Estimasi parameter model Cox Proportional Hazard

17 Pada model Cox, untuk mengestimasi parameter regresi �� 1 , � 2 , … , � � � dapat dilakukan tanpa mengestimasi fungsi hazard dasar. Persamaan 2.15 merupakan model hazard ratioyang didefinisikan sebagai hazard kegagalan dari satu individu dibagi dengan hazard individu yang berbeda, dapat dinyatakan sebagai berikut Kleinbaum Klein, 2005: 24. log[ ���] = �� 1 � 1 + � 2 � 2 + ⋯ + � � � � � 2.16 Saat variabel bebas dengan rasio hazard kurang dari 1, peningkatan nilai variabel bebas berhubungan dengan menurunnya risiko kematian dan lebih panjangnya waktu bertahan hidup. Ketika rasio hazard lebih besar dari 1 , peningkatan nilai variabel bebas berhubungan dengan peningkatan risiko kematian dan lebih pendeknya waktu bertahan hidup.

1. Estimasi parameter model Cox Proportional Hazard

Estimasi parameter � � dengan j= 1, 2, …, p pada model Cox Proportional Hazard dapat dilakukan salah satunya dengan menggunakan metode Maximum Partiallikelihood Estimation MPLE. Terlebih dahulu akan dijelaskan tentang penyusunan fungsi partial likelihood. Fungsi likelihood adalah fungsi dari parameter-parameter �yang tidak diketahui nilainya yang menggambarkan peluang bersama dari observasi data Kleinbaum Klein, 2005:98. Fungsi likelihood yang digunakan dalam model Cox adalah fungsi partial likelihood. Fungsi partial likelihoodmemperhatikan peluang untuk subjek yang mengalami kejadian dan urutan kejadian. Misalkan terdapat k waktu kejadian dan 18 pada saat � � terjadi kejadian dengan � = 1,2, … , � dan kejadian yang diperhatikan adalah meninggal, maka fungsi partial likelihood-nya adalah � � dengan �� � adalah himpunan individu yang berisiko pada waktu � � yang terdiri dari semua individu yang bertahan hidup hingga � � . Fungsi partiallikelihood dinyatakan sebagai berikut: �� = � � � �=1 � � , � 2.17 Notasi � � , �menunjukkanlikelihood untuk kejadian saat � � dengan himpunan risiko �� � . Untuk menggambarkan fungsi partiallikelihood,diberikan contoh berikut. Akan dilakukan penelitian dengan subjek yang akan diteliti adalah sebanyak 4subjek yang berpenyakit kanker, variabel yang berpengaruh adalah Variabel Umur � 1 dan Variabel Terapi � 2 . Subjeknya adalah Berry, Meggy, Rossy, dan Fenny, data diperoleh dari keempat subjek seperti tercantum pada tabel 2.1 berikut: Tabel 2. 1 Data Subjek Penelitian Penyakit Kanker Subjeki Waktu Survival t Status � 1 � 2 Mulai Berhenti Berry 9 9 1 1 1 Meggy 9 21 12 1 1 Rossy 21 34 13 19 Fenny 34 50 16 1 1 Pada Tabel 2.1 di atas, kolom i adalah kolom untuk individu, t adalah waktu survival dalam bulan. Pada kolom status, angka 1 menunjukkan subjek mengalami kejadian dan 0 untuk subjek yang tersensor, x 1 dan x 2 adalah Variabel Umur dan terapi yang dikategorikan sebagai berikut: kategori umurx 1 : � 0, x 1 ≤ 25 tahun 1, x 1 25 ��ℎ�� kategori terapix 2 : � 1, mendapat terapi 0, tidak mendapat terapi Tabel 2.1 di atas dapat diilustrasikan dengan gambar 2.2 sebagai berikut: Gambar 2. 