Pengaruh Modifikasi Pola Hidup Dengan Atau Tanpa Metformin Terhadap Kadar Glukosa Darah Dan Profil Lipid Pada Penderita Obesitas

(1)

PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP DENGAN ATAU TANPA

METFORMIN TERHADAP KADAR GLUKOSA DARAH DAN

PROFIL LIPID PADA PENDERITA OBESITAS

PENELITIAN KASUS- KONTROL DI DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN USU/

RSUP.H.ADAM MALIK MEDAN MARET 2010 – AGUSTUS 2010

TESIS

OLEH

HENDRA ZUFRY

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/ RSUP.H.ADAM MALIK MEDAN

(2)

Abstrak

PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP DENGAN ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR GLUKOSA DARAH DAN PROFIL LIPID

PADA PENDERITA OBESITAS

Hendra Zufry, Mardianto,Dharma Lindarto

Divisi Endokrin dan Metabolik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP.H.Adam Malik Medan

Latar Belakang.

Obesitas dan berat badan lebih saat ini dialami oleh lebih tiga milyard penduduk dunia. Kondisi ini mempunyai pengaruh besar terhadap segala sisi kehidupan. Secara umum penurunan berat badan sangat sulit didapat hanya dengan perubahan pola saja dan terkadang terapi farmakologi sangat dibutuhkan.Metformin sudah beberapa kali diteliti sebagai terapi anti obesitas tetapi masih belum didapati adanya kesepakatan.

Tujuan :

Melihat pengaruh modifikasi pola hidup dengan atau tanpa metformin terhadap kadar glukosa darah dan profil lipid pada penderita obesitas.

Bahan dan Cara :

Dilakukan penelitian kasus-kontrol terhadap 22 pasien obesitas yang mendapat intervensi pola hidup medik dan metformin, dengan 22 pasien obesitas yang mendapat pola hidup medik dan plasebo sebagai kontrol. Penelitian dilakukan selama 12 minggu pada periode maret-september 2010 di Poliklinik Endokrin dan Metabolik, RSUP.H.Adam Malik Medan. Hasil ukur yang nantinya dianalisa adalah parameter antropometri, kadar glukosa darah dan profil lipid.

Hasil :

Pada kelompok dengan pola hidup medik dan metformin didapatkan adanya perbaikan antropometri berat badan sebesar -8,2 %, lingkar pinggang -10,2 %, Indeks massa tubuh (IMT) -8,3 %,tekanan darah sitolik -6,8 mmHg, tekanan darah diastolik – 4,9 mmHg, kadar glukosa darah puasa 8,7 %,kadar glukosa darah 2 jam post prandial 11,7 %, kolesterol total – 15,09 %, kolesterol LDL – 20,08 % dan trigliserida sebesar -39,09 % dan kesemuanya lebih baik dibanding kelompok plasebo dan bermakna secara statistik. Sedangkan pada kelompok dengan plasebo hanya didapatkan adanya perbaikan yang bermakna pada parameter berat badan -5,02 %, lingkar pinggang -3,8 %, IMT-6,5 % dan kadar trigliserida sebesar -25,04 %. Efek samping penggunaan metformin pada penelitian ini kecil dan relatif sama dengan plasebo.

Kesimpulan :

Didapatkan adanya perbaikan parameter antropometri, tekanan darah, kadar glukosa darah dan profil lipid yang lebih baik dan bermakna pada kelompok dengan pola hidup medik dan metformin dibandingkan kelompok kontrol yang hanya menggunakan plasebo setelah 12 minggu.

Kata Kunci : Pola Hidup Medik, Metformin, Parameter antropometri, Kadar glukosa darah, Profil lipid.

(3)

Abstract

EFFECT OF LIFESTYLE MODIFICATION WITH OR WITHOUT METFORMIN ON PlASMA GLUCOSES AND LIPIDS IN PATIENTS WITH OBESITY.

Hendra Zufry, Mardianto,Dharma Lindarto.

Division of Endocrine and Metabolism ,Departement of Internal Medicine University of Sumatera Utara/H.Adam Malik General Hospital, Medan-Indonesia.

Background

Obesity and overweight is a growing almost three billion in the world. This condition has affecting many problems in community. In General, very difficult for have reduction body weight with lifestyle modification only and sometime pharmacology treatment needed. Many research have observed role of metformin for obesity patients but with unclear results.

Objective :

To Investigate effect of lifestyle modification with or without metformin on plasma glucoses dan lipids in patients with obesity.

Materials and Methods :

A Case-control study on 22 obesity patient with lifestyle modification and metformin against 22 obesity patients with lifestyle modification and placebo during 12 weeks on research period in March-September 2010 at Endocrine and Metabolism Clinic, H.Adam Malik hospital. The primary end point were antropometric parameters, plasma glucoses and lipids.

Result :

Group with lifestyle modification and metformin have better changes and significantly on body weight – 8,2 %, wairst circumference (WC) -10,2 %, body mass index (BMI) – 8,3 %,systolic blood pressure -6,8 mmHg, diastolic blood pressure – 4,9 mmHg, fasting plasma glucose -8,7 %, post prandial plasma glucose -11,7 %, total cholesterol – 15,09 %, LDL Cholesterol -20,08 % and trigliserida -39,09 %. Group with lifestyle modification and placebo have changes and significantly on body weight - -5,02 %, WC – 3,8 %,IMT- 6,5 % and plasma trigliserida -25,04 %. Adverse effect on metformin has rarely and similarly with placebo.

Conclusion :

Group with lifestyle modification and metformin have significantly and better changes on antropometric parameter, blood pressure, plasma glucoses dan lipids than placebo. Key Word : Lifestyle Modification, Metformin, Antropometric Parameters, Plasma Glucoses , Lipids Profile.

(4)

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 1 :Klasifikasi berat badan lebih dan obesitas berdasarkan IMT...13

Tabel 2. :kategori berat badan berdasarkan klasifikasi Asia-Pasifik...13

Tabel 3. :Kriteria Diagnosis Sindrom Metabolik...14

Tabel 4. :Rangkuman beberapa penelitian Metformin pada obesitas...19

Tabel 5. : Patokan Target Terapi Obesitas...20

Tabel 6. : Contoh Aktivitas fisik sehari-hari...27

Tabel 7 : Data karakteristik dasar populasi penelitian...34

Tabel 8 : Parameter tekanan darah dan antropometri sebelum dan sesudah intervensi modifikasi pola hidup dan metformin 12 minggu...35

Tabel 9. : Parameter tekanan darah dan antropometri sebelum dan sesudah intervensi modifikasi pola hidup dan plasebo 12 minggu...36

Tabel 10: Parameter glukosa darah, profil lipid dan faal ginjal sebelum dan sesudah intervensi modifikasi pola hidup dan metformin 12 minggu...37

Tabel 11: Parameter glukosa darah, profil lipid dan faal ginjal sebelum dan sesudah intervensi modifikasi pola hidup dan plasebo 12 minggu...39

(5)

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1: Diagram Homeostasis Metabolisme Energi...11

Gambar 2: Patogenesis Intoleransi glukosa pada penderita obes...15

Gambar 3: Tiga pilar pencegahan diabetes mellitus menurut IDF 2007...18

Gambar 4: Piramida makanan...26

(6)

KATA PENGANTAR

Terlebih dahulu saya mengucapkan puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan karunianya, sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini dengan judul: “ Pengaruh Modifikasi Pola Hidup Dengan Metformin Terhadap Kadar Glukosa Darah dan Profil Lipid Pada Penderita Obes “ yang merupakan persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan dokter ahli di bidang ilmu penyakit dalam pada fakultas kedokteran universitas sumatera utara.

Dengan selesainya karya tulis ini, maka penulis ingin menyampaikan terima kasih dan rasa hormat serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada:

1. Dr. Salli Roseffi Nasution SpPD-KGH, selaku Kepala Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU / RSUP H ADAM MALIK MEDAN yang telah memberikan kemudahan dan dorongan buat penulis dalam menyelesaikan tulisan ini.

2. Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam Dr. Zulhelmi Bustami SppD-KGH dan Sekretaris Program Ilmu penyakit Dalam Dr Dharma Lindarto SppD-KEMD yang dengan sungguh-sungguh telah membantu dan membentuk penulis menjadi ahli penyakit dalam yang berkualitas, handal dan berbudi luhur serta siap untuk mengabdi bagi nusa dan bangsa.

3. Khusus mengenai karya tulis ini, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Dr.Dharma Lindarto,SpPD,KEMD dan Dr. Mardianto,SpPD sebagai pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan bagi penulis selama melaksanakan penelitian, juga telah banyak meluangkan waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya karya tulis ini. Kiranya Allah SWT memberikan rahmat dan karunia kepada beliau beserta keluarga.

(7)

4. Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU / RSUD Dr Pirngadi / RSUP H Adam Malik medan : Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis SppD-KGH, Prof. Dr. Bachtiar Fanani Lubis SppD-KHOM, Prof. Dr. Habibah Hanum SppD-KPsi, Prof. Dr. Sutomo Kasiman SppD-KKV, Prof. Dr. Azhar Tanjung SppD-KP-KAI-SpMK, Prof. Dr. OK Moehad Sjah SppD-KR, Prof. Dr. Lukman H. Zain SppD-KGEH, Prof. Dr. M. Yusuf Nasution SppD-KGH, Prof. Dr. Azmi S Kar SppD-KHOM, Prof. Dr. Gontar A Siregar SppD-KGEH, Prof. Dr. Haris Hasan SppD-SpJP(K), Dr. Nur Aisyah SppD-KEMD, Dr. A Adin St Bagindo SpPD-KKV, Dr. Lutfi Latief SppD-KKV, Dr. Syafii Piliang SppD-KEMD, Dr. T. Bachtiar Panjaitan SppD, Dr. Abiran Nababan SppD-KGEH, Dr. Betthin Marpaung SppD KGEH, Dr. Sri M Sutadi SppD-KGEH, Dr. Mabel Sihombing SppD-KGEH, Dr. Salli R. Nasution SppD-KGH, DR. Dr. Juwita Sembiring SppD-KGEH, Dr. Alwinsyah SppD-KP, Dr. Abdurrahim Rasyid Lubis SppD-KGH, Dr. Dharma Lindarto SppD-KEMD, DR.Dr Umar Zein SppD-KPTI-DTM&H-MHA, Dr. Yosia Ginting SpPD-KPTI, Dr. Refli Hasan SppD-SpJP, Dr. EN. Keliat SppD-KP, DR.Dr. Blondina Marpaung SppD-KR, Dr. Leonardo D SppD-KGEH, Dr. Pirma Siburian SppD-KGer, Dr. Mardianto SppD, Dr. Santi S SppD, Dr. Dairion gatot SppD-KHOM, Dr Zuhrial SppD yang merupakan guru-guru saya yang telah banyak memberikan arahan dan petunjuk kepada saya selama mengikuti pendidikan.

5. Dr. Armon Rahimi SppD-KPTI, Dr. R Tunggul Ch Sukendar SppD-KGH (Alm), Dr. Daud Ginting SppD, Dr. Tambar Kembaren SppD, Dr. Saut Marpaung SppD, Dr. Dasril Effendi SppD-KGEH, Dr. Ilhamd SppD, Dr. Calvin Damanik SppD, Dr. Zainal Safri SppD, Dr. Rahmat Isnanta SppD, Dr. Jerahim Tarigan SppD, Dr. Endang SppD, Dr. Abraham SppD, Dr. Soegiarto Gani SppD, Dr. Savita Handayani SppD, Dr. Fransiskus Ginting SppD, Dr. Deske Muhadi SppD, Dr. Syafrizal SppD sebagai dokter kepala ruangan / senior yang telah amat banyak membimbing saya selama mengikuti pendidikan ini.

(8)

6. Direktur RSUP H Adam Malik Medan dan RSUD Dr. Pirngadi Medan yang telah memberikan begitu banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit untuk menunjang pendidikan keahlian ini.

7. Kepada Dinas Kesehatan Propinsi Aceh, Rektor Universitas Syiah Kuala, Dekan FK Unsyiah, Rektor Universitas Sumatera Utara dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan izin dan menerima saya, sehingga dapat mengikuti pendidikan keahlian ini.

