Pengaruh Pola Hidup Medisdengan Plasebo Dibandingkanpola Hidup Medis Dengan Metformin Terhadap Parameter Kardiometabolik Chemerinpadasindroma Metabolik

PENGARUH POLA HIDUP MEDISDENGAN PLASEBO DIBANDINGKANPOLA

HIDUP MEDIS DENGAN METFORMIN TERHADAP PARAMETER

KARDIOMETABOLIK CHEMERINPADASINDROMA METABOLIK

DISERTASI

Oleh

Dharma Lindarto

NIM: 028102004/KD

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

PENGARUH POLA HIDUP MEDIS DENGAN PLASEBO DIBANDINGKAN POLA

HIDUP MEDIS DENGAN METFORMIN TERHADAP PARAMETER

KARDIOMETABOLIK CHEMERIN PADA SINDROMA METABOLIK

DISERTASI

Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Doktor dalam Program Studi Ilmu Kedokteran pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara di bawah Pimpinan Rektor

Universitas Sumatera Utara

Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc (CTM), SpA-K untukDipertahankan Dihadapan Sidang Terbuka Senat

Universitas Sumatera Utara

Oleh

Dharma Lindarto

NIM: 028102004

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

PROMOTOR

Prof. Dr. dr. Askandar Tjokroprawiro. SpPD, K-EMD

Guru Besar Tetap Departemen Ilmu Penyakit Dalam Kepala Pusat Diabetes & Nutrisi RSUD Dr Soetomo

Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga

Surabaya

KO-PROMOTOR

Prof. dr. Harun Rasyid Lubis. SpPD, K-GH

Guru Besar Tetap Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara Medan

KO-PROMOTOR

Prof. dr. Sutomo Kasiman. SpPD, SpJP-K

Guru Besar Tetap Departemen Kardiologi Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara Medan

Judul Disertasi :

PENGARUH POLA HIDUP MEDIS

DENGAN PLASEBO DIBANDINGKAN

POLA HIDUP MEDIS DENGAN

METFORMIN TERHADAP PARAMETER

KARDIOMETABOLIK CHEMERIN PADA

SINDROMA METABOLIK

Nama Mahasiswa : Dharma Lindarto

Nomor Pokok : 028102004/KD

Program Studi : Doktor (S3) Ilmu Kedokteran

Menyetujui Komisi Pembimbing

(Prof. Dr. dr. Askandar Tjokroprawiro, SpPD, K-EMD Promotor

)

(Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD, K-GH) (

Ko-Promotor Ko-Promotor

Prof. dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP-K)

Ketua Program Studi Dekan Fakultas Kedokteran

(Prof. dr. Chairuddin P Lubis, DTM&H, SpA-K) (Prof. dr. Gontar A Siregar S, SpPD, K-GEH) Tanggal lulus: 19 November 2011

PANITIA PENGUJI DISERTASI

Ketua: Prof. Dr. dr. Askandar Tjokroprawiro, SpPD, K-EMD

Anggota: Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD, K-GH

Prof. dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP-K

Prof. Dr. dr. Sorimuda Sarumpaet, MPH

Prof. Dr. dr. Darwin Dalimunte, SpGK

Prof. Dr. dr. Harun Alrasyid R Damanik, SpPD, SpGK

Dr. dr.Rosita Juwita Sembiring, SpPK

HALAMAN PERNYATAAN ORISINILITAS

Disertasi ini adalah hasil karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar.

Nama : Dharma Lindarto N I M : 028102004

PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK

KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda tangan dibawah ini:

Nama : Dharma Lindarto N I M : 028102004

Program Studi : Ilmu Kedokteran Jenis Karya : Disertasi

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-ekslusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul:

PENGARUH POLA HIDUP MEDIS DENGAN PLASEBO DIBANDINGKAN POLA HIDUP MEDIS DENGAN METFORMIN TERHADAP PARAMETER KARDIOMETABOLIK

CHEMERIN PADA SINDROMA METABOLIK

beserta perangkat yang ada (jika diperlukan), dengan Hak Bebas Royalti Non-ekslusif ini Universitas

Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database,

merawat, dan mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sabagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Medan

Pada tanggal: 10 Januari 2012

Yang menyatakan

PENGARUH POLA HIDUP MEDIS DENGAN PLASEBO DIBANDINGKAN POLA

HIDUP MEDIS DENGAN METFORMIN TERHADAP PARAMETER

KARDIOMETABOLIK CHEMERIN PADA SINDROMA METABOLIK

ABSTRAK

Inflamasi adiposit pada sindroma metabolik (simet), merupakan faktor penting yang menyebabkan penyakit kardiometabolik.Pada inflamasi adiposit, akan dikeluarkan adipokin-adipokin termasuk adipokin chemerin yang baru ditemukan. Dengan melaksanakan pola hidup medis (PHM) yang terdiri dari diet dan latihan jasmani dapat memperbaiki inflamasi adiposit. Penelitian dilakukan untuk menganalisa pengaruh pola hidup medis dengan plasebo (PHMP) dibandingkan pola hidup medis dengan metformin (PHMM) terhadap chemerin dan parameter kardiometabolik lainnya selama 12 minggu.Terhadap empat puluh lima subjek simet dilakukan randomized double-blind clinical trial, untuk menentukan kelompok PHMP atau PHMM. Pemeriksaan chemerin dan faktor risiko kardiometabolik lain (Adiponektin, ADMA, hs-CRP, insulin, A1C, HOMA-R, profil lipid, sd-LDL, GDP, GD2jPP, Apo-B, TDS, TDD, BB, LP dan IMT dilakukan pada minggu 0 dan sesudah minggu ke-12. Setelah minggu ke-12 pada kelompok PHMP menunjukan penurunan yang signifikan terhadap chemerin, sd-LDL, GDP, LDL, TDS, TDD, BB, LP, dan IMT. Sedangkan pada kelompok PHMM menunjukan penurunan yang signifikan terhadap chemerin,

adiponektin, sd-LDL, TDD, BB, LP, dan IMT. Perbandingan kedua kelompok setelah minggu ke-12,

pada kelompok PHMM faktor BB, IMT, dan LP yang lebih menurun secara signifikan, sedangkan faktor risiko kardiometabolik lain ADMA,Apo-B, A1C, chemerin, hs-CRP, GD2jPP, dan TDS, menurun tetapi tidak signifikan. Tidak ada korelasi penurunan chemerin dengan penurunan faktor risiko kardiometabolik lain pada kedua kelompok. Simpulan bahwa pola hidup medis dengan metformin selama 12 minggu, lebih menurunkan BB, LP, dan IMT, sedangkan faktor risiko kardiometabolik lain tidak menurun secara signifikan termasuk chemerin.

Kata kunci: Sindroma Metabolik, Faktor Risiko Kardiometabolik, Pola Hidup Medis, Metformin.

INFLUENCE OF LIFE STYLE MODIFICATION WITH PLACEBO COMPARED LIFE STYLE MODIFICATION WITH METFORMIN ON THE CARDIOMETABOLIC PARAMETER

CHEMERIN IN METABOLIC SYNDROME

Abstract

In the Metabolic Syndrome (Mets) inflammatory adipocytes are the most important factor as a cause of cardiometabolic disease. Indeed, adipocytes release a variety of inflammatory adipokines affecting cardiometabolic riks factors, including the newly found chemerin. Lifestyle modifications may improve the adipocytes.This study was conducted to analyze the influence of lifestyle modification with or without metformin for 12 weeks, on cardiometabolic risk factors in Mets. A randomized double blind clinical trial was conducted where 45 subjects with Mets were recruited and randomized into either lifestyle modification group with placebo or life style modification group with metformin. Cardiometabolic risk factors (chemerin, Adiponectin, ADMA, hs-CRP, insulin, A1C, HOMA-R, lipid profile, sd-LDL, fasting and prandial blood sugar, Apo-B, blood pressure, bodyweight, waist circumference and BMI) were examined at week 0 and after week 12. After 12 weeks the group with lifestyle modification with placebo showed a significant reduction in chemerin, as well as in sd-LDL, LDL-C, systolic and diastolic blood pressure, bodyweight, waist circumference and BMI, whereas lifestyle modification with metformin group showed a significant reduction in chemerin, as well as in adiponectin, sd LDL, systolic and diastolic blood pressure, bodyweight, waist circumference and BMI. Comparison of both groups, only differed in the decrease of bodyweight, waist circumference and BMI, which were significantly greater in those with metformin, whereas inADMA, Apo-B, A1C, chemerin, hs-CRP, 2-h post prandial blood sugar, and systolic blood pressure, the decreases were not statistically significant. There is no correlation between the decrease in chemerin and other cardiometabolic risk factors in each group.In conclusion prescribing metformin to patients with Mets on lifestyle modification for 12 weeks decreased further bodyweight, waist circumference and BMI, but not other cardiometabolic factors including chemerin.

Keywords: Metabolic syndrome, Cardiometabolic Risk Factors, Lifestyle

UCAPAN TERIMA KASIH

Assalamualaikum Warahmatullahi Wabarakatuh.

Pertama-tama kami panjatkan puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang Maha Pengasih dan Penyayang, karena atas segala rahmat dan karunia-Nya disertasi ini dapat diselesaikan. Dengan selesainya disertasi ini, perkenankan kami mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:

Rektor Universitas Sumatera Utara,Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc (CTM), SpA-K atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada saya, untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan program Doktor.

Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Prof. dr. Gontar A Siregar S, SpPD, K-GEH atas kesempatan, fasilitas dan membantu biaya pendidikan yang diberikan kepada saya untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan S-3.

Prof. dr. Chairuddin P Lubis, DTM&H, SpA-K sebagai Ketua Program Studi S3 Ilmu Kedokteran dan mantan Rektor Universitas Sumatera Utara, disela kesibukan menjalankan tugasnya masih bersedia memberikan bimbingan, dorongan dan fasilitas. Demikian juga kepada Sekretaris Program Studi S-3 Prof Dr. dr. Delfitri Munir, SpTHT-KL yang secara berkesinambungan masih meluangkan waktu memberikan saran dan motivasi kepada saya selama mengikuti proses pendidikan.

Prof. Dr. dr. Askandar Tjokroprawiro, SpPD, K-EMD, Guru Besar Tetap Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Kepala Pusat Diabetes & Nutrisi RSUD Dr. Soetomo Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya, disela kesibukannya bersedia meluangkan waktu datang ke Medan secara berulang dan dengan ikhlas untuk menjadi Promotor,membimbing, mendorong, memberi masukan, pengarahan serta memberi koreksi dalam pelaksanaan pendidikan, penelitian, dan pengarahan terhadap penulisan disertasi ini

Prof dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD, K-GH sebagai mantan Ketua Program Studi S-3 Ilmu Kedokteran yang memberikan fasilitas untuk mengikuti pendidikan, dan masih bersedia sebagai Ko-Promotor, membimbing, mendorong, memberi masukan, pengarahan serta memberi koreksi disertasi ini. Mantan Sekretaris Program Studi S3 Kedokteran Prof. Dr. drg. Ismet Danial Nasution, SpPros, disela kesibukan menjalankan tugasnya untuk membimbing dan mendorong saya dalam mengikuti dan menyelesaikan pendidikan S-3.

Prof. dr. Sutomo Kasiman SpPD, SpJP-K sebagai Ko-Promotor, dalam kesibukan menjalankan tugasnya masih bersedia membimbing saya dan sekaligus sebagai penguji dan penilai disertasi saya.

