Korelasi Kadar Homosistein Paternal dan Fragmentasi DNA Sperma pada Pasangan dengan Keguguran Berulang Idiopatik Dini
KORELASI KADAR HOMOSISTEIN PATERNAL
DAN FRAGMENTASI DNA SPERMA PADA PASANGAN
DENGAN KEGUGURAN BERULANG IDIOPATIK DINI
DISERTASI
BINARWAN HALIM
NIM: 078102015
PROGRAM DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2012
Universitas Sumatera Utara
KORELASI KADAR HOMOSISTEIN PATERNAL
DAN FRAGMENTASI DNA SPERMA PADA PASANGAN
DENGAN KEGUGURAN BERULANG IDIOPATIK DINI
DISERTASI
Diajukan sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Doktor
dalam Program Studi Ilmu Kedokteran pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
di bawah Pimpinan Rektor Universitas Sumatera Utara
Prof. DR. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc(CTM), Sp.A(K)
untuk dipertahankan di Hadapan Sidang Terbuka Senat
Universitas Sumatera Utara
Oleh :
BINARWAN HALIM
NIM: 078102015
PROGRAM DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2012
Universitas Sumatera Utara
PROMOTOR
Prof. DR. dr. M. Thamrin Tanjung, Sp.OG(K)
Guru Besar Tetap Ilmu Obstetri & Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Medan
KO-PROMOTOR
Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, Sp.OG(K)
Kepala Departemen Obstetri & Ginekologi
Guru Besar Tetap Ilmu Obstetri & Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Medan
KO-PROMOTOR
DR. Ethiraj Balaji Prasath, MSc, Ph. D
Kepala Lab. Andrologi dan Embriologi KKIVF
KK Women’s & Children’s Hospital
Singapore
Universitas Sumatera Utara
Universitas Sumatera Utara
Telah diuji pada ujian tertutup
Tanggal 13 Desember 2011
PANITIA PENGUJI DISERTASI
Ketua
:
Prof. DR. dr. M. Thamrin Tanjung, Sp.OG(K)
Anggota
:
1. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, Sp.OG(K)
2. DR. Ethiraj Balaji Prasath, MSc, Ph. D
3. Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp. PD-KGH
4. Prof. dr. K. M. Arsyad, DABK, Sp. And
5. Prof. dr. Sorimuda Sarumpaet, MPH
6. dr. Gino Tann, Ph. D, Sp. PK
Universitas Sumatera Utara
TIM PENGUJI LUAR KOMISI
Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp. PD-KGH
Prof. dr. K. M. Arsyad, DABK, Sp. And
Prof. dr. Sorimuda Sarumpaet, MPH
dr. Gino Tann, Ph. D, Sp. PK(K)
Universitas Sumatera Utara
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur, atas rahmat dan karunia yang diberikan Tuhan Yang
Maha Esa kepada saya sehingga hari ini pendidikan program S3 Ilmu
Kedokteran dapat diselesaikan melalui perjalanan panjang penuh makna
dengan semangat dan tekad yang tidak pernah pudar. Dengan segala
ketulusan dan kerendahan hati perkenankan saya menyampaikan rasa
terima kasih dan penghargaan setinggi-tingginya kepada :
Prof. DR. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc(CTM), Sp.A(K) selaku
Rektor Universitas Sumatera Utara, dengan tulus hati saya sampaikan
ucapan terima kasih atas kesempatan dan dukungan yang diberikan kepada
saya untuk mengikuti pendidikan S3 di Universitas Sumatera Utara.
Prof. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD-KGEH selaku Dekan Universitas
Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada
saya untuk mengikuti pendidikan ini.
Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, Sp.A(K) selaku Ketua Program
Studi S3 Ilmu Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan mantan Rektor
dan Prof. DR. dr. Delfitri Munir, Sp.THT-KL(K) selaku Sekretaris Program
Studi S3 Ilmu Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah bersedia
menerima dan memberikan kesempatan dalam menjalani pendidikan ini.
Kepada promotor saya Prof. DR. dr. M. Thamrin Tanjung, Sp.OG(K)
yang dengan penuh keikhlasan telah mendorong saya untuk mengikuti
pendidikan ini dan telah bersedia meluangkan waktu membimbing,
membantu segala sesuatu yang dibutuhkan untuk kelancaran studi, dalam
penelitian dan penulisan disertasi ini, kepada
ko-promotor, Prof. dr. Delfi
Lutan, MSc, Sp.OG(K) yang juga selaku Kepala Departemen Obstetri dan
Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah
mendorong saya untuk menjalani pendidkan ini dan di tengah kesibukan
telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan memberikan
masukan masukan sampai diselesaikannya penelitian ini dan selaku guru
saya
telah banyak
mendidik dan memberikan pengarahan dan nasehat
Universitas Sumatera Utara
i
selama ini dan DR. Ethiraj Balaji Prasath, MSc, Ph.D yang telah banyak
mengajari saya dan sangat berperan dalam membimbing dengan teliti dan
penuh kesabaran sehingga disertasi ini dapat diselesaikan pada waktunya
dengan sebaik mungkin, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya,
semoga semua kebaikan yang telah diberikan kepada saya mendapat
limpahan rahmat dari Tuhan Yang Maha Esa, selalu sehat dan bahagia.
Kepada para penguji yang juga memberikan bimbingan, masukan
semangat, maupun saran: Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH yang
juga selaku mantan ketua Program Studi S3 Ilmu Kedokteran Universitas
Sumatera Utara, Prof. dr. K. M. Arsyad, DABK, Sp.And, dr. Gino Tann, Ph.D,
Sp.PK(K) dan Prof. dr. Sorimuda Sarumpaet, MPH, saya ucapkan
terimakasih dan penghargaan saya atas masukan masukan yang sangat
bernilai dan telah bersedia meluangkan waktunya yang sangat berharga
untuk membimbing saya dalam menyelesaikan disertasi ini.
Kepada seluruh bapak dan ibu dosen yang pernah mengajar saya di
program S3 ini, sejawat peserta program S3 yang menjadi teman diskusi dan
pemberi semangat satu dan lainnya, baik dalam suka maupun duka.
Kepada seluruh Guru Besar Departemen Obstetri dan Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara : Prof. dr. M. Jusuf
Hanafiah, SpOG(K), Prof. dr. Herbet Hutabarat, SpOG(Alm), Dr. Erdjan Albar,
SpOG(Alm), Prof. dr. Rustam Mochtar, SpOG(Alm), Prof. Pandapotan
Simanjuntak, MPH, SpOG(K)(Alm), Prof. dr. Djafar Siddik, SpOG(K), Prof.
DR. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG(K), Prof. dr. Hamonangan Hutapea,
SpOG(K), Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG(K), Prof. dr. Daulat Sibuea,
SpOG(K), Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K), Prof. dr. Budi R. Hadibroto,
SpOG(K), dan seluruh supervisor dan sejawat di Departemen Obstetri dan
Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, saya ucapkan
terima kasih yang sebesarnya atas didikan, bimbingan dan dukungan selama
ini.
Universitas Sumatera Utara
ii
Kepada semua guru-guru saya dari sejak taman kanak-kanak sampai
Fakultas Kedokteran, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya
atas bimbingan dan didikannya.