8. Dr.Halomoan Budi Susanto dan seluruh stase endokrin yang telah membantu penulis menyelesaikan penelitian ini.

9. Para co asisten dan petugas kesehatan di SMF / Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUP H. Adam Malik Medan / RSUD Dr. Pirngadi Medan / RS Haji Medan / RS Tembakau Deli, karena tanpa adanya mereka tidak mungkin penulis dapat menyelesaikan pendidikan ini.

10. Laboratorium Prodia cabang Medan yang telah memberikan kemudahan dan kerjasama dengan penulis dalam menyelesaikan penelitian ini. 11. Kepada teman-temanku yang memberikan dorongan semangat: Dr. Leni

Sihotang, Dr. Zakhri Ilma Fadly, Dr. Budianto Sigalingging, SpPD, Dr. Zainal Abdi dan Dr.Taufik Sungkar,SpPD. Juga para sejawat dan PPDS interna lainnya yang tidak dapat saya sebut satu persatu, paramedik dan Syarifuddin Abdullah, Kak Leni, Fitri, Deni, Wanti, Yanti, atas kerjasama yang baik selama ini.

12. Kepada Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes yang telah memberikan bantuan dan bimbingan yang tulus dalam menyelesaikan penelitian ini.

Rasa hormat dan terima kasih saya yang setinggi-tingginya dan setulusnya penulis tujukan kepada ayahanda H. Zubir A.Nafie (Alm) dan ibunda Hj. Fatmawati yang sangat ananda sayangi dan kasihi, tiada kata-kata yang tepat untuk mengucapkan perasaan hati, rasa terima kasih atas segala jasa-jasanya ayahanda dan ibunda yang tiada mungkin terucapkan

(9)

dan terbalaskan. Demikian juga dengan mertua saya Drs.Rusli Arsyad (Alm) dan Hj. Dra. Faridah Yahya, MPd yang telah mendukung, membimbing, menyemangati dan menasehati agar kuat dalam menjalani pendidikan, saya ucapkan terima kasih yang setulus-tulusnya. Semoga Allah memberikan kesehatan dan kebahagian kepada orang tua yang sangat saya cintai dan sayangi

Kepada Istriku tercinta Dr. Yulia Ramdhani dan anakku tercinta Ahmad Fadhil, terima kasih atas kesabaran, ketabahan, pengorbanan dan dukungan yang telah diberikan selama ini, semoga apa yang kita capai ini dapat memberikan kebahagiaan dan kesejahteraan bagi kita dan diberkati Allah SWT.

Kepada saudara-saudaraku Deddy Zulfan, AMd, Rini Zufriany,SH dan Indah Rahmawati yang telah banyak membantu,memberi semangat dan dorongan selama pendidikan, terima kasihku yang tak terhingga untuk segalanya.

Kepada semua pihak baik perorangan maupun instansi yang tidak mungkin kami ucapkan satu persatu yang telah membantu kami dalam menyelesaikan pendidikan spesialis ini kami mengucapkan banyak terima kasih.

Akhirnya izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas kesalahan dan kekurangan selama mengikuti pendidikan ini, semoga segala bantuan, dorongan dan petunjuk yang diberikan kepada penulis selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan yang berlipat ganda dari Allah SWT yang maha pengasih, maha pemurah dan maha penyayang.

Amin ya Rabbal Alamin

Medan, September 2010 Penulis,

(10)

DAFTAR SINGKATAN

ACE : American College of Endocrinology. ACP : American College of Physician

ALB : Asam Lemak Bebas

BB : Berat Badan

BMI : Body Mass Index

CE : Cholesterol Ester

CETP : Cholesterol Ester Transport

Cm : Centimeter

CVD : Cardiovascular Disease DBP : Diastolic Blood Pressure DM : Diabetes Mellitus

DPP : Diabetes Prevention Programs

EGIR : European Group For The Study of Insulin Resisten FDA : Food Drugs Adminitration

FFA : Free Fatty Acid

FPG : Fasting Plasma Glucose

GDPT : Glokusa Darah Puasa Terganggu HDL : High Density Lipoprotein

HIE : Hepatic Insulin Exctration

(11)

IFG : Intolerance FastingGlucose IMT : Indeks Massa Tubuh

Kg : Kilogram

KGDN : Kadar Glukosa Darah Naucther

KGD 2 JPP : Kadar Glukosa Darah 2 Jam Post Prandial. LDL : Low Density Lipoprotein

LP : Lingkar Pinggang

NIH : National Instituteof Health

NCEP : National Cholesterol Education Programs OGTT : Oral Glucose Tolerance Test

PCOS : Polycystic Ovarium Syndrome RI : Resistensi Insulin

SBP : Systolic Blood Pressure

RSUP.HAM : Rumah Sakit Umum Pusat H.Adam Malik Medan

TD : Tekanan Darah

TG : Trigliserida

TGT : Toleransi Glukosa Terganggu VLDL : Very Low Density Lipoprotein WC : Wairst Circumference

WHO : World Health Organization WHR : Wairst Hip Ratio

(12)

DAFTAR ISI

Halaman

KATA PENGANTAR...i

DAFTAR ISI...v

DAFTAR TABEL DAN GAMBAR...viii

DAFTAR SINGKATAN...ix

ABSTRAK...xi

BAB I PENDAHLUAN...1

1.1 Latar Belakang...1

1.2 Perumusan Masalah...5

1.3 Hipotesis...5

1.4 Tujuan Penelitian...6

1.4.1 Tujuan Umum...6

1.4.2 Tujuan Khusus...6

1.5 Manfaat Penelitian...7

1.6 Kerangka Konsepsional...7

BAB II TINJAUAN PUSTAKA...8

2.1 Definisi dan fisiologi terjadinya obesitas...8

2.2 Klasifikasi obesitas...12

2.3 Obesitas dan sindroma metabolik...14

2.4 Pemilihan terapi dan indikasi terapi farmakologis pada obesitas...16

(13)

2.6 Target terapi pada obesitas...20

BAB III METODELOGI PENELITIAN...21

3.1 Desain penelitian... .21

3.2 Waktu dan tempat penelitian...21

3.3 Populasi terjangkau...21

3.4 Kriteria yang diikutkan dalam penelitian...21

3.5 Kriteria yang dikeluarkan dalam penelitian...22

3.6 Perkiraan besar sampel...23

3.7 Cara penelitian...24

3.8 Definisi opperasional...28

3.9 Analisa data...29

3.10 Ethical clearence dan inform concernt...30

3.11 Kerangka operasional...31

BAB IV HASIL PENELITIAN...32

4.1 Karakteristik dasar populasi penelitian...32

4.2 Perbandingan data tekanan darah dan parameter antropometri Sebelum dan sesudah intervensi...35

4.3 Perbandingan parameter kadar glukosa darah, profil lipid dan faal ginjal sebelum dan sesudah intervensi...37

4.4 Gambaran efek samping yang muncul selama penelitian...39

BAB V PEMBAHASAN...42

BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN...51

(14)

6.2 Saran...52

DAFTAR PUSTAKA...53

LAMPIRAN 1. Lembar informasi subjek penelitian...58

LAMPIRAN 2. Lembar persetujuan subjek penelitian...61

LAMPIRAN 3. Surat izin komite etik penelitian...62

LAMPIRAN 4. Master tabel hasil penelitian...63

(15)

Abstrak

PENGARUH MODIFIKASI POLA HIDUP DENGAN ATAU TANPA METFORMIN TERHADAP KADAR GLUKOSA DARAH DAN PROFIL LIPID

PADA PENDERITA OBESITAS

Hendra Zufry, Mardianto,Dharma Lindarto

Divisi Endokrin dan Metabolik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP.H.Adam Malik Medan

Latar Belakang.

Tujuan :

Melihat pengaruh modifikasi pola hidup dengan atau tanpa metformin terhadap kadar glukosa darah dan profil lipid pada penderita obesitas.

Bahan dan Cara :

Hasil :

Kesimpulan :

Kata Kunci : Pola Hidup Medik, Metformin, Parameter antropometri, Kadar glukosa darah, Profil lipid.

(16)

Abstract

EFFECT OF LIFESTYLE MODIFICATION WITH OR WITHOUT METFORMIN ON PlASMA GLUCOSES AND LIPIDS IN PATIENTS WITH OBESITY.

Hendra Zufry, Mardianto,Dharma Lindarto.

Division of Endocrine and Metabolism ,Departement of Internal Medicine University of Sumatera Utara/H.Adam Malik General Hospital, Medan-Indonesia.

Background

Objective :

To Investigate effect of lifestyle modification with or without metformin on plasma glucoses dan lipids in patients with obesity.

Materials and Methods :

Result :

Conclusion :

(17)

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Badan Kesehatan Dunia WHO memperkirakan saat ini terdapat lebih dari satu milyard penduduk dunia mempunyai berat badan lebih (Overweight) dan sedikitnya 300 juta dari mereka mempunyai berat badan dalam kategori obesitas.1 Insiden obesitas di negara-negara berkembang saat ini juga semakin meningkat, sehingga banyaknya orang dengan obesitas di wilayah tersebut hampir sama jumlahnya dengan mereka yang menderita kelaparan. Di Indonesia sendiri, walaupun belum ada penelitian epidemiologi yang baku mengenai obesitas, data yang ada saat ini ternyata menunjukkan terjadinya penambahan jumlah penduduk dengan obesitas, khususnya pada kota besar. Hal ini diwakili dengan hasil penelitian di Depok pada tahun 2003 yang mendapatkan 44 % penduduk dengan berat badan lebih dan obes. Angka ini ternyata meningkat tajam apabila dibandingkan dengan angka yang diperoleh pada tahun 1992 di Jakarta pusat yang hanya sebesar 17,1 %.2

Saat ini sangat jelas terlihat bahwa obesitas mempunyai pengaruh besar dalam kehidupan. Sebagaimana yang diperoleh dalam suatu studi yang menyebutkan bahwa hampir 10 % dari seluruh total biaya kesehatan disuatu negara terserap pada penyakit-penyakit yang berhubungan dengan obesitas.3 Beberapa kondisi medik yang serius sering dialami oleh penderita obesitas yang

(18)

nantinya akan menyebabkan kualitas hidup yang rendah, angka kesakitan dan angka mortalitas yang tinggi pada usia muda.4

Selain hal diatas, menurut beberapa studi pasien obesitas dikatakan juga mempunyai stigma yang negatif dan diskriminatif dalam hal hubungan interpersonal yang biasa dialami dalam dunia pendidikan, pekerjaan serta dalam kehidupan masyarakat lainnya sehingga tingkat produktifitas pasien obesitas akan menjadi lebih rendah.5

Apakah sedemikian dahsyatnya potensi bahaya yang dapat ditimbulkan oleh obesitas ?,Apakah pengobatan pada obesitas bukan merupakan hal yang berlebihan ?dan masih banyak lagi pertanyaan yang terkait dengan hal tersebut. Pertanyaan-pertanyaan diataslah yang menjadi latar belakang kenapa obesitas saat ini menjadi topik yang banyak didiskusikan di berbagai negara. Kampanye tersebut tidak hanya dilakukan oleh para petugas medis, tetapi juga media massa. Media berperan cukup besar dalam penyebarluasan pemahaman bahwa obesitas merupakan penyakit sehingga membutuhkan terapi yang benar. Disisi lain peningkatan prevalensi obesitas menyadarkan semua pihak akan pentingnya obesitas, bagaikan bom waktu bagi dunia modern yang siap meledak.6

Konsep patogenesis obesitas sebagai penyakit adalah akibat masa lemak dan substansi yang dihasilkan oleh lemak itu sendiri. Keadaan resistensi insulin pada obesitas juga kemungkinan disebabkan oleh pengeluaran asam lemak dari sel lemak/fat yang kemudian berkumpul dihati dan otot, yang kemudian diduga sebagai penyebab sindrom metabolik.2,7Seperti diketahui insulin mempunyai

