BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Dermatitis Kontak Alergi 2.1.1. Definisi - Hubungan Merokok dengan Kejadian Dermatitis Kontak Alergi
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Dermatitis Kontak Alergi
2.1.1. Definisi
DKA merupakan reaksi hipersensitivitas tipe lambat diperantarai sel atau reaksi imun tipe IV yang disebabkan oleh kontak kulit dengan alergen
6.20 lingkungan.
2.1.2. Epidemiologi
DKA terjadi pada 5-11% pria dan 13-18% wanita. Di Indonesia terlihat bahwa frekuensi DKA menunjukkan peningkatan dalam tahun-tahun terakhir ini. Di bagian Alergi-Imunologi Rumah Sakit dr. Cipto Mangunkusumo(RSCM) Jakarta pada tahun 1988 dilaporkan 35 kasus yang berumur antara 6-67 tahun, 21 diantaranya dengan DKA yang tidak diketahui penyebabnya dan 14 orang dengan dermatitis kronis non spesifik yang
1 penyebabnya tidak diketahui.
2.1.3. Faktor predisposisi
2.1.3.1. Usia
Selama dekade terakhir, beberapapenelitian telahmemperlihatkan DKsebagai penyebab pentingpada dermatitismasa kanak-kanak, meskipunalergen
6,23 palingsering yang diidentifikasiantara kelompokusiaadalah berbeda. Hasil reaksiuji tempel positif cenderung meningkatdengan usiakarena akumulasialergiyang diperolehselama hidupnya. Orang dewasamuda lebihcenderung mengalami alergipekerjaan ataukosmetiksedangkanorang tua lebih
5 cenderungterjadi sensitivitas obat. Usia merupakan faktor penting dalam setiap
20,24 penelitian uji tempel.
2.1.3.2. Jenis kelamin
Perbedaan jenis kelamindalam terjadinyaDKA sebagian besar tidak
6
diketahui. Wanitabiasanyalebih seringdiuji tempel, dan memiliki lebih banyak
24,25
hasilpositifdaripada pria. Perbedaan jenis kelaminmungkin disebabkanfaktor- faktor sosial danlingkungan dimanawanita lebih mungkinuntukmemiliki sensitivitasnikelkarena peningkatanpemakaianperhiasan, danprialebih mungkin
24,25 untukmemiliki sensitivitaskromatakibat paparan pekerjaan.
2.1.3.3. Ras
Peranrasdalam kejadian DKA terhadapbeberapaalergenpoten
6
sepertiPara-Phenylenediamine(PPD)masih kontroversial. Penelitian yang terbatasmenunjukkantingkat sensitisasilebih rendah terhadapnikel danneomisin di
6,17,23
Afrika Amerika dibandingkan dengan Kaukasia. Berkenaan denganprotokoluji tempel, penilaian reaksi positifmungkin sedikitlebih sulit padajeniskulit yang lebih gelap(Fitzpatrick tipeVdanVI). Hal ini disebabkan oleh eritemayang tidakjelas sehinggaterjadirisikomengabaikanreaksialergi positif
6 ringan.
2.1.3.4. Dermatitis atopik (DA)
Sampai saat ini, pasien dengan DA kebanyakan dianggap kurang mungkin untuk menderita DKA.Beberapa peneliti telah melaporkan penurunan frekuensi sensitisasi kontak antara individu dengan DA. Ada juga sejumlah penelitian yang menunjukkan bahwa sensitisasi kontak dalam DA berhubungan
23,24 terbalik dengan keparahan klinis DA.
2.1.3.5. Penyakit penyerta
Penyakit penyerta yang sering adalah gangguan yang terkait dengan defisiensi imun, sepertiAcquired Immunodeficiency Syndrome(AIDS), penyakit yang beragam seperti limfoma, sarkoidosis, kusta lepromatosa, dan dermatitis
20,23 atopik telah dikaitkan dengan kurangnya reaktivitas atau anergi.
2.1.3.6. Faktor-faktor lain
Paparan alergen dan kemungkinan terjadinya sensitisasi bervariasi dengan usia, faktor sosial, lingkungan, kegemaran, dan pekerjaan. Penelitian telahmenyelidikihubungan yang mungkin antarafaktor-faktor gaya hidupseperti
15,16 minum alkohol dan merokoktembakaudengansensitisasikontak.
2.1.4. Etiologi
Ada sekitar 25bahan kimiapenyebab DKA, termasukpoison ivy, nikel, sarung tangan karet, pewarna rambut dan tato temporer, tekstil, bahan pengawet,
4,8,29 fragrance , kortikosteroid, neomisin, benzokain, tabir surya.
