirkan, membesarkan, mendidik, mendoakan tiada henti, memberikan dukungan moril dan materil, serta mendorong penulis dalam berjuang menjalani hidup dan mencapai cita-cita. Tidak akan pernah bisa penulis membalas jasa-jasa ayahanda dan ibunda, semoga Allah SWT selalu memberikan kesehatan, kebahagian, rahmat dan karunia-Nya.

Demikian juga kepada kedua mertua penulis, H.Yuniswan dan Hj. Sarnelly yang telah memberikan dukungan secara moril dan materil, bimbingan, semangat dan nasehat agar kuat dalam menjalani pendidikan, penulis ucapkan terima kasih yang setulus-tulusnya. Semoga Allah SWT selalu memberikan selalu memberikan kesehatan, kebahagian, rahmat dan karunia-Nya kepada mertua yang sangat penulis cintai dan sayangi.

Kepada suami tercinta, dr. Renold Yurensa, anak tercinta Haniyyah Azka Reva , terima kasih atas kesabaran, ketabahan, pengorbanan dan dukungan yang telah dan akan senantiasa diberikan. Semoga apa yang kita capai ini dapat memberikan kebahagiaan dan kesejahteraan bagi keluarga kita serta diberkati oleh Allah SWT.

Kepada adik kandung, dr.Lia Yutrishia dan dr.Ucky saura serta kedua adik ipar, Ticko Apriant,ST dan dr.Feldi Widianto yang telah banyak membantu, memberi semangat dan dorongan, terimakasih atas segala bantuan, dukungan dan doa yang telah diberikan.

Kepada semua pihak, baik perorangan maupun instansi yang tidak mungkin penulis sebutkan satu persatu yang telah membantu dan berperan dalam menyelesaikan pendidikan ini, penulis ucapkan banyak terima kasih.

Akhirnya, izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas kesalahan dan kekurangan selama menjalani pendidikan. Semoga segala bantuan, dukungan, bimbingan dan petunjuk yang telah diberikan kiranya mendapat balasan berlipat-ganda dari Allah SWT

(12)

DAFTAR ISI

Halaman

Abstrak... i

Abstract... ii

Kata Pengantar... iii

Daftar Isi... vi

Daftar Tabel... vii

Daftar Gambar... ix

Daftar Singkatan dan Lambang... x

Daftar Lampiran... xii

BAB I PENDAHULUAN ... 1

1.1 Latar Belakang... 1

1.2 Perumusan Masalah... 4

1.3 Hipotesis... 5

1.4 TujuanPenelitian... 5

1.5 Manfaat Penelitian... 1.6 Kerangka Konseptual... 5 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 7

2.1 Definisi, epidemiologi dan klasifikasi obesitas... 7

2.2 Fetuin-A... 10

2.3 Manajemen Klinik Obesitas... 13

BAB III METODOLOGI PENELITIAN ... 16

3.1 Desain Penelitian... 16

3.2 Waktu dan Tempat Penelitian... 17

3.3 Populasi Terjangkau ... 17

3.4 Kriteria yang Diikutkan dalam Penelitian... 17

3.5 Kriteria yang Dikeluarkan dalam Penelitian... 18

3.6 Besar Sampel... 18

3.7 Cara Penelitian... ... 19 3.8 Defenisi Operasional ...

3.9 Analisa Data ... 3.10 Ethical Clearance dan Informed Concernt... 3.11 Kerangka Operasional...

23 24 24 25

(13)

BAB IV HASIL PENELITIAN ... 26

4.1 Karakteristik Dasar Populasi Penelitian... 4.2 Perbandingan Parameter Antropometri, Kadar Glukosa Darah dan Fetuin-A Sebelum dan Sesudah Intervensi... 26 29 4.3 Perbandingan Data Tekanan Darah, Parameter Antropometri dan Kadar Fetuin-A Sebelum dan Sesudah Intervensi... 4.4 Perbandingan Parameter Antropometri, Kadar Glukosa Darah dan Fetuin-A antara Kelompok yang Mendapat dan yang Tidak mendapatkan Metformin Setelah Intervensi 12 Minggu... 4.5 Gambaran Kekuatan Hubungan antara Berat Badan, Lingkar Pinggang dan IMT dengan Kadar Fetuin-A pada Akhir Penelitian... 4.6 Gambaran Efek Samping yang terjadi Selama Penelitian... 31 34 34 35 BAB V BAB VI PEMBAHASAN... KESIMPULAN DAN SARAN... 37 43

6.1 Kesimpulan... 43

6.2 Saran... 43

(14)

DAFTAR TABEL

Nomor Judul Halaman

2.1

2.2

2.3 3.1 4.1 4.2

4.5

4.6

Klasifikasi Berat Badan Lebih dan Obesitas berdasarkan IMT... Kategori Berat Badan Berdasarkan Klasifikasi Asia-Pasifik... Rangkuman Beberapa Penelitian Metformin pada Obesitas Aktifitas Fisik Sehari-hari... Data Karakteristik Dasar Populasi Penelitian... Parameter Antropometri, Glukosa Darah dan Fetuin-A sebelum dan Sesudah Intervensi Gaya hidup medik dengan atau Tanpa Metformin selama 12 Minggu... Korelasi antara Antropometri dengan kadar Fetuin-A pada kelompok metformin setelah perlakuan 12 minggu... Efek Samping yang Muncul selama Penelitian...

9 14 22 28

35 36

(15)

DAFTAR GAMBAR

Nomor Judul Halaman

1.1 Kerangka Konseptual Penelitian... 6

2.1 Patogenesis Intoleransi Glukosa pada Penderita Obesitas... 10

2.2 2.3 3.1

Menunjukkan regulasi fetuin-A pada jaringan... Regulasi Fetuin-A terhadap adiposit dan resistensi insulin.... Piramida Makanan...

11 13 21 3.2 Kerangka Operasional Penelitian... 25 4.1 Bagan Alur Penelitian... 27 4.3

4.4 4.5 4.6

4.7

Nilai rerata Tekanan darah (mean) pada Kedua Kelompok... Nilai rerata Berat Badan (mean) pada Kedua Kelompok... Nilai rerata Lingkar pinggang(mean) pada Kedua Kelompok Nilai rerata Indeks Massa Tubuh (mean) pada Kedua Kelompok... Nilai rerata Fetuin-A (mean) pada Kedua Kelompok.

31 31 32 32 33

(16)

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

SINGKATAN Nama Pemakaian pertama

kali pada halaman WHO IMT Kg m HISOBI AHSG NHANES ROS NAFLD DPP LDL TG HDL KGD-N KGD-2JPP DM NOO BMI NIH ELISA IDPP BIGPRO PCOS DO TB

World Health Organization Indeks massa tubuh

Kilogram Meter

Himpunan Study Obesitas Indonesia

α2 Heremans Schmid Glycoprotein

National Health and Nutrition Examination Surveys

Reactive Oxygen Species

Non Alcoholic Fatty Liver Disease Diabetes Prevention Program Low Density Lipoprotein Triglyseride

High Density Lipoprotein Kadar Glukosa Darah Nuchter Kadar Glukosa Darah 2 Jam Post Prandial

Diabetes Melitus

The National Obesity Observatory Body Mass Index

The National Institude of Health Ultrasensitif Enzym Linked Immunosorbent assay kit Indian Diabetes Prevention

Program BIGuanide and Prevention of Risk in Obesity

Polycystic Ovarium Syndrome Drop Out Tinggi Badan 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 4 7 8 8 10 14 14 18 18 19

(17)

BB Berat Badan 19 LP

Cm Kg TD

Lingkar Pinggang Centimeter Kilogram Tekanan Darah

19 19 31 RI GDPT TGDT ALB Resistensi Insulin Gula Darah puasa Terganggu Toleransi Gula Darah Terganggu Asam Lemak Bebas 37

(18)

DAFTAR LAMPIRAN

Nomor Judul Halaman

1 Persetujuan Komisi Etik Penelitian... 50

2 Lembaran Informasi Subjek Penelitian... 51

3 Surat Persetujuan Setelah Penjelasan... 53

4 Kertas Kerja Profil Peserta Penelitian... 54

5 Data Antropometri dan Laboratorium Pre dan Post Intervensi... 55

6 Uji Statistik... 57

7 Daftar Riwayat Hidup... 65

(19)

ABSTRAK

(p<0,0001), LP: 96,87±6,78cm vs 90,43±7,69cm (p<0,001), IMT: 33,95±4,07kg/m2

32,58±4,16kg/m2 (p<0,0001) dan fetuin-A: 488,41±63,86µ g/ml vs 413,68±51,87µg/ml

(p<0,001). Pada kelompok metformin didapatkan perbaikan signifikan pada BB: 78,2±13,36kg vs 74,14±13,47kg (p<0,0001), LP: 94,30±10,12cm vs 87,98±9,83cm

(p<0,001), IMT: 32,58±4,85kg/m2 vs 30,79±4,69kg/m2 (p<0,0001) dan fetuin-A:

451,93±60,29µg/ml vs 355,83±75,59µg/ml, (p<0,0001). Analisa perubahan rata-rata

kelompok plasebo dibandingkan metformin pada ∆fetuin-A: 74,73±80,20µg/ml vs

74,73±80,20µg/ml (p<0,16), ∆BB: 2,67±1,08 vs 4,1±2.08kg (P<0,02), ∆LP: 6,43±3,02 vs

6,32±1,50cm (P<0,89), ∆IMT: 1,32±1,11 vs 1,78±1,12kg/m2

(20)

ABSTRACT

group was ∆fetuin-A: 74,73±80,20µg/ml vs 74,73±80,20µg/ml (p<0,16), ∆BB: 2,67±1,08 vs

4,1±2.08kg (P<0,02), ∆LP: 6,43±3,02 vs 6,32±1,50cm (P<0,89) ∆IMT: 1,32±1,11 vs

1,78±1,12kg/m2

(21)