Penguji usulan penelitian Prof. Dr. dr. Darwin Dalimunthe, SpGK; Prof Dr. dr. Sorimuda Sarumpaet, MPH; Prof. Dr. dr. Harun Alrasyid R, SpPD, SpGK dan Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, SpPK, sayaucapankanterima kasih serta penghargaan yang tinggi atas waktu yang diberikan untuk membimbing, menilai, dan mengkaji usulan penelitian sampai selesainya disertasi.

Kepada para pemberi kuliah S-3 Prof. Dr. Bachtiar Ginting, MPH (alm); Prof. Dr. dr. Harwinta F. Eyanoer, MSc, MPH (alm); Prof Dr. dr. Marwali Harahap, SpKK-K; Prof. Dr. M Yusuf Hanafiah, SpOG-K; mantan Rektor USU Prof. dr. Chairuddin P Lubis DTM&H, SpA-SpOG-K; Prof Dr. Drs Sutarman; Prof dr Iskandar Zulkarnaen Lubis, SpA-K; Prof Dr dr. Rozaimah Zain Hamid, MS, SpFK; dr Adang Bachtiar, MPH, Dsc; dr. Arlinda Sari Wahyuni, M Kes; drs. Heru S, MSc; Dr. drs Ridwan Siregar; drs Open Darius, MSc; saya ucapkan terimakasih yang sebesar besarnya atas bimbingan dan diskusi selama saya mengikuti pendidikan S-3.

Direktur Utama RSUP H. Adam Malik dr. Azwan Hakmi Lubis SpA, MARS; Direktur RS Haji Medan dr. MP Siregar SKM; dan Direktur RS Tembakau Deli Medan dr N Lili Syarif SpPD, yang telah memberikan fasilitas, membantu dan mendorong penelitian ini dilingkungan rumah sakit. Khusus kepada pegawai-pegawai dan paramedis di rumah sakit tersebut sebagai pasien penelitian, yang rela berpartisipasi tanpa pamrih dan mengikuti jadwal penelitian selama 3 bulan, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas pengorbanan dan waktu yang telah diberikan.

Prof dr, HOK Moehadsyah SpPD, K-R dan Prof Lukman Hakim Zain SpPD K-GEH mantan Kepala Departemen Ilmu Penyakit Dalam; Dr Nuraisyah SpPD, K-EMD dan almarhum dr Sjafii Piliang SpPD, K-EMD; mantan Kepala Divisi Endokrin Endokrin Metabolik yang menerima dan membimbing saya sebagai staf Endokrin Metabolik FK USU/RSUP H Adam Malik Medan.

Para Peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS) Ilmu Penyakit Dalam, yang telah membantu, mengoordinasikan, mengarahkan dan membimbing pasien-pasien dari awal sampai akhir penelitian.

Dr. Widayati, M Hum, dari Departemen Sastra Indonesia Fakultas Ilmu Budaya USU, saya ucapkan terima kasih atas pengoreksian bahasa Indonesia, dalam disertasi saya.

Drs. Andi Wijaya, PhD, DABCC, MBA, sebagai Pimpinan Laboratorium Prodia dan Staf, baik yang berada di Medan maupun Jakarta yang telah membantu memesan reagensia, memberikan fasilitas,

menyediakan tenaga analis tetap dalam hal pemeriksaan laboratorium, sehingga penelitian saya dapat selesai.

Kepada para sejawat dalam periode satu angkatan pendidikan S-3 Kedokteran ini saya juga mengucapkan terima kasih atas bantuan informasi ilmiah dan dorongan moril dalam penyelesaian penelitian ini.

Sembah sujud dan terimakasih yang tidak terhingga saya sampaikan kepada almarhum ayahanda Sadikin, almarhumah ibunda Nurma, dan Ibu Yusnah, orang tua yang saya kagumi dan cintai, yang telah memberi tauladan, membimbing saya dalam mendalami agama, ilmu pengetahuan, kejujuran, saling kasih dan ketabahan dalam menghadapi kehidupan ini, serta doa yang tulus dan penuh kesabaran,rasa kasih sayang dalam mendidik dan membesarkan anak-anaknya. Walaupun beliau berdua tidak sempat menyaksikan keberhasilan ini, saya senantiasa bermohon ke hadirat Allah SWT, agar diampuni segala dosa mereka dan kiranya mendapat tempat yang sebaik-baiknya di sisi-Nya.

Istri yang tercinta dr. Sri Hendrawaty, tidak dapat saya ungkapkan dalam kata kata rasa syukur atas dukungan moril dan telah mendampingi dan memberikan dukungan pada saat saya begitu lelah dan kehilangan semangat. Izinkan saya mengungkapkan rasa cinta kasih sayang dari lubuk hati yang paling dalam dan penghargaan yang tinggi kepada anak-anak saya: dr. Brama Ihsan Sazli, dr. Ratih Anindita, dan Astrid Nur Rahma (Mhs-ITB) yang merupakan pelita hati dan dasar ketegaran saya. Mereka begitu sabar menanti, berupaya mendukung dan membantu saya dalam menyelesaikan disertasi, meskipun telah kehilangan perhatian dari saya dalam waktu yang cukup lama. Untuk itu, saya ucapkan terima kasih dan mohon maaf. Semoga kalian tetap menjadi anak yang saleh, Amin

Semua pihak yang telah banyak membantu, baik langsung maupun tidak langsung yang tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu, hanya Allah SWT yang mampu memberikan balasan terbaik. Mudah mudahan disertasi ini dapat memberi sumbangan yang berharga bagi perkembangan dunia Ilmu Kedokteran. Semoga Allah SWT senatiasa memberi rahmat dan hidayahNya kepada kita semua. Amin. Wabillahi Taufiq Walhidayah, Wassalamualaikum Warahmatullahhi Wabarakatuh.

Medan, Januari 2012

DAFTAR ISI

Halaman ABSTRAK………..…….……….. ABSTRACT………. DAFTAR ISI……….……….………… DAFTAR TABEL………..……….……….. DAFTAR GAMBAR………..………..………. DAFTAR LAMPIRAN………..……….….…….. DAFTAR SINGKATAN………

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang………..………... 1.2 Perumusan Masalah……….………... 1.3 Tujuan Penelitian……….………... 1.4 Manfaat Penelitian……….………….…………

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1Sindroma Metabolik (Simet)

2.1.1 Definisi………..………..…………

2.1.2Prevalensi Simet ……….…………..….….

2.1.3 Patofisiologi………...…………

2.2 Obesitas

2.2.1 Prevalensi ……… …..…………..

2.2.2 Etiologi……….….……….…… ……….

2.2.3 Diagnosis ……….. …..…………

2.2.4 Inflamasi Adiposit……….…….………..

2.2.5 Peranan Adipokin terhadap Vaskular….………..……….………

2.2.6 Komplikasi Medik Obesitas………..………..……

2.2.7 Hubungan Obesitas dengan Sindroma Metabolik (Simet)……...……

2.3 Pengobatan Sindroma Metabolik (Simet)/Obesitas

2.3.1 Diet………..………….…….….. 2.3.2 Latihan Jasmani……….……… 2.3.3 Obat-obatan……….…………

BAB III KERANGKA KONSEP PENELITIAN

3.1 Kerangka Konsep………..………...….. ..… 3.2 Hipotesis………..………...……….…

BAB IV METODE PENELITIAN

4.1 Jenis dan Rancangan Penelitian………..……… 4.2 Waktu dan Tempat Penelitian…..……….……….………… 4.3 Populasi Penelitian………..………... 4.4 Kriteria Penerimaan, Penolakan dan Pengeluaran…….….…..………….

i ii iii ix x xi xii 1 8 8 8 10 12 13 20 21 23 24 28 39 44 45 48 49 55 56 57 59 59 59

4.5 Besar Sampel……….……..…….…….……… 4.6 Klasifikasi Variabel……….……….…... 4.7 Cara Penelitian……… 4.8 Definisi Operasional……….………….………… 4.9 Pemeriksaan Laboratorium.………...……… 4.10 Analisis Data……….………….……… 4.11 Alur Penelitian……….……….…….…….…………

BAB V HASIL PENELITIAN ………..………

BAB VI PEMBAHASAN

6.1Chemerin ..………...………..……...………

6.2ADMA………...……….…………....……

6.3Adiponektin………...……….………...……

6.4Hs-CRP………...……….……...……..

6.5HOMA………...………...……

6.6Profil lipid……….….…………...…

6.7Status Glukosa………..….…………...

6.8Berat Badan (BB)……….………..…...

6.9Indeks Masa Tubuh (IMT)……….…………...

6.10 Lingkar Pinggang (LP)………..………...

6.11 Tekanan Darah (TD) ……….……..…..………...

6.12 Korelasi……….………...

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN

7.1 Simpulan……..……….……. 7.2 Saran………..

DAFTAR PUSTAKA……….…….

LAMPIRAN……….…….

60 60 61 62 65 69 70

71

85 85 86 87 88 89 90 91 93 94 94 95

97 97

99

DAFTAR TABEL

Nomor Judul Halaman

2.1 Kriteria Definisi Sidroma Metabolik (WHO, EGIR, NCEP-ATP III,

AACE)………..………...…... 11

2.2 Definisi Sindroma Metabolik dari IDF 2005 (Summarized:

Tjokroprawiro 2005-2010)……….………...……...……. 11 2.3 Klasifikasi overweight dan obesitas (Summarized: Tjokroprawiro,

2010)………...…………...…. 21

2.4 Adult trials evaluating the effect of meformin on weight as

primary outcome………..………..………...……… 52

2.5 Patokan Target Terapi Obesitas ...……….. 54

4.6 Skema Protokol Penelitian………... 58

4.7 Kategori IMT berdasarkan klasifikasi Asia-Pasifik (WHO,

2000)……….… 62

4.8 Aktivitas fisik sehari-hari……….……… 65

5.9 Karakteristik Subjek Penelitian PHMP vs PHMM pada Minggu

0……… 72

5.10 Perbedaan hasil penelitian kelompok PHMP setelah Minggu

ke-12………. 73

5.11 Perbedaan hasil penelitian PHMM setelah Minggu ke-12……… 76

5.12 Perbandingan hasil Penelitian Kelompok PHMP vs PHMM

Setelah Minggu ke-12………..……….. 77

5.13 Korelasi Penurunan Δ Chemerin dengan Faktor Risiko

DAFTAR GAMBAR

Nomor Judul Halaman

2.1 Lifestyle Related Disease and the Staging of Obesity………. 12

2.2 Patofisiologi Simet dan RI……… 17

2.3 Mekanisme infiltrasi makrofag ke adiposit….…………...……… 26

2.4 Infiltrasi Makrofag dan Ekspressi MCP-1 di Preadiposit dan Adiposit (Provided; Tjokroprawiro 2006-2010)………….….. 27

2.5 Disfungsi adiposit menyebabkan DM Tipe 2.………. 19

2.6 Kelainan Metabolik pada Obesitas Viseral (Illustrated: Tjokroprawiro 2006-2010)……… 29

2.7 Peranan chemerin dan CMKLR I dalam biologi adiposit……… 30

2.8 Pengaturan respon inflamasi dari Chemerin Aktif ………. 33

2.9 Mekanisme Anti Aterogenik Adiponektin……….. 36

2.10 Mekanisme kerja Leptin dan adiponektin……… 37

2.11 Efek Fetuin-A (Summarized: Tjokroprawiro 2010)………. 39

2.12 Mekanisme Obesitas Menyebabkan Gangguan Organ………… 40

2.13 Petunjuk Praktis dari Pola Hidup Mandiri untuk hidup sehat (Clinical Experience; Tjokroprawiro 1995-2010)……….. 49

2.14 Enam puluh efek Metformin terhadap proteksi Metabolik, Kardiovaskular, dan Kanker (Illustrated: Tjokroprawiro, 2011)………... 51

4.15 Piramida Makanan……….. 64

4.16 Alur Penelitian……… 70

5.17 Perbedaan hasil penelitian kelompok PHMP setelah Minggu ke-12………... 75

5.18 Perbedaan Hasil Penelitian Kelompok PHMM setelah Minggu ke-12………... 78

5.19 Perbandingan Kelompok PHMP vs PHMM Setelah Minggu ke-12………... 81

DAFTAR LAMPIRAN

Nomor Judul Halaman

1 Surat Persetujuan Komite Etik FK USU……… 125

2 Lembar informasi subjek Penelitian…..……….……… 126

3

4

Lembar persetujuan subjek penelitian………

GULOH-CISAR……….………...