(19)

peran penting karena berpengaruh baik pada penyimpanan lemak maupun sistesis lemak dalam jaringan adiposa, sehingga dengan adanya resintensi insulin dapat menyebabkan terganggunya proses penyimpanan lemak maupun sintesis lemak.2 Dislipidemia yang ditandai dengan peningkatan konsentrasi trigliserida dan penurunan kolesterol HDL merupakan pengaruh insulin terhadap Cholesterol Ester Transfer (CETP) yang mempelancar transfer (CE) dari HDL ke VLDL (trigliserida) dan mengakibatkan terjadinya katabolisme dari apoA, komponen protein HDL. Hal tersebutlah juga yang dapat menerangkan hubungan sebab-akibat (kausatif) antara resistensi insulin yang terjadi pada penderita obes dengan terjadinya penyakit jantung koroner dan stroke.2,7

Intoleransi glukosa merupakan salah satu manifestasi sindrom metabolik yang dapat menjadi awal suatu diabetes mellitus (DM). Penelitian –penelitian yang ada menunjukkan adanya hubungan yang kuat antara toleransi glukosa terganggu (TGT) dengan resiko kardiovaskular pada pasien sindrom metabolik.6

The Diabetes Prevention Program (DPP) telah memastikan bahwa dengan kegiatan fisik sedang dan perubahan pola makan akan menurunkan berat badan 5-7 % dan juga menurunkan 58 % resiko menjadi diabetes.8 Menurunkan berat badan, merubah pola makan dan gerak badan yang efektif ternyata juga dapat menurunkan resiko penyakit kardiovaskular dan memperbaiki fungsi vaskular.9 Bahkan terdapat bukti yang kuat bahwa dengan adanya penurunan berat badan dapat menurunkan tekanan darah, serum trigliserida, total kolesterol, LDL maupun kadar glukosa darah pada individu berat badan lebih atau obes tanpa diabetes mellitus.2

(20)

Fakta lainnya mendapatkan juga bahwa modifikasi gaya hidup atau saat ini dikatakan sebagai pola hidup medik (PHM) merupakan terapi awal yang harus dilakukan pada pasien obesitas. Nurses Health Study dan the Health Professionals' Study melaporkan bahwa dengan peningkatan aktivitas fisik sedang (moderate) disamping masukan diet yang standar selama 12 minggu atau lebih pada populasi beresiko diabetes akan menurunkan resiko sebesar 26 hingga 38 %.10

Secara umum penurunan berat badan sangat sulit didapat hanya dengan perubahan pola hidup saja dan terkadang pendekatan farmakoterapi sangat dibutuhkan. Hal lain yang juga sejak lama telah diketahui bahwa metformin sebagai golongan biguanide mempunyai efek menghambat produksi glukosa dihati, menurunkan absorbsi disaluran cerna dan meningkatkan sensitivitas insulin.11 Penelitian terbaik metformin pada pasien obesitas adalah penelitian Diabetes Prevention Program (DPP) yang menilai efek metformin dengan dosis 2 x 850 mg pada pasien dengan sindroma metabolik yang mendapatkan hasil adanya penurunan berat badan hingga 2,5 % dan hasil ini bermakna dibandingkan dengan plasebo. Walaupun hasil ini jauh dari batasan yang diwajibkan Food Drugs Administration (FDA) sebesar 5 % penurunan berat badan minimal yang harus dihasilkan oleh terapi obesitas, tetapi pemberian metformin dikatakan sangat baik bagi pasien DM dengan obesitas karena disamping menurunkan berat badan juga dapat menurunkan resistensi insulin.11

(21)

Metformin sendiri juga sudah beberapa kali diteliti sebagai bagian dari terapi pasien berat badan lebih dan obesitas tanpa diabetes, walaupun dinyatakan masih terdapat kekurangan data yang mendukung penggunaannya tersebut. 12

Oleh karena beberapa latar belakang tersebutlah penulis mencoba meneliti pengaruh modifikasi pola hidup dengan metformin terhadap kadar glukosa darah dan profil lipid pada penderita obesitas.

1.2 Perumusan Masalah.

Berdasarkan uraian dari latar belakang penelitian diatas , dapat disusun rumusan masalah sebagai berikut:

1) Apakah dengan pola hidup medik (PHM) akan didapatkan perbaikan parameter antropometri, kadar glukosa darah dan profil lipid penderita obesitas setelah 12 minggu ?

2) Apakah dengan penambahan metformin disamping pola hidup medik (PHM) akan didapatkan peningkatan perbaikan parameter antropometri, kadar glukosa darah dan profil lipid pada pasien obesitas setelah 12 minggu ?

1.3 Hipotesis

Berdasarkan perumusan masalah diatas, maka hipotesa dari penelitian ini sebagai berikut :

(22)

1) Pola hidup medik (PHM) yang meliputi aktifitas fisik sedang (moderate) dan pengaturan pola makan memperbaiki parameter antropometri, kadar glukosa darah dan profil lipid pasien obesitas setelah 12 minggu.

2) Penambahan metformin dalam pola hidup medik (PHM) dapat meningkatkan perbaikan antropometri, kadar glukosa darah dan profil lipid pasien obesitas setelah 12 minggu.

1.4 Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan Umum

Untuk menilai pengaruh pola hidup medik (PHM) dengan atau tanpa pemberian metformin terhadap parameter antropometri, kadar glukosa darah dan profil lipid pada penderita obesitas.

1.4.2 Tujuan Khusus

1) Untuk mengetahui apakah dengan pola hidup medik (PHM) pada penderita obesitas akan mendapatkan perbaikan antropometri, kadar glukosa darah dan profil lipid setelah 12 minggu.

2) Untuk mengetahui apakah terdapat peningkatan perbaikan antropometri, kadar glukosa darah dan profil lipid, apabila ditambahkannya terapi metformin didalam pola hidup medik (PHM) penderita obesitas selama 12 minggu.

(23)

3) Untuk melihat apakah terdapat perbedaan tingkat perbaikan antropometri, kadar glukosa darah dan profil lipid pada kelompok obesitas yang mendapatkan tambahan terapi metformin pada pola hidup medik (PHM) dibandingkan dengan kelompok kontrol yang menggunakan plasebo.

1.5 Manfaat Penelitian.

1) Untuk mengetahui besarnya peranan pola hidup medik dengan atau tanpa metformin dalam pencegahan diabetes mellitus dan penyakit kardiovaskular pada penderita obesitas.

2) Ikut mendidik penderita obes untuk melakukan perubahan pola hidup menjadi lebih baik.

3) Menurunkan biaya perawatan kesehatan dengan mencegah terjadinya diabetes mellitus dan penyakit kardiovaskular pada penderita obesitas.

1.6 Kerangka Konsepsional

- Pemeriksaan Antropometri

- Tekanan Darah Pasien Obesitas

- Kadar Glukosa Darah

- Profil Lipid

Intervensi Pola Hidup Medik (PHM)

(Pengaturan Pola Makan + Aktifitas Fisik Sedang ) Dengan atau tanpa Metformin selama 12 minggu

- Pemeriksaan Antropometri

- Tekanan Darah

- Kadar Glukosa Darah

(24)

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi dan Fisiologi Terjadinya Obesitas.

Obesitas merupakan suatu kelainan komplek pengaturan nafsu makan dan metabolisme energi yang dikendalikan oleh beberapa faktor biologik spesifik.2Faktor genetik diketahui sangat berpengaruh bagi perkembangan penyakit ini. Secara fisiologis obesitas didefinisikan sebagai akumulasi lemak yang tidak normal atau berlebihan dijaringan adiposa sehingga dapat mengganggu kesehatan.2

Pengaturan asupan makanan seperti kita ketahui sebelumnya diatur oleh suatu pusat lapar di hipotalamus lateral dan pusat kenyang di ventromedialis hipotalamus. Dengan adanya perangsangan di hipotalamus lateral seorang individu akan makan dengan rakus sedangkan apabila terjadi perangsangan di inti ventromedialis hipotalamus akan menyebabkan rasa kenyang bahkan menolak untuk makan. Terdapat juga beberapa pusat makan lain yang letaknya berdekatan dengan hipotalamus yang memegang peranan penting dalam pengendalian nafsu makan, yaitu amigdala dan daerah kortek sistem limbik.13,14

Terdapat dua faktor yang berfungsi mengatur asupan makanan dalam tubuh. Faktor pertama adalah faktor nutrisi yang berfungsi mempertahankan jumlah simpanan nutrien normal dalam tubuh, sedangkan faktor kedua adalah pengaturan pencernaan yang terutama berpengaruh langsung dengan keinginan makan. Faktor kedua ini biasa disebut juga sebagai pengaturan perifer atau pengaturan jangka pendek.13,14

(25)

Beberapa faktor nutrisi yang mengendalikan derajat aktifitas makan adalah :13

A. Ketersediaan glukosa pada sel tubuh.(Teori glukostatik )

Telah lama diketahui bahwa penurunan kadar glukosa darah berkaitan dengan timbulnya rasa lapar.Ada dua hasil pengamatan yang mendukung faktor ini yaitu adanya kondisi naiknya kadar glukosa darah akan meningkatkan aktifitas listrik diinti ventromedialis hipotalamus sebagai pusat kenyang dan menghambat aktifitas listrik dilateral hipotalamus sebagai pusat lapar. Kondisi kedua adalah kenyataan bahwa adanya sifat glukosa yang dapat bekerja meningkatkan derajat rasa kenyang pada inti ventromedialis sebagai pusat kenyang.

B. Pengaruh konsentrasi asam amino darah

Kenaikan kadar asam amino dalam darah dapat juga mengurangi makan sedangkan turunnya kadar asam amino didalam darah akan meningkatkan makan. Walaupun demikian secara umum kondisi ini tidak sekuat mekanisme glukostatik.

C. Pengaruh metabolisme lemak (Pengaruh jangka panjang ).

Derajat makan secara keseluruhan bervariasi hampir terbalik dengan dengan jumlah jaringan adiposa. Jika kuantitas jaringan adiposa meningkat,maka laju makan akan menurun. Oleh karena itu para ahli fisiologi percaya bahwa pengaturan makan jangka panjang dikendalikan terutama oleh metabolik lemak. Teori ini disebut juga sebagai teori lipostatik.

(26)

Derajat rasa lapar atau kenyang pada waktu yang berbeda dalam satu hari tergantung juga pada kebiasaan individu. Tetapi disamping kebiasaan, beberapa rangsangan fisiologis jangka pendek lainnya terutama yang berkaitan dengan saluran cerna dapat mengubah nafsu makan seseorang dalam beberapa jam. Kondisi fisiologis jangka pendek yang dimaksud adalah kondisi dimana terjadi pengisian atau peregangan lambung atau usus dua belas jari yang ternyata dapat sementara waktu menekan pusat lapar. Mekanisme ini ternyata sangat penting dalam menimbulkan penghambatan keinginan makan seseorang selama makan besar. Kondisi rangsangan jangka pendek lainnya adalah postulasi faktor kepala yang berkaitan dengan makan, seperti pengunyahan, salivasi, penelanan, dan pengecapan yang terjadi didalam mulut ternyata dapat juga menghambat pusat lapar dilateral hipotalamus walaupun dalam waktu 20-40 menit dan lebih singkat dibandingkan faktor pengisian saluran cerna. Selain kondisi diatas terdapat juga beberapa interaksi endokrin yang berasal dari saluran cerna yang dipercaya ikut mengatur atau mempengaruhi pusat makan dari jalur perifer. Beberapa hormon tersebut adalah ; cholesistokinin, peptida dan ghrelin. Hormon terakhir ini saat ini dikenal sebagai ”hunger hormone” yang dapat meningkatkan rasa lapar dan menimbulkan terjadinya obesitas bila diberikan secara kronik. Selain saluran cerna beberapa organ lain seperti hepar, pankreas, jaringan adiposa dan otot rangka juga dapat terlibat dalam jalur perifer ini.13

Kita telah menegaskan bahwa laju makan biasanya diatur sesuai dengan simpanan nutrien dalam tubuh. Jika simpanan ini mulai memasuki batas

(27)

optimum pada seseorang normal maka makan harus segera dikurangi untuk mencegah kelebihan cadangan. Walaupun demikian pada kebanyakan orang obesitas tidaklah demikian, karena makan tidak berkurang sampai berat badan jauh melebihi normal. Sebagai akibatnya obesitas seringkali disebabkan oleh ketidaknormalan mekanisme pengaturan makan tersebut. Hal ini dapat terjadi baik karena faktor psikogenik maupun kelainan nyata hipotalamus itu sendiri.13