Kepada staf Laboratorium Bayi Tabung HFC, Rudiyanto, S.Si, Adelina
Hutasuhut, S.Si, dr.Venny, Berlina Tosabella, terima kasih saya ucapkan atas
bantuan selama menjalankan peneilitian S3 ini.
Kepada dr. Surya Dharma, M.Kes yang telah membantu dalam
proses analisa statistik dalam penyelesaian penelitian ini, terima kasih saya
ucapkan atas bantuannya.
Sembah sujud dan rasa terima kasih yang tidak terhingga saya
sampaikan kepada kedua orangtua saya, bapak Abdul Halim dan ibu
Sutianiwaty Wiratna atas segala jasanya yang telah membesarkan saya
dengan susah payah, mengajari saya untuk hidup bersabar dan gigih dalam
menjalani hidup, dan senantiasa mendukung saya dan mendoakan saya
untuk berhasil.
Kepada saudara-saudaraku, Lily Halim, SH dan Johan, Ir. Aida Halim
dan Herjanto, Iwan Halim, ST dan Sutiah beserta Ridwan Halim, SE dan
Mutia, saya ucapkan terima kasih atas doa, perhatian dan dukungan kalian
selama kita hidup bersaudara.
Akhirnya kepada semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan
namanya satu persatu, yang juga telah banyak membantu baik secara
langsung maupun tidak langsung dan melalui dukungan dan doa selama
saya menjalani pendidikan S3 ini, saya ucapkan terima kasih. Pada
kesempatan ini, saya mohon maaf atas segala kesalahan dan kekhilafan
yang pernah diperbuat baik sengaja maupun tidak sengaja. Mudah-mudahan
disertasi ini dapat memberikan sumbangan yang berharga dan bermanfaat
bagi ilmu Kedokteran pada umumnya dan ilmu kedokteran Obstetri dan
Ginekologi pada khususnya.
Medan, Mei 2012
Binarwan Halim
Universitas Sumatera Utara
iii
Daftar isi
Halaman
Promotor and Co promotor
Ucapan terima kasih ...................................................................................................... i
Daftar isi ........................................................................................................................ iv
Daftar tabel ................................................................................................................. viii
Daftar gambar ............................................................................................................... ix
Daftar singkatan ............................................................................................................ x
Daftar istilah ................................................................................................................ xii
Abstract ...................................................................................................................... xix
Abstrak ........................................................................................................................ xxi
Bab 1 pendahuluan ....................................................................................................... 1
1.1 Latar belakang ....................................................................................................... 1
1.2 Perumusan masalah ............................................................................................. 3
1.3 Kerangka teoritis ................................................................................................... 4
1.4 Tujuan penelitian .................................................................................................. 5
1.4.1Tujuan umum .................................................................................................. 5
1.4.2Tujuan khusus ................................................................................................. 5
1.5 Kerangka konsep .................................................................................................. 6
1.6 Hipotesis ................................................................................................................ 7
1.7 Manfaat penelitian ................................................................................................. 7
Bab2 Tinjauan pustaka ................................................................................................. 8
2.1 Keguguran berulang ............................................................................................ 8
2.1.1 Konsepsi dan pertumbuhan ........................................................................... 8
2.1.2 Klasifikasi ..................................................................................................... 10
2.1.3 Insidensi ....................................................................................................... 11
2.1.4 Etiologi ......................................................................................................... 12
2.1.5 Pemeriksaan ................................................................................................ 15
2.1.6 Pemeriksaan keguguran berulang dini ......................................................... 17
2.1.7 Pemeriksaan keguguran berulang lanjut ...................................................... 20
2.1.8 Pengelolan keguguran berulang ................................................................... 22
2.2 Faktor pria dan keguguran berulang ................................................................. 25
2.3 Fragmentasi DNA sperma .................................................................................. 26
2.3.1 Struktur kromatin dan DNA sperma manusia ............................................... 26
2.3.2 Etiologi kerusakan DNA sperma .................................................................. 27
iv
Universitas Sumatera Utara
2.3.3 Akibat kerusakan DNA sperma .................................................................... 29
2.3.4 Interpretasi hasil index fragmentasi sperma ................................................. 29
2.3.5 Metode penilaian fragmentasi DNA sperma ................................................. 30
2.4 Hiperhomosisteinemia ........................................................................................ 31
2.4.1 Metabolisme homosistein ............................................................................. 31
2.4.2 Kadar homosistein plasma .......................................................................... 33
2.4.3 Hiperhomosisteinemia .................................................................................. 34
2.4.4 Resiko hiperhomosisteinemia ..................................................................... 35
2.5 Hiperhomosisteinemia and fragmentasi DNA ................................................... 36
2.5.1 Hiperhomosisteinemia and kerusakan DNA ............................................... 36
2.5.2 Hiperhomosissteinemia maternal dan luaran reproduksi............................. 36
2.5.3 Hiperhomosisteinemia paternal dan luaran reproduksi ................................ 37
2.6 Kadar homosistein dalam cairan semen ............................................................ 38
2.7 Penanganan hiperhomosisteinemia .................................................................... 39
BAB 3 Subjek dan Metode ........................................................................................ 40
3.1 Tempat dan periode penelitian............................................................................ 40
3.1.1 Tempat penelitian ......................................................................................... 40
3.1.2 Periode penelitian......................................................................................... 40
3.2 Desain penelitian ................................................................................................. 40
3.3 Populasi dan sampel penelitian ........................................................................... 40
3.3.1 Populasi target ............................................................................................ 40
3.3.2 Populasi penelitian ....................................................................................... 40
3.3.3 Sampel ......................................................................................................... 40
3.3.4 Kriteria inklusi dan eksklusi .......................................................................... 41
3.3.5 Tehnik sampling ........................................................................................... 43
3.3.6 Jumlah sampel ........................................................................................... 43