BAB 1 PENDAHULUAN

1.1Latar Belakang

Obesitas merupakan penyebab kelima terbesar terhadap timbulnya penyakit pada beberapa negara berkembang termasuk Asia. Obesitas berhubungan dengan tingginya resiko hipertensi, diabetes dan merupakan faktor pencetus timbulnya sindroma metabolik serta resiko terhadap penyakit

kardiovaskular. Menurut data World Health Organization (WHO) pada tahun

2007, diduga lebih dari 312 juta penderita mengalami obesitas, sehingga WHO menyarankan program diet dan aktifitas fisik, dengan target modifikasi

pola hidup sehat untuk mengurangi obesitas.1

Obesitas merupakan suatu kelainan kompleks terhadap pengaturan nafsu makan dan metabolisme energi yang berpengaruh pada perkembangan penyakit ini. Secara fisiologis, obesitas didefenisikan sebagai suatu keadaan akumulasi lemak yang tidak normal di jaringan adiposa sehingga dapat mengganggu kesehatan. Saat ini diperkirakan jumlah orang di seluruh dunia

dengan indeks massa tubuh (IMT) 30 kg/m2 melebihi 250 juta orang, yaitu

sekitar 7% dari populasi orang dewasa di dunia.2

Di Indonesia saat ini, walaupun belum ada penelitian epidemiologi yang baku mengenai obesitas, data menunjukkan terjadinya penambahan jumlah penduduk dengan obesitas, khususnya pada kota-kota besar. Hal ini dapat dilihat pada hasil penelitian di Depok pada tahun 2003 yang mendapatkan 44 % orang dengan berat badan lebih dan obesitas, dan angka ini ternyata meningkat tajam apabila dibandingkan dengan angka yang diperoleh pada tahun 1992 di Jakarta pusat sebesar 17,1 %. Pada tahun 2004 penelitian pernah juga dilakukan oleh Himpunan Studi Obesitas Indonesia ( HISOBI ) mengenai obesitas, penelitian ini mendapatkan kadar lemak tubuh orang

(22)

Data lain dari National Health and Nutrition Examination Surveys

(NHANES) tahun 2006 terjadi peningkatan obesitas pada orang dewasa dan anak-anak di Amerika dari tahun 1999 - 2004, dinyatakan bahwa 32,2 % dari penduduk dewasa di Amerika mengalami obesitas, dengan IMT > 30 kg/m2,

dengan prevalensi 31,1 % pada pria dan 33,2 % pada wanita.3

Keadaan obesitas meningkatkan resiko penyakit kardiovaskular karena keterkaitannya dengan sindroma metabolik ataupun sindroma resistensi

insulin. Insulin mempunyai peran penting karena secara tidak langsung

berpengaruh pada penyimpanan lemak maupun sintesis lemak dalam jaringan adiposa, sehingga dengan adanya resintensi insulin dapat menyebabkan

terganggunya proses penyimpanan lemak maupun sintesis lemak.2

Penelitian mengenai obesitas banyak dihubungkan dengan keadaan resistensi insulin dan peranan jaringan adiposa sebagai organ endokrin yang yang mensekresi sejumlah adipokin. Resistensi insulin adalah kunci utama

patogenesa terjadinya obesitas dan sindroma metabolik.4 Saat ini dikenal suatu

adipokin pro-inflammasi yaitu hepatokin fetuin-A yang bekerja sebagai

inhibitor alamiah terhadap fungsi reseptor insulin tirosin kinase di hati.5 Pada

penelitian Thomas tahun 2008 terhadap obesitas pada anak-anak dengan fatty

liver didapati hasil peningkatan signifikan kadar fetuin-A (0,35±0,07g/liter), serta penurunan signifikan kadar fetuin-A pada anak-anak dengan obesitas setelah penurunan berat badan akibat intervensi modifikasi pola hidup selama 1 tahun (p=0,028). Perubahan kadar fetuin-A juga berkorelasi terhadap resistensi insulin (p<0,05), lingkar pinggang (r=0,36), tekanan darah sistolik

(r=0,31), dan tekanan darah diastolik (r=0,37).6 Sedangkan penelitian Malin

mendapatkan hasil populasi obesitas yang dilakukan intervensi latihan fisik selama 7 hari, didapati penurunan kadar fetuin-A sebesar 11% ( p<0,02)

dibandingkan sebelum dilakukan intervensi latihan fisik selama 7 hari.33

Fetuin-A atau nama lain dari α2 Heremans Schmid Glycoprotein

(AHSG) merupakan suatu glikoprotein yang dominan disintesa di hati, berinteraksi dengan cara menghambat reseptor insulin. Beberapa penelitian mengemukakan bahwa pada keadaan obesitas, akibat stres oksidatif dan

(23)

inflammasi sel-sel adiposit di hati. Sel adiposit ini kemudian akan mensekresikan adipokin seperti hepatokin fetuin-A yang secara fisiologis menghambat kerja reseptor insulin tirosin kinase. Proses ini adalah proses regulasi normal fosforilasi reseptor insulin sehingga mengakibatkan gangguan

glucosa-uptake di hati, menyebabkan hiperinsulinemia dan terjadi resistensi insulin, akhirnya terjadi gangguan lipolisis dan peningkatan asam lemak bebas

dari jaringan adiposa.7 Penelitian pada manusia yang dilakukan oleh Thomas

tahun 2008 pada 12 orang anak dengan obesitas, di dapati kadar fetuin-A yang signifikan lebih tinggi pada obesitas dengan non alcoholic fatty liver disease

(NAFLD) yaitu 0,35±0,77g/liter, dibandingkan pada obesitas tanpa NAFLD yaitu 0,29±0,05g/liter. Penelitian lain dilakukan oleh Joachim tahun 2006 pada 711 pasien obesitas dengan resiko diabetes, di dapati bahwa kadar fetuin-A signifikan berhubungan dengan sindrom metabolik (p<0,01), dan resistensi insulin (P<0,01), didapati juga kadar fetuin-A yang menurun bersamaan

dengan turunnya berat badan, lipid pro-atherogenik seperti kadar lowdensity

lipoprotein (LDL), triglyseride (TG) di dalam darah serta peningkatan kadar

high density lipoprotein (HDL) di dalam darah (p<0,01). 6,7

Penelitian The Diabetes Prevention Program (DPP) melaporkan

bahwa peranan intervensi modifikasi pola hidup mengurangi berat badan hingga 7% dan mengurangi insiden diabetes sebesar 58%, dan 31% dengan penambahan metformin samping masukan diet yang standar pada populasi

beresiko diabetes.8

Penelitian Bronas tahun 2009 mengenai aktifitas fisik moderate

sebagai alternatif terapi juga membuktikan bahwa modifikasi pola hidup yang termasuk didalamnya aktifitas fisik teratur selama 30-60 menit sehari, selama 3 - 5 kali dalam seminggu dan pengaturan diet ternyata mampu mengurangi resiko terjadinya diabetes dengan berkurangnya AIC 0,6 - 0,7%, peningkatan

sensitifitas insulin sebesar 28%, berkurangnya kadar glukosa darah nuchter

(KGD-N) sebesar 0,5% dan KGD 2 jam post prandial (KGD-2jamPP) sebesar 9%.9 Penelitian yang selaras yaitu Prospective Nurses and Health Study juga mendapatkan berkurangnya resiko diabetes sebesar 26-28% dengan latihan fisik teratur pada pasien obesitas. 9

(24)

Metformin merupakan salah obat golongan biguanide yang secara luas digunakan pada pasien diabetes melitus tipe 2 (DM tipe 2), yang juga mempunyai efek menurunkan berat badan. Sebelum penggunaan metformin diketahui memiliki efek menurunkan berat badan, Orlistat dan sibutramin terlebih dahulu digunakan sebagai obat penurun berat badan, namun memiliki

banyak efek samping sehingga tidak digunakan lagi.8 Pada pasien tanpa

diabetes, metformin mempunyai efek menekan produksi glukosa dihati,

meningkatkan sensitifitas insulin (insulin sensitizer), meningkatkan

glikogenesis serta mengurangi stress oxidatif yang membuat terjadinya

penurunan berat badan.10 Bahkan pada penelitian yang dilakukan oleh

kelompok pencegahan diabetes di Amerika yang tergabung dalam Diabetes

Prevention Program Research Group tahun 2002 berhasil membuktikan pengobatan dengan metformin 2x850 mg yang dikombinasi dengan latihan fisik lebih efektif menurunkan berat badan sebanyak 7% dibandingkan hanya melakukan aktifitas fisik saja pada pasien obesitas tanpa diabetes, juga berkurangnya resiko diabetes sebesar 58% dengan intervensi latihan fisik dan sebesar 31% dengan menggunakan metformin, walaupun dinyatakan masih

terdapat kekurangan data yang mendukung penggunaannya tersebut.11

Oleh karena beberapa latar belakang tersebut kami mencoba meneliti pengaruh modifikasi pola hidup dengan atau tanpa metformin terhadap perubahan konsentrasi fetuin-A pada penderita obesitas.

1.2 Perumusan Masalah

Berdasarkan uraian dari latar belakang penelitian diatas, dapat disusun rumusan masalah sebagai berikut:

1) Apakah modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12

minggu pada penderita obesitas akan menyebabkan perbaikan kadar fetuin-A?

2) Apakah penambahan metformin disamping modifikasi pola hidup (diet

dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas akan meningkatkan perbaikan kadar fetuin-A?

(25)

1.3 Hipotesa

Berdasarkan perumusan masalah diatas, maka hipotesa dari penelitian ini sebagai berikut :

1) Modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada

penderita obesitas dapat memperbaiki kadar fetuin-A.

2) Penambahan metformin dalam modifikasi pola hidup (diet dan latihan

jasmani) selama 12 minggu atau lebih pada penderita obesitas dapat meningkatkan perbaikan kadar fetuin-A.

1.4 Tujuan Penelitian

1) Untuk mengetahui apakah dengan modifikasi pola hidup (diet dan

latihan jasmani) pada penderita obesitas selama 12 minggu akan mendapatkan perbaikan kadar fetuin-A.

