7 Bila proses pelepasan terjadi sangat lambat, maka pelepasan akan
mempengaruhi seluruh waktu dan tahapan proses pelarutan, difusi dan penyerapan zat aktif. Jadi tahapan yang paling lambat dari rangkaian predisposisi zat aktif
sediaan obat didalam tubuh merupakan tahap penentu. Dengan demikian, penyerapan zat aktif akan bergantung pada : laju
pelarutan zat aktif dalam cairan biologik disekitar membran, karakter fisikokimia yang dapat mempengaruhi proses penyerapan pKa, koefisien partisi, stabilitas,
dan lain-lain Aiache, et al., 1993.
2.1.1 Membran sel
Membran sel merupakan bagian sel yang mengandung komponen- komponen yang terorganisasi dan dapat berinteraksi dengan mikromolekul secara
khas. Struktur membran biologis sangat kompleks dan dapat mempengaruhi intensitas dan masa kerja obat. Sesudah pemberian secara oral, obat harus
melewati sel epitel saluran cerna, membran sistem peredaran tertentu, melewati membran kapiler menuju sel-sel organ atau reseptor obat.
Menurut Siswandono dan Soekarjo 2000, membran sel terdiri dari komponen-komponen yang terorganisasi, yaitu:
1. Lapisan lemak bimolekul. Tebal lapisan lemak bimolekul ± 35
Ǻ, mengandung kolesterol netral dan fosfolipid terionkan, yang terdiri dari fosfatidiletanolamin, fosfatidilkolin,
fosfatidilserin dan spingomielin. Berdasarkan sifat kepolarannya lapisan lemak bimolekul dibagi menjadi dua bagian yaitu bagian non polar, terdiri dari rantai
hidrokarbon, dan bagian polar yang terdiri dari gugus hidroksil kolesterol dan gugus gliserilfosfat fosfolipid.
8 2. Protein.
Bentuk protein bervariasi, ada yang besar, berat molekulnya ± 300.000 dan ada pula yang sangat kecil. Protein bersifat ampivil karena mengandung gugus
hidrofil dan hidrofob. 3. Mukopolisakarida.
Jumlah mukopolisakarida pada membran biologis kecil dan strukturnya tidak dalam keadaan bebas tetapi dalam bentuk kombinasi dengan lemak, seperti
glikolipilid, atau dengan protein, seperti glikoprotein.
2.1.2 Struktur membran sel
Penelitian Dawson dan Danielli 1936-1943 serta Stein dan Danielli 1956, mengemukakan suatu lembaran lipida protein sebagai model membran. Model
membran tersebut terdiri dari dua basal lipida monomolekular yang terdiri dari fosfolipida, tetapi juga kolesterol yang kutub hidrofobnya menghadap ke bagian
dalam, dan kutub hidrofilnya merupakan basal protein berada di fasa berair. Dua kutub hidrofil mengandung protein dan ujung fosfolipid yang polar salah satu
diantaranya yang berada pada permukaan luar mempunyai lapisan protein globular mengelilingi daerah pusat hidrofob. Tetapi tampaknya susunan statis tersebut bukan
merupakan protein dan lipida dalam membran seluler yang hidup. Struktur membran sel dapat dilihat pada Gambar 2.2. Dalam konsep mosaik cair, matrik
membran terdiri atas dua lapisan lipida protein globular yang tidak berkesinambungan dan saling menyesuaikan menurut susunan yang teratur atau tidak
teratur. Gugusan polarnya terletak pada permukaan membran yang kontak dengan cairan intra atau ekstraseluler, sedangkan gugus non polar menghadap ke arah dalam.
9 Pori-pori yang tampak pada sumbu utama protein globuler tebalnya ± 85 Angstrom.
Model ‘Mosaik Cair’ konsisten tentang eksistensi dari chanel-chanel ion khusus dan reseptor-reseptor di dalam dan di sepanjang permukaan membran Syukri, 2002.
Gambar 2.2 Stuktur membran sel 2.1.3 Cara penembusan obat melalui membran biologis
Pada umumnya obat menembus membran biologis secara difusi. Mekanisme difusi dipengaruhi oleh struktur kimia, sifat fisika kimia obat dan sifat membran
biologis. Cara penembusan obat ke dalam membran biologis dibagi atas:
1. Difusi pasif Penembusan membran biologis secara difusi pasif dibedakan menjadi tiga,
yaitu difusi pasif melalui pori cara penyaringan, difusi pasif dengan cara melarut dalam lemak penyusun membran dan difusi pasif dengan fasilitas.
a. Difusi Pasif Melalui Pori Penembusan air terjadi karena adanya perbedaan tekanan hidrostatik atau
osmotik; semua senyawa yang berukuran cukup kecil dan larut dalam air dapat melewati kanal membrane. Sebagian besar membran membran seluler, epitel usus
halus dan lain-lain berukuran kecil 4 - 7
o
A dan hanya dapat dilalui oleh molekul dengan bobot molekul yang kecil yaitu lebih kecil dari 150 untuk senyawa yang
10 bulat, atau lebih kecil dari 400 jika molekulnya terdiri atas rantai panjang Aiache,
et al., 1993. Untuk lebih jelasnya difusi pasif melalui pori dapat dilihat pada Gambar 2.3.