Faktor genetik dikatakan juga mempunyai peranan akan terjadinya obesitas. Kelainan genetik tersebut dapat terjadi berupa kelainan genetik pusat pengaturan makan maupun kondisi psikis yang secara herediter abnormal, maupun kondisi genetik yang menyebabkan terjadinya peningkatan cadangan lemak tubuh.13

(28)

2.2 Klasifikasi Obesitas

Mengukur lemak tubuh secara langsung sangat sulit sehingga sebagai penggantinya dipakai body mass index (BMI) atau indeks massa tubuh (IMT) untuk menentukan berat badan lebih dan obesitas pada orang dewasa.2Disamping IMT, menurut rekomendasi WHO lingkar pinggang (LP) juga harus dihitung untuk menilai adanya obesitas sentral dan komorbid obesitas terutama pada IMT 25- 34,9 kg/m2.2

IMT merupakan indikator yang paling sering digunakan serta praktis untuk mengukur tingkat populasi berat badan lebih dan obesitas pada orang dewasa. Pengukuran ini merupakan langkah awal dalam menetukan derajat adipositas, dan dikatakan berkorelasi kuat dengan jumlah massa lemak tubuh.16,17 Untuk penelitian epidemiologi digunakan IMT atau indeks Quetelet yaitu berat badan dalam kg dibagi tinggi badan dalam meter kuadrat (m2). Karena IMT menggunakan tinggi badan, maka pengukurannya harus dilakukan dengan teliti.2

Klasifikasi IMT yang direkomendasikan untuk digunakan adalah klasifikasi yang diadopsi dari the National Institute of Health (NIH) dan World Health Organization (WHO), yang tertera pada tabel 1 dibawah ini. Definisi berat badan lebih dan obes sangat tergantung dengan ras. Klasifikasi NIH dan WHO sering digunakan untuk ras kulit putih, hispanik dan ras kulit hitam. 17,18

(29)

Tabel 1. Klasifikasi berat badan lebih dan obesitas berdasarkan IMT.18

Kategori IMT (kg/m2)

Berat badan kurang < 18,5

Kisaran normal 18,5-24,9

Berat badan lebih > 25

Pra-Obes 25,0-29,9

Obes Tingkat I 30,0-34,9

Obes Tingkat II 35,0-39,9

Obes Tingkat III > 40,0

Wilayah Asia Pasifik pada saat ini telah menggunakan klasifikasi dan kriteria obesitas sendiri seperti yang terdapat didalam tabel 2 dibawah ini .19Hingga saat ini masih terdapat perdebatan menentukan ”cut-off ” yang digunakan sebagai patokan batas obesitas pada populasi Asia. Beberapa negara seperti Jepang dan China sudah menggunakan batasan yang lebih rendah sebagai kriteria obesitas.20

Tabel 2. Kategori berat badan berdasarkan klasifikasi Asia-Pasifik19 Resiko Komorbiditas Klasifikasi IMT (kg/m2) Lingkar Pinggang

< 90 cm (laki-laki) < 80 cm (wanita)

≥ 90 cm (laki-laki)

≥ 80 cm (wanita) Berat badan kurang < 18,5 Rendah (resiko

meningkat pada klinis lain

Sedang

Kisaran normal 18,5-22,5 Sedang Meningkat Berat badan lebih ≥ 23,0

Beresiko 23,0-24,9 Meningkat Moderat

Obes I 25,0-29,9 Moderat Berat

(30)

2.3 Obesitas dan Sindroma Metabolik

Sindroma metabolik dikenal pertama kali sebagai sindroma X yang dikaitkan dengan resistensi insulin. Namun dalam perkembangannya, berkembang beberapa kriteria yang sebenarnya mempunyai tujuan yang sama yaitu mengenali sedini mungkin gejala gangguan metabolik sebelum seseorang jatuh dalam keadaan sakit. Beberapa kriteria sindroma metabolik adalah sebagai berikut : 6

a) World Health Organization (WHO)-1999.

b) European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR)-1999. c) National Cholesterol Education Program (NCEP)-2002.

d) American College of Endocrinology (ACE)-2003 e) International Diabetes Federation (IDF)-2005.

Tabel 3. Kriteria Diagnosis Sindrom Metabolik6

Unsur Mets WHO NCEP ATP III EGIR ACE IDF Hipertensi - Sedang dalam

Terapi hipertensi - TD > 140/90 mmHg.

- Pengobatan TD,atau - TD ≥ 130/85

- SBP ≥ 140 mmHg, Dan atau DBP ≥ 90 mmHg dan atau dalam pengobatan

- TD > 30/85 mmHg

- SBP≥130 atau DBP ≥ 85 atau dalam terapi. Dislipidemia - TG > 150 mg/dl

- HDL-C < 35 mg/dl

- TG > 150 mg/dl -HDL-C< 40 mg/dl

- TG > 180 mg/dl - HDL-C < 40 mg/dl

- TG> 150 mg/dl - HDL < 40 mg/dl

- TG > 150 mg/dl atau dlm terapi. - HDL-c < 40 mg/dl atau dalam terapi. Obesitas - IMT > 30 kg/m2

- WHR : L > 90 cm W > 80 cm.

WC : L > 102 cm W > 88 cm

Waist gith L > 94 cm W ≥ 80 cm

obesitas sentral. L > 90 cm P > 80 cm. Gangguan

Metabolisme Glukosa

DM tipe 2 /IGT - FPG > 110 mg/dl - FBG ≥ 110 mg/dl -FBG 110-125 mg/dl -2HPP 140-200 mg/dl

- FPG ≥ 100 mg/dl , atau DM Tipe 2

Lain-lain - Mikroalbuminuria - Hiperinsulinemia Kriteria

Diagnosis

- DM2 /IGT & 2 kriteria

- Jika KGD normal diperlukan 3 kriteria

- minimal 3 kriteria - DM2/IGT & 2 kriteria - Jika KGD normal , 3 kriteria.

- obesitas sentral + 2 kriteria.

(31)

Satu hal yang perlu dicatat pada semua kriteria tersebut adalah bahwa obesitas (obesitas abdominal ) merupakan salah satu parameter yang penting dalam menegakkan diagnosis sindroma metabolik. Bahkan pada kriteria sindroma metabolik dari IDF , obesitas abdominal merupakan parameter yang mutlak diperlukan.6

Gambar 2. Patogenesis Intoleransi glukosa pada penderita obes.7

Selanjutnya untuk memahami mekanisme terjadinya obesitas lebih lanjut perlu pemahaman yang lebih. Tidak sekedar hanya semata-mata ketidak seimbangan antara energi asupan dan enrgi pengeluaran, namun juga proses yang mendasarinya. Telah diketahui bahwa regulasi energi pada tubuh manusia diperankan oleh otak melalui sistem saraf yang mempengaruhi kerja hormon dan sinyal yang terkait pada asupan nutrisi.21

(32)

Seperti yang ditemukan pada penelitian yaitu long chain fatty acid-CoA berperan dalam integrasi metabolisme karbohidrat dan lemak, yang terkait dengan melacortin circuit.22

2.4. Pemilihan Terapi dan Indikasi Farmakologis Pada Obesitas.

Pilihan terapi pada populasi obesitas dibagi atas tiga tingkatan berdasarkan tingkatan IMT dan komorbiditas yang dijumpai pada penderita obesitas. Tingkatan tersebut adalah :20

1.Tingkatan (Grade) I

Pada tingkatan ini pasien masih dalam kategori pre-obesitas atau lingkar pinggang yang mendekati batas obesitas sentral. Pada kondisi ini yang harus dicari lebih dulu adalah apakah terdapat komorbid yang dimiliki pasien tersebut. Yang dimaksud dengan komorbid adalah adanya penyakit komplikasi dari obesitas atau penyakit yang akan bertambah berat karena obesitas. Kondisi tersebut diantaranya adalah: hipertensi, diabetes, dislipidemia, penyakit jantung koroner, osteoarthritis, sleep apneu dan lain-lain. Manajemen yang dapat dilakukan berupa perubahan pola hidup, pengaturan makan serta aktifitas fisik. Hal ini harus dilakukan secara intensif yang bertujuan membuat berat badan menjadi normal kembali atau paling kurang tidak membuat pasien bertambah gemuk lagi.

2.Tingkatan II (Intervention Grade )

Kelompok populasi Eropa yang masuk ke tingkatan ini adalah kelompok dengan IMT 30-35 kg/m2 atau IMT diatas 27 kg/m2 dengan adanya komorbid atau lingkar pinggang yang masuk kategori obesitas sentral. Pada populasi Asia

(33)

lingkar pinggang obesitas sentral atau terdapat komorbid. Pada tingkatan ini penatalaksanaan perubahan pola hidup, pengaturan makan,aktifitas fisik serta farmakoterapi sudah harus diberikan.

3.Tingkatan III (Agresive Intervention Grade)

Kelompok populasi yang masuk pada tingkatan ini adalah IMT > 35 kg/m2dengan lingkar pinggang obesitas sentral atau adanya komormid pada populasi Eropa. Sedangkan pada populasi Asia IMT > 30 kg/m2 dengan lingkar pinggang obesitas sentral atau adanya komorbid. Pada tingkatan ini manajemen harus dilakukan lebih agresif.

Melihat tingkatan penatalaksanaan diatas dan Guideline American College of Physician (ACP) dapat disimpulkan bahwa indikasi terapi farmakologi pada pasien obesitas dapat diberikan pada kondisi :15,23

1. Indeks Massa Tubuh (IMT) ≥ 30 kg/m2 dan manajemen perubahan pola hidup yang telah dilakukan selama 6 bulan tidak dapat menurunkan berat badan.

2. Indeks MassaTubuh ≥ 27 kg/m2 disertai dengan adanya komormid.

2.5.Metformin Sebagai Farmakoterapi Obesitas

Sejak lama telah diketahui bahwa metformin sebagai golongan biguanide mempunyai efek menghambat produksi glukosa dihati, menurunkan absorbsi disaluran cerna dan meningkatkan sensitivitas insulin.11,12

Penelitian terbaik metformin pada pasien obesitas adalah penelitian Diabetes Prevention Program (DPP) yang menilai efek metformin dengan dosis 2

(34)

x 850 mg pada pasien dengan sindroma metabolik yang mendapatkan hasil adanya penurunan berat badan hingga 2,5 % dan hasil ini bermakna dibandingkan dengan plasebo. Walaupun hasil ini jauh dari batasan yang diwajibkan FDA sebesar 5 % penurunan berat badan minimal yang harus dihasilkan oleh terapi obesitas, tetapi pemberian metformin dikatakan sangat baik bagi pasien DM dengan obesitas karena disamping menurunkan berat badan juga dapat menurunkan resistensi insulin. Pada kelompok wanita obesitas dengan polycystic Ovarium Syndrome (PCOS) metformin juga dikatakan sangat efektif karena disamping dapat menurunkan berat badan juga mempunyai efek meningkatkan fertilitas.11,12

The International Diabetes Federation (IDF) memberikan suatu rekomendasi dalam pencegahan terjadinya diabetes pada mereka dengan resiko kardiometabolik yang meliputi 3 pilar yang didalamnya juga terdapat pemberian metformin : 24

Gambar 3. Tiga pilar pencegahan diabetes mellitus menurut IDF 200724 Step 1

Identify risk

Opportunistic screening

Simple risk factor questioner provide a risk score guide further evaluation.