2.1.5. Patogenesis
DKA merupakan reaksi hipersensitivitas diperantarai selyang lambat (tipe IV)akibat adanyapaparan dan sensitisasi berikutnya hostyang rentan secara genetikterhadap alergen lingkungan dimana pada paparan berulangakan memicu
2,4,6,8
reaksi inflamasi kompleks. Ini merupakan perbedaanpenting dengan DKIdimana DKI tidak adareaksisensitisasidanintensitasreaksi
6,7,26
inflamasiiritasisebanding dengandosis, konsentrasi danjumlahiritan. Adadua
6,24,25 fase berbedadalam DKA yaitufasesensitisasidan faseelisitasi.
2.1.5.1. Fase sensitisasi
Sebagian besar alergen adalah molekul lipofilik dan kecil (<500 Dalton) yang mampu menembus stratum korneum dan mencapai sel penyaji antigen dalam epidermis (sel Langerhans) atau dermis (sel dendritik dermal).Bahan-bahan kimiawi ini merupakan antigen yang tidak lengkap atau hapten dimana harus ditangkap oleh sel penyaji antigen, diinternalisasi, diikat ke protein kompleks histokompatibilitas major, dan diekpresikan kembali pada permukaan sel untuk menjadi antigen lengkap.Sel penyaji antigen kemudian migrasi ke kelenjar getah bening lokal dimana alergen yang baru dibentuk dipresentasikan ke sel T naif.
Limfosit ini selanjutnya mengalami proliferasi klonal dan berdiferensiasi menjadi sel efektor, supresor, dan memori Cluster of Differentiation (CD)4 dan CD8 yang dilepaskan ke dalam aliran darah dan kulit. Proses ini terjadi selama 10-15 hari
21 dan jarang menimbulkan lesi kulit yang terlihat.
2.1.5.2. Fase elisitasi
Paparan berulang terhadap alergen menyebabkan sel T yang tersensitisasi sebelumnya menghasilkan Interleukin (IL)-1, IL-2, dan Interferon (IFN)- γ.
Limfokin-limfokin ini menginduksi proliferasi sel T sitotoksik dan perekrutan
21
makrofag. Selain itu, sel-sel T teraktivasi mensekresi Interferon (IFN)- γuntuk mengaktifkan keratinosit yang mengekspresikanIntercellular Adhesion
6,10,20
Molecule (ICAM)-1 dan HLA-DR. Molekul ICAM-1 memungkinkan
keratinosit untuk berinteraksi dengan sel T dan leukosit lain yang mengekspresikan molekulLymphocyte Function-associated Antigen(LFA)-1 sedangkan ekspresi HLA-DR memungkinkan keratinosit untuk berinteraksi langsung dengan sel T CD4 dan untuk presentasi antigen ke sel-sel ini juga.Selain itu, ekspresi HLA-DR dapat membuat keratinosit menjadi target bagi sel T sitotoksik. Keratinosit teraktivasi juga menghasilkan sejumlah sitokin termasuk
IL-1, IL-6, dan Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor (GMCSF), yang semuanya dapat lebih lanjut memperluas keterlibatan dan aktivasi sel T.
Selain itu, IL-1 dapat merangsang keratinosit untuk menghasilkan
10,20,26
eikosanoid. Adanya kombinasi sitokin dan eikosanoid menyebabkan aktivasi
26 sel mast dan makrofag.
Histamindari selmastdaneikosanoiddari selmast, keratinosit, daninfiltrasileukosit menyebabkandilatasipembuluh darah danpeningkatan permeabilitasterhadapfaktor-faktor dan sel-sel proinflamatori larut yang beredar. Kaskadeini menyebabkanresponklinis inflamasi DKA, kerusakanselular, dan
10,27 selanjutnyaprosesperbaikan.
Dalam waktu 8-48 jam, sel-sel efektor ini dan sitokin proinflamatori akan menyerang epidermis dan menimbulkan gambaran klinis dermatitis. Bila tidak diobati, proses ini akan berlanjut selama beberapa hari atau minggu hingga sel supresor yang terutama mensekresikan IL-4 dan IL-10 mengambil alih dan
21 menghambat reaksi.
2.1.6. Gambaran klinis
Pasien umumnya mengeluh gatal dengan gambaran klinis dermatitis
6,20 berupaefloresensi kulit yang bersifat polimorf dan berbatas tegas.
2.1.6.1.Fase akut
Kelainan kulit umumnya muncul 24-48 jam pada tempat terjadinya kontakdengan bahan penyebab. Pada yang ringan hanya berupa eritema danedema, sedangkan pada yang berat terdapat eritema dan edema yang lebih hebat disertaivesikel atau bula yang bila pecah akan terjadi erosi dan eksudasi.Lesicenderung menyebar dan batasnya kurang jelas. Keluhan subjektif
6,20,28 berupa gatal.