2Calendar Time a dan Survival Time b Pada data dapat diketahui bahwa Berry mengalami kejadian saat t=9, Menggy mengalami kejadian pada waktu t=12, karena Rossy menghilang saat 20 penelitian di t=13, maka Rossy tersensor pada waktu t=13 dan Fenny mengalami kejadian pada waktu t=16. Meggy dan Fenny berusia kurang dari sama dengan 25 tahun, sedang umur Berry dan Rossy lebih dari 25 tahun. Berry dan Meggy melakukan terapi, sedangkan Rossy dan Fenny tidak melakukan terapi. Sesuai dengan Persamaan 2.13, maka persamaan model Cox Proportional Hazardpada kasus di atas adalah sebagai berikut: ℎ� = ℎ � exp� 1 umur + � 2 terapi 2.18 Pada Tabel 2.1 terlihat bahwa Berry mengalami kekambuhan pada bulan ke 9. Pada bulan ke-9 tersebut semua subjek berisiko. Meggy mengalami kekambuhan pada bulan ke 12, pada waktu ini yang masuk dalam himpunan risiko adalah Meggy, Rossy, dan Fenny, dengan begitu pada � 2 penyebutnya adalah penjumlahan dari tiga fungsi hazard yang masuk pada risiko t=12. Rossy hilang saat penelitian berlangsung, sehingga Rossy dikatakan tersensor jadi Rossy tidak berisiko dan Fenny mengalami kekambuhan saat t=16 sehingga masuk ke risiko pada waktu t=16. Dapat dituliskan fungsi hazard pada masing-masing individu adalah, Tabel 2. 2 Fungsi Hazard ID Fungsi hazard Berry ℎ � exp� 1 + � 2 Meggy ℎ � exp� 2 Rossy ℎ � exp0 21 Fenny ℎ � exp� 1 Berdasarkan informasi tersebut, sesuai denganPersamaan 2.13 fungsipartial likelihoodkasus di atas adalah sebagai berikut: � 1 = � ℎ � exp� 1 + � 2 ℎ � exp� 1 + � 2 + ℎ � exp� 2 + ℎ � exp0 + ℎ � exp� 1 � � 2 = � ℎ � exp� 2 � 2 ℎ � exp� 2 � 2 + ℎ � exp� 1 � 1 + ℎ � exp0� � 3 = � ℎ � exp� 1 � 1 ℎ � exp� 1 � 1 � Fungsipartial likelihood dapat dikatakansebagaiperkaliandarilikelihood- likelihood yang kejadiannya teramati, sehingga partial likelihooddaricontoh di atas adalahsebagaiberikut: � = � 1 × � 2 × � 3 � = � ℎ � exp� 1 + � 2 ℎ � exp� 1 + � 2 + ℎ � exp� 2 + ℎ � exp0 + ℎ � exp� 1 � × � ℎ � exp� 2 � 2 ℎ � exp� 2 � 2 + ℎ � exp� 1 � 1 + ℎ � exp0� × � ℎ � exp� 1 � 1 ℎ � exp� 1 � 1 � 2.19 Pada Cox Proportional Hazard, fungsi baseline hazard �ℎ ��dapat dikeluarkan dari model, sehingga partial likelihood-nya adalah: � = � exp � 1 + � 2 exp � 1 + � 2 + exp � 2 + exp0 + exp � 1 � × � exp � 2 � 2 exp � 2 + exp � 1 + exp0 � × � exp � 1 exp � 1 � 2.20 22 Misalkan terdapat data untuk � individu dan masing-masing mempunyai vektor kovariat � � = �� �1 , … , � �� � ′ . Dari � individu tersebut, misalkan terdapat � individu yang mengalami kejadian, maka terdapat � − � individu yang tersensor. Jika diurutkan, urutannya menjadi � 1 � 2 ⋯ � � ⋯ � � , dengan � � merupakan urutan kejadianke- �. Diasumsikan hanya terdapat satu individu yang mengalami kematian pada tiap waktu kegagalan. Apabila vektor variabel bebas dari individu yang mati pada waktu � � dinotasikan dengan � � , maka peluangnya menjadi sebagai berikut: �individu dengan variabel � � mati saat � � |satu kematian saat � � . 2.21 JikakejadianA adalah individu dengan variabel � � mati saat � � dan kejadianB adalah satu kematian saat � � , maka peluang Persamaan 2.21 menjadi sebagai berikut: ��|� = �� ∩ � �� = �individu dengan variabel � � mati saat � � �satu kematian saat � � 2.22 Diasumsikan bahwa waktu kematian independen satu sama lain, maka penyebut Persamaan 2.22 diatas merupakan penjumlahan dari peluang kematian semua individu yang beresiko mati pada waktu � � . Apabila individu-individu tersebut dinotasikan dengan � dan �� � merupakan himpunan dari individu- individu yang beresiko pada waktu � � , maka Persamaan 2.22 menjadi sebagai berikut: 23 Pindividu dengan variabel � � mati saat � � ∑ Pindividu � mati saat � � �∈�� � . 