3.4 Variabel penelitian................................................................................................. 43
3.4.1 Variabel Independen ................................................................................... 43
3.4.2 Variabel dependen ..................................................................................... 43
3.5 Definisi operasional .............................................................................................. 44
3.5.1 Kehamilan .................................................................................................... 44
3.5.2 Keguguran spontan ...................................................................................... 44
3.5.3 Keguguran berulang ..................................................................................... 44
3.5.4 Keguguran berulang dini .............................................................................. 44
v
Universitas Sumatera Utara
3.5.5 Keguguran berulang idiopatik dini ................................................................ 44
3.5.6 Index fragmentasi sperma ............................................................................ 46
3.5.7 Hiperhomosisteinemia .................................................................................. 46
3.5.8 Laki laki dewasa normal ............................................................................... 46
3.5.9 Index massa tubuh ...................................................................................... 46
3.5.10 Demam ....................................................................................................... 46
3.5.11 Varikokel .................................................................................................... 46
3.5.12 Kriptorkismus ............................................................................................. 46
3.5.13 Kanker testis ............................................................................................. 46
3.5.14 Disfungsi seksual ....................................................................................... 46
3.5.15 Analisa semen ............................................................................................ 47
3.6 Metode dan prosedur laboratorium ..................................................................... 47
3.6.1 Pengumpulan sampel................................................................................... 47
3.6.1.1 Pengumpulan data ......................................................................... 47
3.6.1.2 Metode pengambilamn sperma dan prosedur laboratorioum
fragmentasi DNA sperma ................................................................ 47
3.6.1.3 Methode dan prosedur laboratorium pemeriksaan kadar
Homosistein plasma seminal paternal ........................................... 51
3.6.1.4 Methode dan prosedur laboratorium pemeriksaan kadar
Homosistein plasma paternal ......................................................... 53
3.7 Analisa data .......................................................................................................... 54
3.8 Persetujuan etik penelitian dan informed consent............................................. 54
Bab 4 hasil penelitian ................................................................................................. 55
4.1 Karakteristik dan distribusi data demografis ........................................... 55
4.2 Faktor determinant keguguran berulang idiopatik dini .......................... 60
4.3 Korelasi DFI dan semen analysis, homosistein serum
Dan homosistein semen ............................................................................ 61
4.4 Korelasi antara fragmentasi DNA sperma yang tinggi dengan kejadian
keguguran berulang idiopatik dini ............................................................. 62
4.5 korelasi hiperhomosisteinemia and keguguran berulang idiopatik
dini ................................................................................................................ 62
4.6 Korelasi hiperhomosisteinemia dan fragmentasi DNA sperma
Yang tinggi .................................................................................................. 63
vi
Universitas Sumatera Utara
Bab 5
Pembahasan ................................................................................................ 64
5.1 faktor determinan keguguran berulang idiopatik dini ............................ 65
5.2 Dampak fragmentasi DNA sperma terhadap kejadian keguguran
berulang idiopatik dini ............................................................................... 66
5.3 Homosistein paternal dan fragmentasi DNA sperma dengan kejadian
keguguran berulang idiopatik dini ............................................................ 68
5.4 Homosistein seminal dan fragmentasi DNA sperma .............................. 71
5.5 Penanganan hiperhomosisteinemia dan fragmentasi DNA sperma yang
tinggi di masa mendatang untuk mencegah kejadian keguguran
berulang idiopatik dini .............................................................................. 73
5.6 Keterbatasan dan kekuatan penelitian serta saran untuk penelitian
selanjutnya .................................................................................................. 74
Bab 6
Kesimpulan dan saran ................................................................................ 76
6.1 Kesimpulan .................................................................................................. 76
6.2 Saran ............................................................................................................ 76
Daftar Pustaka ............................................................................................................. 77
Lampiran
Lampiran 1 ................................................................................................................. 97
Lampiran 2 ............................................................................................................... 100
Lampiran 3 ............................................................................................................... 110
Lampiran 4 ............................................................................................................... 112
vii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
Tabel 1 Klasifikasi keguguran berulang berdasarkan usia kehamilannya ................... 10
Tabel 2 Resiko keguguran dini pada wanita usia muda .............................................. 11
Tabel 3 Rujukan nilai rentang homosistein .................................................................. 34
Tabel 4 Variabel independen dan dependen .............................................................. 44
Tabel 5 Distribusi data karakteristik dan demografik pada kelompok control dan
kasus .............................................................................................................. 56
Tabel 6 Analisa reliabilitas interobserver index fragmentasi DNA sperma .................. 57
Tabel 7 Distribusi hasil analisa semen,fragmentasi DNA sperma ,homosistein serum
dan homosistein seminal pada kedua kelompok ............................................ 58
Tabel 8 Perbandingan karakteristik dan hasil analisa semen, DFI, homosistein
serum, homosistein seminal pada kelompok kasus dan kontrol ………………59
Tabel 9 Hasil akhir uji regresi logistik untuk mengidentifikasi faktor determinan
terhadap kejadian keguguran berulang idiopatik dini...................................... 61
Tabel 10 Korelasi DFI dengan hasil tes lainnya ........................................................... 61
Tabel 11 Korelasi antara DFI yang tinggi dengan kejadian keguguran berulang
idiopatik dini................................................................................................... 62
Tabel 12 Korelasi Hiperhomosisteinemia (HCY ≥12μmol/L) dengan kejadian
keguguran berulang idiopatik dini ................................................................... 62
Tabel 13 Korelasi Hiperhomosisteinemia dengan fragmentasi DNA sperma yang
tinggi ............................................................................................................... 63
viii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1 Pemeriksaan keguguran berulang idiopatik dini .......................................... 19