2) Untuk mengetahui apakah terdapat perbaikan kadar fetuin-A, apabila

ditambahkannya terapi metformin didalam modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) selama 12 minggu pada penderita obesitas.

3) Untuk melihat apakah terdapat perbedaan kadar fetuin-A pada

kelompok obesitas yang mendapatkan tambahan terapi metformin pada modifikasi pola hidup (diet dan latihan jasmani) dibandingkan dengan kelompok kontrol tanpa menggunakan metformin.

1.5 Manfaat Penelitian

1) Untuk mengetahui besarnya peranan modifikasi pola hidup dan

penurunan kadar fetuin-A dengan atau tanpa metformin dalam pencegahan diabetes melitus dan penyakit kardiovaskular pada penderita obesitas.

2) Ikut mendidik penderita obesitas untuk melakukan perubahan

modifikasi pola hidup menjadi lebih baik.

3) Menurunkan biaya perawatan kesehatan dengan mencegah terjadinya

diabetes mellitus dan penyakit kardiovaskular pada penderita obesitas.

4) Peneliti dapat langsung menerapkan latihan fisik dan pengaturan diet

(26)

1.6Kerangka Konseptual

Gambar 1.1 Kerangka konseptual penelitian

Adipokin

Pasien Obesitas

Pro-inflamasi

Hepatik lipogenesis Hepatik glukoneogenesis

Hepatokin Fetuin-A

Hiperinsulinemia/ Resistensi insulin

Adiponektin

Stress oxidatif, ROS

Penyakit Kardiovaskular Obesitas viseral, adiposit di hati

M E T F O R M

I N

P O L A

H I D U P

M E D I S

HDL, LDL, TG. Kolesterol total

Keterangan :

: efek hambatan metformin. LDL : Low-density lipoprotein

: efek hambatan Pola Hidup Medik. HDL : High-density lipoprotein ROS : Reactive Oksigen Spesies TG : Trigliserida

(27)

BAB II

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1Definisi, Epidemiologi dan Klasifikasi Obesitas

Obesitas merupakan suatu kelainan kompleks terhadap pengaturan nafsu makan dan metabolisme energi yang dikendalikan oleh beberapa faktor biologik spesifik dan faktor genetik yang sangat berpengaruh pada perkembangan penyakit ini. Secara fisiologis, obesitas didefenisikan sebagai suatu keadaan dengan akumulasi lemak yang tidak normal atau berlebihan di jaringan adiposa sehingga dapat mengganggu kesehatan. Saat ini diperkirakan

jumlah orang di seluruh dunia dengan IMT 30 kg/m2 melebihi 250 juta orang,

yaitu sekitar 7 % dari populasi orang dewasa di dunia.2

Di Indonesia sendiri saat ini, walaupun belum ada penelitian epidemiologi yang baku mengenai obesitas, data menunjukkan terjadinya penambahan jumlah penduduk dengan obesitas, khususnya pada kota-kota besar. Hal ini dapat dilihat pada hasil penelitian di Depok pada tahun 2003 yang mendapatkan 44 % orang dengan berat badan lebih dan obesitas, dan angka ini ternyata meningkat tajam apabila dibandingkan dengan angka yang diperoleh pada tahun 1992 di Jakarta pusat sebesar 17,1 %. Pada tahun 2004 penelitian pernah juga dilakukan oleh HISOBI mengenai obesitas. Penelitian ini mendapatkan kadar lemak tubuh orang indonesia 5% lebih tinggi

dibandingkan suku kaukasian di Belanda.2

Penelitian Nurse Health Study menunjukkan jumlah populasi obesitas

yang semakin meningkat terutama pada penderita obesitas wanita dengan BMI

diatas 29 kg/m2 Penelitian ini juga mendapatkan turunnya angka mortalitas

sebesar 15% pada populasi yang tidak obesitas dibandingkan yang obesitas.12

Sedangkan penelitian oleh the National Obesity Observatory (NOO) di

(28)

dengan BMI diatas 30 kg/m2 dari tahun 1993 sebesar 13% hingga tahun 2008 sebesar 24% pada populasi pria dan dari 16% pada tahun 1993 hingga

kenaikan 25% pada tahun 2008 pada populasi wanita. 13

Mengukur lemak tubuh secara langsung sangat sulit dan sebagai

pengganti dipakai body mass index (BMI) atau indeks massa tubuh (IMT).

IMT merupakan indikator yang paling sering digunakan dan praktis untuk mengukur tingkat populasi berat lebih dan obesitas pada orang dewasa. Pengukuran ini merupakan langkah awal dalam menetukan derajat adipositas,

dan dikatakan berkorelasi kuat dengan jumlah massa lemak tubuh.12 Untuk

penelitian epidemiologi digunakan IMT atau indeks Quetelet yaitu berat badan

dalam kg dibagi tinggi badan dalam meter kuadrat (m2). Karena IMT

menggunakan tinggi badan,maka pengukurannya harus dilakukan dengan teliti.3

Klasifikasi IMT yang direkomendasikan untuk digunakan adalah

klasifikasi yang diadopsi dari the National Institute of Health (NIH) dan

WHO, yang tertera pada tabel 2.1 dibawah ini. Definisi berat badan lebih dan obesitas sangat tergantung dengan ras. Klasifikasi NIH dan WHO sering digunakan untuk ras kulit putih, hispanik dan ras kulit hitam. Untuk ras Asia ,

dikatakan berat badan lebih apabila IMT antara 23 hingga 24,9 kg/m2 dan

obesitas apabila IMT ≥ 25 kg/m.14,15

Tabel 2.1 Klasifikasi berat badan lebih dan obesitas berdasarkan IMT 15,16

Kategori IMT (kg/m2)

Berat badan kurang < 18,5

Kisaran normal 18,5-24,9

Berat badan lebih ≥ 25

Pra-Obes 25,0-29,9

Obes Tingkat I 30,0-34,9

Obes Tingkat II 35,0-39,9

(29)

Pembagian lain kategori Asia pasifik untuk wilayah Asia Pasifik pada saat ini telah menggunakan klasifikasi dan kriteria obesitas sendiri seperti yang

terdapat di dalam tabel dibawah ini.16

Tabel 2.2 Kategori berat badan berdasarkan klasifikasi Asia-Pasifik 15,16

Resiko Komorbiditas

Klasifikasi IMT

(kg/m2)

Lingkar Perut

< 90 cm(laki-laki) < 80 cm (wanita)

≥ 90 cm (laki-laki)

≥ 80 cm (wanita)

Berat badan kurang < 18,5 Rendah (resiko

meningkat pada klinis lain

Sedang

Kisaran normal 18,5-22,5 Sedang Meningkat

Berat badan lebih ≥ 23,0

Beresiko 23,0-24,9 Meningkat Moderat

Obes I 25,0-29,9 Moderat Berat

Obes II ≥ 30,0 Berat Sangat berat

Selanjutnya untuk memahami mekanisme terjadinya obesitas perlu pemahaman yang lebih, Tidak sekedar hanya semata-mata ketidak seimbangan antara energi asupan dan energi pengeluaran pada obesitas, namun juga proses yang mendasarinya. Gambar 2.1 secara singkat menjelaskan pada keadaan

obesitas terjadi peningkatan free fatty acid dan keadaan pro-inflammasi yang

berakibat terganggunya uptake glukosa di hati dan otot, terganggunya fungsi sel beta pankreas yang menyebabkan resistensi insulin, sehingga glukosa dalam darah

meningkat.12. Telah diketahui bahwa regulasi energi pada tubuh manusia

diperankan oleh otak melalui sistem saraf yang mempengaruhi kerja hormon dan

(30)

Gambar 2.1 Patogenesis intoleransi glukosa pada penderita obesitas, dikutip dari Bray 2004

Peranan fetuin-A pada keadaan obesitas oleh sel adiposit di hati akibat

stres oksidatif dan aktivasi sistim Reactive Oxigen Spesies (ROS), secara

fisiologis menghambat kerja reseptor insulin tirosin kinase yang merupakan proses regulasi normal fosforilasi reseptor insulin sehingga mengakibatkan

gangguan glucosa-uptake di hati hingga menyebabkan hiperinsulinemia dan

akhirnya terjadi resistensi insulin. Keadaan ini memegang peranan dalam integrasi

metabolisme karbohidrat dan lemak, dan protein.18

2.2Fetuin-A

Fetuin-A biasa disebut α2-Heremans-Schemid glycoprotein (AHSG)

pertama kali dideskripsikan oleh oleh Joseph Heremans dan Karl Schmid pada tahun 1944. Fetuin-A adalah suatu glikoprotein plasma dengan ukuran 49 kD, disintesa dan di sekresikan oleh sel adiposit di hati dan banyak di jumpai di plasma dan otot rangka yang berfungsi dalam proses mineralisasi dan proses osteogenesis serta menghambat kerja reseptor insulin, namun saat itu belum diketahui secara pasti peranannya di dalam tubuh. Metode yang ada sekarang

untuk mengukur fetuin-A dalam plasma adalah metode ultrasensitif enzym-linked

immunosorbent assay kit (ELISA).19,20 .