2.23 Peluang individu yang mati saat � � dapat diganti dengan peluang individu yang mati pada interval � � , � � + ∆�, dan kemudian baik penyebut maupun pembilang pada persaamaan 2.23 tersebut dibagi dengan ∆�, sehingga didapatkan persamaan sebagai berikut: P[individu dengan variabel � � mati pada � � , � � + ∆�]∆� ∑ P[individu � mati pada � � , � � + ∆�] �∈�� � ∆� 2.24 Nilai limit dari Persamaan 2.24 dimana ∆� → 0 merupakan rasio peluang dari Persamaan 2.23, sehingga, Fungsi ℎ����� untuk individu dengan variabel � � yang mati pada � � ∑ [Fungsi ℎ����� untuk individu � yang matipada � � ] �∈�� � . Apabila individu ke- � mati pada saat � � , fungsi hazardpada pembilang persamaan tersebut dapat ditulis ℎ � � � , sedangkan penyebut persamaan tersebut merupakan penjumlahan dari fungsi hazarduntuk individu yang beresiko pada waktu � � yang dapat ditulis ℎ � � � . Peluang bersyarat untuk Persamaan 2.22 adalah sebagai berikut: ℎ � � � ∑ ℎ � � � �∈�� � . Pada Cox likelihood, fungsi baseline hazarddapat dikeluarkan dari model, maka persamaan diatas menjadi sebagai berikut: exp �∑ � � � �� � �=1 � ∑ exp �∑ � � � �� � �=1 � �∈�� � 24 Setiap kegagalan failure menyumbang sebuah faktor, oleh karena itu fungsi partial likelihood -nya adalah sebagai berikut: �� = � exp �∑ � � � � � � �=1 � ∑ exp �∑ � � � �� � �=1 � �∈�� � � �=1 2.25 diperoleh fungsi log partial likelihood yaitu sebagai berikut: ln �� = ln � exp �∑ � � � �� � � =1 � ∑ exp �∑ � � � �� � � =1 � �∈�� � � �=1 2.26 = � �ln �exp �� � � � � � � � =1 �� − ln � � exp �� � � � �� � �=1 � �∈�� � �� � �=1 = � ��� � � � �� � �=1 � − �ln � exp �� � � � �� � � =1 � �∈�� � �� � �=1 2.27 Turunan pertama dari ln �� terhadap � � yaitu, � ln �� �� � = � �∑ ��∑ � � � �� � �=1 � − ln �∑ exp �∑ � � � �� � �=1 � �∈�� � �� � �=1 � �� � ⇔ � ln �� �� � = � �� � �� − � �=1 ∑ � �� exp �∑ � � � �� � � =1 � �∈�� � ∑ exp �∑ � � � �� � �=1 � �∈�� � � � �=1 2.28 Pendugaan � � dapat diperoleh dengan memaksimumkan turunan pertama fungsi log partial likelihood yaitu dengan menyelesaikan persamaan berikut: � ln �� �� � = 0 diperoleh, 25 � �� � �� − � � =1 ∑ � �� exp �∑ � � � �� � �=1 � �∈�� � ∑ exp �∑ � � � �� � �=1 � �∈�� � � � �=1 = 0 2.29 Persamaan 2.29 tersebut dapat diselesaikan secara numerik yaitu menggunakan metode Newton Raphson. Selanjutnya akan dicari turunan kedua dari ln ��, yaitu, � 2 ln �� � 2 � � = � �� � � � ln �� �� � � = � �� � �� �� � � � − � �=1 ∑ � �� exp �∑ � � � �� � �=1 � ∑ � �� � � =1 �∈�� � ∑ exp �∑ � � � �� � � =1 � �∈�� � � � �=1 � = � � �∑ exp �∑ � � � �� � � =1 � ∑ � �� � �=1 �∈�� � � 2 �∑ exp �∑ � � � �� � � =1 � �∈�� � � 2 � �=1 − ∑ exp �∑ � � � �� � �=1 ��∑ � �� � � =1 � 2 �∈�� � ∑ exp �∑ � � � �� � � =1 � �∈�� � � = − � � ∑ exp �∑ � � � �� � �=1 ��∑ � �� � � =1 � 2 �∈�� � ∑ exp �∑ � � � �� � � =1 � �∈�� � � �=1 − �∑ �∑ � � � �� � �=1 � ∑ � �� � � =1 �∈�� � � 2 ∑ exp �∑ � � � �� � � =1 � �∈�� � � 2.30 Nilai negatif turunan kedua dari log partial likelihoodyaitu sebagai berikut: − � 2 ln �� � 2 � � 26 = − �− � � ∑ exp �∑ � � � �� � � =1 ��∑ � �� � �=1 � 2 �∈�� � ∑ exp �∑ � � � �� � � =1 � �∈�� � � �=1 − �∑ �∑ � � � �� � � =1 � ∑ � �� � �=1 �∈�� � � 2 ∑ exp �∑ � � � �� � � =1 � �∈�� � �� 2.31

1. Prosedur Newton Raphson untuk Penaksiran Parameter Model Cox