Gambar 2 Pemeriksaan pada kematian janin .............................................................. 21
Gambar 3 Penanganan keguguran berulang ................................................................ 24
Gambar 4 Metabolisme homosistein ............................................................................. 32
Gambar 5 Halosperm .................................................................................................... 50
Gambar 6 sperma normal dan yang fragmentasi .......................................................... 50
Gambar 7 Gambaran umum lapangan dengan berbagai tipe spermatozoa.................. 51
ix
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN
ACOG
=
American College of Obstetrics and Gynaecology
aCL
=
Anti-Cardiolipin Antibodies
AOT
=
Acridine Orange Test
APS
=
AntiPhospholipid Syndrome
ASRM
=
American Society of Reproductive Medicine
BHCG
=
Beta Human Chorionic Gonadotrophin
BHMT
=
Betaine-Homocysteine Methyltransferase
BMI
=
Body Mass Index
CBL
=
Cystationine Beta-Lyase
CBS
=
Cystathionine-Beta-Synthase
CGS
=
Cysteinglycine
CRL
=
Crown Lump Length
CT Scan
=
Computed Tomography Scan
Cys
=
Cysteine
DFI
=
DNA Fragmentation Index
DM
=
Diabetes Mellitus
DNA
=
Deoxyribonucleic Acid
dUTP
=
Deoxyuridine Triphosphate
FHR
=
Fetal Heart Rate
FISH
=
Fluorescence In Situ Hybridization
FSH
=
Follicle Stimulating Hormone
GSH
=
Glutathione SH
HCY
=
Homocysteine
HFC
=
Halim Fertility Center
HOS
=
Hypoosmotic Swelling
HSG
=
Hysterosalpingography
ICSI
=
Intracytoplasmic Sperm Injection
IL-8
=
Interleukin-8
IUI
=
Intra Uterine Insemination
IVF
=
In-Vitro Fertilization
LAC
=
Lupus Anticoagulant
LH
=
Luteinizing Hormone
x
Universitas Sumatera Utara
MCP-1
=
Monocyte Chemoattractant Protein-1
MS
=
Methionine Synthase
MTHFR
=
Methylenetetrahydrofolate Reductase
NADPH
=
Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NK Cell
=
Natural Killer cell
O&G
=
Obstetrics & Gynaecology
PARP
=
Poly ADP-Ribose Polymerase
PBS
=
Phosphate Buffered Saline
PCOS
=
Polycystic Ovary Syndrome
PJT
=
Pertumbuhan janin terhambat
PN
=
Pronuclear
RNA
=
Ribonucleic Acid
ROS
=
Reactive Oxygen Species
SAM
=
S-Adenosyl-Methionine
SAH
=
S-Adenosylhomocysteine
SCD
=
Sperm Chromatin Dispersion
SCSA
=
Sperm Chromatin Structure Assay
TORCH
=
Toxoplasmosis - Rubella - Cytomegalovirus - Herpes
TUNEL
=
Terminal Deoxynucleotidyl Transferase Mediated dUTP Nick End
Labeling
USG
=
Ultrasonography
xi
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISTILAH
Abortive apoptosis
Acidic aniline blue staining
Acridine orange test
Acrosomal status
Activated protein C resistance
Advia centaur
Allograft rejection
Anabolic steroid
Androgen
Aneuploidy
Anticardiolipin
Antioxidant
Antiphospholipid syndrome
Anti thrombin III
Apoptosis
Asherman syndrome
Atherogenic process
Azarabine
Bacterial vaginosis
Beta 2 glycoprotein
Betaine-Homocysteine Methyltransferase (BHMT)
Blastocyst
Blastulation
Blood testis barrier
Cancer
Capacitation
Carbamazepine
Carcinogenic
Carotid intimal wall thickening
Caspase
Central retinal vein thrombosis
Chemoptherapeutic agent
xii
Universitas Sumatera Utara
Chlamydia
Chronic Bowel disease
Cigarette smoking
Cleavage
Comet assay
Cryptorchidism
Cyanocobalamine
Cysthationine Beta Synthase (CBS)
Cystiene
Cysteinglycine
Cytomegalovirus
Cytotoxic
Detoxification
DFI
Diabetes mellitus
Diploid
DNA
DNA fragmentation
DNA hypermethylation
DNA hypomethylation
Embryo
Embryopathy
Endometrium
Endonuclease
Epididymis
Epigenetic
Erythromycin
Ethanol
Eukitt
Factor V leiden
Fenofibrate
Fertilization
Fibroids
Fluorescence In Situ Hybridization (FISH)
xiii
Universitas Sumatera Utara
Fluorescence light microscope
Folic acid
Genetic
Genital inflammation
Genome
Gentamycine
Glycosaminoglycan
Gonadotoxin
Halo
Halosperm
Haploid
HBA1C
Herpes
Heterozygous
Hexosa Monophosphate shunt
Homocysteine
Homocysteinuria
Homozygous
Hyperhomocysteinemia
Hyperthermia
Hypoosmotic swelling
Hypothyroidism
Hysterosalphingography
Idiopathic
Insecticide
In situ nick translation assay
Insulin resistance
Interleukin -8
Intervillous space
IUGR
Kruger strict criteria
Laparascopy hysteroscopy
Leucocyte
Leukemia
xiv
Universitas Sumatera Utara
Levodopa
Luteal phase deficiency
Macrophage
Malabsorption
Menopause
Mental retardation
Metformin
Methionine
Methionine Synthase (MS)
Methotrexate
Methycobalamine
Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR)
Mitochondria
Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)
Monoglutamate
MTHFR polymorphism
Mutation
Myocardial infarction
Natural Killer (NK) cell
Neoplasia
Niacin
Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate (NADPH)
Nitric Oxide
Nitrofurantion
Nuclear chromatin decondensation
Obesity
Oocyte
Organogenesis
P53 activation
Perinatal death
Pernicious anemia
Pesticide
Phase contrast microscope
Phenothiazine
xv
Universitas Sumatera Utara
Phenytoin
Placental abruption
Placentation
Poly ADP Ribose Polymerase (PARP)
Polycystic ovary syndrome
Polyunsaturated fatty acid
Pre-eclampsia
Premenopausal women
Primary aborter
Progesterone
Protamine
Protein S deficiency
Prothrombin G20210A
Psoriasis
Pteroylpolyglutamate
Pyridoxine
Radiation
Reactive oxygen species
Recreational drug
Recurrent early pregnancy loss
Recurrent late pregnancy loss
Recurrent pregnancy loss
Remethylation
Reproductive toxicant
Rhesus incompatibilities
RNA
Rubella
S-Adenosyl Homocysteine (SAH)
S-Adenosyl Methionine (SAM)
Secondary aborter
Sedentary
Semen analysis
Sexual dysfunction
Sexually transmitted disease
xvi
Universitas Sumatera Utara
Sperm
Sperm Chromatin Dispersion (SCD) assay
Sperm Chromatin Structure Assay (SCSA)
Sperm morphology
Sperm motility
Sperm preparation technique
Spermatogenesis
Spermatogonia
Spermatozoa
Spermiogenesis
Sulfasalazine
Terminal deoxynucleotidyl transferase
Terminal Deoxynucleotidyl Transferase Mediated dUTP Nick End Labeling (TUNEL)
Tertiary aborter
Th1 cytokine
Th2 cytokine
Theophylline
Thermolabile variant MTHFR
Thiol gluthatione
Thrombomodulin
Thrombophilia
Thromboprophylaxis
Thrombotic complication
Throphoblast
T – lymphocytes
TORCH
Topoisomerase
Toroidal structure
Toxoplasmosis
Transcription
Translocation
Ultrasound
Ultrasound 3 D
Uterine polyps
xvii
Universitas Sumatera Utara
Uteroplacental artery
Uterus bicornis
Uterus didelphys
Uterus septum
Uterus unicornis
Varicocele
Venous thrombosis
Wild type MTHFR
Wright stain
Zinc insufficiency
xviii
Universitas Sumatera Utara
CORRELATION OF PATERNAL HOMOCYSTEINE LEVEL
AND SPERM DNA FRAGMENTATION IN COUPLE
WITH IDIOPATHIC RECURRENT EARLY PREGNANCY LOSS
ABSTRACT
Background: Recurrent pregnancy loss is the most traumatic event for
couple in the effort to obtain offspring. Various etiologies from women side
have been extensively studied, but more than half of them still remain
unknown. Embryo as the result of unification of sperm and oocyte, and any
defect in spermatogenesis will also influence the quality of embryo which will
determine the fate of the pregnancy. Routine semen analysis failed to support
the evidence of influence of defective sperm in recurrent pregnancy loss.
Currently, examination of sperm DNA fragmentation has been added to
evaluate the quality of sperm beside the routine semen analysis. We
hipothesized that high sperm DNA fragmentation play a role in incidence of
idiopathic recurrent early pregnancy loss. Beside that the cause of sperm
DNA fragmentation are numerous and remain controversial. We would like to
know whether paternal hyperhomocysteinemia has impact to high sperm DNA
fragmentation and incidence of idiophatic recurrent early pregnancy loss.
Objectives: To find the correlation of paternal homocysteine level with sperm
DNA fragmentation in couple with recurrent pregnancy loss.
Methods: An observational prospective analysis study has been conducted
by recruiting 40 cases of idiopathic recurrent early pregnancy loss and 40
cases of control from normal fertile population who attended to HFC, Fertility
Clinic, Division of Reproductive Endocrinology and Fertility, Department of
Obstetric & Gyneacology, Medical School, USU, H.Adam Malik Hospital
according to inclusion and exclusion criteria.
Blood and semen sample were collected for routine semen analysis, sperm
DNA fragmentation, serum and seminal homocysteine.
The results were analyzed to find the correlation between sperm DNA
fragmentation, serum homocysteine, seminal homocysteine and the
incidence of idiopathic recurrent early pregnancy loss.