129

130

5

6

Daftar evaluasi kegiatan PHM di rumah………

Data kelompok PHMP dan PHMM pada Mg 0 dan ke-12……

131

132

7

8

Test statistik PHMP dan PHMM pada Minggu 0………

Test statistik PHMP pada Minggu ke-12 ……….…….

136

140

9

10

11

Test statistik PHMM pada Minggu ke-12………..………

Test statistik PHMP vs PHMM pada Minggu 12……..………

Daftar Riwayat Hidup Peneliti……….………

143

146

DAFTAR SINGKATAN ADMA AHA AGE ALB ALLHAT AMPK Apo-B ARIC ATP BAS BIGPRO BAT CCL2 BB CETP CCLR2 cGMP CMKLR1 CI CRP CT DECODE DDAH DO DNA DPP DRK DSRK ER EGIR ERK ½ FDA FSH GD2PP = GDP = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = Asymmetric dimethyl-arginine Advanced Glicelated Endproduct American Heart Association Asam Lemak Bebas

Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial

AMP-activated protein kinase Apolipoprotein-B

Atherosclerosis Risk in Communities

Bile acid sequestrants Adenosine TriPhosphat

Biguanides and Prevention of the Risks in Obesity

Berat Badan

Brown adipose tissue

C-C motif chemokine ligand 2

Chemokine (C-C motif) receptor-like 2 Cholesteryl ester transfer protein

Confident Interval

Cyclic guanosine monophosphate

Chemokine like receptor-1 C-reactive protein

Computed tomografi

Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe

Dexoribonucleatic acid Dimethylaminohydrolase

drop-out

Diabetes Prevention Programe Diet rendah kalori

Diet sangat rendah kalori

European group for the study of Insulin Resistance Endoplasmic reticulum

Extracellular signal–regulated kinases 1/2 Food and Drug Administration

Folicel Stimulating Hormone Gula darah 2 jam post prandial Gula darah puasa

GFR GLUT4 GPCR GNRH GD-2JPP GULOH-CISAR HDL HMW HPA HOMA-R HSL ICAM IOM IL IDF IOM IMT IRAS IRS IRS-1 KTP LH LP MCE MAP MCP-1 NAFLD MRI NFkB NHLBI NHANES NIH. OSA PCOS PAI Perkeni PKV PHM = PPAR = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = =

Glomerular Filtration rate Glucose transporter-4

Gonadotropin releasing hormone G-protein-coupled receptor

gula darah 2 jam postprandial

Glucose, Uric acid, Lipid,Obesity,Hypertensive, Cigarette, Inactivities, Alcohol, Sleep,Regular Check-Up

High density lipoprotein High-molecular weight

Homeostasis model assesment-resistance Hypothalamus-pituitary-adrenal

Intercellular adhesion molecule Hormon sensitive lipase

Institute of medicine

International Diabetes Federation Interleukin

Institute of Medicine Indeks massa tubuh

Insulin Resistance Atherosclerosis Study Insulin resistance syndrome

Kartu tanda penduduk Insulin receptor substrate-1

Liuetinizing Hormone Lingkar pinggang

Mitogen-activated protein Mitotic Clonal Expansion

Monocyte chemoattractant protein-1 Magnetic resonance imaging

Nonalcoholic fatty liver disease Nuclear factor kaffa beta

National Health and Nutrition Examination Survey National Heart, Lung, and Blood Institute

National Institutes of Health

Plasminogen activator inhibitor Obstructive sleep apnoe

Polycystic ovarian syndrome

Perkumpulan Endokrinologi Indonesia Pola hidup medis

Penyakit kardiovaskular

RARRES2 RI RPP RS Sd-LDL Simet SSO SSP TDD TDS TG TIG2 TLR-4 TNF-α TTGO TZD UCP-2 WAT WC = WHO = = = = = = = = = = = = = = = = = = =

Retinoic acid receptor responder 2 Resistance insulin

Rasio pinggang panggul Rumah sakit

Small dense Low density lipoprotein Sindroma metabolik

Susunan syaraf otonom Susunan syaraf pusat Tekanan darah diastol Tekanan darah sistol Trigliserid

Tazarotene induced gene 2 Toll-like receptor-4

Tumor necrosis factor α

Test toleransi glukosa oral Thiazolidinediones

Uncoupling protein-2 White adipose tissue

World Health Organisation Waist circumference

PENGARUH POLA HIDUP MEDIS DENGAN PLASEBO DIBANDINGKAN POLA

HIDUP MEDIS DENGAN METFORMIN TERHADAP PARAMETER

KARDIOMETABOLIK CHEMERIN PADA SINDROMA METABOLIK

ABSTRAK

Inflamasi adiposit pada sindroma metabolik (simet), merupakan faktor penting yang menyebabkan penyakit kardiometabolik.Pada inflamasi adiposit, akan dikeluarkan adipokin-adipokin termasuk adipokin chemerin yang baru ditemukan. Dengan melaksanakan pola hidup medis (PHM) yang terdiri dari diet dan latihan jasmani dapat memperbaiki inflamasi adiposit. Penelitian dilakukan untuk menganalisa pengaruh pola hidup medis dengan plasebo (PHMP) dibandingkan pola hidup medis dengan metformin (PHMM) terhadap chemerin dan parameter kardiometabolik lainnya selama 12 minggu.Terhadap empat puluh lima subjek simet dilakukan randomized double-blind clinical trial, untuk menentukan kelompok PHMP atau PHMM. Pemeriksaan chemerin dan faktor risiko kardiometabolik lain (Adiponektin, ADMA, hs-CRP, insulin, A1C, HOMA-R, profil lipid, sd-LDL, GDP, GD2jPP, Apo-B, TDS, TDD, BB, LP dan IMT dilakukan pada minggu 0 dan sesudah minggu ke-12. Setelah minggu ke-12 pada kelompok PHMP menunjukan penurunan yang signifikan terhadap chemerin, sd-LDL, GDP, LDL, TDS, TDD, BB, LP, dan IMT. Sedangkan pada kelompok PHMM menunjukan penurunan yang signifikan terhadap chemerin,

adiponektin, sd-LDL, TDD, BB, LP, dan IMT. Perbandingan kedua kelompok setelah minggu ke-12,

pada kelompok PHMM faktor BB, IMT, dan LP yang lebih menurun secara signifikan, sedangkan faktor risiko kardiometabolik lain ADMA,Apo-B, A1C, chemerin, hs-CRP, GD2jPP, dan TDS, menurun tetapi tidak signifikan. Tidak ada korelasi penurunan chemerin dengan penurunan faktor risiko kardiometabolik lain pada kedua kelompok. Simpulan bahwa pola hidup medis dengan metformin selama 12 minggu, lebih menurunkan BB, LP, dan IMT, sedangkan faktor risiko kardiometabolik lain tidak menurun secara signifikan termasuk chemerin.

Kata kunci: Sindroma Metabolik, Faktor Risiko Kardiometabolik, Pola Hidup Medis, Metformin.

INFLUENCE OF LIFE STYLE MODIFICATION WITH PLACEBO COMPARED LIFE STYLE MODIFICATION WITH METFORMIN ON THE CARDIOMETABOLIC PARAMETER

CHEMERIN IN METABOLIC SYNDROME

Abstract

In the Metabolic Syndrome (Mets) inflammatory adipocytes are the most important factor as a cause of cardiometabolic disease. Indeed, adipocytes release a variety of inflammatory adipokines affecting cardiometabolic riks factors, including the newly found chemerin. Lifestyle modifications may improve the adipocytes.This study was conducted to analyze the influence of lifestyle modification with or without metformin for 12 weeks, on cardiometabolic risk factors in Mets. A randomized double blind clinical trial was conducted where 45 subjects with Mets were recruited and randomized into either lifestyle modification group with placebo or life style modification group with metformin. Cardiometabolic risk factors (chemerin, Adiponectin, ADMA, hs-CRP, insulin, A1C, HOMA-R, lipid profile, sd-LDL, fasting and prandial blood sugar, Apo-B, blood pressure, bodyweight, waist circumference and BMI) were examined at week 0 and after week 12. After 12 weeks the group with lifestyle modification with placebo showed a significant reduction in chemerin, as well as in sd-LDL, LDL-C, systolic and diastolic blood pressure, bodyweight, waist circumference and BMI, whereas lifestyle modification with metformin group showed a significant reduction in chemerin, as well as in adiponectin, sd LDL, systolic and diastolic blood pressure, bodyweight, waist circumference and BMI. Comparison of both groups, only differed in the decrease of bodyweight, waist circumference and BMI, which were significantly greater in those with metformin, whereas inADMA, Apo-B, A1C, chemerin, hs-CRP, 2-h post prandial blood sugar, and systolic blood pressure, the decreases were not statistically significant. There is no correlation between the decrease in chemerin and other cardiometabolic risk factors in each group.In conclusion prescribing metformin to patients with Mets on lifestyle modification for 12 weeks decreased further bodyweight, waist circumference and BMI, but not other cardiometabolic factors including chemerin.

Keywords: Metabolic syndrome, Cardiometabolic Risk Factors, Lifestyle

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Sindroma Metabolik (Simet) adalah kumpulan gejala dari berbagai faktor risiko kardiometabolik antara lain obesitas sentral, resistensi insulin (RI), intoleransi glukosa, dislipidemia,non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), dan hipertensi. Peningkatan prevalensi obesitas didunia menyebabkan peningkatan prevalensi simet (Bruce et al, 2009). Menurut World Health Organization (WHO) di beberapa negara prevalensi overweight dan obesitas adalah diatas 1,7 milliar dan 310 juta (Hossain, 2007). Di AS menurut National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) bahwa dari 8.814 orang yang berumur 20-29 dan 60-69 tahun prevalensinya adalah 7% dan 40% (Ford et al, 2002). Di Singapore, menurut Singapore Cardiovascular Cohort Study dari 4.334 orang dengan kriteria International Diabetes

Federation (IDF) dan American Heart Association / National Heart, Lung, and Blood Institute

(AHA/NHLBI)prevalensinya adalah 17,7% dan 26,2%, dimana angka pada etnik India lebih tinggi dibanding etnik Cina dan etnik Melayu (Lee et al, 2007).Kajian dari 500.000 orang Amerika yang berumur antara 50-71 tahun selama 10 tahun terdapat peningkatan mortalitas antara 20-40% pada laki-laki dan perempuan yang overweight, sedangkan padayang obesitas 2-3 kali lipat (Adam et al, 2006). Di Indonesia prevalensi overweight dan obesitas adalah 8,8-10,3% (Riskesdas, 2007) dan di Medandari data survei di Puskesmas adalah 51,0% (Survei Penyakit Degeneratif, 2006). Peningkatan prevalensi obesitas yang dramatis ini merupakan masalah serius karena dapat menyebabkan peningkatan penyakit lain yang berhubungan dengan obesitas.