Step 2 Step 3

Quantify risk

• Measure plasma glucose (IGT,IFG)

• OGTT for FPG 6,1-6,9 mmol/L

• Also measure other risk factor (eq. waist, TG, CVD, Family diabetes history )

Intervene to reduce risk

• Start with lifestyle intervention (diet & exercise )

• Weight loss

• Metformin where FPG 6,1-6.9 mmol/L despite lifestyle intervention

• Especially < 60 year and BMI > 30 kg/m2 (> 27 kg/m2 for some populations )

• 500-1700 mg

(35)

Dalam satu referensi dirangkumkan hasil beberapa studi penggunaan metformin pada penderita berat badan lebih dan obes seperti yang terdapat pada tabel berikut :

Tabel 4. Rangkuman beberapa penelitian Metformin pada obesitas.dikutip dari 12

Kesemua penelitian penggunaan metformin pada populasi obes yang termasuk pada tabel diatas menggunakan IMT > 30 kg/m2 dan menggunakan klasifikasi obesitas menurut WHO.12,25Terdapat juga satu penelitian yang dilakukan di China yang menggunakan metformin pada populasi obesitas dan hipertensi dengan IMT ≥ 25 kg/m2, dengan suatu kesimpulan adanya perbaikan

(36)

2.6 Target Terapi Pada Obesitas

Banyak individu menilai keberhasilan terapi obesitas dengan menilai adanya penurunan berat badan dalam satuan kilogram (kg), tetapi lebih lanjut lagi ternyata lingkar pinggang termasuk penilaian yang juga sangat penting dalam menilai keberhasilan terapi dalam mencegah komplikasi obesitas.27 Beberapa guideline juga menyarankan apabila tidak didapatkan penurunan sekitar 2 kg dalam 4 minggu terapi, sebaiknya terapi suatu obat antiobesitas dihentikan dan diganti dengan obat dengan mekanisme yang berbeda karena bisa saja seorang pasien obesitas yang tidak respon dengan satu jenis obat akan respon dengan jenis obat lain.15 Dibawah ini akan tertera dalam tabel 5 patokan realistis target terapi manajemen pasien obesitas.

Tabel 5. Patokan Target Terapi Obesitas.27

Durasi Penurunan Berat Badan

(kg)

Penurunan Lingkar Pinggang (cm) Jangka Pendek 1-4 kg/bulan 1-4 cm/bulan

Jangka Menengah 10 % dari BB awal 5 % sesudah 6 minggu Jangka Panjang (1-5

tahun)

10-20 % dari BB awal < 88 cm (Wanita) < 102 cm (Pria)

(37)

BAB III

METODE PENELITIAN

3.1 Desain Penelitian.

Penelitian dilakukan secara uji klinis dengan metode desain parallel dengan kelompok perlakuan dan kelompok kontrol secara independen.

3.2 Waktu dan Tempat Penelitian.

• Penelitian dilaksanakan pada bulan Maret hingga September 2010.

• Penelitian dilaksanakan di Poliklinik Endokrin dan Metabolik, Rumah Sakit Umum Pusat H.Adam Malik Medan (RSUP.HAM).

• Pengambilan dan pemeriksaan sampel darah dilaksanakan oleh Laboratorium Prodia cabang Medan.

3.3 Populasi Terjangkau.

Pasien obesitas yang berumur 18 -50 tahun baik pria maupun wanita yang melakukan pemeriksaan kesehatan berkala di Poliklinik Endokrin dan Metabolik Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUP.HAM.

3.4 Kriteria yang diikutkan dalam penelitian.

• Subjek dengan usia antara 18 - 50 tahun baik pria waupun wanita.

(38)

untuk menjalani pemeriksaan fisik/antropometri, laboratorium serta bersedia menjalani pengaturan diet dan latihan jasmani sedang (moderate) dari awal hingga akhir penelitian.

• Subjek dengan IMT ≥ 25 kg/m2 dan lingkar pinggang (LP) ≥ 80 cm untuk wanita dan ≥ 90 cm untuk pria.

• Subjek tidak termasuk dalam kriteria yang dikeluarkan dalam penelitian.

3.5 Kriteria yang dikeluarkan dalam penelitian.

• Pasien dengan obesitas sekunder

• Pasien dengan Polycystic Ovarium Syndrome (PCOS).

• Proteinuria yang ditemukan pada awal penelitian atau sudah mengetahui adanya protenuria dari pemeriksaan laboratorium sebelumnya.

• Subjek yang pernah atau sedang menderita gangguan hati.

• Subjek yang pernah didiagnosa menderita diabetes mellitus (DM), hipertensi, penyakit kardiovaskular atau stroke.

• Subjek sedang menjalani terapi hormonal.

• Subjek dengan kondisi Dislipdemia yang ekstrem (berat).

• Subjek sedang minum obat hipoglikemik ,dislipidemia atau fitofarmaka.

• Subjek dalam keadaan hamil atau sedang menyusui

• Subjek ditemukan tanda-tanda/gejala inflamasi/infeksi kronis.

(39)

3.6 Perkiraan besar sampel

Untuk memperkirakan besar sampel dipergunakan rumus sampel tunggal sebagai berikut :28

N1 = N2 = ( Zα + Zβ ) S 2

X1- X2

Dimana : - Z_α = Deviat baku alpha = kesalahan tipe I = 5 %= 1,96 - Zβ = Deviat baku beta = kesalahan tipe II = 10 % = 1,28 - S = Simpangan baku kadar kolesterol LDL pada studi sebelumnya = 36,8529

- X1- X2= Selisih minimal yang dianggap bermakna = 3029 Maka dari perhitungan diperoleh : N = 15,8 = 16 sampel.

Untuk antisipasi sejumlah sampel yang drop-out (DO) selama intervensi dan pengamatan digunakan rumus :28

N ’ = N 1- f

Dimana : N = Jumlah sampel minimal yang diperlukan. f = Perkiraan proporsi Drop Out (DO) = 10 %.

(40)

3.7 Cara Penelitian

Pada semua pasien yang masuk dalam penelitian diminta memberikan persetujuan tertulis (informed concent), dan dilakukan pemeriksaan dan intervensi/perlakuan sebagai berikut :

a. Dilakukan anamnesis untuk mendapatkan data : umur, jenis kelamin, riwayat diabetes mellitus, riwayat merokok, riwayat penyakit keluarga, riwayat hipertensi, stroke, penyakit jantung koroner serta pemeriksaan laboratorium sebelumnya.

b. Dilakukan pengukuran Tinggi Badan (TB) dalam satuan meter( m), Berat Badan (BB) dalam satuan Kilogram (kg) serta dilakukan penilaian Indeks Massa Tubuh (IMT) dalam satuan kg/m2.

c. Dilakukan pengukuran tekanan darah dengan sphygmanometer , dimana sebelumnya pasien diistirahatkan selama 5 menit. Pengukuran dilakukan sebanyak dua kali dan diambil reratanya .

d. Dilakukan pengukuran Lingkar Pinggang (LP) dengan posisi tegak tanpa alas kaki dengan jarak kedua tungkai 25-30 cm. Pengukuran dilakukan melingkar secara horizontal dari titik tengah antara puncak krista illiaca dan tepi bawah kosta terakhir pada axillaris media. Hasil pengukuran dinyatakan dengan satuan centimeter (cm).

e. Setelah dipuasakan selama 10-12 jam pasien kemudian dilakukan pengambilan sampel darah untuk dilakukan pemeriksaan darah rutin,urine rutin, faal ginjal, kadar gula darah puasa dan 2 jam post prandial, serta

(41)

pemeriksaan profil lipid ( total kolesterol, Trigliserida, LDL kolesterol, HDL kolesterol ).

f. Kemudian pada semua subjek penelitian dilakukan metode randomisasi kelompok perlakuan yang hanya mendapatkan perlakuan pola hidup medik (PHM) dengan perubahan pola makan dan latihan jasmani sedang (moderate) dengan atau tanpa metformin secara sampling acak sederhana (simple random sampling) dengan sejumlah amplop tertutup tidak tembus pandang serta diberikan nomor ganjil dan genap pada gulungan kertas didalamnya.

g. Metode pola hidup medik terdiri dari perencanaan makan dengan diet standar dan latihan jasmani sedang (moderate ) dirincikan sebagai berikut:

1) Perencanaan makan dengan diet standar : perencanaan makan harus disesuaikan dengan kebiasaan masing- masing individu. Jumlah kalori disesuaikan dengan pertumbuhan, status gizi, umur dan kegiatan jasmani. Untuk penentuan status gizi dipakai IMT dan rumus Broca. Jumlah kalori ditentukan dari jumlah kalori basal yang besarnya 25-30 kalori/kgBB ideal ditambahkan atau dikurangi beberapa faktor yang mempengaruhinya seperti : jenis kelamin, umur, aktivitas, berat badan, dll. Pada jenis kelamin perempuan digunakan kalori basal 25 kal/kgBB dan pada laki-laki 30 kal/kgBB.30,31

Kebutuhan kalori ditambah sesuai aktivitas fisik atau pekerjaan. Penambahan dilakukan 20 % pada aktivitas ringan, 30 % pada

(42)

aktivitas sedang dan hingga 50 % sesuai tingkatan pada aktivitas berat. 30,31

Karena yang termasuk subjek penelitian ini adalah penderita obesitas. Kebutuhan kalori dikurangi sekitar 20-30 % sesuai tingkat obesitas.30 Makanan sejumlah kalori terhitung dengan komposisi tersebut dibagi dalam 3 porsi besar untuk makan pagi 20 %, siang 30 % dan sore hari 25 %, serta 2-3 porsi makanan ringan 10-15 %. Pada semua subjek penelitian ini diwajibkan melakukan perencanaan makan tersebut paling sedikit 12 minggu. Sebagai pilihan makanan dapat dijelaskan melalui piramid makanan sebagai berikut :30

Gambar 4. Piramida makanan.30

2) Aktifitas fisik sedang (moderate) : kegiatan jasmani secara teratur 3- 5 kali seminggu selama kurang 30-60 menit dengan target nadi 60-75 % dari jumlah nadi maksimal tubuh disamping kegiatan sehari-hari yang harus tetap dilakukan.27,30Pada semua subjek penelitian diharuskan untuk melakukan latihan jasmani tersebut paling sedikit selama 12

(43)

minggu. Dibawah diberikan contoh aktivitas fisik sehari-hari yang sebaiknya dilakukan .

Tabel 6. Contoh Aktivitas fisik sehari-hari30 Kurangi aktivitas

Hindari aktivitas sedenter

Misalnya menonton televisi,

menggunakan internet, main game, dll Persering aktivitas

Mengikuti olahraga rekreasi dan beraktivitas fisik tinggi waktu liburan.

Misalnya jalan cepat, golf, olah otot, bersepeda dan sepak bola.

Aktivitas harian

Kebiasaan bergaya hidup sehat.

Misalnya : berjalan kaki ke pasar, menggunakan tangga, menemui rekan kerja secara langsung dan tidak

menggunakan telepon dan jalan dari tempat parkir.

h. Pemberian intervensi farmakologis dibagi dalam 2 kelompok. Kelompok I menggunakan Metformin dengan dosis : 3 x 500 mg selama 12 minggu, sedangkan kelompok kedua menggunakan plasebo dengan bentuk dan ukuran yang sama dengan metformin yang digunakan.

i. Setelah menjalani intervensi pola hidup medik dengan atau tanpa metformin selama 12 minggu, dilakukan penilaian kembali parameter atropometri berupa berat badan, IMT, Lingkar Pinggang(LP), tekanan darah serta pemeriksaan laboratorium berupa : Kadar Glukosa Darah (KGD) puasa dan 2 jam post prandial serta profil lipid (total kolesterol, LDL-kolesterol, trigliserida, HDL kolesterol).

j. Dilakukan analisa parameter hasil ukur penelitian sebelum dan sesudah intervensi dengan metode statistik yang sesuai.

(44)

k. Dilakukan penilaian jenis dan beratnya efek samping dengan visual analogue scale (VAS).

3.8 Definisi Operasional.

1. Subjek penelitian : pasien obes yang menjalani pemeriksaan kesehatan secara teratur dipoliklinik Endokrin dan Metabolik RSUP.H.Adam Malik Medan selama periode penelitian dan sudah memberikan izin tertulisnya untuk mengikuti penelitian ini.

2. Usia : Usia berdasarkan yang tertera di kartu tanda penduduk (KTP) dengan satuan hasil berupa tahun

3. Jenis Kelamin : berdasarkan yang tertera di kartu tanda penduduk (KTP) dengan hasil pria atau wanita.

4. Obesitas : ditentukan menggunakan indeks massa tubuh (IMT) dan masuk kekategori obes menurut klasifikasi Asia Pasifik (IMT ≥ 25 kg/m2) dan menggunakan parameter Lingkar Pinggang (LP) dengan ukuran > 90 cm untuk pria atau > 80 cm untuk wanita.