Result: There was a significant correlation between incidence of idiopathic
recurrent early pregnancy loss with sperm DNA fragmentation (p
DAN FRAGMENTASI DNA SPERMA PADA PASANGAN
DENGAN KEGUGURAN BERULANG IDIOPATIK DINI
DISERTASI
BINARWAN HALIM
NIM: 078102015
PROGRAM DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2012
Universitas Sumatera Utara
KORELASI KADAR HOMOSISTEIN PATERNAL
DAN FRAGMENTASI DNA SPERMA PADA PASANGAN
DENGAN KEGUGURAN BERULANG IDIOPATIK DINI
DISERTASI
Diajukan sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar Doktor
dalam Program Studi Ilmu Kedokteran pada Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
di bawah Pimpinan Rektor Universitas Sumatera Utara
Prof. DR. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc(CTM), Sp.A(K)
untuk dipertahankan di Hadapan Sidang Terbuka Senat
Universitas Sumatera Utara
Oleh :
BINARWAN HALIM
NIM: 078102015
PROGRAM DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2012
Universitas Sumatera Utara
PROMOTOR
Prof. DR. dr. M. Thamrin Tanjung, Sp.OG(K)
Guru Besar Tetap Ilmu Obstetri & Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Medan
KO-PROMOTOR
Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, Sp.OG(K)
Kepala Departemen Obstetri & Ginekologi
Guru Besar Tetap Ilmu Obstetri & Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Medan
KO-PROMOTOR
DR. Ethiraj Balaji Prasath, MSc, Ph. D
Kepala Lab. Andrologi dan Embriologi KKIVF
KK Women’s & Children’s Hospital
Singapore
Universitas Sumatera Utara
Universitas Sumatera Utara
Telah diuji pada ujian tertutup
Tanggal 13 Desember 2011
PANITIA PENGUJI DISERTASI
Ketua
:
Prof. DR. dr. M. Thamrin Tanjung, Sp.OG(K)
Anggota
:
1. Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, Sp.OG(K)
2. DR. Ethiraj Balaji Prasath, MSc, Ph. D
3. Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp. PD-KGH
4. Prof. dr. K. M. Arsyad, DABK, Sp. And
5. Prof. dr. Sorimuda Sarumpaet, MPH
6. dr. Gino Tann, Ph. D, Sp. PK
Universitas Sumatera Utara
TIM PENGUJI LUAR KOMISI
Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp. PD-KGH
Prof. dr. K. M. Arsyad, DABK, Sp. And
Prof. dr. Sorimuda Sarumpaet, MPH
dr. Gino Tann, Ph. D, Sp. PK(K)
Universitas Sumatera Utara
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur, atas rahmat dan karunia yang diberikan Tuhan Yang
Maha Esa kepada saya sehingga hari ini pendidikan program S3 Ilmu
Kedokteran dapat diselesaikan melalui perjalanan panjang penuh makna
dengan semangat dan tekad yang tidak pernah pudar. Dengan segala
ketulusan dan kerendahan hati perkenankan saya menyampaikan rasa
terima kasih dan penghargaan setinggi-tingginya kepada :
Prof. DR. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc(CTM), Sp.A(K) selaku
Rektor Universitas Sumatera Utara, dengan tulus hati saya sampaikan
ucapan terima kasih atas kesempatan dan dukungan yang diberikan kepada
saya untuk mengikuti pendidikan S3 di Universitas Sumatera Utara.
Prof. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD-KGEH selaku Dekan Universitas
Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas kepada
saya untuk mengikuti pendidikan ini.
Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, Sp.A(K) selaku Ketua Program
Studi S3 Ilmu Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan mantan Rektor
dan Prof. DR. dr. Delfitri Munir, Sp.THT-KL(K) selaku Sekretaris Program
Studi S3 Ilmu Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah bersedia
menerima dan memberikan kesempatan dalam menjalani pendidikan ini.
Kepada promotor saya Prof. DR. dr. M. Thamrin Tanjung, Sp.OG(K)
yang dengan penuh keikhlasan telah mendorong saya untuk mengikuti
pendidikan ini dan telah bersedia meluangkan waktu membimbing,
membantu segala sesuatu yang dibutuhkan untuk kelancaran studi, dalam
penelitian dan penulisan disertasi ini, kepada
ko-promotor, Prof. dr. Delfi
Lutan, MSc, Sp.OG(K) yang juga selaku Kepala Departemen Obstetri dan
Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah
mendorong saya untuk menjalani pendidkan ini dan di tengah kesibukan
telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan memberikan
masukan masukan sampai diselesaikannya penelitian ini dan selaku guru
saya
telah banyak
mendidik dan memberikan pengarahan dan nasehat
Universitas Sumatera Utara
i
selama ini dan DR. Ethiraj Balaji Prasath, MSc, Ph.D yang telah banyak
mengajari saya dan sangat berperan dalam membimbing dengan teliti dan
penuh kesabaran sehingga disertasi ini dapat diselesaikan pada waktunya
dengan sebaik mungkin, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya,
semoga semua kebaikan yang telah diberikan kepada saya mendapat
limpahan rahmat dari Tuhan Yang Maha Esa, selalu sehat dan bahagia.
Kepada para penguji yang juga memberikan bimbingan, masukan
semangat, maupun saran: Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH yang
juga selaku mantan ketua Program Studi S3 Ilmu Kedokteran Universitas
Sumatera Utara, Prof. dr. K. M. Arsyad, DABK, Sp.And, dr. Gino Tann, Ph.D,
Sp.PK(K) dan Prof. dr. Sorimuda Sarumpaet, MPH, saya ucapkan
terimakasih dan penghargaan saya atas masukan masukan yang sangat
bernilai dan telah bersedia meluangkan waktunya yang sangat berharga
untuk membimbing saya dalam menyelesaikan disertasi ini.
Kepada seluruh bapak dan ibu dosen yang pernah mengajar saya di
program S3 ini, sejawat peserta program S3 yang menjadi teman diskusi dan
pemberi semangat satu dan lainnya, baik dalam suka maupun duka.
Kepada seluruh Guru Besar Departemen Obstetri dan Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara : Prof. dr. M. Jusuf
Hanafiah, SpOG(K), Prof. dr. Herbet Hutabarat, SpOG(Alm), Dr. Erdjan Albar,
SpOG(Alm), Prof. dr. Rustam Mochtar, SpOG(Alm), Prof. Pandapotan
Simanjuntak, MPH, SpOG(K)(Alm), Prof. dr. Djafar Siddik, SpOG(K), Prof.
DR. dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG(K), Prof. dr. Hamonangan Hutapea,
SpOG(K), Prof. dr. R. Haryono Roeshadi, SpOG(K), Prof. dr. Daulat Sibuea,
SpOG(K), Prof. dr. M. Fauzie Sahil, SpOG(K), Prof. dr. Budi R. Hadibroto,
SpOG(K), dan seluruh supervisor dan sejawat di Departemen Obstetri dan
Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, saya ucapkan
terima kasih yang sebesarnya atas didikan, bimbingan dan dukungan selama
ini.
Universitas Sumatera Utara
ii
Kepada semua guru-guru saya dari sejak taman kanak-kanak sampai
Fakultas Kedokteran, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya
atas bimbingan dan didikannya.