Beberapa tahun terakhir simet mendapat banyak perhatian. Oleh sebab itu,American Heart Association (AHA) dan National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) membuat cara mendiagnosis dan penanganannyayang up todate untuk para professional. Simet merupakan hubungan langsung antara faktor risiko yang berasal dari kelainan metabolik dengan Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) (NCEP-ATP III, 2002). Faktor risiko metabolik yang sudah dikenal seperti dislipidemia aterogenik, peningkatan tekanan darah (TD) dan glukosa darah bisa menjadi keadaan protrombosis dan proinflamasi. Yang termasuk dislipidemia aterogenik adalah peningkatan trigliserid (TG), apolipoprotein-B (Apo-B), partikel small LDL (sd-LDL), dan penurunan HDL (Grundy et al, 2005).

Etiologi simet belum jelas diketahui, tetapi kemungkinan karena multifaktor autogenetikyang dipicu oleh adiposit viseral, gaya hidup santai, dan asupan diet tinggi kalori yang kemudian berinteraksi dengan faktor lingkungan dan genetik dan selanjutnya menyebabkan RI, obesitas, dan inflamasi kronis (Garber, 2004). Kelebihan energi yang disimpan di adiposit, menyebabkan jumlahnya menjadi meningkat dan membesar sampai berdiameter sekitar sepuluh kali lipat dengan volume seribu kali lipat (Weyer et al, 2000). Jika p

Chemerin adalah adipokin yang baru ditemukan, berfungsi mengatur sistem immun (Roh et al, 2007). Chemerin ini dikenal sebagai tazarotene induced gene 2 (TIG2) dan retinoic acid receptor responder 2 (RARRES2) yang berikatan dengan receptornya (ChemerinR, chemokine like receptor-1, G protein-coupled receptor). Chemerin memengaruhi fosforilasi extracellular signal–regulated kinases 1/2 (ERK 1/2), lipolisis di adiposit dan sell 3T3-L1, merangsang pengeluaran kalsium, mencegah akumulasi cAMP (Roh et al, 2007), mengatur metabolisme adipogenesis dan homeostasis pada manusia dan tikus (Goralski et al,2007), dan melalui reseptornya (chemokine-like receptor-1)membantu makrofag sebagai chemoattractant (Zabel et al, 2006). Secara invitro, chemerin dapat menyebabkan RI di sel otot skeletal yaitu di tingkat Insulin receptor substrate-1 (IRS-1), protein kinases-B (PKB), Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)pada waktu fosforilasi dan ambilan glukosa (Sell et al, 2009).Ada beberapa penelitian yang menghubungkan chemerin dengan komponen simet antara lainberkorelasi positifdengan indeks massa tubuh (IMT), lingkar pinggang (LP), TD, TG,LDL, dan RI, tetapi berkorelasi negatif dengan HDL dan adiponektin (Bozaoglu et al, 2009). Secara invivo, pada perempuan Policystic ovarial syndrome (PCOS) chemerin meningkat di serum (p<0,01), subkutan (p<0,05), dan omentum (p<0,01) (Saremi et al, 2010). Chemerin dapat menurun dengan pemberian metformin selama enam bulan (p<0,01) (Tan et al, 2009) dan latihan jasmani selama 12 minggu (p=0,02) (Saremi et al, 2010). Berdasarkan data diatas dapat disimpulkan bahwa chemerin memunyai peranan penting terhadap infltrasi makrofag ke adiposit, inflamasi, dan RI (Bozaoglu et al, 2009).

embesaran adiposit ini tidak dapat dikompensasi dengan angiogenesis,maka akan terjadi penurunan aliran darah, gangguan perfusi dan klirens TG sehingga adiposit mengalami hipoksia (Trayhurn et al, 2008). Selanjutnya adiposit mengalami inflamasi dan mengeluarkan faktor angiogenik atau adipokin, antara lain chemerin dan C-reaktive protein (CRP), sedangkan adiponektin menurun (Bell et al, 2008).

C-reactive protein (CRP) adalah penanda peradangan nonspesifik yang terlibat dalam patogenesis penyakit kronis antara lain penyakit jantung, diabetes, dan kanker. Dari beberapa kajian terdahulu disebutkan bahwa CRP berhubungan dengan komponen simet antara

lain IMT, LP, dan rasio pinggang-pinggul (RPP) (Ouchi et al, 2003). Plasma CRP dapat digunakan untuk memprediksi penyakit masa depan seperti infark miokard (MI) dan strok (Lange et al,2006). Sebagai contoh, dengan CRP>3 mg/dl risiko mengalami penyakit

kardiovaskular (PKV) meningkat 2 kali lipat dari pada CRP<1 mg/L (Scirica, 2006).Namun adajuga kajian lain yang membuktikan bahwa CRP yang tinggi memunyai risiko yang lebih rendah.Karenanya, dipertanyakan apakah nilai CRP dapat digunakan untuk memprediksi risiko PKV (Danesh et al, 2004) dan apakah BB dapat menurunkan CRP (

Adiponektin adalah adipokin yang terdapat di protein plasma dalam jumlah besar (1–17 μg/ml) dan jumlahnya berbanding terbalik dengan IMT. Adipokin ini berkemampuan sebagai antidiabetik karena memiliki efek insulin-mimetic, insulin-sensitizing actions, anti inflamasi, dan anti aterosklerosis (Kadowaki dan Yamauchi, 2005). Sebahagian peneliti menyatakan bahwa latihan jasmani yang sedang, berat atau aerob meningkatkan adiponektin, tetapi peneliti lain tidak menyebabkan kenaikan adiponektin (Simpson et al, 2008).

Selvin et al, 2007).

Plasma asymmetric dimethyl-arginine (ADMA)dapat meningkat pada subjek dengan kelainan metabolik ateroslerosis dan disfungsi endotel seperti gagal ginjal (Al Banchaabouchi et al, 2000). Peningkatan ADMA ini menyebabkan monosit lebih adhesif terhadap sel endotel (Chan et al, 2000), output jantung menjadi lebih rendah serta resistensi vaskular meningkat (Yeni-Komshian et al, 2000), dan sintesis plasma Nitric oxide (NO) menurun. Fungsi NO endotel adalah mengatur vasodilatasi vaskuler, mengaktifkan platelet, adhesi leukosit dan aterosklerosis. Keadaan disfungsi vasodilatasi dari endotel yang terjadi di koroner

(Schachinger et al, 2000) atau di pembuluh darah perifer (Heitzer et al, 2001) bisa terjadi akibat semua risiko aterosklerosis seperti diabetes melitus, hipertensi dan merokok kronis (Joannides et al, 1995).

Untuk mendiagnosissimet beberapa organisasi seperti World Health Organization (WHO, 1998),European Group for

Study of Insulin Resistance (EGIR, 1999), National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult

Treatment Panel III (NCEP-ATP III, 2001),American Association of Clinical Endocrinologist (AACE, 2003), dan yang terakhir International Diabetes Federation (IDF, 2005) membuat kriteria yang sederhana untuk digunakan di klinik. Kriteria IDF menggunakan unsur lingkar pinggang(LP) karena berhubungan kuat dengan RI dibanding cara lain jika tidak memungkinkan melakukan pemeriksaan laboratorium (Grundy et al, 2005). Sebenarnya

Tujuan utama penanganan Simet adalah menurunkan risiko penyakit aterosklerotik, dengan cara memodifikasi pola hidup terhadap obesitas, inaktifitas, dan diet aterogenik (Grundy et al, 2005). Pengobatan obesitas bersifat individual, bergantung pada usia, jenis kelamin, derajat obesitas, risiko kesehatan, kelainan

cara menentukan fat viseral yang tepat adalah dengan computerized tomography (CT) dan magnetic resonance imaging (MRI), tetapi caraini mahal, tidak praktis dan memerlukan laboratorium yang intensifjika digunakan di klinik dan untuk penelitian. Karenanya digunakan cara lain yang lebih mudah yaitu dengan mengukur LP (NIH, 1998). IMT membunyai keterbatasan karena tidak menggambarkan distribusi fat tubuh (NIH, 1998). Untuk orang Asia termasuk Indonesia lebih cocok menggunakan kriteria IDF 2005 karena LP-nya besar walaupun kelihatan tidak obesitas.

metabolik, dan perilaku kejiwaan. Sebelum pengobatan haruslah ditentukan terlebih dahulu tujuan yang realistik, bahwa menurunkan BB 5-15% dapat me nurunkan risiko kesehatan secara signifikan. Jika tidak realistik penurunan BB akan gagal (Hainer et al, 2008). Dari kajian terdahulu diketahui bahwamenurunkan BB obesitas dengan cara mengurangi kalori dan latihan jasmani dapat mengurangi stres oksidatif, RI, dan memperbaiki vasodilatasi endotel (Sciacqua et al, 2003). Keseimbangan energi negatif dilakukan terhadap diet aterogenik untuk menurunkan fat viseral agar tubuh lebih sesuai/ramping, memperbaiki risiko kesehatan, mengurangi komplikasi, memperbaiki kwalitas hidup, dan menurunkan angka kematian (Grundy et al, 2005).Ada berbagai macam diet untuk menurunkan BB, tetapi hanya sedikit peneliti yang merekomendasikan satu diet untuk keseluruhannya. Perbandingan 4 diet dari Atkins (rendah karbohidrat), Zone (tinggi protein dan rendah karbohidrat), Ornish (sangat rendah fat), dan Weight Watchers, ternyata tidak berbeda secara signifikan dalam menurunkan BB selama setahun (Dansinger et al, 2005). Ada juga peneliti lain yang menunjukan bahwa untuk menurunkan BB yang lebih besar dilakukan diet rendah karbohidrat selama tiga bulan, tetapi setelah satu tahun hasilnya ternyatatidak berbeda signifikan (Foster et al, 2003). Karena itu, untuk mendukung hipotesis bahwa diet tinggi proteindapat menyebabkan penurunan BB yang lebih besar masih memerlukan penelitian (Due et al, 2004). Indeks glikemik yang rendah juga memunyai pengaruh terhadap penurunan BB (Slabber et al, 1994). Cara lain untuk menurunkan BB adalah dengan mengurangi kandungan fat. Dari The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial secara random terhadap 19.541 perempuan dengan diet rendah fat, banyak buah-buahan, sayuran dan biji-bijian, memunyai korelasi yang signifikan menurunkan BB dibandingkan dengan 29.294 perempuan kontrol (Howard et al, 2006). Komposisi diet yang dianjurkan untuk pengobatan obesitas adalah fat<30%, karbohidrat 55% dan protein 25% dari asupan makanan harian, dandisertai tinggi serat (25 g/hari) (Hainer et al, 2008). Dari Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (Perkeni)persentase karbohidrat, fat, dan protein adalah 60-65%, 15-20% dan 10-15% (Perkeni, 2011). Alternatif lain yang dapat digunakan dan lebih praktis adalah dengan cara pengaturan Glucose, Uric acid, Lipid, Obesity, Hypertensive, Cigarette, Inactivities, Sleep, Alcohol, Regular Check-Up (GULOH-CISAR) (Tjokroprawiro, 2010).The Da Qing and Diabetes Study adalah yang pertama melakukan penelitian untuk mengevaluasi peranan pola hidup medis (PHM) terhadap pencegahan DM Tipe 2. Dari 577 orang dengan gangguan toleransi glukosa setelah dirandomisasi dan diikuti selama 6 tahun, kejadian DM tipe 2 pada kelompok kontrol, diet atau latihan jasmani saja adalah 68%, 44%, dan 41%; sedangkan kombinasi latihan jasmani dengan diet adalah 46%. Demikian juga data dari dua randomized controlled trials: The Finnish Diabetes Prevention Study dan the U.S. Diabetes Prevention Program (DPP), bahwa dengan menurunkan berat badan sekurang-kurangya 5%, insiden diabetes dari kelompok intervensi dan kontrol adalah 11% dan 23% (Tuomilehtoet al, 2001). Kajian DPP selama 2,8 tahun, insiden diabetes pada kelompok plasebo, metformin dan PHM adalah 11;

7,8; dan 4,8 kasus/100 orang setiap tahun (DPP, 2002).Data ini memberikan informasi bahwa latihan jasmani, diet atau PHM efektif mencegah diabetes walaupun efeknya tidak additif (Pan et al, 1997).