5. Pola hidup medik (PHM) : Latihan jasmani selama 30-60 menit, 3-5 kali dalam seminggu dengan target nadi 60-75 % dari jumlah nadi maksimal disamping aktifitas sehari-hari yang harus tetap dilakukan disertai dengan perubahan pola makan berdasarkan diet standar selama 12 minggu.

6. Penambahan Metformin dalam intervensi :

Pemberian intervensi farmakologis dibagi dalam 2 kelompok. Kelompok I menggunakan Metformin dengan dosis : 3 x 500 mg selama 12 minggu,

(45)

sedangkan kelompok kedua menggunakan plasebo dengan bentuk dan ukuran yang sama dengan metformin yang digunakan.

7. Tekanan darah : tekanan darah rata-rata yang diambil dari hasil dua kali pemeriksaan yang hasilnya dinyatakan dalam satuan mmHg.

8. Parameter Antropometri : meliputi berat badan (BB) dengan satuan kg, Indeks Massa Tubuh (IMT) dengan satuan kg/m2 dan lingkar pinggang (LP) dengan satuan centimeter (cm).

9. Kadar Glukosa Darah :merupakan hasil pemeriksaan sampel darah pasien yang menggambarkan kadar glukosa darah saat puasa 10 – 12 jam dan 2 jam setelah makan biasa dengan satuan miligram/desiliter (mg/dl).

10. Profil lipid :hasil pemeriksaan kadar kolesterol total, LDL-kolesterol, trigliserida dan HDL-kolesterol pasien yang hasilnya dinyatakan dengan satuan miligram/desiliter (mg/dl).

3.9 Analisa Data.

• Untuk menampilkan data-data epidemiologi subjek penelitian digunakan tabulasi untuk menunjukkan gambaran deskriftif.

• Untuk menilai perbedaan/kesamaan parameter antropometri, kadar glukosa darah dan profil lipid pada penderita obesitas dengan intervensi pola hidup medik dengan atau tanpa metformin sebelum intervensi digunakan uji T- berpasangan pada hasil yang terdistribusi

(46)

normal atau Mann Whitney Test pada data yang tidak terdistribusi normal.

• Untuk menilai tingkat perbedaan parameter antropometri, kadar glukosa darah dan profil lipid sebelum dan sesudah intervensi pola hidup medik digunakan uji T-berpasangan pada hasil yang terdistribusi normal atau Mann Whitney Test pada data yang tidak terdistribusi normal

• Untuk menilai tingkat perbedaan parameter antropometri, kadar glukosa darah dan profil lipid sebelum dan sesudah penambahan terapi metformin digunakan ujiT- berpasangan pada pada hasil yang terdistribusi normal atau Mann Whitney Test pada data yang tidak terdistribusi normal

• Untuk menilai tingkat perbedaan parameter antropometri, kadar glukosa darah dan profil lipid diakhir penelitian antara kelompok dengan pola hidup medik yang mendapatkan metformin dan yang tidak mendapatkan metformin digunakan uji T-berpasangan pada pada hasil yang terdistribusi normal atau Mann Whitney Test pada data yang tidak terdistribusi normal

• Data diolah dan dianalisa dengan menggunakan program SPSS Version-15 dengan batas kemaknaan p<0,05.

(47)

3.10. Ethical clearance dan informed concernt

Ethical clearance diperoleh dari Komite Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang ditanda tangani oleh Prof.Dr.Sutomo Kasiman,SpPD,SpJP(K) pada tanggal 3 Maret 2010 dengan nomor surat 52/KOMET/FK USU/2010.

Informed concern diminta secara tertulis dari subjek penelitian yang bersedia untuk ikut dalam penelitian setelah mendapatkan penjelasan mengenai maksud dan tujuan penelitian ini.

3.11 Kerangka Operasional.

Pasien Obesitas

Pengukuran Antropometri, Kadar Glukosa Darah Puasa ,

2 jam Post Prandial & Profil Lipid

Kelompok I Kelompok II

Pola Hidup Medik (PHM) Pola Hidup Medik (PHM)

selama 12 minggu selama 12 minggu

( Perubahan Pola makan & Latihan Jasmani sedang ) + Plasebo

( Perubahan Pola makan & Latihan Jasmani sedang ) + Metformin

Pengukuran Antropometri, Pengukuran Antropometri, Kadar Glukosa Darah Puasa , 2

jam Post Prandial &

Kadar Glukosa Darah Puasa , 2 jam Post Prandial &

(48)

BAB IV

HASIL PENELITIAN

4.1 Karakteristik dasar populasi penelitian.

Selama periode seleksi dan intervensi penelitian ini berlangsung dari tanggal 01 Mei hingga 08 Agustus 2010, diperoleh sebanyak 45 sampel penelitian. Setelah dilakukan pemeriksaan penyaring yang meliputi : darah rutin, urine rutin, ureum, kreatinin, kadar glukosa darah puasa dan dua jam post prandial serta profil lipid terdapat 1 sampel yang dikeluarkan dari alur penelitian karena mempunyai kadar trigliserida 609 mg/dl. Dari 44 sampel yang lolos kriteria inklusi dan eklusi, sampel tersebut didibagi kedalam dua kelompok secara acak sederhana. Kelompok pertama mendapatkan intervensi pola hidup medik ditambah metformin 3 x 500 mg selama 12 minggu dan kelompok kedua mendapatkan intervensi pola hidup medik ditambahkan plasebo 3 x 1 kapsul seperti yang tertera dalam bagan dibawah ini.

Dari 44 sampel yang dapat mengikuti penelitian ini pada awalnya, terdapat 7 sampel yang tidak dapat menyelesaikan penelitian ini hingga 12 minggu. Dari 7 sampel tersebut, 2 sampel pada kelompok yang menggunakan metformin tidak bersedia meneruskan penelitian karena mengalami mual dan muntah hebat dan 1 sampel mengalami konstipasi berat yang kesemuanya dialami pada minggu pertama menggunakan metformin.

Sedangkan 4 sampel yang tidak dapat meneruskan penelitian pada kelompok yang menggunakan plasebo terdiri dari 2 sampel yang mempunyai

(49)

keluhan mual dan muntah hebat, 1 sampel mengundurkan diri karena menderita infeksi saluran kemih dan dirawat dirumah sakit, serta 1 sampel lagi mengundurkan diri karena tidak mampu mengikuti prosedur penelitian dengan benar.

45 Sampel penelitian

Pemeriksaan Penyaring

44 Sampel penelitian

1 Sampel dikeluarkan: Trigliserida 609 mg/dl Randomisasi

Gambar 5. Bagan Alur Penelitian

Drop Out : 3 Sampel Alasan :

2 Sampel mual dan muntah hebat 1 Sampel Konstipasi

Drop Out : 4 Sampel Alasan :

2 Sampel mual dan muntah hebat. 2 Sampel mengundurkan diri 22 Sampel

Pola hidup medik + Metformin

22 Sampel

Pola hidup Medik + Plasebo

19 Sampel

Pola hidup Medik + Metformin

3 Bulan

18 Sampel

Pola hidup Medik + Plasebo

(50)

Tabel 7. Data karakteristik dasar populasi penelitian

Parameter Kelompok

Metformin

Kelompok Plasebo

P Value

Jumlah sampel (n) 19 18

Jenis Kelamin (n)

Pria 9 9

Wanita 10 9

Usia (Tahun)

Mean ± SD 34,05 ± 10,15 33,50 ± 7,13 0,850

Median 32,00 33,50

Berat Badan (kg)

Mean ± SD 80,12 ± 16,55 81,25 ±1 6,07 0,835

Median 76,00 76,15

IMT, kg/m2(Mean±SD) 30,64± 4,22 31,31± 3,09 0,588 Lingkar Pinggang (cm)

Mean ± SD 99,21± 12,41 97,39± 10,36 0,632

Median 100 96,50

Tekanan Darah (mmHg)

Sistole (Mean ± SD) 119,74 ± 3,89 118,06± 4,89 0,254 Diastole (Mean ± SD) 77,63± 4,52 78,89± 3,23 0,336 Hb, gr/dl (Mean± SD) 14,48± 1,33 14,25 ± 1,14 0,598 Ureum,mg/dl (Mean± SD) 20,79 ± 5,13 18,89 ± 4,73 0,251 Kreatinin,mg/dl (Mean± SD) 0,79 ± 0,13 0,77 ± 0,13 0,660 KGD Puasa,mg/dl (Mean± SD) 84,58 ± 9,61 88,22 ± 9,32 0,250 KGD 2 JPP, mg/dl (Mean± SD) 107,21 ± 21,68 102,50± 20,17 0,499 Kolesterol Total,mg/dl (Mean± SD) 220,11± 43,66 195,50± 44,84 0,100 Kolesterol LDL,mg/dl (Mean± SD) 152,26± 38,55 126,78 ± 35,74 0,045* Kolesterol HDL,mg/dl (Mean± SD) 44,26± 9,10 44,89 ± 11,66 0,772 Trigliserida,mg/dl (Mean± SD) 152,68± 104,09 149,94 ± 81,10 0,930 Keterangan :Kelompok Metformin : Pola Hidup Medik + metformin 3 x 500 mg selama 12 minggu, Kelompok plasebo : Pola Hidup Medik + plasebo 3 x 1 selama 12 minggu, IMT : Indeks Massa Tubuh, Hb : Haemoglobin, KGD : Kadar Glukosa Darah, KGD 2 JPP : Kadar Glukosa Darah 2 Jam Post Prandial, LDL : Low Density Lipoprotein, HDL : High Density Lipoprotein.

Hingga akhir penelitian pada minggu ke 12, terdapat 37 sampel yang menyelesaikan penelitian hingga selesai. Dari kesemua parameter karakteristik dasar yang diperoleh dari 37 sampel penelitian tersebut, hanya data tekanan darah sistolik dan diastolik yang mempunyai sebaran data tidak terdistribusi normal. Kesemua data karakteristik tersebut tertera pada tabel 7 diatas.

(51)

4.2. Perbandingan data tekanan darah dan parameter antropometri sebelum dan sesudah intervensi.

Dalam tabel 8 dibawah ini tergambar perbedaan parameter tekanan darah dan antropometri yang didapatkan sebelum dan sesudah intervensi pola hidup medik dan metformin 3 x 500 mg selama 12 minggu. Terdapat adanya perbaikan tekanan darah sistolik dan diastolik sebesar -6,8 dan -4,9 mmHg setelah melakukan intervensi pola hidup medik dan penambahan metformin selama 12 minggu serta sangat bermakna secara uji statistik.

Tabel 8. Parameter tekanan darah dan antropometri sebelum dan sesudah intervensi pola hidup medik dan metformin 12 minggu.

Pola Hidup Medik + Metformin 12 Minggu

Parameter Sebelum Sesudah

(Mean ± SD) (Mean ± SD) P Value Tekanan Darah Sistolik (mmHg) 119,74± 3,89 112,89± 4,50 0,000* Tekanan Darah Diastolik(mmHg) 77,63± 4,52 72,63± 4,52 0,000* Berat Badan (kg) 80,12 ± 16,55 73,54± 15,25 0,000* Lingkar Pinggang (cm) 99,21± 12,41 89,05± 12,06 0,000* Indeks Massa Tubuh (kg/m2) 30,64± 4,22 28,09± 3,92 0,000*

Dari sisi parameter antropometri, terdapat penurunan berat badan, lingkar pinggang dan indeks massa tubuh sebesar 8,2 %, 10,2 % dan 8,3 % setelah

(52)

melakukan intervensi pola hidup medik dan penambahan metformin 3 x 500 mg selama 12 minggu dan hasil ini juga sangat bermakna secara uji statistik .

Pada kelompok yang hanya melakukan pola hidup medik dan mendapatkan plasebo selama 12 minggu didapatkan penurunan berat badan sebesar 5,02 %, lingkar pinggang sebesar 3,8 % dan indeks massa tubuh sebesar 6,5 % dan kesemuanya bermakna juga secara uji statistik. Sedangkan pada parameter tekanan darah sistolik dan diastolik tidak didapatkan adanya perbaikan yang bermakna. Perbandingan parameter tekanan darah dan antropometri sebelum dan sesudah intervensi pola hidup medik dan plasebo selama 12 minggu tergambar dalam tabel 9 dibawah ini.