Fetuin-A yang juga merupakan glikoprotein yang terdiri dari dua subunit rantai yaitu rantai berat (heavy chain) yang tersusun atas 282 asam amino dan

(31)

merupakan inhibitor alamiah terhadap insulin reseptor yang bekerja melalui berbagai mekanisme yaitu menghambat insulin dalam pengambilan glukosa (glucosa uptake), menghambat autophosphorilasi insulin reseptor, menghambat aktivitas insulin reseptor-tyrosin kinase, dan sintesis glikogen.19,20

Pada manusia, kadar fetuin-A secara bermakna lebih tinggi pada keadaan resistensi insulin, termasuk DM tipe 2. Hal ini mengisyaratkan bahwa fetuin-A mungkin mempunyai fungsi sebagai bahan pro-lipogenik dan akumulasi lemak di hati. Studi eksperimental mengindikasikan bahwa fetuin-A memiliki sifat

aterogenik lipoprotein dan pro-inflamasi.19 Stefan pada tahun 2011 menerangkan

bahwa fetuin-A berkorelasi positif terhadap akumulasi lemak, resistensi insulin dan dislipidemia (gambar 2.2). Konsentrasi normal fetuin-A manusia di dalam

plasma adalah berkisar 200-600 mikrogram/ml.18,21

Gambar 2.2 Menunjukkan regulasi fetuin-A pada jaringan, dikutip dari Stefan 2011

Pada gambar 2.2, Fetuin-A juga berperan dalam menginduksi fungsi sitokin yang merupakan petanda inflammasi (pro-inflammasi sitokin atau provokasi sitokin), sitokin juga berperan dalam respon imun seluler Peningkatan

(32)

sitokin ini disebabkan keadaan stress oksidatif dan inflammasi. Sitokin ini memicu pelepasan sitokin lainnya hingga keadaan ini diduga memegang peranan penting dalam proses peradangan kronis jaringan adiposa. Fetuin-A yang merupakan pro atherogenik ini ternyata juga menekan fungsi adiponektin yang bersifat atheroprotektif. Beberapa fungsi dari fetuin-A seperti pada gambar 2.3, telah diidentifikasi berperan dalam menghambat kerja reseptor insulin tirosin kinase, meningkatkan respons inflammasi dengan menginduksi sitokin pro-inflammasi, reseptor regenerasi pertumbuhan sel-sel hepatosit dan mensupresi adiponektin. . 22

Gambar 2.3 Regulasi Fetuin-A terhadap adiposit dan resistensi insulin, dikutip dari Samir, 2012.

Sejak hipotesis bahwa fetuin-A menunjukkan aktifitas inhibitor terhadap insulin reseptor tyrosin kinase, ini menunjukkan fetuin-A berkaitan dengan obesitas, resistensi insulin dan metabolik sindroma metabolik. Pada penelitian kaushik tahun 2008 membuktikan peningkatan kadar fetuin-A berhubungan

dengan resistensi insulin dan peningkatan tanda inflammasi.20

Penelitian Joachim tahun 2010 juga membuktikan bahwa Fetuin-A dan adiponektin merupakan kunci regulasi protein di hati, jaringan lemak yang

(33)

berperan dalam mekanisme resistensi insulin dan penggunaan energi lemak,

Peningkatan kadar Fetuin-A terbukti mensupresi adiponektin. 22,23

2.3Manajemen Klinik Obesitas

Jumlah penderita obesitas diprediksikan akan terus meningkat, baik pada anak-anak maupun orang dewasa. Keadaan ini juga menyebabkan peningkatan jumlah ko-morbid lainnya seperti penyakit kardiovaskular, diabetes dan sindroma

metabolik.24 Pemahaman tentang hubungan antara obesitas dan sindroma

metabolik serta peranan otak dalam pengaturan energi , merupakan titik tolak yang penting dalam manjemen klinik. Pendekatan manajemen modifikasi pola hidup merupakan dasar, tidak hanya pada obesitas tapi juga pada sindroma metabolik. Penurunan berat badan 10-25 % sudah memberikan perbaikan profil metabolik. Penanganan yang terintegrasi dalam manajemen berat badan mencakup diet, aktivitas fisik.25

Pada penelitian DPP tahun 2002, Dengan modifikasi pola hidup dapat mengurangi insiden diabetes sebesar 58% pada populasi yang beresiko sedangkan pada pengobatan dengan menggunakan metformin mengurangi resiko diabetes sebesar 31% pada populasi yang beresiko. Penelitian ini menyimpulkan bahwa modifikasi pola hidup dan dengan penambahan metformin mengurangi insiden

diabetes pada populasi beresiko.26

Penelitian William tahun 2005 melaporkan bahwa penurunan berat badan serta penurunan resiko diabetes pada populasi beresiko sebesar 55,8% dalam waktu pemantauan 2,8 tahun, sedangkan dengan intervensi metformin penurunan sebesar 29%, ini menyatakan bahwa modifikasi pola hidup medis merupakan

terapi awal yang baik dilakukan pada pasien obesitas.27,28 Nurses Health Study dan

the Health Professionals' Study juga melaporkan bahwa dengan peningkatan

aktivitas fisik sedang (moderate) disamping masukan diet yang standar, selama 12

minggu atau lebih pada populasi beresiko diabetes akan menurunkan resiko

sebesar 26 % hingga 38 % .8

Obat-obatan yang dulu diberikan sebagai bagian manajemen berat badan adalah sibutramine dan orlistrat. Kedua obat ini dikatakan dapat menurunkan berat

(34)

badan, namun mempunyai efek samping meningkatkan tekanan darah dan denyut nadi pada pemakaian sibutramin sehingga tidak digunakan lagi. Sedangkan

orlistat mempunyai efek samping pada saluran cerna.24

Penelitian lain Indian Diabetes Prevention Program (IDPP) dan

BIGuanide and Prevention of Risk in Obesity (BIGPRO) juga mendapatkan hasil terjadinya perbaikan profil lipid dan IMT setelah diberikan metformin dengan dosis 2 x 850 mg dibandingkan dengan kelompok kontrol pada mereka dengan

resiko kardiometabolik.18 Dalam satu referensi dirangkumkan hasil beberapa studi

penggunaan metformin pada penderita berat badan lebih dan obesitas seperti yang terdapat pada tabel berikut :

Tabel 2.3 Rangkuman beberapa penelitian Metformin pada obesitas29

Kesemua penelitian penggunaan metformin pada populasi obesitas yang

termasuk pada tabel diatas menggunakan IMT > 30 kg/m2 dan menggunakan

klasifikasi obesitas menurut WHO.30 Terdapat juga satu penelitian yang dilakukan

(35)

dengan IMT ≥ 25 kg/m2

, dengan suatu kesimpulan adanya perbaikan antropometri dan profil kadar glukosa puasanya. 31

(36)

BAB III

METODOLOGI PENELITIAN

3.1 Desain Penelitian

Penelitian menggunakan rancangan penelitian eksperimental dengan

metode simple randomized, double-blind clinical trial secara paralel pada

kelompok metformin dan kelompok plasebo secara independen selama 12 minggu.

t

O1 ...XA... O2

O3 ...XB... O4

Keterangan :

t : Waktu penelitian selama 12 minggu

R : Alokasi random

XA : Perlakuan modifikasi pola hidup medis dengan metformin

XB : Perlakuan modifikasi pola hidup medis dengan plasebo

O1 : Observasi sebelum perlakuan kelompok A

O2 : Observasi sesudah perlakuan kelompok A

O3 : Observasi sebelum perlakuan kelompok B

O4 : Observasi sesudah perlakuan kelompok B

Pengukuran dilakukan dua kali yaitu sebelum dan sesudah 12 minggu perlakuan untuk menganalisa efek modifikasi pola hidup medis dengan atau tanpa metformin terhadap parameter antropometri dan kadar fetuin-A

(37)

3.2 Waktu dan Tempat Penelitian.

Penelitian akan dimulai pada bulan Februari 2011 hingga bulan Mei 2011, atau hingga subjek penelitian ini tercukupi.

Penelitian dilaksanakan diseluruh poliklinik rawat jalan di RSUP Haji Adam Malik Medan dengan persetujuan Komisi Etik Penelitian FK USU.

Pengambilan dan pemeriksaan sampel darah dilaksanakan oleh Laboratorium Prodia cabang Medan.

3.3 Populasi Terjangkau.

Pasien obesitas yang berumur 20 -50 tahun baik pria maupun wanita yang melakukan pemeriksaan kesehatan berkala di RSUP Haji Adam Malik Medan.

3.4 Kriteria yang Diikutkan dalam Penelitian.

Subjek dengan usia antara 20 - 50 tahun baik pria waupun wanita. Subjek menerima informasi serta memberikan persetujuan ikut

serta dalam penelitian secara sukarela dan tertulis (informed

concent) untuk menjalani pemeriksaan fisik/antropometri, laboratorium serta bersedia menjalani pengaturan diet dan latihan

jasmani sedang (moderate) dari awal hingga akhir penelitian yang

disetujui oleh Komite Etik Penelitian Bidang Kesehatan FK USU.

Subjek dengan IMT ≥ 25 kg/m2 _{dan atau lingkar pinggang (LP) ≥}

80 cm untuk wanita dan ≥ 90 cm untuk pria ( obesitas primer atau

nutrisional )

Subjek tidak termasuk dalam kriteria yang dikeluarkan dalam penelitian.

(38)

3.5 Kriteria yang Dikeluarkan dalam Penelitian

Pasien obesitas sekunder (non nutrisional, disebabkan kelainan sindroma atau defek genetik).

Pasien dengan Polycystic Ovarium Syndrome (PCOS).

Subjek yang pernah atau sedang menderita gangguan hati, ginjal. Subjek pernah didiagnosa atau sedang menderita diabetes mellitus, hipertensi, penyakit kardiovaskular atau stroke.

Subjek sedang menjalani terapi hormonal.

Subjek dalam keadaan hamil atau sedang menyusui

Subjek ditemukan tanda-tanda/gejala inflamasi/infeksi kronis. Subjek perokok.

3.6 Besar Sampel

Untuk memperkirakan besar sampel dipergunakan rumus sampel tunggal sebagai berikut :32,33

N1 = N2 = 2 ( Zα + Zβ ) S 2 X1- X2

Dimana : - Z_α= Deviat baku alpha = kesalahan tipe I = 5 %= 1,96

- Z_β= Deviat baku beta = kesalahan tipe II = 10 % = 1,28 - S = Simpangan baku kadar fetuin-A pada studi

sebelumnya = 0,3. 33

- X1- X2= Selisih minimal yang dianggap bermakna = 0.4

Maka dari perhitungan diperoleh : N= 11.81 = 12 sampel.

Untuk antisipasi sejumlah sampel yang drop-out (DO) selama intervensi dan

pengamatan digunakan rumus:

N ’ = N 1- f

Dimana : N = Jumlah sampel minimal yang diperlukan. f = Perkiraan proporsi Drop Out (DO) = 20 %.