Orlistat dan sibutramine adalah obat yang direkomendasi oleh Food and Drug Administration (FDA) untuk pengobatan overweight dan obesitas dalam jangka waktu lama (NIH, 2000). Namun, Orlistat memunyai efek samping terhadap saluran cerna (Miller et al, 1997) dan Sibutramine tidak digunakan lagi karena dapat menyebabkan kenaikan TD dan denyut nadi dan selanjutnya dapat meningkatkan risiko kardiovaskular (Li et al, 2005). Karena keterbatasannya, diperlukan penelitian obat alternatif lain. Metformin adalah biguanid yang secara luas digunakan untuk pengobatan DM Tipe 2, untuk menambah penurunan BB (Bailey, 1992), dan merupakan obat pilihan lain untuk overweight dan obesitas diluar yang sudah disetujui oleh FDA (Anderson et al, 2002). Ada minimal 60 efek lain metformin terhadap kardiovaskular (Tjokroprawiro, 2011) dan secara garis besar efek pleiotropik metformin menurunkan risiko penyakit kardiovaskular terdiri dari 2 hal. Yang pertama adalah memperbaiki sensitivitas insulin, fibrinolisis, hemorreologi, nutrisi kapiler dan post iskemik dan yang kedua adalah menurunkan hipertrigliseridemia,advanced glicelated endproduct (AGE), stress oksidatif,fibrin cross-linked dan neovaskularisasi. Pengobatan metformin juga mampu menurunkan serum chemerin dari perempuanPCOS (Tan et al, 2009). Penelitian efek metformin terhadap overweight atau obesitas dari orang dewasa atau remaja tanpa diabetes memunyai harapan, karena telah ditunjukkan oleh penelitian sebelumnya(Desilets et al, 2008).

Latihan jasmani merupakan bahagian integral dalam penanggulangan obesitas dan penyakit penyertanya. Latihan jasmani tidak saja meningkatkan pengeluaran energi dan menurunkan fat, tetapi juga mencegah penurunan massa tubuh untuk yang kurus, memperbaiki kebugaran kardiorespirasi, menurunkan risiko kardiometabolik, dan meningkatkan kepercayaan diri. Latihan jasmani aerob akan memperbaiki aliran oksigen ke otot, menyebabkan peningkatan penggunaan sejumlah besar simpanan fat (glikogen) dan meningkatkan sensitivitas insulin. Latihan jasmani yang disarankan adalah jenis yang sedang, dilakukan selama 30 menit dalam 5 hari/minggu.Dengan latihan jasmani tersebut BB akan menurun 0,5 kg/bulan. Untuk mengoptimalkan penurunan BB, latihan jasmani dapat ditingkatkan sampai 60 menit selama 5 hari dalam seminggu. Latihan jasmani yang dapat dilakukan seperti berjalan, bersepeda atau naik tangga (Wing, 1999). Intensitas latihan jasmani yang dianjurkan untuk seseorang bervariasi antara 60-80 persen dari denjut nadi maksimum atau 70 persen kapasitas oksigen maksimum (VO2 max) (NIH, 1998).Penurunan BB bermanfaat untuk seluruh komponen simet termasuk terhadap adiposit, dislipidemia, hipertensi, RI, dan hiperglikemia (Pasanisi et al, 2001). PHM yang sederhana dapat menurunkan prevalensi simet (Ilanne-Parikka et al, 2008), menurunkan gula darah puasa (GDP), insulin,

dan A1C secara signifikan dibanding kelompok kontrol (Wing et al, 1987). Sebaliknya, Diabetes Prevention Programe (DPP) intervensi pola hidup yang intensif dapat menurunkan 41% kejadian simet (Orchard et al, 2005).

Berdasarkan data di atas peneliti ingin menganalisis bagaimana peranan PHM dengan plasebo dibandingkan PHM dengan metformin terhadap parameter chemerin dan parameter faktor risiko kardiometabolik lain, yaitu Adiponektin, ADMA, hs-CRP, insulin, A1C, Homeostasis model assesment-resistance (HOMA-R), profil lipid, sd-LDL, gula darah puasa (GDP), gula darah 2 jam postprandial (GD2jPP), Apo-B, BB, LP, dan IMT, tekanan darah sistol (TDS) dan tekanan darah diastol (TDD) dari simet.

1.2 Perumusan Masalah

Berdasarkan uraian masalah di atas, dapat dirumuskan pertanyaan sebagai berikut:

1.2.1 Apakah pola hidup medis dengan plasebo (PHMP) selama 12 minggu pada simet dapat

memperbaiki parameter chemerin dan parameter faktor risiko kardiometabolik lain, yaitu Adiponektin, ADMA, hs-CRP, insulin, A1C, HOMA-R, profil lipid, sd-LDL, GDP, GD2jPP, Apo-B, BB, LP, IMT, TDS dan TDD.

1.2.2 Apakah pola hidup medis dengan metformin (PHMM) selama 12 minggu pada simet lebih

memperbaiki parameter chemerin dan parameter faktor risiko kardiometabolik lain, yaituAdiponektin, ADMA, hs-CRP, insulin, A1C, HOMA-R, profil lipid, sd-LDL, GDP, GD2jPP, Apo-B, BB, LP,IMT, TDS dan TDD.

1.3 Tujuan penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Untuk mengetahui peranan PHM terhadap faktor risiko kardiometabolik dari simet. 1.3.2 Tujuan khusus

a) Untuk mengetahui pengaruh PHMP selama 12 minggu pada simet terhadap parameter chemerin dan

parameter faktor risiko kardiometabolik lain,yaituAdiponektin, ADMA, hs-CRP, insulin, A1C, HOMA-R, profil lipid, sd-LDL, GDP, GD2jPP, Apo-B, BB, LP,IMT, TDS dan TDD.

b) Untuk mengetahui pengaruh PHMM selama 12 minggu pada simet terhadap parameter Chemerin dan

parameter faktor risiko kardiometabolik lain,yaituAdiponektin, ADMA, hs-CRP, insulin, A1C, HOMA-R, profil lipid, sd-LDL, GDP, GD2jPP, Apo-B, BB, LP, IMT, TDS dan TDD.

1.4 Manfaat penelitian

1.4.1 Bidang Penelitian

Untuk menambah pengetahuan seberapa besar pengaruh PHMP dan PHMM selama 12 minggu pada simet terhadap parameter chemerin dan parameter faktor risiko kardiometabolik lain, yaituAdiponektin, ADMA, hs-CRP, insulin, A1C, HOMA-R, profil lipid, sd-LDL, GDP, GD2jPP, Apo-B, BB, LP, IMT, TDS dan TDD.

1.4.2 Bidang Pendidikan

Membuka pemikiran dan penelitian lebih lanjut mengenai bagaimana patofisiologi biomolekuler, perubahan yang terjadi diadiposit, dan komplikasi ke target organ padasimet, untuk dapat memberi rekomendasi dalam pencegahan dan pengobatan penyakit kardiometabolik.

1.4.3 Bidang Pelayanan masyarakat

a) Dapat digunakan untuk memberikan penyuluhan kepada masyarakat bahwa salah satu cara untuk

menghindari panyakit kardiometabolik adalah dengan melaksanakan PHM yang terdiri dari diet dan latihan jasmani.

b) Menginformasikan bahwa program PHM lebih ekonomis dan efisien dibandingkan pengobatan

komplikasi kardiometabolik akibat simet.

c) Menginformasikan bahwa kegiatan PHM dapat dilakukan secara massal dan dilembagakan di

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Sindroma Metabolik (Simet) 2.1.1 Definisi

Simet adalah kombinasi dari berbagai risiko kardiometabolik antara lain obesitas sentral, RI, intoleransi glukosa, dislipidemia, NAFLD dan hipertensi (Bruce et al, 2009). Reaven (1988) mengemukakan bahwa RI adalah penyebab intoleransi glukosa, hiperinsulinemia, peningkatan VLDL, penurunan HDL, dan hipertensi. Baru dua puluh tahun kemudian sindroma RI ini disebut menjadi simet. Karena itu, simet adalah kombinasi risiko PKV termasuk obesitas (terutama obesitas sentral), intoleransi glukosa dan RI, dislipidemia (hipertrigliseridemia), peningkatan ALB, penurunan HDL, hipertensi, PCOS, keadaan proinflamasi, stres oksidatif, dan NAFLD. Sebagai keadaan multi komponen, simet meningkatkan dua kali lipat risiko PKV (Grundy et al, 2005), dan di masa mendatang merupakan “Time Bomb Disease” (Tjokroprawiro, 2008).Faktor risiko simet yang dominan adalah obesitas sentral, RI, inaktifitas fisik, usia dan ketidakseimbangan hormon. Sedangkan diet yang aterogenik akan meningkatkan PKV (Grundy et al, 2005). Simet disebut juga sindroma RI, yaitu seseorang yang mempunyai kelainan metabolik multipel yang berhubungan dengan penyakit kardiovaskular.Sejak diperkenalkan oleh Reaven tahun 1998, telah dilakukan sejumlah penelitian tentang patofisiologi, epidemiologi, prognostik dan strategi pengobatannya (Gami et al 2007).

Definisi Simet tidak ada yang definitif dan kebanyakan menggunakan kriteria dari World Health Organization (WHO)(WHO, 1999), European group for the study of Insulin Resistance (EGIR) (Balkau et al, 1999), National Cholesterol Education Programme Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III, 2001), American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) (Bloomgarden, 2003) dan yang terakhir dari International Diabetes Federation (IDF) (Alberti et al, 2005) (tabel 2.1 dan 2.2).