Tabel 9. Parameter tekanan darah dan antropometri sebelum dan sesudah intervensi pola hidup medik dan plasebo 12 minggu.

Pola Hidup Medik + Plasebo 12 Minggu

Parameter Sebelum Sesudah

(Mean ± SD) (Mean ± SD) P Value Tekanan Darah Sistolik (mmHg) 118,06± 4,89 118,33± 3,83 0,842 Tekanan Darah Diastolik(mmHg) 78,89± 3,23 78,89± 4,39 1,000 Berat Badan (kg) 81,25 ± 16,07 77,17± 15,94 0,000* Lingkar Pinggang (cm) 97,39± 10,36 93,67± 10,36 0,032* Indeks Massa Tubuh (kg/m2) 31,31± 3,09 29,27± 2,98 0,001*

(53)

4.3 Perbandingan parameter kadar glukosa darah, profil lipid dan faal ginjal sebelum dan sesudah intervensi.

Parameter kadar glukosa darah, profil lipid dan faal ginjal setelah melakukan pola hidup medik dan penambahan metformin 3 x 500 mg selama 12 minggu tergambar didalam tabel 10 dibawah ini.

Tabel 10. Parameter glukosa darah, profil lipid dan faal ginjal sebelum dan sesudah intervensi pola hidup medik dan metformin 12 minggu.

Pola Hidup Medik + Metformin 12 Minggu

Parameter Sebelum Sesudah

(Mean ± SD) (Mean ± SD) P Value KGD Puasa (mg/dl) 84,58± 9,61 77,21± 9,49 0,023* KGD 2 Jam Post Prandial (mg/dl) 107,21± 21,68 94,58± 16,53 0,021* Kolesterol Total (mg/dl) 220,11 ±43,66 186,89± 35,91 0,000* Kolesterol LDL (mg/dl) 152,26± 38,55 126,79± 35,32 0,000* Kolesterol HDL (mg/dl) 44,26± 9,10 46,05± 8,16 0,205* Trigliserida (mg/dl) 152,68±104,09 93,00± 40,75 0,002*

Ureum (mg/dl) 20,79± 5,13 19,74± 4,02 0,251

Kreatinin (mg/dl) 0,79 ± 0,13 0,78± 0,13 0,806

Dari hasil data dasar populasi penelitian ini diperoleh 1 sampel (2,7 %) dengan kategori glukosa darah puasa terganggu (GDPT) dan 4 sampel (10,8 %)

(54)

sebagai toleransi glukosa darah terganggu (TGDT). Diperoleh juga 12 sampel (32,4 %) dengan LDL diatas normal, 31 sampel (83,7 %) dengan LDL diatas normal, serta 12 sampel (32,4 %) dengan trigliserida diatas normal. Sedangkan kadar HDL dibawah normal dijumpai pada 10 sampel (27,02 %) penelitian ini. Penelitian ini juga mendapatkan adanya perbaikan kadar glukosa darah puasa dan 2 jam post prandial sebesar -8,7 % dan -11,7 % setelah melakukan pola hidup medik dan ditambahkannya metformin 3 x 500 mg selama 12 minggu. Penambahan metformin dalam pola hidup medik pada penelitian ini ternyata mendapatkan juga adanya perbaikan profil lipid pada kolesterol total sebesar 15,09 %, kolesterol LDL sebesar 20,08 % dan perbaikan trigliserida sebesar -39,08 % dan kesemuanya bermakna secara statistik. Sedangkan pada kolesterol HDL, walaupun terdapat adanya perbaikan sebesar 4,04 % ternyata hasil ini tidak bermakna secara statistik.

Sedangkan pada kelompok yang menggunakan plasebo pada pola hidup medik, hanya dijumpai adanya perbaikan kadar glukosa puasa sebesar -6,8 % dan hasil ini bermakna juga secara uji statistik. sedangkan pada kadar glukosa darah 2 jam post prandial hanya dijumpai perbaikan sebesar -2,7 % dan hasil ini ternyata tidak bermakna secara statistik.

Pada parameter profil lipid, kelompok yang menggunakan plasebo pada pola hidup medik hanya mendapatkan adanya perbaikan sebesar -25,04 % pada kadar trigliserida dan ternyata hanya hasil ini yang bermakna secara statistik dibandingkan perbaikan kadar parameter profil lipid lainnya.

(55)

Tabel 11. Parameter glukosa darah, profil lipid dan faal ginjal sebelum dan sesudah intervensi pola hidup medik dan plasebo 12 minggu.

Pola Hidup Medik + Plasebo 12 Minggu

Parameter Sebelum Sesudah

(Mean ± SD) (Mean ± SD) P Value KGD Puasa (mg/dl) 88,22± 9,32 82,17± 8,61 0,039* KGD 2 Jam Post Prandial (mg/dl) 102,50± 44,84 99,67± 15,16 0,507 Kolesterol Total (mg/dl) 195,50 ±43,66 195,00± 33,92 0,938 Kolesterol LDL (mg/dl) 126,78± 35,74 131,61± 28,26 0,352 Kolesterol HDL (mg/dl) 44,89± 11,66 46,28± 11,80 0,471 Trigliserida (mg/dl) 149,94±81,10 112,39± 55,94 0,001*

Ureum (mg/dl) 18,89± 4,73 18,06± 4,20 0,239

Kreatinin (mg/dl) 0,77 ± 0,13 0,76± 0,13 0,534

Pada parameter faal ginjal, tidak terdapat adanya perubahan yang bermakna antara sebelum dan sesudah melakukan pola hidup medik, baik pada kelompok yang menggunakan metformin 3 x 500 mg ataupun pada kelompok yang menggunakan plasebo 3 x 1 kapsul selama 12 minggu yang dilakukan pada penelitian ini.

4.4 Gambaran efek samping yang muncul selama penelitian.

Pemakaian metformin dengan dosis 3 x 500 mg disamping pola hidup medik yang dilakukan pada penelitian ini hanya mendapatkan efek samping

(56)

pada 6 sampel (27,27 %), yang setengahnya berupa mual-mual yang ringan dan dapat ditolerir oleh pasien. Sebagian besar efek samping saluran cerna tersebut dialami pada minggu pertama penggunaan metformin. Hanya ada 1 sampel (4,5 %) dalam kelompok metformin, baru mengalami keluhan mual-mual ringan hingga sedang pada minggu ke 10 penelitian tetapi masih dapat ditolerir hingga akhir penelitian. Terdapat juga 1 sampel (4,5 %) dalam kelompok ini dengan efek samping konstipasi yang hebat. Tidak dijumpai adanya efek samping lain pada kelompok yang menggunakan metformin ini.

Tabel 12. Efek samping yang muncul selama penelitian.

Efek Samping Metformin (%) Plasebo (%)

Mual-mual yang ringan 13,6 13,6

Mual dan muntah hebat 9,09 9,09

Konstipasi. 4,5 -

Tiga dari 6 sampel yang mendapatkan efek samping tersebut akhirnya tidak bersedia melanjutkan penelitian. Dua dari 3 sampel yang Drop Out tersebut dikarenakan mempunyai keluhan mual dan muntah hebat, sedangkan 1 sampel lainnya dikarenakan mendapatkan keluhan konstipasi yang berat walaupun telah dilakukan penurunan dosis metformin hingga 500 mg/hari.

Sedangkan pada kelompok yang menggunakan plasebo, terdapat 5 sampel (22,72 %) yang mempunyai keluhan efek samping berupa mual-mual yang

(57)

sebahagian besar bersifat ringan. Hanya terdapat 2 sampel (9,09 %) yang mempunyai keluhan mual dan muntah yang berat sehingga berhenti dari penelitian pada minggu pertama. Tidak terdapat efek samping lain pada kelompok ini.

(58)

BAB V PEMBAHASAN

Obesitas sentral merupakan tampilan terjadinya resistensi insulin (RI) yang ditandai dengan peningkatan kadar glukosa darah (disglikemia), berupa peningkatan kadar glukosa darah puasa terganggu (GDPT), toleransi gula darah terganggu (TGDT) maupun diabetes mellitus (DM). Kadar asam lemak bebas (ALB) yang tinggi merupakan produksi jaringan lemak (adipose tissue) pada kondisi obesitas yang diduga berperan terhadap terjadinya RI. Tingginya ALB didalam plasma akan membuat ALB masuk kedalam otot dan menghambat asupan glukosa diotot . ALB juga masuk kedalam sel hati dan memacu terjadinya proses glukoneogenesis dalam sel hati. Kedua mekanisme yang terjadi pada obesitas inilah yang juga mendasari terjadi RI pada obesitas sehingga menyebabkan terjadinya disglikemia dan dislipidemia berupa peningkatan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida dan penurunan kadar HDL.32-34

Survey epidemiologi dan promosi kesehatan di masyarakat biasanya menggunakan ukuran IMT sebagai indikator dalam menentukan obesitas secara menyeluruh. Disamping itu dilakukan juga pengukuran lingkar pinggang (LP) untuk menilai akumulasi lemak abdominal sekaligus juga sebagai indikator obesitas sentral.32

Beberapa penelitian serupa yang telah dilakukan sebelumnya untuk melihat pengaruh pola hidup medik dengan metformin terhadap beberapa

(59)

parameter kardiometabolik dan antropometri mendapatkankan adanya hasil yang positif.35 Penelitian yang paling terkenal adalah Diabetes Prevention Programs (DPP) study pada tahun 2002 yang mendapatkan adanya penurunan berat badan 5-7 % dan menurunkan resiko diabetes sebesar 58 % setelah melakukan pengaturan makan dan aktivitas fisik yang sedang (moderate) selama 12 minggu pada pasien prediabetes. Penelitian DPP juga mendapatkan hasil bahwa kelompok dengan pola hidup medik selama 12 minggu mendapatkan hasil yang lebih baik dibandingkan penggunaan metformin yang hanya mendapatkan penurunan berat badan 2,5 %. Penelitian lain adalah Indian Diabetes Prevention Program (IDPP) study pada tahun 2006 yang menilai efek pola hidup medik dengan metformin terhadap populasi Asia India yang mempunyai resiko diabetes. Penelitian ini pada akhirnya mendapatkan adanya perbaikan resiko diabetes sebesar 26,4 % pada kelompok dengan pola hidup medik dan 28,2 % pada kelompok yang menambahkan dengan metformin.37

Dua penelitian serupa yang pernah dilakukan di Indonesia juga mendapatkan hasil yang hampir sama. Penelitian pertama adalah penelitian yang dilakukan oleh Harun Alrasyid di Medan pada tahun 2005 yang mendapatkan adanya perbaikan antropometri berat badan sekitar 6 % setelah melakukan pola hidup medik selama 12 minggu pada pasien obesitas.32 Penelitian kedua adalah penelitian Asman Manaf,dkk di Padang pada tahun 2008 yang mendapatkan adanya perbaikan parameter antropometri, kadar glukosa darah, profil lipid dan adiponektin setelah melakukan pola hidup medik dan penambahan metformin selama 12 minggu.36

(60)

Penelitian ini mendapatkan hasil adanya perbaikan antropometri pada mereka yang melakukan pola hidup medik selama 12 minggu. Perbaikan yang didapat adalah penurunan berat badan sebesar 5,02 %, penurunan lingkar pinggang sebesar 3,8 % dan penurunan IMT sebesar 6,5 % dan bermakna secara statistik. Sedangkan pada kelompok yang menambahkan metformin dengan dosis 3 x 500 mg pada pola hidup mediknya mendapatkan adanya hasil yang lebih baik. Adapun perbaikan yang didapat pada kelompok yang menggunakan metformin adalah; penurunan berat badan sebesar 8,2 %, lingkar pinggang sebesar 10,2 % dan IMT sebesar 8,3 %. Hasil ini terlihat berbeda dibandingkan dengan hasil DPP study atau IDPP study.25,37 Bahkan hasil ini melewati batasan yang ditetapkan oleh United State Food Drugs Administration (US FDA) yang membatasi efikasi penurunan berat badan diatas 5 % pada suatu terapi anti obesitas setelah digunakan selama 12 minggu.11 Kondisi ini menjadi bukti yang positif bahwa metformin kelihatannya mempunyai efek menurunkan berat badan pada pasien obes non diabetes.