2.1.6.2.Fase sub akut
Pada fase ini akan terlihateritema, edema ringan, vesikula, krusta dan
6,28 pembentukan papul-papul.
2.1.6.3.Fase kronis
Lesi cenderung simetris,batasnya kabur, kelainan kulit berupa likenifikasi, papul, skuama, terlihat pulabekas garukan berupa erosi atau ekskoriasi, krusta
6,20,28 serta eritema ringan.
2.1.7. Diagnosis
Untuk menetapkan bahan alergen penyebab DKA,diperlukan anamnesis
5,6,28 yang teliti, riwayat penyakit yang lengkap, pemeriksaan fisik dan uji tempel.
Anamnesis dilakukan untuk menegakkan diagnosis dan mencari penyebab yang penting dalam menentukan terapi serta tindak lanjutuntuk mencegah kekambuhan. Pada anamnesis perlu juga ditanyakan riwayat atopi, perjalanan penyakit, pekerjaan, hobi, riwayat kontaktan dan pengobatan yang pernah diberikan oleh dokter maupun dilakukan sendiri, pertanyaanpersonal mengenai pakaian baru, sepatu lama, kosmetik, kaca mata, dan jam tangan serta kondisi lain yaitu riwayat medis umum dan mungkin faktor psikologik.
Pemeriksaan fisik didapatkan eritema, edema dan papuldengan pembentukan vesikel yang jika pecahakan membentuk dermatitis yang membasah. Lesi pada umumnya timbul pada tempat kontak, tidak berbatas tegas,
5,6,20 dan dapat meluas ke daerah sekitarnya.
Uji tempel digunakan untuk mendeteksi hipersensitivitas terhadap zat yang bersentuhan dengan kulit sehingga alergen dapat ditentukan dan tindakan korektif dapat diambil. Uji tempel dilakukanuntuk konfirmasi dan diagnostik
4
tetapi hanya dalam kerangka anamnesis dan pemeriksaan fisik. Uji tempel dapat dilakukan dengan Thin-layer Rapid-Use Epicutaneous (TRUE) atau dengan
chamber aluminium yang disiapkan tersendiri (Finn) yang dipasang pada tape 4,27,29
Scanpor . Serangkaian alergen standar atau dasar direkomendasikan untuk
4,30,31penggunaanpada setiap orang yang menjalani uji tempel. The European
Standard Series adalah yang paling umum digunakan di Eropa dan tempat lain di
31
dunia. Dalam protokol uji tempel umum, jumlah tertentu hapten yang diduga diaplikasikan ke kulit selama 48 jam (24 jam di beberapa negara), dan penilaian selanjutnya reaksi kulit dilakukan pada waktu tertentu, biasanya setelah 2, 3, 4, dan/atau 7 hari. Pembacaan tambahan setelah 7 hari dapat memperlihatkan hingga
5,6,31
10%reaksi positif yang negatif pada pemeriksaan sebelumnya. Intensitas reaksi dinilai dan dicatat sesuai International Contact Dermatitis Research Group (ICDRG) menurut sistem penilaian oleh Wilkinson dkk. yaitu dari + (reaksi non vesikular lemah dengan eritema yang dapat diraba), ++ (reaksi kuat edema atau vesikular), +++ (reaksi hebat bulosa atau ulserasi). Bila reaksi sangat lemah atau meragukan dimana hanya ada eritema samar atau makular (tidak dapat diraba) dicatat dengan tanda tanya (?+), dan reaksi iritan dicatat sebagai IR. Jika memungkinkan, tes tempelharus dipasang di bagian punggung atas pasien karena merupakan lokasi yang paling nyaman baik untuk dokter dan pasien, dan sebagian besar validasi uji tempel dilakukan di daerah ini. Aplikasi tes di daerah tubuh lainmisal tangan, lengan, paha, perut) harus dibatasi dalam situasi pengecualian
10,31 dan harus dilakukan oleh dokter berpengalaman karena kesulitan interpretasi.
2.2. Merokok
2.2.1. Definisi
Merokok merupakan prosesmenghirupasappembakarantembakau yang terbungkusdalam rokok, pipa, dan cerutu. Seorang perokokadalahseseorang yang
32 merokoksetidaknya saturokokdalam seminggu.