Tabel 2.1 Kriteria Definisi Sidroma Metabolik (WHO, EGIR, NCEP-ATP III, AACE)

WHO, 1998 (Alberti, 1998)

EGIR, 1999 (Balkau, 1999)

NCEP-ATP III (NCEP-ATP III, 2001)

AACE, 2003 (Bloomgarden, 2003) High insulin levels, IFG or

IGT, and two of the following:

Abdominal obesity

Top 25% of the fasting insulin values among nondiabetic individuals and two of the following:

WC:≥94 cm for men,

Three or more of the

following:

WC: >40 inches for men, >35 inches for women

IGT and two or more of the

following:

WHR>0.9 BMI ≥30 kg/m2 WC >37 inches

Lipid panel with:

triglycerides>150 mg/dl, HDL-C<35 mg/dl

BP>140/90 mm Hg

≥80 cm for women

Triglycerides ≥2.0 mmol /l

HDLC<1.0 mg/dl

BP ≥140/90 mm Hg or antihypertensive medication

Fasting glucose≥6.1mmol /l

Triglycerides ≥150 mg/dl

HDL-C: <40 mg/dl for men, <50 mg/dl for women

BP ≥130/85 mm Hg FPG ≥110 mg/dl

HDL-C: <40 mg/ l for men, <50 mg/dl for women

BP ≥130/85 m Hg

Tabel 2.2 Definisi Sindroma Metabolik dari IDF 2005 (Summarized: Tjokroprawiro 2005-2010)

Semua definisi simetmemunyai gambaran umum yang sama, tetapi ada beberapa parameter yang berbeda,

sebagai contoh WHO dan EGIR memerlukan pengukuran RI, tes toleransi glukosa oral (TTGO), dan

hyperinsulinaemic–euglycaemic clamp. Cara ini memerlukan laboratorium secara intensifjika digunakan untuk penelitian. Berbeda dengan definisi ATP III yang lebih dapat diterima diklinik rawat jalan (Ritchie et al, 2007).Untuk masyarakat Indonesia lebih cocok menggunakan kriteria IDF 2005 karena LP-nya

besar walaupun kelihatan tidak obesitas.

Perobahan pola hidup yang berhubungan dengan penyakit simetterdiri dari Stage O: pola hidup sehat; Stage 1: pola hidup tidak sehat; Stage 2: obesitas sentral; Stage 3: Simet; prediabetes; obesitas pada remaja; dan Stage 4: penyakit jantung kardiovaskular; DM Tipe 2; strok; dan lain-lain (gambar 2.1).

Gambar 2.1Lifestyle Related Disease and the Staging of Obesity (Illustrated: Tjokroprawiro 2005-2010)

2.1.2 Prevalensi Simet

Prevalensi simet bergantung kepada definisi yang digunakan, suku dan kebangsaan. Prevalensi simet di AS menurut National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) dari 8.814 orang yang

berumur 20-29 dan 60-69 tahun adalah 7% dan 40% (Ford et al, 2002). Sebaliknyadari Singapore

Cardiovascular Cohort Study dengan kriteria IDF dan AHA/NHLBI dari 4.334 orang adalah 17,7% dan 26,2%. Kajian ini juga menunjukan bahwa angka pada etnik India lebih tinggi dari angka untuk etnik Cina dan etnik Melayu (Lee et al, 2007).

2.1.3 Patofisiologi

Di seluruh dunia dalam dua dekade terakhir, terjadi peningkatan simet yang besar, tetapi patogenesisnya masih diperdebatkan apakah simet termasuk sindroma atau independen sebagai faktor risiko PKV (Kahn et al, 2005). Menurut Zimmet et al (2001) secara global simet berhubungan dengan epidemi obesitas dan

diabetes maka dinamakan “diabesity” (Grundy et al, 2004). Patofisiologi simet dipengaruhi oleh beberapa faktor antara lain RI, obesitas, hipertensi, peranan endoplasmic reticulum (ER), genetik, resistensi leptin, disfungsi sel-β dan endotel, overweight, aktivitas simpatis, penurunan respon serotonergik, sistem andocannabinoid, danfetus.

a) Resistensi Insulin (RI)

Berdasarkan konsep lama, insulin adalah molekul pleiotropik berpengaruh terhadap ambilan asam amino, sintesis protein, proteolitik, adiposit, lipolisis, trigliserid, lipoprotein lipase, VLDL, sekresi TG, ambilan glukosa, sintesis glikogen hati, dan produksi glukosa endogen (Pacini, 2006). Seseorang dinyatakan mengalami RI apabila ada gangguan metabolisme glukosa, respon abnormal terhadap tes toleransi glukosa, dan penurunan insulin dalam menghambat produksi

glukosa endogen secara euglycemic clamp technique. K

b)

arakteristik kelainan ini terdapat

padaoverweight atau obesitas (Bravata et al, 2004), sedentari (Mayer-Daviseralal et al,

1998),mengkonsumsi diet tinggi fat jenuh atau total (Vessby et al, 2001).

Obesitas sebagai "Motor Penggerak" RI

c)

Peningkatan prevalensi obesitas diseluruh dunia kemungkinan adalah penyebab peningkatan terjadinya RI, simet, PJK, dan DM Tipe 2 (Ginsberg, 2000). Secara khusus, kombinasi antara obesitas, fisik inaktif, dan mengkonsumsi diet aterogenik dipercaya menyebabkan RI (Grundy et al, 2005). Permulaan RI adalah normoglisemia dengan sedikit peningkatan massa sel-β dan / atau peningkatan sekresi insulin (Weir et al, 2007). Sebagai faktor dominan dalam proses ini adalah glukosa (Terauchi et al, 2007) dan faktor genetik (Goodarzi et al, 2007). Namun, setelah menjadi DM Tipe 2 terjadi penurunan kapasitas sekresi insulin dan pengurangan massa sel-β (Wajchenberg, 2007). Jika peningkatan fungsi dan massa sel-β berhasil dalam jangka waktu lama menghadapi obesitas dan RI, DM Tipe 2 dapat dicegahmeskipun sebagai konsekuensi terjadi hiperinsulinemia.

RI di adiposit

Secara khusus, pembesaran adiposit menghasilkan peningkatan asam fat bebas (ALB) (Randle et al, 1963). Dalam kondisi normal, insulin mampu menghambat lipolisis di adiposit. Namun, pada keadaan RI insulin tidak mampu menekan lipolisis tersebut, dan terjadi peningkatan pelepasan ALB ke plasma (Eckel et al, 2005). Proses ini diatur oleh hormon sensitive lipase (HSL) (Kraemer-Shen, 2002), tetapiada bukti terbaru menunjukkan bahwa peranan adiposit adalah 95% dan HSL hanya sebagai faktor tambahan (Schweiger et al, 2006). Adiposit viseral lebih sensitif terhadap rangsangan lipolisis katekolamin dibanding adiposit subkutan (Large-Arner, 1998), dan

aliran venanyadari adiposit viseral menuju ke sistem portal secara langsung (Arner, 1998). Akibatnya, hati menerima ALB yang berlebihan dan mengakibatkan insulin menjadi resisten (teori Portal) (Bergman et al, 2007). RI di hati menyebabkan kerja insulin menjadi terganggu

(Bergman et al, 2007), kemudian terjadi peningkatan pengeluaran glukosa, sintesis sitokin

proinflamasi, gangguan metabolisme lipoprotein (Gonzalez-Baro, 2007), danpeningkatan

degradasi apo-B (Ginsberg et al, 2005). Selain itu, sekresi insulin yang meningkat

(hiperinsulinemia) menyebabkan peningkatan reabsorpsi natriumdiginjal, peningkatan aktivitas sistem saraf simpatik, akibatnya terjadi hipertensi (Lewis et al, 1996). Hipertrigliseridemia biasanya terkait dengan penurunan HDL dan perpindahan cholesteryl ester dari inti triglyceride-rich lipoproteins ke HDL yang dikatalisasi oleh enzim cholesteryl ester transfer protein (CETP)(Murakami et al, 1995). Cara lain adiposit berkontribusi terhadap patofisiologi simet adalah melalui pelepasan sitokin proinflamasi yang berlebihan seperti plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), ALB, leptin, resistin, dan penurunan adiponektin (Gustafson et al, 2007)

d)

. Sebagai signal efferent, adiposit mengeluarkan berbagai reseptor hormon tradisional seperti insulin, glukagon, glukokortikoid, tiroid dan katekolamin. Adiposit juga mengoordinasikan berbagai proses metabolik termasuk metabolisme energi dan fungsi neuroendokrin (Carr et al, 2004). Adiposit viseral terutama di omentum dan mesenterium yang dialiri oleh Vena porta memunyai keunikan karena lipolitiknya lebih tinggi dari pada adiposit lain (Benthem et al, 1999).

RI pada Otot

e)

Di otot, peningkatan ALB plasma mengganggu siklus antara glukosa dan asam fat. Ada juga hipotesis yang menyatakan bahwa akumulasi trigliserid di otot rangka memunyai peranan langsung terhadap etiologi RI dan tingkat sensitivitas insulin(Randle et al, 1963).

Hipertensi dan RI

Ada beberapa mekanisme yang menghubungkan RI dengan hipertensi (Ferrannini etal,1987).

Pertama, pemberian insulin secara intravena menyebabkan peningkatan reabsorpsi natrium di ginjal (DeFronzo et al, 1975), sedangkan pemberian asam fat secara intravena di Vena porta menyebabkan vasokonstriksi relatif dan aktivasi sistem saraf simpatik,selanjutnya menyebabkan kenaikan TD pada hewan percobaan (Tripathy et al, 2003). Kedua, RI juga meningkatkan aktivitas sistem saraf simpatik (Anderson et al, 1991) melalui mekanisme peningkatan angiotensinogen, karena adiposit merupakan sumbernya (Kim et al, 2006) kemudian terjadi hiperaldosteronisme (Vogtet al, 2007).

f) Peranan Endoplasmic Reticulum (ER)

ER bertanggung jawab menjaga dan menyalurkan suatu protein. Pada keadaan stres ER terjadi penumpukan protein di lumen (Iwawaki et al, 2004),peningkatan aktivitas c-Jun N-terminalkinase

g)

(Saiki et al, 2007), fosforilasi serin di IRS-1 dan selanjutnya menyebabkan RI dan Simet (Polotsky, 2007).

Ada bukti walaupun lemah, bahwa genetik berhubungan dengan simet. Beberapa review menyatakan bahwa predisposisi menjadi simet terjadi akibat dari gen multipel atau gen spesifik tertentu seperti 11-hydroxysteroid dehydrogenase, adiponektin,dan 3-adrenergic receptor (Draper et al, 2002). Pada tahun 1962 diperkenalkan gen thrifty, yaitu seseorang yang hidup pada lingkungan dengan ketersediaan makanan tidak teratur/cukup, menggunakan kelebihan simpanan energi secara maksimal untuk kelangsungan hidupnya (Neel, 1999). Kajian dari 163 penduduk yang memunyai risiko tinggi obesitas, DM Tipe 2, dan dislipidemia di Yucatan Mexico, terdapat gen insulin yang berhubungan dengan simet (Sanchez-Corona et al, 2004). Dari Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) diperoleh hubungan sensitivitas, disposisi, dan respon insulin terhadap glukosa di kromosom 11 dan 12 secara signifikan (Rich et al, 2004). Dari Oman Family Studydiperoleh bahwa BB, IMT, dan HDL dipengaruhi oleh genetik, sedangkan RI, obesitas sentral, TDD dan TG dipengaruhi oleh faktor lingkungan (Bayoumi et al, 2007).