(39)

3.7 Cara Penelitian

Terhadap semua pasien yang termasuk dalam penelitian diminta

memberikan persetujuan tertulis (informed concent), dan dilakukan pemeriksaan

dan intervensi/perlakuan sebagai berikut :

a. Dilakukan anamnesis untuk mendapatkan data : umur, jenis kelamin,

riwayat penyakit terdahulu, riwayat pemakaian obat serta pemeriksaan laboratorium sebelumnya.

b. Dilakukan pengukuran Tinggi Badan (TB) dalam satuan centimeter (cm)

dengan alat mikrotop, Berat Badan (BB) dalam satuan Kilogram (kg) diukur dengan alat timbangan Camry digital serta dilakukan penilaian

Indeks Massa Tubuh (IMT) dalam satuan kg/m2.

c. Dilakukan pengukuran tekanan darah dengan sphygmanometer Nova ,

dimana sebelumnya pasien diistirahatkan selama 5 menit. Pengukuran dilakukan sebanyak dua kali dan diambil reratanya .

d. Dilakukan pengukuran Lingkar Pinggang (LP) dengan posisi tegak tanpa

alas kaki dengan jarak kedua tungkai 25-30 cm. Pengukuran dilakukan melingkar secara horizontal dari titik tengah antara puncak krista illiaca dan tepi bawah kosta terakhir pada axillaris media di baca dari depan yang dilakukan oleh peneliti dengan menggunakan alat meteran biasa. Hasil pengukuran dinyatakan dengan satuan centimeter (cm).

e. Setelah dipuasakan selama 10-12 jam pasien kemudian dilakukan

pengambilan sampel darah untuk dilakukan pemeriksaan fetuin-A, kadar gula darah puasa dan 2 jam post prandial, serta pemeriksaan profil lipid (total kolesterol, Trigliserida, LDL kolesterol, HDL kolesterol) oleh Laboratorium Prodia Cabang Medan.

f. Kemudian pada semua subjek penelitian dilakukan metode randomisasi

kelompok perlakuan yang hanya mendapatkan perlakuan modifikasi pola hidup dengan perubahan pola makan dan latihan jasmani sedang (moderate) dengan atau tanpa metformin secara sampling acak sederhana

(40)

pandang serta diberikan nomor ganjil dan genap pada gulungan kertas didalamnya.

g. Metode modifikasi pola hidup atau pola hidup medis terdiri dari

perencanaan makan dengan diet standar dan latihan jasmani sedang (moderate) dirincikan sebagai berikut :

1) Perencanaan Makan dengan diet standar : perencanaan makan

harus disesuaikan dengan kebiasaan masing- masing individu. Jumlah kalori disesuaikan dengan pertumbuhan, status gizi, umur dan kegiatan jasmani. Untuk penentuan status gizi dipakai IMT dan rumus Broca. Jumlah kalori ditentukan dari jumlah kalori basal yang besarnya 25-30 kalori/kgBB ideal ditambahkan atau dikurangi beberapa faktor yang mempengaruhinya seperti : jenis kelamin, umur, aktivitas, berat badan, dll. Pada jenis kelamin perempuan digunakan kalori basal 25 kal/kgBB dan pada laki-laki

30 kal/kgBB.34,35

2) Kebutuhan kalori ditambah sesuai aktivitas fisik atau pekerjaan.

Penambahan dilakukan 20 % pada aktivitas ringan, 30 % pada aktivitas sedang dan hingga 50 % sesuai tingkatan pada aktivitas berat .34,35

Karena yang termasuk subjek penelitian ini adalah penderita obesitas. Kebutuhan kalori dikurangi sekitar 20-30 % sesuai tingkat obesitas.34,36

3) Makanan sejumlah kalori terhitung dengan komposisi tersebut

dibagi dalam 3 porsi besar untuk makan pagi 20 %, siang 30 % dan sore hari 25 %, serta 2-3 porsi makanan ringan 10-15 %. Pada semua subjek penelitian ini diwajibkan melakukan perencanaan makan tersebut paling sedikit 12 minggu. Sebagai pilihan makanan

(41)

Gambar 3.1 Piramida makanan dikutip dari Markus dkk, 2005

4) Aktifitas fisik sedang (moderate) : kegiatan jasmani sehari-hari

dilakukan secara perseorangan atau kelompok secara teratur minimal 3 kali seminggu selama kurang-lebih 30-60 menit dengan target penurunan berat badan minimal 0,5-1 kg dalam 2-4 minggu dan evaluasi nadi 60-75 % dari jumlah nadi maksimal tubuh,

kegiatan sehari-hari harus tetap dilakukan.34 Pada semua subjek

penelitian diharuskan untuk melakukan latihan jasmani tersebut paling sedikit selama 12 minggu. Dibawah pada tabel 3.1 diberikan contoh aktivitas fisik sehari-hari yang sebaiknya dilakukan .

h. Pemberian intervensi farmakologis dibagi dalam 2 kelompok. Kelompok I

menggunakan Metformin dengan dosis : 3 x 500 mg selama 12 minggu, sedangkan kelompok kedua menggunakan plasebo dengan bentuk dan ukuran yang sama dengan metformin yang digunakan.

(42)

Tabel 3.1 Aktivitas fisik sehari-hari 34

Kurangi aktivitas

Hindari aktivitas sedenter

Misalnya menonton televisi,

menggunakan internet, main game, dll

Persering aktivitas

Mengikuti olahraga rekreasi dan beraktivitas fisik tinggi waktu liburan.

Misalnya jalan cepat, golf, olah otot, bersepeda dan sepak bola.

Aktivitas harian

Kebiasaan bergaya hidup sehat.

Misalnya : berjalan kaki ke pasar, menggunakan tangga, menemui rekan kerja secara langsung dan tidak menggunakan telepon dan jalan dari tempat parkir.

i. Pemberian intervensi farmakologis dibagi dalam 2 kelompok. Kelompok I

menggunakan Metformin dengan dosis : 3 x 500 mg selama 12 minggu, sedangkan kelompok kedua menggunakan plasebo dengan bentuk dan ukuran yang sama dengan metformin yang digunakan.

j. Setelah menjalani intervensi modifikasi pola hidup dengan atau tanpa

metformin selama 12 minggu, dilakukan penilaian kembali parameter antropometri berupa IMT, LP, tekanan darah serta pemeriksaan laboratorium berupa : Kadar fetuin-A, kadar gula darah puasa dan 2 jam post prandial, serta pemeriksaan profil lipid ( total kolesterol, Trigliserida, LDL kolesterol, HDL kolesterol ) oleh Laboratorium Prodia Cabang Medan.

k. Dilakukan analisa parameter hasil ukur penelitian sebelum dan sesudah

(43)

3.8 Definisi Operasional

1. Subjek penelitian : pasien obesitas yang menjalani pemeriksaan kesehatan

secara teratur dipoliklinik rumah sakit di kota Medan dan sudah memberikan izin tertulisnya untuk mengikuti penelitian ini.

2. Obesitas : diukur menggunakan indeks massa tubuh (IMT) dan dimasukan

kekategori obesitas menurut klasifikasi Asia Pasifik (IMT ≥ 25 kg/m2) dan

atau menggunakan parameter Lingkar Pinggang (LP) dengan ukuran > 90 cm untuk pria atau > 80 cm untuk wanita yang menggunakan alat meteran biasa.

3. Modifikasi pola hidup : Latihan jasmani selama 30-60 menit, 3-5 kali

dalam seminggu dengan target nadi 60-75 % dari jumlah nadi maksimal disamping aktifitas sehari-hari yang harus tetap dilakukan dan perubahan pola makan selama 12 minggu atau lebih. Istilah lainnya gaya hidup medis.

4. Penambahan Metformin dalam intervensi :

Pemberian intervensi farmakologis dibagi dalam 2 kelompok. Kelompok I menggunakan Metformin dengan dosis : 3 x 500 mg selama 12 minggu, sedangkan kelompok kedua menggunakan plasebo dengan bentuk, ukuran dan warna yang sama dengan metformin yang digunakan.

5. Tekanan darah : tekanan darah rata-rata yang diambil dari hasil dua kali pemeriksaan yang hasilnya dinyatakan dalam satuan mmHg dengan menggunakan Sphygmomanometer air raksa merek Nova.

6. Parameter Antropometri : meliputi Indeks Massa Tubuh (IMT) dan lingkar

perut (LP).

7. Kadar fetuin-A : merupakan hasil pemeriksaan sampel darah vena pasien

yang menggambarkan kadar fetuin-A dalam plasma dengan satuan mikrogram/mili liter (µg/ml). Sampel darah untuk pemeriksaan fetuin-A diambil 2 kali yaitu diawal dan diakhir penelitian, diperiksa dengan

(44)

3.9 Analisa Data

Untuk menampilkan data-data epidemiologi subjek penelitian digunakan tabulasi untuk menunjukkan gambaran deskriptif.

Untuk menilai perbedaan/kesamaan parameter antropometri,pada penderita obesitas dengan intervensi modifikasi pola hidup dengan atau tanpa metformin sebelum ataupun sesudah intervensi digunakan uji T-tidak berpasangan

Untuk menilai perbedaan kadar fetuin-A pada penderita obesitas dengan intervensi modifikasi pola hidup sebelum atau sesudah intervensi digunakan uji Mann-Whitney U.

Untuk menilai tingkat perbedaan parameter antropometri sebelum dan sesudah intervensi modifikasi pola hidup dengan atau tanpa metformin digunakan uji T-berpasangan.

Untuk menilai tingkat perbedaan kadar fetuin-A sebelum dan sesudah intervensi modifikasi pola hidup digunakan uji Wilcoxon. Korelasi spearman untuk menilai korelasi parameter antropometri dengan intervensi modifikasi pola hidup terhadap kadar fetuin-A. Korelasi pearson untuk menilai korelasi parameter antropometri dengan intervensi modifikasi pola hidup dan penambahan metformin terhadap kadar fetuin-A.