Beberapa hal yang membedakan hasil penelitian ini dengan penelitian serupa yang dilakukan sebelumnya adalah ; a). populasi penelitian yang diikutkan pada penelitian ini mayoritas tanpa toleransi glukosa terganggu (TGT ) dan tanpa kadar glukosa darah puasa terganggu (KGDPT), b).usia populasi penelitian ini yang relatif lebih muda sehingga memiliki metabolisme basal yang lebih besar, c).batasan IMT yang digunakan pada penelitian ini adalah batasan obesitas Asia Pasifik (IMT ≥ 25 kg/m2 ) dan lebih rendah batasannya dengan batasan DPP study yang menggunakan batasan obesitas menurut WHO (IMT ≥

(61)

30 kg/m2), d).terprogramnya kegiatan olah raga yang dilakukan populasi penelitian ini dengan seragam selama 12 minggu dan e). masih terbatasnya sampel pada penelitian ini dibandingkan penelitian sebelumnya.

Adanya perbaikan antropometri pada kelompok yang melakukan pola hidup medik pada penelitian ini, menurut Donelly dkk lebih besar peranannya oleh adanya aktifitas fisik sedang (moderate ) apabila dilakukan evaluasi setelah 12 minggu. Kondisi ini didukung oleh penelitian mereka yang mendapatkan hasil terdapat adanya pengaruh diet dan aktivitas sehari-hari terhadap penurunan berat badan apabila telah dilakukan modifikasi selama 18 bulan.38

Sedangkan terjadinya peningkatan perbaikan antropometri pada populasi yang menggunakan metformin dalam modifikasi pola hidupnya pada penelitian ini, menjadi dukungan baru yang kuat terhadap penelitian yang menilai penggunaan metformin pada pasien obesitas tanpa diabetes yang telah dilakukan sebelumnya.

Pada penelitian ini hanya didapatkan juga adanya perbaikan yang bermakna pada tekanan darah sistolik maupun diastolik pada kelompok yang menggunakan metformin didalam modifikasi pola hidupnya. Kondisi ini bukan semata-mata dikarenakan oleh penurunan berat badan, pengurangan massa lemak dan pengurangan komposisi tubuh, melainkan karena terdapatnya efek yang positif dari metformin terhadap kondisi vaskuler. Hasil penelitian yang mendukung penelitian ini adalah penelitian Abubakar di Nigeria pada tahun 2009 yang mendapatkan hasil tidak terdapatnya korelasi pasti antara penurunan tekanan darah dengan penurunan berat badan.39 Efek positif metformin yang

(62)

dapat memperbaiki vaskuler dan tekanan darah pada pola hidup medik adalah adanya efek memperbaiki fungsi endothel, hemostasis, inflamasi vaskuler dan stress oksidatif.40-42

Sama seperti DPP study dan IDPP study yang mendapatkan adanya perbaikan yang bermakna terhadap parameter kadar glukosa darah setelah melakukan pola hidup medik dengan atau tanpa metformin.25,37 Penelitian lain adalah penelitian yang dilakukan oleh Tiina dkk di Australia pada tahun 2007 yang hanya mendapatkan perbaikan kadar glukosa darah puasa yang bermakna setelah melakukan pola hidup medik selama 12 minggu.42 Hasil yang didapat pada penelitian ini adalah terdapatnya perbaikan kadar glukosa darah puasa sebesar -8,7 % dan kadar glukosa darah 2 jam post prandial sebesar -11,7 % pada kelompok yang menggunakan metformin dan perbaikan ini bermakna secara statistik. Sedangkan pada kelompok yang menggunakan plasebo hanya terdapat perbaikan kadar glukosa darah puasa yang bermakna sebesar -6,8 %, sedangkan pada kadar glukosa darah 2 jam post prandial walaupun dijumpai adanya perbaikan -2,7 %, kondisi ini tidak bermakna secara statistik. Adanya perbedaan hasil penelitian ini dengan penelitian sebelumnya dikarenakan oleh: kadar glukosa darah populasi penelitian ini yang mayoritas masuk kedalam kategori normal, disamping alasan lain berupa terbatasnya sampel pada penelitian ini. Sedangkan terdapatnya perbedaan hasil kadar glukosa darah yang lebih baik dan bermakna pada kelompok yang menggunakan metformin dibandingkan plasebo dikarenakan adanya efek metformin yang positif terhadap metabolime glukosa yang terjadi di otot dan hati. Metformin dikatakan akan

(1)

III.PENGALAMAN KERJA

1. Kepala IGD RSU.Harapan Bunda Banda Aceh 2003 – 2005 2. Staf IGD RSUD.Dr.Zainoel Abidin Banda Aceh 2003 – 2004 3. Staf Denmark Emergency Mobile

Hospital (DEMH), Saat Musibah Tsunami 2004

4. Staf Pengajar FK Unsyiah 2005 – Sekarang 5. Konsultan Penyakit Dalam RSUD Gayo Lues Januari- Juli 2009.

IV.KEANGGOTAAN PROFESI 1. Ikatan Dokter Indonesia (IDI)

2. Persatuan Ahli Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI)

V.KARYA ILMIAH DI DEPARTEMEN PENYAKIT DALAM

1. Krishna W Sucipto, Hendra Zufry. The Characteristic of patients with type 2 diabetes in outpatients departement of internal medicine departemen, Dr.Zainoel Abidin hospital Banda Aceh. Laporan penelitian. Kongres Nasional ke-VII PERKENI Malang, 2006.

2. Krishna W Sucipto, Hendra Zufry. Germ Pattern and Effectiveness to infected diabetic foot in Dr.Zainoel Abidin hospital Banda Aceh, 2001-2005. Laporan Penelitian. Kongres Nasional ke-VII PERKENI Malang, 2006.

3. A.Rahim Rasyid Lubis, Hendra Zufry. Gagal Ginjal Akut Pada Malaria Berat. Laporan kasus serial. PIT PERNEFRI Solo, 2007. Juara II Makalah Bebas Poster.

(2)

4. Krishna W Sucipto, Hendra Zufry. Germ Pattern and Effectiveness to infected diabetic foot in Dr.Zainoel Abidin hospital Banda Aceh, 2006. Laporan Penelitian. AFES Congress Kuala Lumpur – Malaysia, 2007.

5. Delfi Naibaho, Hendra Zufry, Refli Hasan. Pemanjangan Interval QTc Pada Penderita Sirosis Hati. Laporan Penelitian. Kongres PAPDI Jakarta 2009. 6. Dairion Gatot, Hendra Zufry. Diagnosis & Penatalaksanaan Limphoma Non

Hodgkin. Makalah. Kongres Patologi Indonesia, Medan 2009.

7. Dairion Gatot, Hendra Zufry.Manajemen Umum Kanker Kolorektal. Makalah. PIT Ilmu Penyakit Dalam FK USU Medan, 2010.

VI.PARTIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH

1. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update III 2004. Medan, 17-18 September 2004.

2. Peserta pada Workshop USG Gastroentero-Hepatologi Update III 2005, Medan, 17-18 September 2005

3. Peserta pagi Farmaka ‘Pengenalan dan penanggulangan Klinis Praktis Anxietas’, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan 14 Mei 2005

4. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update IV 2006, Medan 8-9 September 2006

5. Peserta Workshop USG Gastroentero-Hepatologi Update IV 2006, Medan 07 September 2006

(3)

6. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update IV 2006, Convention Hall Hotel Danau Toba Medan, 08-09 September 2006

7. Peserta Kongres Nasional PETRI XII, PERPARI VIII, PKWI IX, Simposium Infections Update III 2006 PETRI-PERPARI-PKWI Cabang SUMUT. Medan, 28-29 Juli 2006.

8. Panitia Pelatihan Penatalaksanaan Diabetes Melitus bagi Dokter Spesialis Penyakit Dalam , Medan 24-27 Mei 2007

9. Peserta Workshop EKG in daily Practice , Medan 14 April 2007

10. Peserta Road Show PAPDI 2007 Which Anti Hypertension’s giving the smart solution for asian? Hotel Tiara Medan 14 April 2007

11. Peserta pada Pertemuan Ilmiah Nasional ke XIV Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia, Kongres ke XIII PGI,PEGI , Surabaya 12-15 Juli 2007 12. Peserta dan pembicara pada PIT PERNEFRI Solo, 6-9 November 2007. 13. Peserta di AFES Congres di Kuala Lumpur Malaysia, 1-4 Desember

2007.

14. Peserta DHF course II “Meningkatkan Kepedulian Masyarakat Terhadap Demam Berdarah Dengue”, Medan 24 Februari 2007

15. Peserta dan Panitia Pertemuan Ilmiah Tahunan (PIT) VIII 2007 Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU. Medan, 8-10 Maret 2007.

16. Peserta pada The 4th New Trend in Cardiovascular Management Theme From Infant to Adult, Medan 15 -16 Juni 2007

(4)

17. Pesrta simposium Current issuees : Urinary tract stone, prostate and overactive bladder, Medan 3 Maret 2007

18. Peserta Workshop dan Simposium Gastroentero-Hepatologi Update V , Medan 09-10 Nopember 2007

19. Panitia Pelatihan Edukator Diabetes Dasar, divisi Endokrin dan Metabolik Dept Ilmu Peny.Dalam RSUP H Adam Malik, Medan 23-26 Juli 2007

20. Peserta “Simposium of Venous Thromboembolism “, Perhimpunan Trombosis Hemostasis Indonesia cabang Medan, Medan, 26 Juli 2008 21. Peserta Pletaal simposium “Update on Management of vascular

events”, Medan 2 Februari 2008.

22. Peserta dan Panitia simposium “New Era in Therapeutic Options” Pertemuan Ilmiah Tahunan (PIT) IX 2008 Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Medan, 17-19 April 2008.

23. Peserta simposium “Fucoidan, Nature’s Way for Faster Peptic Ulcer Healing”. Medan, 14 Juni 2008.

24. Peserta simposium ” ONTARGET : A land mark trial in Cardio & Vascular protection”. Departemen Kardiologi & Kdokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Sumatera Utara. Medan, 5 Juli 2008

25. Peserta pada “Symposium on Hypertension” , Medan 19 Januari 2008 26. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update VI 2008, Hotel Danau Toba

(5)

27. Peserta pada KONAS X Pernefri & Annual Meeting 2008, Bandung 28-30 Nopember 2008.

28. Peserta simposium “ Festschrift Prof.Dr. Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH. Medan , 10 November 2008

29. Peserta Simposium “Landmark trial in management of hipertension & Diabetes” . PAPDI Sumut. Medan, 7 Maret 2009

30. Peserta Simposium “Update on diabetes management and medical nutrition therapy “. Medan, 17 April 2010.

31. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update VII 2009. Mdan, 9-10 Oktober 2009.

32. Peserta dan Pembicara pada Kongres Nasional PAPDI XI di Jakarta 12-14 November 2009.

33. Peserta Workshop on Osteoporosis “ Osteoporosis Crunch Time”. Medan, 8 Agustus 2009.

34. Peserta workshop Achieving Ambitious Glycaemic Target in Diabetes “Stepwise Intensification of Insulin Treatment from Basalto Basal Plus/Bolus” Medan 12 Juli 2009.

35. Peserta dan Panitia Simposium 11th Annual Scientific Meeting Internal medicine Depatrment of Internal Medicine , Medan 1-3 April 2010.

36. Peserta pad 2nd Regional Symposium of Thrombosis Hemostasis”, Medan, 5 Juni 2010

37. Peserta workshop “Practics, Diagnostic, and management of Hepatitis B&C “ dalam rangka HUT FK USU ke 58 Medan, 15 Juli 2010.

(6)

38. Peserta roadshow “Medical Skill Upgrade” (MEDSKUP) workshop Gastroentero-hepatologi, Meda 17 Juli 2010.

39. Peserta dan Panitia Workshop Injeksi Intra Artikular pada Rheumatology Update 2010, Medan 30 Juli 2010.

40. Peserta dan Panitia simposium Rheumatology Update 2010 Clinical Rheumatology in Daily Practice, Medan 31 Juli-1 Agustuss 2010.

Pengaruh Modifikasi Pola Hidup Dengan Atau Tanpa Metformin Terhadap Kadar Glukosa Darah Dan Profil Lipid Pada Penderita Obesitas