Faktor Genetik

h) Resistensi Leptin

Hiperleptinemia dan resistensi leptin dapat mengatur sensitivitas insulin (Leyva et al, 1998). Kajian dari beberapa populasi mengindikasikan bahwa hiperleptinemia merupakan komponen tambahan dari simet atau sindroma yang belum diketahui (Zimmet et al,1996). Peningkatan sirkulasi leptin sebagai penanda resistensi leptin sering terdapat pada obesitas. Pada manusia keadaan ini tidak tergantung pada RI (Mantzoros et al, 1998) dan PKV Soderberg et al, 1999).

i) Disfungsi Sel-β

Gangguan awal pengeluaran insulin diduga terjadi sejak lahir, sedangkan usia, sedentari, lingkungan, dan makanan yang tinggi kalori sebagai penyebab tubuh menjadi gemuk terutama di viseral. Gangguan sekresi dan penurunan sensitivitas insulin juga menurunkan signal ke susunan syaraf pusat (SSP) untuk meregulasi BB. Karena itu, disfungsi sel-β merupakan prediktor risiko PKV dibanding sirkulasi insulin (gambar 2.2)

Gambar 2.2 Patofisiologi Simet dan RI Keterangan

ALB dilepaskan dalam jumlah besar oleh adiposit yang membesar. ALB meningkatkan produksi glukosa, trigliserid dan sekresi VLDL dari hati. Kelainan dari lipid/lipoprotein bisa menyebabkan penurunan HDL dan meningkatkan LDL. Selain itu, ALB juga menurunkan sensitivitas insulin di otot dengan cara mencegah ambilan glukosa oleh insulin. Kelainan lainnya adalah penurunan pembentukan glikogen dan penumpukan lipid. Peningkatan sirkulasi glukosa dan ALB akan meningkatkan sekresi insulin atau hiperinsulinemia, meningkatkan reabsorbsi natrium dan aktivitas susunan syaraf,kemudian menyebabkan hipertensi.Peningkatan RI menyebabkan efek parakrin proinflamasi yang menghasilkan IL-6 dan TNF-α, akibatnya terjadi peningkatan lipolisis, ALB, IL-6, glukosa hati,dan sitokin. Sitokin dan ALB juga meningkatkan produksi PAI-1 dan protrombotik, sedangkan adiponektin menurun (Eckel et al, 2005).

Nitric oxide (NO) endotel memunyai peranan penting dalam mengatur vaskuler, aktivitas platelet, adhesi leukosit, dan aterosklerosis. Semua risiko aterosklerosis di koroner (Schachinger et al, 2000) atau di perifer (Heitzer et al, 2001) seperti diabetes melitus, hipertensi dan merokok kronis berhubungan dengan disfungsi vasodilatasiendotel (Joannides et al, 1995). Untuk menguji hipotesis bahwa obesitas/RI mengganggu vasodilatasi endotel adalah dengan mempelajari efek aliran darah ke kaki setelah pemberian metacholine intrafemoral (Endotelium-dependent) atau natrium nitroprusside (Endotelium-in(Endotelium-dependent), kemudian dilakukan euglycemic hiperinsulinemia(Steinberg et al, 1996). Hasil dari penelitian tersebut menunjukan bahwa obesitas/RI berhubungan dengan gangguan vasodilatasi endotel. Data tersebut juga menggarisbawahi peranan NO endotel sebagai mekanisme potensial yang bertanggung jawab menghubungkan insulin dengan vasodilatasi. NO otot dihasilkan oleh endotel vaskular (Enos) (Singh dan Evans, 1997) dan miosit (nNOS) (Knowles dan Moncada, 1992). Insulin mengaktifkan sinyal di sel endotel secara langsung,melalui insulin receptor substrate-1 (IRS-1),phosphatidylinositol 3-kinase, protein kinase-B,dan fosforilasi (Zeng et

al, 2000), kemudian meningkatkan produksi cyclic guanosine monophosphate (cGMP) dan merangsang sintesis NO (Bergandi et al,

2003)

Plasma asymmetric dimethyl-arginine (ADMA) meningkat pada subjek sehat dengan kelainan metabolik ateroslerotik dan disfungsi endotel seperti gagal ginjal (Al Banchaabouchi et al, 2000),hipertensi essensial (Surdacki et al, 1999), diabetes (Abbasi et al, 2001), RI (Stuhlinger et al, 2002), dan hipertrigliseridemia (Lundman et al, 2001). Monosit dari pasien yang tinggi ADMA cendrung lebih adhesif terhadap sel endotel (Chan et al, 2000). Telah

.

diteliti efek ADMA denganmemberikan dosis 3 mg sampai dosis maksimum 250 mg, secara intravena, invivo,

plasebo-kontrol, dan double-blind, terhadap kardiovaskular dari sukarelawan sehat. Hasilnya secara signifikan terjadi penurunan denyut dan output jantung

sebesar 9,2% dan 14,8%, serta meningkatkan TD sistemik (Achan et al, 2003). Jika sel otot vaskular dan endotel manusia di rendam didalam glukosa dengan konsentrasi 25,5 mmol/l selama 48 jam, akan menyebabkan konsentrasi ADMA meningkat di sel supernatan, disertai penurunan enzim dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH) dan cGMP (Lin et al, 2002). Pengobatan dengan rosiglitazon, metformin, atau dikombinasi dengan sulfonilurea terhadap pasien DM Tipe 2 yang tidak terkontrol, akan meningkatkan sensitivitas insulin dan mengurangi konsentrasi ADMA plasma

(

k) Overweight dan Aktivitas Simpatis Asagami et al, 2002).

Faktor lingkungan seperti stress, masalah sosial, dan depresi akan meningkatkan sekresi kortisol

melalui axis hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA).Telah dilakukan pemeriksaan secara random

terhadap populasi usia pertengahan, bahwa overweight, aktivitas simpatis dan rangsangan hipotalamus dapat menyebabkan simet (RI, obesitas sentral, dislipidemia, dan hipertensi) selanjutnya menjadi DM Tipe 2 (Bjorntorp et al, 1999). Hipotesis lain yang dapat diterima adalah bahwa pemberian asam amino rantai panjang secara intra vena ke hati akan mengaktifkan axis HPA dan simpatis (Benthem et al, 1999), peningkatan denyut nadi kemudian menjadi simet (Stern et al, 1992). Dari data tersebut membuktikan bahwa ketidakseimbangan susunan syaraf otonom (SSO) dapat menyebabkan DM Tipe 2, dislipidemia, hipertensi dan obesitas viseral (Buijs et al, 2006).

Dasar mekanisme serotonergik adalah hubungan antara gangguan efektif (contoh depresi mayor) dan risiko kardiovaskular (Escolar et al, 2005). Dari pemeriksaan terhadap 270 partisipan diketahui bahwa prolaktin yang rendah berhubungan secara signifikan dengan IMT, TG, glukosa, insulin, peninggian TDS dan TDD, RI, dan inaktivitas (Muldoonet al, 2004).

m) Overaktivitas Sistem Andocannabinoid

Karakteristik sistem andocanabinoid adalah sistem yang mengatur homeostasis energi, metabolisme fat dan glukosa, semuanya memunyai efek terhadap risiko kardiometabolik (Pagotto et al, 2006). Signal sistem andocanabinoid terdapat di beberapa tempat termasuk di adiposit, hati, saluran cerna selanjutnya ke sentral otak (hipotalamus, forebrain dan brainstem) (Di Marzo et al, 2005). Aktivasi

sistem andocanabinoiddapat menyebabkan peningkatan BB, lipogenesis, RI, dislipidemia, dan

gangguan homeostasis glukosa. Percobaan pengobatan dengan inhibitor andocannabinoid (rimonobant) terhadap pasien obesitas, ternyata tidak hanya menurunkan BB tetapi juga menurunkan TD, memperbaiki sensitivitas insulin dan dislipidemia selanjutnya menurunkan prevalensi simet (Pi-Sunyer et al, 2006).

n) Faktor Fetus

Hipotesis lain yang telah diperkenalkan bahwa simet telah terjadi sewaktu berada di dalam uterus (Hales dan Baker 1992). Kekurangan nutrisi fetus sewaktu pertengahan sampai akhir kehamilan dipercaya dapat menyebabkan pertumbuhan disproposional fetus yang kemudian menjadi simet. Peningkatan risiko obesitas juga terjadi pada bayi BB lahir rendah, dari ibu perokok dan hipertensi (Power et al, 2002). Hal ini menyatakan bahwa bayi BB lahir rendah merupakan fenotip gen thrifty (Hong et al, 1997). Dari kajian lain disebutkan bahwa pemberian diet tinggi protein dan rendah karbohidrat (diet Atkin) sewaktu hamil berhubungan dengan peningkatan TD, glukosa, dan hormon stres pada bayi (Herrick et al, 2003).

2.2 Obesitas

Sudah sejak 2000 tahun yang lalu diketahui bahwa kelebihan BB yang kronis memunyai efek terhadap morbiditas dan mortalitas, sama seperti hipertensi dan aterosklerosis. Hippocrates menyatakan bahwa kematian lebih sering terjadi pada obesitas dari pada orang yang kurus. Menurut Flemyng obesitas yang berlebihan akan menimbulkan penyakit, membatasi gerak, dan cendrung memperpendek umur (Bray, 2004). Dari penelitian Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) yang melibatkan laki-laki dan perempuan Eropah dengan simet non diabetes, terdapat

peningkatan angka kematian obesitas yang sama dengan PKV (Hu et al, 2004), sedangkan dari dua kajian prospektif lain dari orang Eropah, jika ada simet pada PKV dan PJK, diprediksi terjadi peningkatan mortalitas (Lakka et al, 2002). Obesitas berhubungan dengan beberapa penyakit termasuk DM, hipertensi, dislipidemia, penyakit jantung koroner (PJK), dan gagal jantung kongestif (Must et al, 1999). Dari yang berumur 18-85 tahun, IMT yang optimal untuk kulit putih dan kulit hitam adalah 23-25 kg/m2 dan 23-30 kg/m2 (Fontaine et al, 2003).

2.2.1 Prevalensi Obesitas

Menurut Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) prevalensi simet di USA pada usia 20 dan 60 tahun adalah 23% dan 40% (Ford et al, 2002) dan prevalensi overweight (IMT: 25-29,9 kg/m2

Tabel 2.3 Klasifikasi overweight dan obesitas(Summarized: Tjokroprawiro, 2010)

) dan obesitas (IMT>30) lebih kurang 66% (Carroll et al, 2006). Di Indonesia prevalensi overweight dan obesitas adalah 8,8% dan 10,3% (Riskesdas, 2007), sedangkan prevalensi overweight di Medan adalah 51,0% (Survey Penyakit Degeneratif, 2006). Pada tahun 1998-2000 terjadi peningkatan prevalensi obesitas sebesar 23,0-30,5% pada laki-laki dan perempuandari semua kelompok umur (Flegal et al, 2002). Akibatnya prevalensi simet juga meningkat (Ford et al, 2004). Klassifikasi IMT dan LP dilihat pada tabel 2.3.

ASK-DNC

CLASSIFICATION OF OVERWEIGHT AND OBESITY by

Body Mass Index (BMI), Waist Circumference (WC), and Associated Disease Risk

(NHLBI, ATP-III, NCEP, NIH 2001, PERKENI 2006, Summarized : Tjokroprawiro 2010)

2A

Based on BMI (kg/m2_{) and OBESITY CLASS} WEIGHT CLASS, BMI, and OBESITY CLASS

< 18.5 18.5 – 24.9 25.0 – 29.9 OBESE I : 30.0 – 34.9 OBESE II :35.0 – 39.9 OBESE III : > 40

WESTERN-BMI

Based on WC : INCREASED WC CAN BE A MARKER FOR INCREASED RISK EVEN

PERSONS OF NORMAL WEIGHT

— — INCREASED HIGH VERY HIGH EXTREMELY HIGH — — INCREASED HIGH VERY HIGH EXTREMELY HIGH MEN < 102 cm

WOMEN < 88 cm

MEN > 102 cm WOMEN > 88 cm UNDERWEIGHT

NORMAL OVERWEIGHT - WITH RISK *) - OBESE-I - OBESE-II

< 18.5 18.5 – 22.9

> 23.0 23.0 – 24.9 25.0 – 29.0

> 30

INDONESIAN-BMI

WC (cm): MEN < 90, WOMEN < 80 *) Risk for T2DM, HYPERTENSION, and CARDIOVASCULAR DISEASE Seidel (2010): 1. WC Alone Could Replace Both WHR and BMI as a Single Risk Factor for All–Cause Mortality

2. WC and WHR seem to be Better Indicators of All – Cause Mortality than BMI

resonance imaging(MRI) tetapi cara ini mahal dan tidak praktis digunakan di klinik. Cara yang mudah adalah dengan mengukur LP (NIH, 1998).