Data diolah dan dianalisa dengan menggunakan program SPSS dengan batas kemaknaan p <0,05

3.10 Ethical clearance_daninformed concernt

Ethical clearance diperoleh dari Komite Penelitian Bidang Kesehatan

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang ditanda tangani oleh

Prof.Dr.Sutomo Kasiman,SpPD,SpJP(K) pada tanggal 27 Januari 2011 dengan

(45)

Informed concern diminta secara tertulis dari subjek penelitian yang

bersedia untuk ikut dalam penelitian setelah mendapatkan penjelasan mengenai

maksud dan tujuan penelitian ini.

3.11 Kerangka Operasional

Gambar 3.2 Kerangka operasional penelitian

Pasien Obesitas

Pengukuran Antropometri, Kadar fetuin-A minggu 0

Pengukuran Antropometri, Kadar fetuin-A minggu 12

Pengukuran Antropometri, Kadar fetuin-A minggu 12 Kelompok I

Metformin

Kelompok II Plasebo

Modifikasi pola hidup 12 minggu

Inklusi

(46)

BAB IV

HASIL PENELITIAN

4.1 Karakteristik Dasar Populasi Penelitian

Selama periode seleksi dan intervensi penelitian ini berlangsung dari

tanggal 01 Februari 2011 hingga 01 Mei 2011, diperoleh sebanyak 40 sampel

penelitian. Setelah dilakukan pemeriksaan penyaring yang meliputi : darah rutin,

urine rutin, ureum, kreatinin, kadar glukosa darah puasa dan dua jam post

prandial, profil lipid serta fetuin-A terdapat 3 sampel yang dikeluarkan dari alur

penelitian karena 1 sampel menderita gangguan ginjal dan 2 sampel menderita

DM. Dari 37 sampel yang lolos kriteria inklusi dan ekslusi, sampel tersebut dibagi

kedalam dua kelompok secara acak sederhana. Kelompok pertama mendapatkan

intervensi pola hidup medik ditambah metformin 3 x 500 mg selama 12 minggu

dan kelompok kedua mendapatkan intervensi pola hidup medik ditambahkan

plasebo 3 x 1 kapsul seperti yang tertera dalam bagan dibawah ini.

Dari 37 sampel yang dapat mengikuti penelitian ini pada awalnya, terdapat

7 sampel yang tidak dapat menyelesaikan penelitian ini hingga 12 minggu. Dari 7

sampel tersebut, 2 sampel pada kelompok yang menggunakan metformin tidak

(47)

penelitian dengan benar, 2 sampel mengalami mual dan muntah hebat yang

dialami pada minggu pertama menggunakan metformin.

Gambar 4.1 Bagan alur penelitian

40 Sampel penelitian Pemeriksaan Penyaring

37 Sampel penelitian Pemeriksaan fetuin-A

Drop Out : 4 Sampel

Alasan :

2 Sampel mengundurkan diri 2 Sampel mual dan muntah hebat

Drop Out : 3 Sampel

Alasan :

2 Sampel mengundurkan diri 1 Sampel mual dan muntah hebat

3 Sampel dikeluarkan: 1 menderita gangguan ginjal dan 2 menderita

DM tipe 2

Metformin 19 Sampel

Plasebo 18 Sampel

15 Sampel 15 Sampel

Randomisasi

Analisa Hasil

12 M

i n g g u

Modifikasi pola hidup

(48)

Sedangkan 3 sampel yang tidak dapat meneruskan penelitian pada kelompok yang menggunakan plasebo terdiri dari 1 sampel yang mempunyai keluhan mual dan muntah hebat, 2 sampel mengundurkan diri karena tidak bersedia mengikuti prosedur penelitian dengan benar .

Hingga akhir penelitian pada minggu ke 12 didapatkan 30 sampel yang menyelesaikan penelitian hingga selesai. Dari keseluruhan parameter karateristik dasar yang diperoleh dari 30 sampel penelitian tersebut hanya data dasar tekanan darah sistole, diastole, kadar gula darah puasa dan fetuin-A yang mempunyai sebaran data yang tidak terdistribusi normal.

Tabel 4.1 Data karakteristik dasar populasi penelitian

Parameter Kelompok

Metformin (Mean±SD)

Kelompok Plasebo (Mean±SD)

Jumlah sampel (♂/♀) 15 (3/12) 15 (4/11)

Usia (Tahun) 41,87 ± 5,29 39,8 ± 5,69 0,31

Berat Badan (kg) 78,23 ± 13,36 82,47 ± 9,48 0,33

Tinggi Badan (cm) 155,33 ± 6,99 156,87±7,01 0,55

IMT, kg/m2 32,58 ± 4,85 33,95 ± 4,07 0,41

Lingkar Pinggang (cm) 94,30 ± 10,12 96,87 ± 6,78 0,42

Tekanan Darah (mmHg)

Sistole 120,00 ± 10,0 124,00 ± 8,28 0,25

Diastole 75,33 ± 5,16 81,67 ± 7,48 0,02*

KGD Puasa (mg/dl) 88,00 ± 12,95 84,33 ± 9,22 0,55

KGD 2 JPP (mg/dl) Kolesterol LDL (mg/dl) Kolesterol HDL (mg/dl) Trigliserida (mg/dl)

115,07 ± 28,53 136,67± 24,39 49,33 ± 9,56 144,20 ± 59,01

110,40 ± 31,09 147,73 ±30,54 48,27 ± 10,59 165,40 ± 37,86

0,67 0,28 0,78 0,25

Fetuin-A (µg/ml) 451,93 ± 60,29 488,41± 63,86 0,12

Keterangan :Kelompok Metformin : Pola hidup medik + metformin 3 x 500 mg selama 12 minggu, Kelompok plasebo : Pola hidup medik + plasebo 3 x 1 selama 12 minggu, IMT : Indeks Massa Tubuh, Hb : Haemoglobin, KGD : Kadar Glukosa Darah, KGD 2 JPP : Kadar Glukosa

(49)

Kesemua data karakteristik tersebut tertera pada table 4.1 diatas. Pada tabel diatas tidak ada perbedaan bermakna pada umur, parameter antopometri, profil lipid dan fetuin-A pada kedua kelompok yang mendapatkan metformin dan plasebo sebelum mendapatkan intervensi pola hidup medik dan pemberian metformin. Hanya pada data tekanan darah diastole terlihat perbedaan yang bermakna secara statistik pada kedua kelompok sebelum dilakukan intervensi selama 12 minggu.

4.2 Perbandingan Parameter Antropometri, Kadar Glukosa Darah, dan Fetuin-A Sebelum dan Sesudah Intervensi

Pada tabel 4.2 terlihat bahwa pada kelompok plasebo dan metformin pada parameter antopometri yaitu berat badan, lingkar pinggang dan IMT serta fetuin-A setelah intervensi selama 12 minggu semuanya bermakna secara statistik. Namun tidak dijumpai perbedaan yang signifikan setelah intervensi 12 minggu pada kelompok plasebo dan metformin pada kadar glukosa darah puasa dan 2 jam setelah makan.

(50)

Tabel 4.2 Parameter antropometri, glukosa darah dan fetuin-A sebelum dan sesudah intervensi pola hidup medik dengan atau tanpa metformin selama 12 minggu

Parameter

P

฀

Minggu 0

Minggu 12

∆ 0-12

P

฀

Minggu 0

Minggu 12

∆ 0-12

P

฀

Berat Badan (Kg)

82,46 ± 9,48

79,80 ±9,38 2,66±1,08<0,0001* 78,23 ±13,36

74,14 ±13,47

4,1

±

2,02 <0,0001* 0,02*

Lingkar Pinggang (cm)

96,87 ± 6,78

90,43 ± 7,69 6,43

±

3,02 <0,001*

94,30 ± 10,12

87,98 ± 9,83

6,3

±

1,50 <0,0001*

0,89

IMT (Kg/m2)

33,95 ± 4,07

32,58 ± 4,16 1,37

±

1,11<0,0001*

32,58 ± 4,85

30,79 ± 4,69

1,8

±

1,12 <0,0001*

0,32

KGD Puasa (mg/dl)

84,33 ± 9,23

87,33 ± 11,78 3,0

±

8,91

0,213

88,00 ± 12,95

87,27 ± 11,56 0,7

±

12,54

0,7

0,42

KGD 2 Jam PP (mg/dl) 110,40 ± 31,09 110,87 ± 29,25

0,5±30,98

0,954

115,07 ± 28,53 106,07 ± 17,92 9,0

±

21,44 0,126

0,34

Trigliserida (mg/dl)

165,40 ± 37,86 162,40 ± 57,56

3,0±55,03

0,836

144,20 ± 59,01 139,00 ± 92,77 5,2

±

50,19 0,694

0,91

Kolesterol LDL (mg/dl) 147,73 ± 30,54 127,73 ± 24,66 20

±

15,88 <0,0001* 136,67 ± 24,39 126,67 ± 21,19 10

±11,8

0,005*

0,06

Kolesterol HDL (mg/dl)

48,27 ± 10,59

44,93 ± 9,06 3,33

±8,16

0,136

49,33 ± 9,64

46,87±8,99

2,5

±

6,72

0,178

0,75

Fetuin-A (µg/ml )

488,41 ± 63,86 413,68 ± 51,87 74,7

±

80,2 0,001*

451,93 ± 60,29 355,83 ± 75,59 96,1

±

67,2<0,0001*

0,16

Plasebo (n=15)

mean

±

SD

Metformin (n=15)

mean

±

SD

eterangan: IMT: indeks masa tubuh, KGD 2 Jam PP: kadar gula darah 2 jam post prandial, LDL: low density lipoprotein, HDL: high density

lipoprotein, P฀: nilai p kelompok plasebo minggu 0 dan 12, P฀: nilai p kelompok metformin minggu 0 dan12, P฀: nilai p rerata ∆ perubahan minggu 0-12 pada kelompok plasebo dan metfomin, (*): signifikan.