Kepada staf Laboratorium Bayi Tabung HFC, Rudiyanto, S.Si, Adelina
Hutasuhut, S.Si, dr.Venny, Berlina Tosabella, terima kasih saya ucapkan atas
bantuan selama menjalankan peneilitian S3 ini.
Kepada dr. Surya Dharma, M.Kes yang telah membantu dalam
proses analisa statistik dalam penyelesaian penelitian ini, terima kasih saya
ucapkan atas bantuannya.
Sembah sujud dan rasa terima kasih yang tidak terhingga saya
sampaikan kepada kedua orangtua saya, bapak Abdul Halim dan ibu
Sutianiwaty Wiratna atas segala jasanya yang telah membesarkan saya
dengan susah payah, mengajari saya untuk hidup bersabar dan gigih dalam
menjalani hidup, dan senantiasa mendukung saya dan mendoakan saya
untuk berhasil.
Kepada saudara-saudaraku, Lily Halim, SH dan Johan, Ir. Aida Halim
dan Herjanto, Iwan Halim, ST dan Sutiah beserta Ridwan Halim, SE dan
Mutia, saya ucapkan terima kasih atas doa, perhatian dan dukungan kalian
selama kita hidup bersaudara.
Akhirnya kepada semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan
namanya satu persatu, yang juga telah banyak membantu baik secara
langsung maupun tidak langsung dan melalui dukungan dan doa selama
saya menjalani pendidikan S3 ini, saya ucapkan terima kasih. Pada
kesempatan ini, saya mohon maaf atas segala kesalahan dan kekhilafan
yang pernah diperbuat baik sengaja maupun tidak sengaja. Mudah-mudahan
disertasi ini dapat memberikan sumbangan yang berharga dan bermanfaat
bagi ilmu Kedokteran pada umumnya dan ilmu kedokteran Obstetri dan
Ginekologi pada khususnya.
Medan, Mei 2012
Binarwan Halim
Universitas Sumatera Utara
iii
Daftar isi
Halaman
Promotor and Co promotor
Ucapan terima kasih ...................................................................................................... i
Daftar isi ........................................................................................................................ iv
Daftar tabel ................................................................................................................. viii
Daftar gambar ............................................................................................................... ix
Daftar singkatan ............................................................................................................ x
Daftar istilah ................................................................................................................ xii
Abstract ...................................................................................................................... xix
Abstrak ........................................................................................................................ xxi
Bab 1 pendahuluan ....................................................................................................... 1
1.1 Latar belakang ....................................................................................................... 1
1.2 Perumusan masalah ............................................................................................. 3
1.3 Kerangka teoritis ................................................................................................... 4
1.4 Tujuan penelitian .................................................................................................. 5
1.4.1Tujuan umum .................................................................................................. 5
1.4.2Tujuan khusus ................................................................................................. 5
1.5 Kerangka konsep .................................................................................................. 6
1.6 Hipotesis ................................................................................................................ 7
1.7 Manfaat penelitian ................................................................................................. 7
Bab2 Tinjauan pustaka ................................................................................................. 8
2.1 Keguguran berulang ............................................................................................ 8
2.1.1 Konsepsi dan pertumbuhan ........................................................................... 8
2.1.2 Klasifikasi ..................................................................................................... 10
2.1.3 Insidensi ....................................................................................................... 11
2.1.4 Etiologi ......................................................................................................... 12
2.1.5 Pemeriksaan ................................................................................................ 15
2.1.6 Pemeriksaan keguguran berulang dini ......................................................... 17
2.1.7 Pemeriksaan keguguran berulang lanjut ...................................................... 20
2.1.8 Pengelolan keguguran berulang ................................................................... 22
2.2 Faktor pria dan keguguran berulang ................................................................. 25
2.3 Fragmentasi DNA sperma .................................................................................. 26
2.3.1 Struktur kromatin dan DNA sperma manusia ............................................... 26
2.3.2 Etiologi kerusakan DNA sperma .................................................................. 27
iv
Universitas Sumatera Utara
2.3.3 Akibat kerusakan DNA sperma .................................................................... 29
2.3.4 Interpretasi hasil index fragmentasi sperma ................................................. 29
2.3.5 Metode penilaian fragmentasi DNA sperma ................................................. 30
2.4 Hiperhomosisteinemia ........................................................................................ 31
2.4.1 Metabolisme homosistein ............................................................................. 31
2.4.2 Kadar homosistein plasma .......................................................................... 33
2.4.3 Hiperhomosisteinemia .................................................................................. 34
2.4.4 Resiko hiperhomosisteinemia ..................................................................... 35
2.5 Hiperhomosisteinemia and fragmentasi DNA ................................................... 36
2.5.1 Hiperhomosisteinemia and kerusakan DNA ............................................... 36
2.5.2 Hiperhomosissteinemia maternal dan luaran reproduksi............................. 36
2.5.3 Hiperhomosisteinemia paternal dan luaran reproduksi ................................ 37
2.6 Kadar homosistein dalam cairan semen ............................................................ 38
2.7 Penanganan hiperhomosisteinemia .................................................................... 39
BAB 3 Subjek dan Metode ........................................................................................ 40
3.1 Tempat dan periode penelitian............................................................................ 40
3.1.1 Tempat penelitian ......................................................................................... 40
3.1.2 Periode penelitian......................................................................................... 40
3.2 Desain penelitian ................................................................................................. 40
3.3 Populasi dan sampel penelitian ........................................................................... 40
3.3.1 Populasi target ............................................................................................ 40
3.3.2 Populasi penelitian ....................................................................................... 40
3.3.3 Sampel ......................................................................................................... 40
3.3.4 Kriteria inklusi dan eksklusi .......................................................................... 41
3.3.5 Tehnik sampling ........................................................................................... 43
3.3.6 Jumlah sampel ........................................................................................... 43
3.4 Variabel penelitian................................................................................................. 43
