Perbandingan Profil Hematologi pada Pasien Anak dengan Leukemia Limfoblastik Akut Sebelum dan Sesudah Fase Induksi Kemoterapi di RSUP Haji Adam Malik Medan Maret 2011-Maret 2015

4

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA

2.1. DEFINISI LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT
Leukemia akut merupakan penyakit dengan progresifitas cepat yang
menyerang sel-sel darah yang belum matang, dan belum berdiferensiasi
(Colby-Graham, Chordas, 2003), sedangkan leukemia limfoblastik akut adalah
leukemia akut yang menyerang sel-sel limfoblast, baik sel T maupun sel B
(Bain, Gupta, 2003).

2.2. EPIDEMIOLOGI
LLA merupakan penyakit keganasan yang tersering pada anak dengan
angka kejadian mencapai 82% (Permono, Ugrasena, 2012). Satu dari empat
anak dengan kanker merupakan pasien anak dengan LLA, dengan puncak
insidensi pada usia 2-5 tahun (Colby-Graham, Chordas, 2003) dan lebih banyak
menyerang anak laki-laki dibandingkan anak perempuan pada semua usia
(Tubergen, Bleyer, dan Ritchey, 2011).

2.3. PERKEMBANGAN HEMATOLOGI / SEL DARAH NORMAL

Hematopoiesis dimulai pada minggu ketiga gestasi dengan eritropoiesis
dalam yolk sac. Saat usia 2 bulan gestasi, tempat utama hematopoiesis
bermigrasi ke hati. Pada usia gestasi 5 sampai 6 bulan, proses hematopoiesis
berpindah dari hati ke sumsum tulang (Gambar 2.1). Selama masa bayi, hampir
seluruh rongga sumsum tulang bersifat hematopoietik secara aktif. Seiring
dengan pertumbuhan anak, hematopoiesis berpindah ke tulang-tulang korpus
(vertebra, sternum, iga, dan pelvis), dan secara bertahap sumsum tulang
digantikan dengan lemak (Panepinto, Scott, 2014)

Universitas Sumatera Utara

5

Gambar 2.1. Hematopoiesis. Sumber : Ciesla, 2007. Hematology in
Practice. Halaman 16, Gbr. 2.1

Hematopoesis dimulai dari sel punca hematopoietic yang bersifat
pluripotent (gambar 2.2). Proses ini memiliki kemampuan untuk
bereplikasi dan berdiferensiasi. Sel punca dan progenitor tidak bisa
dikenali secara morfologis sehingga proses diferensiasi sel matur terjadi

di daerah perifer. Sitokin dan faktor pertumbuhan meningkatkan
pematangan atau mencegah terjadinya apoptosis turunan sel. (Freund,
2009)
Sel-sel hematopoietic terdiri dari:
1. Kompartemen kecil dari sel punca progenitor pluripotensial yang
secara morfologis mirip dengan limfosit kecil dan mempunyai
kemampuan membentuk semua elemen myeloid.
2. Kompartemen besar dari sel-sel myeloid, eritroid, megariositik yang
berkemampuan berproliferasi menjadi turunannya.
3. Kompartemen besar dari sel-sel matur pasca mitosis (Panepinto, Scott,
2014).

Universitas Sumatera Utara

6

Gambar 2.2. Asal dan tahap diferensiasi sel darah. Sumber : Theml, Diem, dan
Haferlach, 2004. Color Atlas of Hematology. Thieme Flexibook 2nd Revised
Edition. Halaman 13, Gbr. 1

Sel induk darah dapat memproduksi sel induk myeloid dan sel induk
limfoid.
a. Sel-sel myeloid: sel induk myeloid memproduksi sel darah merah,
platelet, dan myeloblasts (bentuk sel yang immature). Myeloblast
dapat memproduksi beberapa jenis sel darah putih yang disebut
granulosit.
b. Sel-sel limfoid: sel induk limfoid memproduksi limfoblasts yang
terdiri dari beberapa jenis sel darah putih yang berbeda dari granulosit
(Freund, 2009).

Komponen sel darah tepi terdiri atas Hb, hematokrit, leukosit
(granulosit dan agranulosit), MCV, MCH, MCHC, retikulosit,
trombosit, eritrosit, dan RDW. Nilai normal masing-masing komponen
darah dapat dilihat pada tabel 2.1.

Universitas Sumatera Utara

7

Tabel 2.1. Nilai normal komponen sel darah

Dewasa

Baru lahir

Bayi

Anak-anak

> 18 tahun

1 bulan

2 tahun

10 tahun

11000

10000

8000

30

30

30

3800

3500

4400

55

60

40

6000

6300

3100

6

5

4

3

2

2

0.5

0.5

0.5

Leukocytes/µL

MV

7000

or 106/l **

NR

4300-10000

MV

60

NR

35-85

MV

3650

NR

1850-7250

MV

30

NR

20-50

MV

2500

NR

1500-3500

MV

4

NR

2-6

MV

450

NR

70-840

Segmented neutrophilic
granulocytes
absolute ct./µL or 106/l **

Lymphocytes %
absolute ct./µL or 106/l **

Monocytes
6

absolute ct./µL or 10 /l **

MV

2

Eosinophilic granulocytes (%)

NR

0-4

absolute ct./µL or 106/l **

MV

165

NR

0-400

MV

0.5

NR

0-1

Basophilic granulocytes (%)