(51)

4.3 Perbandingan Data Tekanan Darah, Parameter Antropometri dan Kadar Fetuin-A Sebelum dan Sesudah Intervensi

Pada grafik 4.3 dibawah ini menggambarkan setelah intervensi modifikasi pola hidup selama 12 minggu pada kelompok metformin didapat perbaikan tekanan darah sistolik dan diastolik sebesar -7,33 dan -8 mmHg serta sangat bermakna secara uji statistik (p<0,009 dan p<0,001). Begitu juga pada kelompok plasebo didapati perbaikan tekanan darah sistolik dan diastolik -11,33 dan -7,66 mmHg (p<0,004, p<0,023) yang bermakna secara statistik.

∆ TDS Metfor i ∆ TDS Plasebo

∆ TDD Metfor i ∆ TDD Plasebo

0 2 4 6 8 10 12

∆ TD

7,33*

11,33*

7,66*

Grafik 4.3 Nilai perubahan rerata Tekanan Darah (mean) pada kedua kelompok. Keterangan: (*) signifikan, TDS : tekanan darah sistole, TDD: tekanan darah diastole

Pada grafik 4.4 dibawah ini menjelaskan Pada kelompok metformin terdapat penurunan berat badan sebesar 4,04 kg (5,2%) setelah melakukan gaya hidup medik selama 12 minggu dan sangat bermakna secara statistik (p <0,0001). Sedangkan kelompok plasebo terdapat penurunan berat badan sebesar 2,66 kg (3,2%) dan bermakna secara statistik (p<0,0001).

(52)

0 5

Metformin Plasebo

∆ BB

Grafik 4.4 Nilai perubahan rerata Berat Badan ( mean ) pada kedua kelompok

Keterangan: (*) signifikan

Grafik 4.5 dibawah menggambarkan penurunan lingkar pinggang sebesar 6,43 cm (6,7%) pada kelompok metformin setelah intervensi pola hidup medis selama 12 minggu dan sangat bermakna secara statistik (p<0,0001). Sedangkan kelompok plasebo didapatkan juga penurunan lingkar pinggang sebesar 6,32 cm (6,6%) dan bermakna secara statistik (p<0,0001).

6.25 6.3 6.35 6.4 6.45

Metformin Plasebo

6,43*

6,32* _{∆ …}

Grafik 4.5 Nilai perubahan rerata Lingkar Pinggang ( mean ) pada kedua kelompok. Keterangan: (*) signifikan, cm: centi meter

Pada grafik 4.6 dibawah menggambarkan penurunan IMT sebesar 32,58

kg/m2 (5,5%) setelah melakukan intervensi gaya hidup medik pada kelompok

metformin dan sangat bermakna secara statistik p<0,0001). Sedangkan kelompok

plasebo juga didapatkan penurunan IMT sebesar 30,79 kg/m2 (4%) dan bermakna

secara statistik (p<0,0001).

P delta :0,8 P delta< 0,02

(53)

29.5 30 30.5 31 31.5 32 32.5 33

Metformin Plasebo

32,58 *

30,79* _{∆ IMT}

Grafik 4.6 Nilai perubahan rerata Indeks Massa Tubuh (mean) pada kedua kelompok. Keterangan: (*) signifikan, IMT: Indeks massa tubuh.

Pada grafik 4.7 menggambarkan dengan penambahan metformin selama 12 minggu ternyata mendapatkan penurunan kadar fetuin-A sebesar 96,1 µg/ml (21,3%), sementara pada kelompok plasebo terjadi penurunan kadar fetuin-A sebesar 74,73 µg/ml (15,3%) setelah intervensi, dimana semuanya bermakna secara statistik

∆ Fetui -A M (µg/ml) 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Metformin Plasebo

96,1*

74,73*

∆ Fetui -A M (µg/ml)

Grafik 4.7 Nilai perubahan rerata kadar fetuin-A (mean) pada kedua kelompok. Keterangan: (*) signifikan, M: metformin, P: placebo

F e t u i n

฀

P delta:0,32

(54)

4.4 Perbandingan Parameter Antopometri, Kadar Glukosa Darah dan

kadar Fetuin-A antara Kelompok yang Mendapatkan dan yang Tidak Mendapatkan Metformin Setelah Intervensi 12 Minggu.

Perubahan pola hidup medik selama 12 minggu jelas terlihat menimbulkan perbaikan pada ukuran antropometri dan kadar fetuin-A. Dengan penambahan metformin dalam pola hidup medik pada penelitian ini ternyata secara statistik memberikan hasil yang berbeda bermakna dibandingkan tanpa penambahan metformin pada BB.

Walaupun pada akhir penelitian kadar fetuin-A antara kedua kelompok, tidak memberikan perbedaan yang bermakna secara statistik antara kelompok yang mendapatkan metformin jika dibandingkan dengan kelompok plasebo.

4.5 Gambaran Kekuatan Hubungan antara Berat Badan, Lingkar Pinggang dan IMT dengan Kadar Fetuin-A pada Akhir Penelitian

Pada tabel 4.5 menunjukkan kekuatan hubungan antara penurunan berat badan, lingkar pinggang dan IMT dengan penurunan kadar fetuin-A setelah intervensi pola hidup medik selama 12 minggu pada kelompok metformin.

Tabel 4.5 Korelasi antara antropometri dengan kadar fetuin-A pada kelompok metformin setelah perlakuan 12 minggu

Parameter Mean ± SD R P.value

Berat badan (Kg)

Lingkar pinggang ( cm)

IMT (kg/m2)

4,09 ± 2,02

6,32 ± 1,51

1,79 ± 1,13

0,023

-0,012

-0,337

0,934

0,967

(1)

Test statistik: Kelompok metformin vs plasebo minggu 12

Group Statis tics

15 2.6667 1.08078 .27906

15 4.0933 2.02853 .52377

15 1.3720 1.11169 .28704

15 1.7893 1.12748 .29112

15 6.4333 3.02883 .78204

15 6.3200 1.50722 .38916

15 .0400 .45324 .11703

15 .0600 .88382 .22820

15 .5613 .86807 .22413

15 .0067 .94717 .24456

15 -1.9333 40.55062 10.47012

15 10.4667 30.19429 7.79613

15 -.4667 30.97664 7.99813

15 9.0000 21.44428 5.53689

Kelompok Plas ebo Metf ormin Plas ebo Metf ormin Plas ebo Metf ormin Plas ebo Metf ormin Plas ebo Metf ormin Plas ebo Metf ormin Plas ebo Metf ormin DELTA BB

DELTA IMT DELTA LP DELTA HB DELTA LEUKOSIT DELTA TROMBOSIT DELTA KGD2PP

N Mean Std. Deviation

Std. Error Mean

Inde pe nde nt Samples Te st

.300 .588 1.957 28 .060 10.00000 5.11021 -.46780 20.46780

1.957 25.854 .061 10.00000 5.11021 -.50708 20.50708

.085 .773 -.317 28 .753 -.86667 2.73171 -6.46231 4.72898

-.317 27.013 .753 -.86667 2.73171 -6.47154 4.73821 .427 .519 -.114 28 .910 -2.20000 19.23321 -41.59744 37.19744

-.114 27.766 .910 -2.20000 19.23321 -41.61237 37.21237

.192 .665 1.891 28 .069 2.86667 1.51584 -.23840 5.97173

1.891 25.845 .070 2.86667 1.51584 -.25010 5.98343

1.363 .253 .421 28 .677 .01800 .04272 -.06951 .10551

.421 19.558 .678 .01800 .04272 -.07125 .10725

.341 .564 -.791 28 .436 -21.36667 27.02914 -76.73335 34.00002 -.791 27.177 .436 -21.36667 27.02914 -76.80896 34.07562 Equal variances

assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed Equal variances assumed Equal variances not assumed DELTALDL

DELTAHDL

DELTATG

DELTAUREUM

DELTAKREATININ

DELTAFETUINA

F Sig. Levene's Test for Equality of Variances

t df Sig. (2-tailed) Mean Difference

Std. Error

Difference Low er Upper 95% Confidence

Interval of the Difference t-test for Equality of Means

(2)

T es t Statis ticsb

89.500 106.500 93.000 79.000

209.500 226.500 213.000 199.000

-1.010 -.282 -.810 -1.390

.312 .778 .418 .165

.345a .806a .436a .174a

Mann-Whitney U Wilc oxon W Z

A sy mp. Sig. (2-tailed) Ex act Sig. [2*(1-tailed Sig.)]

DELTA TDS DELTA TDD DELTA KGDN

DELTA FE TUINA

Not c orrec ted f or ties . a.

Grouping V ariable: Kelompok b.

Paired Samples Test

2.6667 1.0808 .2791 2.0681 3.2652 9.556 14 .000

1.37200 1.11169 .28704 .75637 1.98763 4.780 14 .000

6.4333 3.0288 .7820 4.7560 8.1106 8.226 14 .000

.0400 .4532 .1170 -.2110 .2910 .342 14 .738

.56133 .86807 .22413 .08061 1.04205 2.504 14 .025 -1.933 40.551 10.470 -24.390 20.523 -.185 14 .856

-3.000 8.912 2.301 -7.935 1.935 -1.304 14 .213

-.467 30.977 7.998 -17.621 16.688 -.058 14 .954

20.000 15.884 4.101 11.204 28.796 4.877 14 .000

3.333 8.165 2.108 -1.188 7.855 1.581 14 .136

3.000 55.035 14.210 -27.477 33.477 .211 14 .836

.267 4.713 1.217 -2.343 2.876 .219 14 .830

.04133 .15061 .03889 -.04207 .12474 1.063 14 .306 BB - BB2

Pair 1

IMT - IMT2 Pair 2

LP - LP2 Pair 3

HB - HB2 Pair 4

Leukosit - Leukosit2 Pair 5

Trombosit - Trombosit2 Pair 6

KGDN - KGDN2 Pair 7

KGD2PP - KGD2JPP2 Pair 8

LDL - LDL2 Pair 9

HDL - HDL2 Pair 10

TG - TG2 Pair 11

Ureum - UREUM2 Pair 12

Kreatinin - KREATININ2 Pair 13

Mean Std. Deviation

Std. Error

Mean Low er Upper 95% Confidence

Interval of the Difference Paired Differences

t df Sig. (2-tailed)

T es t Statis ticsb

-2.850a -2.272a -3.294a

.004 .023 .001

A sy mp. Sig. (2-tailed)

TDS2 - TDS TDD2 - TDD

FETUINA 2 -FetuinA

Based on positive ranks . a.