3.4.1 Variabel Independen ................................................................................... 43
3.4.2 Variabel dependen ..................................................................................... 43
3.5 Definisi operasional .............................................................................................. 44
3.5.1 Kehamilan .................................................................................................... 44
3.5.2 Keguguran spontan ...................................................................................... 44
3.5.3 Keguguran berulang ..................................................................................... 44
3.5.4 Keguguran berulang dini .............................................................................. 44
v
Universitas Sumatera Utara
3.5.5 Keguguran berulang idiopatik dini ................................................................ 44
3.5.6 Index fragmentasi sperma ............................................................................ 46
3.5.7 Hiperhomosisteinemia .................................................................................. 46
3.5.8 Laki laki dewasa normal ............................................................................... 46
3.5.9 Index massa tubuh ...................................................................................... 46
3.5.10 Demam ....................................................................................................... 46
3.5.11 Varikokel .................................................................................................... 46
3.5.12 Kriptorkismus ............................................................................................. 46
3.5.13 Kanker testis ............................................................................................. 46
3.5.14 Disfungsi seksual ....................................................................................... 46
3.5.15 Analisa semen ............................................................................................ 47
3.6 Metode dan prosedur laboratorium ..................................................................... 47
3.6.1 Pengumpulan sampel................................................................................... 47
3.6.1.1 Pengumpulan data ......................................................................... 47
3.6.1.2 Metode pengambilamn sperma dan prosedur laboratorioum
fragmentasi DNA sperma ................................................................ 47
3.6.1.3 Methode dan prosedur laboratorium pemeriksaan kadar
Homosistein plasma seminal paternal ........................................... 51
3.6.1.4 Methode dan prosedur laboratorium pemeriksaan kadar
Homosistein plasma paternal ......................................................... 53
3.7 Analisa data .......................................................................................................... 54
3.8 Persetujuan etik penelitian dan informed consent............................................. 54
Bab 4 hasil penelitian ................................................................................................. 55
4.1 Karakteristik dan distribusi data demografis ........................................... 55
4.2 Faktor determinant keguguran berulang idiopatik dini .......................... 60
4.3 Korelasi DFI dan semen analysis, homosistein serum
Dan homosistein semen ............................................................................ 61
4.4 Korelasi antara fragmentasi DNA sperma yang tinggi dengan kejadian
keguguran berulang idiopatik dini ............................................................. 62
4.5 korelasi hiperhomosisteinemia and keguguran berulang idiopatik
dini ................................................................................................................ 62
4.6 Korelasi hiperhomosisteinemia dan fragmentasi DNA sperma
Yang tinggi .................................................................................................. 63
vi
Universitas Sumatera Utara
Bab 5
Pembahasan ................................................................................................ 64
5.1 faktor determinan keguguran berulang idiopatik dini ............................ 65
5.2 Dampak fragmentasi DNA sperma terhadap kejadian keguguran
berulang idiopatik dini ............................................................................... 66
5.3 Homosistein paternal dan fragmentasi DNA sperma dengan kejadian
keguguran berulang idiopatik dini ............................................................ 68
5.4 Homosistein seminal dan fragmentasi DNA sperma .............................. 71
5.5 Penanganan hiperhomosisteinemia dan fragmentasi DNA sperma yang
tinggi di masa mendatang untuk mencegah kejadian keguguran
berulang idiopatik dini .............................................................................. 73
5.6 Keterbatasan dan kekuatan penelitian serta saran untuk penelitian
selanjutnya .................................................................................................. 74
Bab 6
Kesimpulan dan saran ................................................................................ 76
6.1 Kesimpulan .................................................................................................. 76
6.2 Saran ............................................................................................................ 76
Daftar Pustaka ............................................................................................................. 77
Lampiran
Lampiran 1 ................................................................................................................. 97
Lampiran 2 ............................................................................................................... 100
Lampiran 3 ............................................................................................................... 110
Lampiran 4 ............................................................................................................... 112
vii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
Tabel 1 Klasifikasi keguguran berulang berdasarkan usia kehamilannya ................... 10
Tabel 2 Resiko keguguran dini pada wanita usia muda .............................................. 11
Tabel 3 Rujukan nilai rentang homosistein .................................................................. 34
Tabel 4 Variabel independen dan dependen .............................................................. 44
Tabel 5 Distribusi data karakteristik dan demografik pada kelompok control dan
kasus .............................................................................................................. 56
Tabel 6 Analisa reliabilitas interobserver index fragmentasi DNA sperma .................. 57
Tabel 7 Distribusi hasil analisa semen,fragmentasi DNA sperma ,homosistein serum
dan homosistein seminal pada kedua kelompok ............................................ 58
Tabel 8 Perbandingan karakteristik dan hasil analisa semen, DFI, homosistein
serum, homosistein seminal pada kelompok kasus dan kontrol ………………59
Tabel 9 Hasil akhir uji regresi logistik untuk mengidentifikasi faktor determinan
terhadap kejadian keguguran berulang idiopatik dini...................................... 61
Tabel 10 Korelasi DFI dengan hasil tes lainnya ........................................................... 61
Tabel 11 Korelasi antara DFI yang tinggi dengan kejadian keguguran berulang
idiopatik dini................................................................................................... 62
Tabel 12 Korelasi Hiperhomosisteinemia (HCY ≥12μmol/L) dengan kejadian
keguguran berulang idiopatik dini ................................................................... 62
Tabel 13 Korelasi Hiperhomosisteinemia dengan fragmentasi DNA sperma yang
tinggi ............................................................................................................... 63
viii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1 Pemeriksaan keguguran berulang idiopatik dini .......................................... 19
Gambar 2 Pemeriksaan pada kematian janin .............................................................. 21