2.2.2. Epidemiologi
Merokokmencapai tingkat epidemikselama abadterakhir danmencapai puncakpada tahun 1964dimana40% orang dewasadiAmerika Serikatadalah perokok. Sejak itu,penggunaan tembakautelah menurunsecara bertahap, meskipun28% orang dewasadi negara-negaramajumasihperokok. Selama dekade terakhir, jumlah perokokdi Spanyoltelahsedikit menurun menjadisekitar30% dari
32 populasi orang dewasa.
Merokok adalahpenyebab utamapenyakitdan kematiandi dunia Barat dengan persentase sekitar 20% darikematian dinegara-negara tersebut. Di seluruh dunia,sekitar 2juta orangmeninggal setiap tahunkarena merokok, setengah
32,33 darimereka berusia di bawah70tahun.
2.2.3. Klasifikasi WHO telah menerbitkan pedoman standar untuk pengukuran merokok.
Berdasarkan pedoman ini, orang dapat diklasifikasikan sebagai perokok atau non
34 perokokdan dua kategori utama ini dapat dibagi menjadi beberapa sub kategori.
Seorang perokok adalah orang yangpada saat surveimerokok produk tembakau baik harian atau okasionaldimanaperokok dapat berupa perokok harian atau okasional. Seorang perokok harian adalah orangyang merokok produk tembakau setidaknya sekali sehari (kecuali bahwa orang yang merokok setiap hari, tetapi tidak pada hari-hari puasa agama, masih diklasifikasikan sebagai perokok harian).Seorang perokok okasional adalah orangyang merokok, tetapi tidak setiap hari.Perokok okasional bisa reducer, perokok okasional berkesinambungan atau experimenter. Seorang reducer adalah orang yang dulunya merokok setiap hari tetapi sekarang tidak merokok setiap hari lagi.Seorang perokok okasional berkesinambungan adalah orang yang tidak pernah merokok setiap hari, tetapi telah merokok 100 atau lebih rokok (atau jumlah tembakauyang setara) dan sekarang merokok sesekali. Seorangexperimenteradalah orang yang telah merokok kurang dari 100 batang
33,34 rokok (atau jumlah tembakauyang setara) dan sekarang perokok sesekali.
Seorang nonperokok adalah orang yang pada saat survei tidak merokok sama sekali.Non perokok dapat dibagi eks-perokok, tidak pernah merokok atau perokok eks-okasional. Seorang eks-perokok adalah orang yang dulunya seorang perokok harian tetapi saat ini tidak merokok sama sekali. Seorang tidak pernah merokok adalah orang yangtidak pernah merokok sama sekali atau belum pernah menjadi perokok harian dan telah merokok kurang dari 100 batang rokok (atau jumlah setara tembakau) sepanjang hidupnya. Seorang perokok eks-okasional adalah orang yang sebelumnya merokok sesekali, tetapi tidak pernah merokok setiap hari dan yang telah merokok 100 atau lebih rokok (atau jumlah setara
33,34 tembakau) sepanjang hidupnya.
Derajat berat merokok dihitung dengan menggunakan Indeks Brinkman (IB), yaitu perkalian jumlah rata-rata batang rokok yang dihisap sehari dikalikan dengan lama merokok dalam tahun, dan dikategorikan dalam ringan (0-200),
33 sedang (200-600), berat (>600).
2.2.4. Risiko dan komponen rokok
Merokokberbahayakarena ada banyakbahan dalamasap tembakauyang
35
dapat membahayakantubuh. Seperti juga nikotin, ada lebih dari 4.000 bahan kimia dalam asap tembakauyang banyak diantaranya adalah racun. Setidaknya 60
35,36
dari bahan kimia ini menyebabkan kanker. Asap tembakauterdiri darifasepartikulatpadattermasukalkaloid, nikotin, dan fasegasyang mudah menguap.Ada banyakmutagendan karsinogendalam asap tembakau, terutama hidrokarbon aromatikpolisiklik, nitrosamin, dan aminaheterosiklik. Komponen beracunutama fase padattermasuknikotin, fenol, katekol, kuinolin, anilin, toluidin, nikel, N-nitrosodimetilamin, benzopiren, benzanthracenedan2-naftilamin.
Komponenberacunutama fasegastermasukkarbon dioksida, karbon monoksida, hidrogen sianida, nitrogen oksida, aseton, formaldehid, akrolein, amonium,
18,37
piridin, 3-vinilpiridin, N-nitrosodimetilamin, danN-nitrosopirolidin. Studi ekspresi gen pada kulit memperlihatkan bahwa komponen tembakau mengupregulasi 14 gen berbeda yang terlibat dalam metabolisme xenobiotik, stres oksidatif, dan respon stres. Tembakau juga memiliki efek nongenomik yang menghasilkan sebagiandari aktivasi spesies oksigen reaktif. Nikotin dan senyawa terkait secara farmakologi lain menggunakan efek mereka pada kulit dengan mengaktifkan reseptor asetilkolin nikotinik (nAChR) yang diekspresikan oleh sel-
38 sel kulit.