Gambar 2.3 Difusi pasif melalui pori
b. Difusi Pasif dengan Cara Melarut pada Lemak Penyusun Membran Penembusan terjadi karena adanya perbedaan konsentrasi atau elektrokimia
tanpa memerlukan energi, sehingga mencapai keseimbangan di kedua sisi membran. Bila molekul semakin larut lemak, maka koefisien partisinya semakin besar dan
difusi transmembran terjadi lebih mudah. Kebanyakan zat aktif merupakan basa atau asam organik, maka dalam keadaan terlarut sebagian molekul berada dalam bentuk
terionkan dan sebagian dalam bentuk tak terionkan. Hanya fraksi zat aktif yang terionkan dan larut dalam lemak yang dapat melalui membran dengan cara difusi
pasif. Untuk obat yang zat aktifnya merupakan garam dari asam kuat atau basa kuat,
derajat ionisasi berperan pada hambatan difusi transmembran. Sebaliknya untuk elektrolit lemah berupa garam yang berasal dari asam lemah atau basa lemah yang
sedikit terionisasi, maka difusi melintasi membran tergantung kelarutan bentuk tak terionkan di dalam lemak, jumlah bentuk yang tak terionkan satu-satunya yang
bergantung pada konsentrasi, serta derajat ionisasi molekul.
11 c. Difusi Pasif dengan Fasilitas
Beberapa bahan obat dapat melewati membran sel karena ada tekanan osmosa, yang disebabkan adanya perbedaan kadar antar membran, pengangkutan ini
berlangsung dari daerah dengan kadar tinggi ke daerah dengan kadar yang lebih rendah dan berhenti setelah mencapai kesetimbangan, gerakan ini tidak memiliki
energi dan terjadi secara spontan. Diduga molekul obat membentuk kompleks dengan suatu molekul pembawa
dalam membran, yang bersifat mudah larut dalam lemak, sehingga dengan mudah bergerak menembus membran. Pada sisi membran yang lain kompleks akan terurai
melepas molekul obat dan molekul pembawa bebas kembali ke tempat semula. Pembawa dapat berupa enzim atau ion yang muatannya berlawanan dengan
muatan molekul obat. Penembusan obat ke dalam membran biologis dapat berjalan dengan cepat bila ada katalisator enzim dan ukuran bentuk kompleks cukup kecil.
Penyerapan pasif terjadi hingga tercapainya keseimbangan dan proses akan berhenti bila aliran darah tidak lagi mengangkut zat aktif dalam jumlah yang setara dengan
jumlah yang diserap Aiache, et al., 1993. 2. Transpor Aktif
Pada transpor aktif diperlukan adanya pembawa. Pembawa ini merupakan suatu bagian dari membran, berupa enzim atau paling tidak senyawa protein dengan
molekul yang dapat membentuk kompleks pada permukaan membran. Kompleks tersebut melintasi membran dan selanjutnya molekul dibebaskan pada permukaan
lainnya, lalu pembawa kembali menuju permukaan asalnya transpor selalu terjadi dalam arah tertentu, pada bagian usus perjalanan terjadi dari mukosa menuju serosa.
12 Sistem transpor aktif bersifat jenuh, artinya jika semua molekul pembawa telah
digunakan maka kapasitas maksimalnya tercapai. Sistem ini menunjukkan adanya suatu kekhususan untuk setiap molekul atau suatu kelompok molekul. Oleh sebab
itu dapat terjadi persaingan beberapa molekul yang berafinitas sama pada pembawa tertentu, dan molekul yang mempunyai afinitas tinggi dapat menghambat kompetisi
transpor dari molekul yang afinitasnya lebih rendah. Transpor dari satu sisi membran ke sisi yang lain dapat terjadi dengan
mekanisme perbedaan konsentrasi. Transpor aktif ini memerlukan energi yang diperoleh dari hidrolisa adenosintrifosfat ATP di bawah pengaruh suatu ATP-ase.
Aiache, et al., 1993. Mekanisme transpor aktif dapat dilihat pada Gambar 2.4.
Gambar 2.4 Sistem pengangkutan aktif
3. Pinositosis Pinositosis merupakan tipe khas pengangkutan aktif dari obat yang
mempunyai ukuran molekul besar dan misel-misel seperti lemak, amilum, gliserin, vitamin A, D, E dan K. Pengangkutan ini digambarkan seperti sistem fagositosis pada
bakteri Siswandono dan Soekarjo, 2000. Mekanisme pinositosis dapat dilihat pada Gambar 2.5.
13
Gambar 2.5 Sistem pengangkutan secara pinositosis
Kebanyakan dari obat melewati membran biologis dengan cara difusi pasif. Senyawa obat yang berbobot molekul kecil dengan bebas melewati mikroporus dari
sel. Dengan catatan mungkin obat larut diluar fase membran plasma menembus membran dan masuk ke dalam sitoplasma sel. Karena bersifat lipid membran sel
mempunyai daya afinitas yang lebih tinggi terhadap bentuk obat yang larut dalam lipid. Obat asam lemah dan basa lemah mungkin berada dalam keadaan tak terion
pada harga pH dari fasa berair pada bagian eksternal dan internal membran. Selama bentuk tak terion dari obat lebih mudah larut dalam lipid dari pada bentuk terion,
bentuk tak terion larut ke dalam membran dan seterusnya maka difusi akan lebih cepat dari pada bentuk terion Wolf, 1994.
2.2 Usus Halus