Gambar 3 Penanganan keguguran berulang ................................................................ 24
Gambar 4 Metabolisme homosistein ............................................................................. 32
Gambar 5 Halosperm .................................................................................................... 50
Gambar 6 sperma normal dan yang fragmentasi .......................................................... 50
Gambar 7 Gambaran umum lapangan dengan berbagai tipe spermatozoa.................. 51
ix
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN
ACOG
=
American College of Obstetrics and Gynaecology
aCL
=
Anti-Cardiolipin Antibodies
AOT
=
Acridine Orange Test
APS
=
AntiPhospholipid Syndrome
ASRM
=
American Society of Reproductive Medicine
BHCG
=
Beta Human Chorionic Gonadotrophin
BHMT
=
Betaine-Homocysteine Methyltransferase
BMI
=
Body Mass Index
CBL
=
Cystationine Beta-Lyase
CBS
=
Cystathionine-Beta-Synthase
CGS
=
Cysteinglycine
CRL
=
Crown Lump Length
CT Scan
=
Computed Tomography Scan
Cys
=
Cysteine
DFI
=
DNA Fragmentation Index
DM
=
Diabetes Mellitus
DNA
=
Deoxyribonucleic Acid
dUTP
=
Deoxyuridine Triphosphate
FHR
=
Fetal Heart Rate
FISH
=
Fluorescence In Situ Hybridization
FSH
=
Follicle Stimulating Hormone
GSH
=
Glutathione SH
HCY
=
Homocysteine
HFC
=
Halim Fertility Center
HOS
=
Hypoosmotic Swelling
HSG
=
Hysterosalpingography
ICSI
=
Intracytoplasmic Sperm Injection
IL-8
=
Interleukin-8
IUI
=
Intra Uterine Insemination
IVF
=
In-Vitro Fertilization
LAC
=
Lupus Anticoagulant
LH
=
Luteinizing Hormone
x
Universitas Sumatera Utara
MCP-1
=
Monocyte Chemoattractant Protein-1
MS
=
Methionine Synthase
MTHFR
=
Methylenetetrahydrofolate Reductase
NADPH
=
Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NK Cell
=
Natural Killer cell
O&G
=
Obstetrics & Gynaecology
PARP
=
Poly ADP-Ribose Polymerase
PBS
=
Phosphate Buffered Saline
PCOS
=
Polycystic Ovary Syndrome
PJT
=
Pertumbuhan janin terhambat
PN
=
Pronuclear
RNA
=
Ribonucleic Acid
ROS
=
Reactive Oxygen Species
SAM
=
S-Adenosyl-Methionine
SAH
=
S-Adenosylhomocysteine
SCD
=
Sperm Chromatin Dispersion
SCSA
=
Sperm Chromatin Structure Assay
TORCH
=
Toxoplasmosis - Rubella - Cytomegalovirus - Herpes
TUNEL
=
Terminal Deoxynucleotidyl Transferase Mediated dUTP Nick End
Labeling
USG
=
Ultrasonography
xi
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISTILAH
Abortive apoptosis
Acidic aniline blue staining
Acridine orange test
Acrosomal status
Activated protein C resistance
Advia centaur
Allograft rejection
Anabolic steroid
Androgen
Aneuploidy
Anticardiolipin
Antioxidant
Antiphospholipid syndrome
Anti thrombin III
Apoptosis
Asherman syndrome
Atherogenic process
Azarabine
Bacterial vaginosis
Beta 2 glycoprotein
Betaine-Homocysteine Methyltransferase (BHMT)
Blastocyst
Blastulation
Blood testis barrier
Cancer
Capacitation
Carbamazepine
Carcinogenic
Carotid intimal wall thickening
Caspase
Central retinal vein thrombosis
Chemoptherapeutic agent
xii
Universitas Sumatera Utara
Chlamydia
Chronic Bowel disease
Cigarette smoking
Cleavage
Comet assay
Cryptorchidism
Cyanocobalamine
Cysthationine Beta Synthase (CBS)
Cystiene
Cysteinglycine
Cytomegalovirus
Cytotoxic
Detoxification
DFI
Diabetes mellitus
Diploid
DNA
DNA fragmentation
DNA hypermethylation
DNA hypomethylation
Embryo
Embryopathy
Endometrium
Endonuclease
Epididymis
Epigenetic
Erythromycin
Ethanol
Eukitt
Factor V leiden
Fenofibrate
Fertilization
Fibroids
Fluorescence In Situ Hybridization (FISH)
xiii
Universitas Sumatera Utara
Fluorescence light microscope
Folic acid
Genetic
Genital inflammation
Genome
Gentamycine
Glycosaminoglycan
Gonadotoxin
Halo
Halosperm
Haploid
HBA1C
Herpes
Heterozygous
Hexosa Monophosphate shunt
Homocysteine
Homocysteinuria
Homozygous
Hyperhomocysteinemia
Hyperthermia
Hypoosmotic swelling
Hypothyroidism
Hysterosalphingography
Idiopathic
Insecticide
In situ nick translation assay
Insulin resistance
Interleukin -8
Intervillous space
IUGR
Kruger strict criteria
Laparascopy hysteroscopy
Leucocyte
Leukemia
xiv
Universitas Sumatera Utara
Levodopa
Luteal phase deficiency
Macrophage
Malabsorption
Menopause
Mental retardation
Metformin
Methionine
Methionine Synthase (MS)
Methotrexate
Methycobalamine
Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR)
Mitochondria
Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)
Monoglutamate
MTHFR polymorphism
Mutation
Myocardial infarction
Natural Killer (NK) cell
Neoplasia
Niacin
Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate (NADPH)
Nitric Oxide
Nitrofurantion
Nuclear chromatin decondensation
Obesity
Oocyte
Organogenesis
P53 activation
Perinatal death
Pernicious anemia
Pesticide
Phase contrast microscope
Phenothiazine
xv
Universitas Sumatera Utara
Phenytoin
Placental abruption
Placentation
Poly ADP Ribose Polymerase (PARP)
Polycystic ovary syndrome
Polyunsaturated fatty acid
Pre-eclampsia
Premenopausal women
Primary aborter
Progesterone
Protamine
Protein S deficiency
Prothrombin G20210A
Psoriasis
Pteroylpolyglutamate
Pyridoxine
Radiation
Reactive oxygen species
Recreational drug
Recurrent early pregnancy loss
Recurrent late pregnancy loss
Recurrent pregnancy loss
Remethylation
Reproductive toxicant
Rhesus incompatibilities
RNA
Rubella
S-Adenosyl Homocysteine (SAH)
S-Adenosyl Methionine (SAM)
Secondary aborter
Sedentary
Semen analysis
Sexual dysfunction
Sexually transmitted disease
xvi
Universitas Sumatera Utara
Sperm
Sperm Chromatin Dispersion (SCD) assay
Sperm Chromatin Structure Assay (SCSA)
Sperm morphology
Sperm motility
Sperm preparation technique
Spermatogenesis
Spermatogonia
Spermatozoa
Spermiogenesis
Sulfasalazine
Terminal deoxynucleotidyl transferase
Terminal Deoxynucleotidyl Transferase Mediated dUTP Nick End Labeling (TUNEL)
Tertiary aborter
Th1 cytokine
Th2 cytokine
Theophylline
Thermolabile variant MTHFR
Thiol gluthatione
Thrombomodulin
Thrombophilia
Thromboprophylaxis
Thrombotic complication
Throphoblast
T – lymphocytes
TORCH
Topoisomerase
Toroidal structure
Toxoplasmosis
Transcription
Translocation
Ultrasound
Ultrasound 3 D
Uterine polyps
xvii
Universitas Sumatera Utara
Uteroplacental artery
Uterus bicornis
Uterus didelphys
Uterus septum
Uterus unicornis
Varicocele
Venous thrombosis
Wild type MTHFR
Wright stain
Zinc insufficiency
xviii
Universitas Sumatera Utara
CORRELATION OF PATERNAL HOMOCYSTEINE LEVEL
AND SPERM DNA FRAGMENTATION IN COUPLE
WITH IDIOPATHIC RECURRENT EARLY PREGNANCY LOSS
ABSTRACT
Background: Recurrent pregnancy loss is the most traumatic event for
couple in the effort to obtain offspring. Various etiologies from women side
have been extensively studied, but more than half of them still remain
unknown. Embryo as the result of unification of sperm and oocyte, and any
defect in spermatogenesis will also influence the quality of embryo which will
determine the fate of the pregnancy. Routine semen analysis failed to support
the evidence of influence of defective sperm in recurrent pregnancy loss.
Currently, examination of sperm DNA fragmentation has been added to
evaluate the quality of sperm beside the routine semen analysis. We
hipothesized that high sperm DNA fragmentation play a role in incidence of
idiopathic recurrent early pregnancy loss. Beside that the cause of sperm
DNA fragmentation are numerous and remain controversial. We would like to
know whether paternal hyperhomocysteinemia has impact to high sperm DNA
fragmentation and incidence of idiophatic recurrent early pregnancy loss.
Objectives: To find the correlation of paternal homocysteine level with sperm
DNA fragmentation in couple with recurrent pregnancy loss.
Methods: An observational prospective analysis study has been conducted
by recruiting 40 cases of idiopathic recurrent early pregnancy loss and 40
cases of control from normal fertile population who attended to HFC, Fertility
Clinic, Division of Reproductive Endocrinology and Fertility, Department of
Obstetric & Gyneacology, Medical School, USU, H.Adam Malik Hospital
according to inclusion and exclusion criteria.
Blood and semen sample were collected for routine semen analysis, sperm
DNA fragmentation, serum and seminal homocysteine.
The results were analyzed to find the correlation between sperm DNA
fragmentation, serum homocysteine, seminal homocysteine and the
incidence of idiopathic recurrent early pregnancy loss.
Result: There was a significant correlation between incidence of idiopathic
recurrent early pregnancy loss with sperm DNA fragmentation (p