2.2.2 Etiologi Obesitas

Etiologi obesitas adalah dismorfik genetik, predisposisi genetik, faktor lingkungan, pengeluaran energi yang rendah, peptida dan neurotransmitter, kelainan hipotalamus, obat-obatan, faktor sosial, asupan tinggi energi dan fat, inaktivitas, dan faktor psikologik. Kelainan dismorfik genetik terdapat pada kelainan

seperti Prader-Willi syndrome, Bardet-Biedl syndrome, Simpson-Golabi-Behmel syndrome, Cohen’s

syndrome, Carpenter’s syndrome, dan lipodystrophy. Sebagai penyebab utamanya adalah genetik. Kelainan ini jarang dan terdapat pada seseorang dengan obesitas sedang atau berat.Kombinasi predisposisi genetik dengan faktor lingkungan sering menyebabkan obesitas. Dari penelitian di klinik maupun binatang percobaan diketahui bahwa mekanisme genetik dapat mengatur asupan makanan, pengeluaran energi, dan distribusi fat (Bouchard et al, 1990).

Leptin adalah protein yang berasal dari adiposit dan plasenta, berfungsi merangsang otak untuk mengatur simpanan fat. Jika terjadi defisiensi (ob/ob) atau defek reseptor (db/db) leptin, akan

terjadiobesitas pada tikus. Leptin dapat juga menyebabkan penurunan BB pada tikus ob/ob, tikus

normaldantikus yang diberi diet tinggi fat. Para peneliti memunyai teori bahwa diet tinggi fat dapat mengubah set-point BB dengan cara menghambat kerja leptin (Frederich et al, 1995). Dua hormon otak lain seperti glucagon like factor-1 dan urocortin dapat menekan nafsu makan (Spina et al. 1996). Baru-baru ini ditemukan peptide lain (orexin) yang terdiri dari dua bentuk dan berfungsi mengatur perilaku makan tikus, peptideini dihasilkan oleh sel hipotalamus lateral. Eliminasi reseptor melanocortin-4 pada tikus dapat menyebabkan obesitas massif. Berdasarkan hal diatas disimpulkan bahwa melanocyte-stimulating hormone mungkin memunyai peranan dalam mengatur asupan makanan (Sakurai et al, 1998). Sistem syaraf simpatis mengatur pengeluaran energi dengan cara mempertahankan tingkatan metabolik sekitar set-point tertentu (Leibel,1990). Jika ada peningkatan asupan makanan, respon pengeluaran energi tubuh juga meningkat, untuk mencegah penyimpanan makanan yang berlebihan (Wilmore et al, 1994). Ada teori bahwa pasien memunyai set-point yang tinggi terhadap BB dan adiposit total (Keesey dan Powley, 1985).

Neurotransmitter dan beberapa peptida gastrointestinal seperti kolesistokinin, enterostatin, dan glukagon memengaruhi hubungan otak dengan saluran cerna dan adiposit sebagai penyebab obesitas. Fungsi utama serotonin adalah menekan rasa lapar dan makan, sedangkan antagonis serotonin meningkatkan nafsu makan (Morley, 1987). Kelainan atau lesi di daerah ventromedial hipotalamus menyebabkan hiperfagia,

delta_chem

PHM+P

.093

20

.200

*

.971

20

.765

PHM+M

.174

20

.115

.881

20

.018

delta_adma

PHM+P

.217

20

.014

.911

20

.067

PHM+M

.168

20

.140

.817

20

.002

delta_gdp

PHM+P

.261

20

.001

.758

20

.000

PHM+M

.212

20

.019

.936

20

.199

delta_gd2jpp

PHM+P

.120

20

.200

*

.966

20

.667

PHM+M

.124

20

.200

*

.935

20

.195

delta_hba1c

PHM+P

.251

20

.002

.735

20

.000

PHM+M

.501

20

.000

.272

20

.000

delta_ins

PHM+P

.314

20

.000

.695

20

.000

PHM+M

.103

20

.200

*

.962

20

.583

delta_HOMA-R

PHM+P

.358

20

.000

.538

20

.000

PHM+M

.092

20

.200

*

.961

20

.560

delta_homab

PHM+P

.355

20

.000

.594

20

.000

PHM+M

.240

20

.004

.792

20

.001

delta_si

PHM+P

.151

20

.200

*

.939

20

.225

PHM+M

.289

20

.000

.520

20

.000

delta_ldl

PHM+P

.108

20

.200

*

.966

20

.670

PHM+M

.207

20

.025

.791

20

.001

delta_hdl

PHM+P

.188

20

.063

.930

20

.154

PHM+M

.285

20

.000

.795

20

.001

PHM+M

.185

20

.073

.904

20

.049

delta_Apo-B

PHM+P

.234

20

.005

.927

20

.133

PHM+M

.100

20

.200

*

.978

20

.903

delta_sd-LDL

PHM+P

.475

20

.000

.400

20

.000

PHM+M

.292

20

.000

.670

20

.000

delta_hscrp

PHM+P

.418

20

.000

.328

20

.000

PHM+M

.150

20

.200

*

.939

20

.228

delta_adip

PHM+P

.238

20

.004

.593

20

.000

PHM+M

.194

20

.048

.915

20

.078

a. Lilliefors Significance Correction

*. This is a lower bound of the true significance.

Independent Samples Test

Levene's Test for Equality of

Variances t-test for Equality of Means

F Sig. t df

Sig. (2-tailed)

Mean Difference

Std. Error Difference

95% Confidence Interval of the Difference Lower Upper delta_bb Equal variances assumed .184 .670

-3.973

38 .000 -1.48000 .37250 -2.23408 -.72592

Equal variances not assumed

-3.973

Equal variances not assumed

.029 37.997 .977 .83050 28.33043 -56.52162 58.18262

delta_gd2jpp Equal variances assumed 6.238 .017 -.027 38 .978 -.25000 9.19622 -18.86677 18.36677 Equal variances not

assumed

-.027 27.347 .979 -.25000 9.19622 -19.10787 18.60787

delta_tg Equal variances assumed .065 .800 -.373 38 .711 -6.49500 17.42064 -41.76124 28.77124 Equal variances not

assumed

-.373 37.324 .711 -6.49500 17.42064 -41.78224 28.79224

Test Statisticsb

delta_i mt delta_ lp delta_t ds delta_t dd delta_ad ma delta_g dp delta_hba 1c delta_i ns delta_HOM A-R delta_hom ab delta_ si delta_l dl delta_h dl delta_Ap o-B delta_s d-LDL delta_hsc rp delta_ad ip Mann-Whitne y U

93.500 140.00 0

190.50 0

193.500 198.500 157.000 169.500 163.00 0

162.500 170.000 190.0 00

185.50 0

188.50 0

185.000 158.50 0

171.000 181.000

Wilcox on W

303.500 350.00 0

400.50 0

403.500 408.500 367.000 379.500 373.00 0

372.500 380.000 400.0 00

395.50 0

398.50 0

395.000 368.50 0

381.000 391.000

Z -2.882 -1.648 -.266 -.183 -.041 -1.165 -.831 -1.001 -1.017 -.812 -.271 -.392 -.312 -.408 -1.161 -.786 -.514 Asymp.

Sig. (2-tailed)

.004 .099 .790 .855 .968 .244 .406 .317 .309 .417 .787 .695 .755 .683 .246 .432 .607

Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] .003a .108a .799a .862a .968a .253a .414a .327a .314a .429a .799a .698a .758a .698a .265a .445a .620a

Test Statisticsb delta_i mt delta_ lp delta_t ds delta_t dd delta_ad ma delta_g dp delta_hba 1c delta_i ns delta_HOM A-R delta_hom ab delta_ si delta_l dl delta_h dl delta_Ap o-B delta_s d-LDL delta_hsc rp delta_ad ip Mann-Whitne y U

93.500 140.00 0

190.50 0

193.500 198.500 157.000 169.500 163.00 0

162.500 170.000 190.0 00

185.50 0

188.50 0

185.000 158.50 0

171.000 181.000

Wilcox on W

303.500 350.00 0

400.50 0

403.500 408.500 367.000 379.500 373.00 0

372.500 380.000 400.0 00

395.50 0

398.50 0

395.000 368.50 0

381.000 391.000

Z -2.882 -1.648 -.266 -.183 -.041 -1.165 -.831 -1.001 -1.017 -.812 -.271 -.392 -.312 -.408 -1.161 -.786 -.514 Asymp.

Sig. (2-tailed)

.004 .099 .790 .855 .968 .244 .406 .317 .309 .417 .787 .695 .755 .683 .246 .432 .607

Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] .003a .108a .799a .862a .968a .253a .414a .327a .314a .429a .799a .698a .758a .698a .265a .445a .620a

a. Not corrected for ties.

Lampiran 11

RIWAYAT HIDUP PENELITI

Nama : dr. Dharma Lindarto, SpPD, K-EMD

Tempat / Tanggal Lahir

: Dolok Merangir / 22 Desember 1955

Pangkat / Golongan

: Pembina Utama Muda / IVC

Agama

: Islam

Alamat

HP/telefon

: Jln Gaperta No 188 Medan 20124

: 0811631514/061-8468380

Nama Bapak

: Sadikin (Alm)

Nama Ibu

: Nurma (Alm)

Nama Istri

: dr. Sri Hendrawaty

Nama Anak

: dr. Brama Ihsan Sazli

: dr. Ratih Anindita

: Astrid Nur Rahma (Mhs ITB)

RIWAYAT PENDIDIKAN

1963 - 1969

: SDN 2 Serbalawan

1969 - 1972

: SMPN 1 Serbalawan

1972 - 1975

: SMAN 1 Serbalawan

1975 - 1982

: FK USU Medan

1987 - 1993

: PPDS Ilmu Penyakit Dalam FK USU Medan

2000 - 2005

: Konsultan Endokrin PAPDI

2012

: S-3 FK USU Medan

RIWAYAT PEKERJAAN

1985

: Kepala Puskesmas Securai Kab. Langkat

1986 -1987

: Kepala Puskesmas P. Cermin Kab Langkat

: Kapala Seksi P2M Dinkes Langkat

: Kapala Poli Askes Dinkes Langkat

1995 - 1997

: Internis RSU Penyabungan

1998

: Internis RSU dr Pirngadi Medan

1998- sekarang

2005-2007

2006- sekarang

2010-sekarang

: Staf Departmen Ilmu Penyakit Dalam

FKUSU/RSUP H Adam Malik Medan

: Kepala Instalasi Diagnostik Terpadu (IDT) RSUP

H Adam Malik Medan

: Kepala Divisi Edokrin-Metabolik FK USU/RSUP

H Adam Malik Medan

: Ketua Tim Keselamatan Pasien RSUP H Adam Malik

Medan

ORGANISASI

1994 - sekarang

: PAPDI Cabang Sumut

2011 - sekarang

: Ketua Perkeni Cabang Medan

2000 - sekarang

: Ketua Persadia Cabang Kota Medan

2008 - sekarang

2007 - sekarang

: PPI Cabang Sumut

: Perosi Cabang Sumut