Wilc oxon Signed Ranks Test b.

(3)

Paired Samples Te st

4.0933 2.0285 .5238 2.9700 5.2167 7.815 14 .000 1.78933 1.12748 .29112 1.16495 2.41371 6.146 14 .000 6.3200 1.5072 .3892 5.4853 7.1547 16.240 14 .000 .0600 .8838 .2282 -.4294 .5494 .263 14 .796 .00667 .94717 .24456 -.51786 .53119 .027 14 .979 10.467 30.194 7.796 -6.254 27.188 1.343 14 .201 9.000 21.444 5.537 -2.875 20.875 1.625 14 .126 10.000 11.808 3.049 3.461 16.539 3.280 14 .005 2.467 6.728 1.737 -1.259 6.193 1.420 14 .178 5.200 50.198 12.961 -22.599 32.999 .401 14 .694 -2.600 3.501 .904 -4.539 -.661 -2.876 14 .012 .02333 .06852 .01769 -.01461 .06128 1.319 14 .208 96.1000 67.2755 17.3704 58.8441 133.3559 5.532 14 .000 BB - BB2

Pair 1

IMT - IMT2 Pair 2

LP - LP2 Pair 3

HB - HB2 Pair 4

Leukosit - Leukosit2 Pair 5

Trombosit - Trombosit2 Pair 6

KGD2PP - KGD2JPP2 Pair 7

LDL - LDL2 Pair 8

HDL - HDL2 Pair 9

TG - TG2 Pair 10

Ureum - UREUM2 Pair 11

Kreatinin - KREATININ2 Pair 12

FetuinA - FETUINA2 Pair 13

Mean Std. Deviation

Std. Error

Mean Low er Upper 95% Confidence

Interval of the Difference Paired Differences

t df Sig. (2-tailed)

T e s t Statis tic sb

-2.598a _-3.464a _-.385a

.009 .001 .700

A sy mp. Sig. (2-tailed)

TDS2 - TDS TDD2 - TDD

KGDN2 -KGDN

Based on positive ranks . a.

Wilc oxon Signed Ranks Test b.

Korelasi fetuin-A kelompok plasebo dengan parameter antropometri Cor relations

1.000 .714** .385 .130 -.241 .357 .146 . .003 .157 .643 .386 .191 .603

15 15 15 15 15 15 15

.714** 1.000 .295 -.038 .231 -.161 .557* .003 . .285 .894 .408 .567 .031

15 15 15 15 15 15 15

.385 .295 1.000 .408 -.142 .282 .041 .157 .285 . .131 .615 .308 .884

15 15 15 15 15 15 15

.130 -.038 .408 1.000 -.399 .322 -.266 .643 .894 .131 . .141 .242 .337

15 15 15 15 15 15 15

-.241 .231 -.142 -.399 1.000 -.569* .368 .386 .408 .615 .141 . .027 .177

15 15 15 15 15 15 15

.357 -.161 .282 .322 -.569* 1.000 -.508 .191 .567 .308 .242 .027 . .053

15 15 15 15 15 15 15

.146 .557* .041 -.266 .368 -.508 1.000 .603 .031 .884 .337 .177 .053 .

15 15 15 15 15 15 15

Correlation Coef f ic ient Sig. (2-tailed) N

Correlation Coef f ic ient Sig. (2-tailed) N BB2 IMT2 LP2 LDL2 HDL2 TG2 FETUINA2 Spearman's rho

BB2 IMT2 LP2 LDL2 HDL2 TG2 FETUINA2

Correlation is s ignif icant at the 0.01 lev el (2-tailed). **.

Correlation is s ignif icant at the 0.05 lev el (2-tailed). *.

(4)

Korelasi Fetuin-A kelompok metformin dengan parameter antropometri

Cor relations

1 .878** .845** -.214 -.345 .113 .023

.000 .000 .443 .208 .689 .934

15 15 15 15 15 15 15

.878** 1 .807** .006 -.223 -.057 -.012

.000 .000 .984 .424 .839 .967

15 15 15 15 15 15 15

.845** .807** 1 -.140 -.307 .068 -.337

.000 .000 .619 .265 .809 .220

15 15 15 15 15 15 15

-.214 .006 -.140 1 .169 -.189 -.235

.443 .984 .619 .546 .499 .400

15 15 15 15 15 15 15

-.345 -.223 -.307 .169 1 -.400 .195

.208 .424 .265 .546 .140 .486

15 15 15 15 15 15 15

.113 -.057 .068 -.189 -.400 1 .323

.689 .839 .809 .499 .140 .241

15 15 15 15 15 15 15

.023 -.012 -.337 -.235 .195 .323 1

.934 .967 .220 .400 .486 .241

15 15 15 15 15 15 15

Pearson Correlation Sig. (2-tailed) N

BB2

IMT2

LP2

LDL2

HDL2

TG2

FETUINA2

BB2 IMT2 LP2 LDL2 HDL2 TG2 FETUINA2

Correlation is s ignificant at the 0.01 lev el (2-tailed). **.

(5)

Lampiran 7. Daftar Riwayat Hidup

I.DATA PRIBADI

Nama : Dr. Inva Yolanda

Tempat/tanggal lahir : Medan, 12 Januari 1981 NIP : 19810112 200904 2 001

Jabatan : Staf Dinas Kesehatan Kabupaten Kampar, Riau Status : Peserta PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam FK USU Alamat : Jl.Letda Sujono Gg.Budi No.8 Medan

Suami : Dr. Renold Yurensa Anak : Haniyyah Azka Reva Telp/HP : 08126596642

II.RIWAYAT PENDIDIKAN

1. SDN 12 Lhokseumawe Ijazah 1993

2. SMPN 15 Medan Ijazah 1996 3. SMUN 7 Medan Ijazah 1999 4. FK.Universitas Islam Sumatera Utara Ijazah 2006

5. PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam FK USU Juli 2008 – sekarang.

III.PENGALAMAN KERJA

1. Dokter Puskesmas Gunung Bungsu Kab.Kampar 2006 – 2007

2. Dokter Puskesmas Perhentian Raja Kab. Kampar 2007 – 2008 3. Staf Dinas Kesehatan Kab. Kampar Riau 2006 - sekarang

IV.KEANGGOTAAN PROFESI

1. Ikatan Dokter Indonesia (IDI)

2. Persatuan Ahli Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI)

V.KARYA ILMIAH DI DEPARTEMEN PENYAKIT DALAM

1. Yolanda Inva, Mahruzar Rudi, Ginting Yosia, Uji Klinis Ekstrak Herba Sambiloto Tunggal dibanding Kombinasi dengan Kloroquin pada Pengobatan Malaria Falciparum tanpa Komplikasi, Kongres Nasional Persatuan Tropik Infeksi (PETRI BALI) 2010., Bali, 6-9 Juli 2010.

2. Yolanda Inva, Alwinsyah Abidin. Carcinoma Paru dengan Sindroma Vena Cava Superior, Kongres Nasional Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia XV (KOPAPDI XV). Medan 12-15 Desember 2012.

(6)

VI. PARTISIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH

1. Peserta Roadshow Ilmiah PAPDI “ Penggunaan Testosteron pada Aging Male”. Hotel Grand Astn Cvity Hall Medan, 6 Maret 2010.

2. Peserta dan panitia Simposium 11th Annual Scientific Meeting Interna medicine Deparment of internal Medice, Medan 1-3 Appril 2001

3. Peserta Simposium Pertemuan Ilmiah Tahunan IX (PIT IX) 2010. Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran USU Medan, 1-3 April 2010

4. Peserta workshop Ultrasonography pada pertemuan Ilmiah Tahunan IX (PITIX) 2010. Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran USU Medan, 1-3 April 2010. Peserta dan Panitia Rheumatology Update 2010. Medan, 30-31 Juli 2010

5. Peserta Roadshow “ Medical Skill Upgrade” (MEDSKUP) workshop Gastroentero-Hepatologi. Medan, 17 Juli 2010.

6. Peserta Simposium “Hyperglicemia of Patient with diabetes Melitus in Clinical Practice”. Medan, 28 November 2010

7. Peserta dan panitia Simposium Pertemuan Ilmiah Tahunan X (PITX) 2011, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan, 28-30 April 2011.

8. Peserta dan Panitia Pelatihan Ultrasonografi tahap 1 PUSKI Medan, 21-24 Maret 2011

9. Peserta Simposium Gastroentero-Hepatologi Update IX 2011, Medan, 4-5 November 2011.

10. Peserta Workshop Asites, Hepatitis B&C pada Gastroentero-Hepatologi Update IX 2011. Medan 3 November 2011.

11. Peserta Simposium “Pathogenesis, prevention and Management Diabetic

Vascular Complications”. Medan, 20 November 2011.

12. Peserta simposium “Rationale strategy in Management of Pancreatic B cells Dysfungtion, Terapy InsulinUpdate on Diagnosis & Management of common Clinical Problem. Medan 11 September 2012.

13. Peserta Simposium “ Penatalaksanaan Disfungsi Ereksi pada Pasien Diabetes Melitus. Medan, 1 Desember 2012.

14. Peserta dan Pembicara Nasional Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia XV (KOPAPDI XV). Medan 12-15 Desember 2012. 15. Peserta Simposium “The Endocrine-Metabolic Disease: Present and

future” pada FEDS-5. Medan21-23 Februari2013.

16. Peserta Simposium Infection Update VI. Medan 5-7 September 2013. 17. Peserta Simposium Pertemuan Ilmiah Tahunan XII (PITXII) dan

Gastroentero-Hepatologi Update XII 2013. Medan 12-14 September 2013. 18. Peserta dan panitia “The Metabolic & Endocine Diseases and Its