2.3. Merokok dan Kulit
Nikotinselama beberapa dekadetelahdianggap sebagaifaktor utamayang menimbulkangangguanterkait merokok, tetapi bukti terbaru secarajelas menunjukkanbahwa efekvasoaktifsementarapadakulitdanperfusisubkutantidak dapatmenjelaskandengan memuaskan mekanisme patofisiologiyangmengganggupenyembuhan lukadankontribusi terhadap
35,38 gangguanterkait merokok. Merokok menimbulkan efek imunomodulator sistemik melalui pelepasan spesies oksigen reaktif dari asap tembakauyang diyakini menyebabkan kaskade efek merugikan pada fungsi sel inflamasi normal dengan melemahkan mekanisme fagositosis dan bakterisidal serta meningkatkan pelepasan enzim proteolitik.
Selain itu, sintesis kolagen dan endapan kolagen matur dalam matriks
18,38
ekstraselular berkurang. Gangguan tersebutakan mempengaruhi mekanisme biologi yang menyebabkan efek merugikan pada jalur perbaikan selular pada kulit dan apendiksnya. Hal inidapat diamati dalam penyembuhan luka akut pada
35,38 perokok.
Tidak diragukan lagi, kelainan kulitdegeneratifadalah akibat darimerokok dalammekanismereparatifdanperkembangandegradasiekstraselularelastin,
35,36
kolagen, dan molekulmatriks ekstraselularlainnya. Hal ini semakinmenjelaskan bahwaefek imunomodulatordan perubahanfungsi selinflamatoriakibat merokokmempengaruhiperjalanan klinispenyakitkulit. Penelitiandermatologimasih perludilakukan untuk menjelaskanmengapamerokok merupakanfaktor yang memperberat beberapa penyakit, sementara tampak
37,38 mengurangiperjalanan klinisyang lain.
Di seluruh dunia,prevalensipenyakit alergitelah meningkat secara bermaknadalam beberapadekade terakhiryang mungkin memilikidua penjelasan.
Disatu sisi, adanya peningkatan kesadarandoktersertakesadaran pasien danorangtua yang menyebabkanpeningkatanidentifikasi danpeningkatanpresentasi kasus kepadadokter. Di sisi lain, ada kemungkinan bahwapeningkatan ini disebabkanperubahanpaparan terhadap faktorrisiko yang diketahuidantidak
39 diketahui dimana merokokmungkin memainkan peran. Merokokmeningkatkanproduksi sitokinproinflamasi sepertiTNF- α dan
17 IL-1dan menurunkankadar sitokinanti-inflamasi seperti IL-10. Cirikhas
imunologiDKAadalahreaksi imun diperantarai sel tipe IVdimana sel- selThelpertipe 1dansitokinterkaitadalah dominan. Halini diketahui baik bahwamerokokmemiliki banyakefek merusak padasistem imun, meskipunmekanisme yang tepatbelum sepenuhnya dipahami. Efekimunologi juga bisamemainkan perandalam regulasi reaksi imun diperantarai selThelper tipe 1
15,16
sehinggamemperantaraiterjadinyaalergi kontak. Merokok mungkin juga memiliki efeknonimunologimisalnyadengan mengurangialiran darahdalam kulityang dapatmemiliki pengaruh padareaktivitas uji tempel. Dengan demikian, kemungkinanmekanisme yang mendasarihubungan yang diamatiantara
16 merokokdanalergi kontakmasih harus dijelaskan.
2.4. Kerangka Teori
IFNγ
Pean sel Th tipe 1
Merokok
IL-6 GMCSF
IL-2
IL-1
ICAM-1 LFA-1
Sel T aktivasi
Pean TNF-α & IL-1
Paparan berulang antigen
IFNγ
Kelenjar regional Limfosit T
Sel Langerhans
Alergen Stratum korneum
ICAM-1 LFA-1
Pean IL-10
- Dilatasi pembuluh darah
- Pean permeabilitas
Hobi/kebiasaan
Penyakit penyerta Faktor-faktor lain:
Usia Ras
DKA
Faktor-faktor predisposisi
Sirkulasi aliran Proliferasi
- Pekerjaan -
IL-1
IL-2
IL-6 GMCSF
Dermatitis atopik
Genetik Jenis kelamin
2.5. Kerangka Konsep
Merokok Dermatitis Kontak Alergi
Status Merokok
Derajat Berat
Merokok