Laki-laki

Perempuan

Erythrocytes 106/µL

MV

5.4

4.8

4.7

4.7

4.8

or 1012/l **

NR

4.6-5.9

4.2-5.4

3.9-5.9

3.8-5.4

3.8-5.4

Hb g/dl

MV

15

13

17

12

14

or 10 g/l **

NR

14-18

12-16

15-18

11-13

12-15

MV

16

24

NR

8-25

8-40

7.9

7.1

7.6

155-566

286-509

247-436

Retikulocytes (%)
Thrombocytes 103/µL

MV

180

NR

140-440

Sumber : Theml, Diem, dan Haferlach, 2004. Color Atlas of Hematology.
Thieme Flexibook 2nd Revised Edition. Halaman 12-13, Table 2
2.3.1. ERITROSIT
Eritrosit yang telah matang berbentuk bikonkaf dengan diameter
±7 mikron. Sel eritrosit tidak seperti sel lainnya yang memiliki inti, sel ini
hanya terdiri atas sitoplasma dan membran sel. Eritrosit mempunyai
komponen-komponen penting untuk mempertahankan struktur dan fungsi
nya, yaitu membrane eritrosit, enzin G6PD, dan hemoglobin (Bakta,
2006).

Universitas Sumatera Utara

8

Hemoglobin berfungsi membawa oksigen ke seluruh jaringan dan
mengambil CO2 yang ada di jaringan untuk dibawa ke paru-paru.
Proses sintesis hemoglobin terjadi didalam mitokondria eritrosit.
Transferin akan berikatan ke reseptor pada permukaan eritrosit. Fe
akan dilepaskan dan masuk ke dalam mitokondria, kemudian
bergabung

dengan

protophorphyrin

untuk

membentuk

heme.

Selanjutnya heme akan berikatan dengan rantai α dan β (dibentuk di
ribosom) untuk membentuk hemoglobin (gambar 2.3) (Kumar, Clark,
2009).
Bentuk eritrosit yang binkonkaf memberikan luas permukaan
yang lebih besar terhadap volume dan mempermudah proses
pertukaran gas. Sifat eritrosit yang fleksibel juga memudahkan sel ini
untuk melewati kapiler darah yang mempunyai bentuk tidak teratur
dan memiliki diameter yang kecil (Mescher, 2012)

Gambar 2.3. Sintesis Hemoglobin. Sumber : Kumar, Clark, 2009.
Clinical Medicine. Seventh Edition. Halaman 390, Gbr. 8.2

Universitas Sumatera Utara

9

Sel eritrosit yang normal hidup dan beredar di dalam darah
selama 120 hari. Sel darah merah baru yang muncul dalam sirkulasi
darah masih mengandung unsur-unsur dari reticulum endoplasma dan
ribosom yang dapat dideteksi melalui pewarnaan cresyl blue. Sel-sel
yang mengandung ribosom atau disebut retikulosit, dalam keadaan
normal berjumlah 1% dari jumlah total sel darah merah. Pada beberapa
penyakit darah, jumlah retikulosit dan lama hidup sel darah merah
dapat mengalami perubahan (Murray, 2009)
Hematokrit merupakan persentase eritrosit di dalam volume
darah total. Kadar hematokrit normal pada anak sampai dengan usia 10
tahun adalah 35%, sedangkan pada bayi baru lahir sebesar 45-60%
(Gartner, Hiatt, dan Strum, 2011)

2.3.2. LEUKOSIT
Leukosit diklasifikasikan menjadi 2 kelompok berdasarkan jenis
granul dalam sitoplasma dan bentuk intinya, yaitu:
a.

Granulosit polimorfonuklear, merupakan sel granulosit
yang telah berdiferensiasi terminal dan dapat bertahan selama
beberapa hari. Granulosit memiliki sedikit mitokondria sehingga
menggunakan proses glikolisis untuk memenuhi kebutuhan
energinya yang rendah, dan berfungsi pada jaringan yang
mengalami peradangan dengan kadar 02 yang rendah. Setiap hari
milyaran granulosit mati melalui proses apoptosis pada jaringan,
dan debris sel yang terbentuk dibuang oleh makrofag.
Granulosit memiliki 2 jenis granul yaitu granul spesifik dan
granul azurofilik, serta mempunyai inti polimorfik dengan 2 atau
lebih lobus yang mencakup neutrofil, eosinofil, dan basofil
(Mescher, 2012)
i.

Neutrofil
Neutrofil merupakan 60-70% dari leukosit yang
beredar dan memiliki diameter 12-15um, dengan inti yang

Universitas Sumatera Utara

10

terdiri atas 2-5 lobus (gambar 2.4.a). Neutrofil berfungsi
memfagositosis bakteri dan partikel kecil lainnya, dan juga
mengandung glikogen yang akan dirombak menjadi glukosa
melalui glikolisis untuk menghasilkan energi. Neutrofil
mempunyai waktu paruh 6-7 jam dalam darah dan dapat
hidup 1-4 hari dalam jaringan ikat sebelum apoptosis
(Mescher, 2012)
Neutrofil mempunyai peranan penting dalam reaksi
inflamasi akut. Akumulasi lokal neutrofil merupakan indikasi
reaksi akut inflamasi sedang berlangsung (Cormack, 2001).
Peningkatan hitung jenis neutrofil pada aliran darah perifer
atau neutrofil leukositosis ( > 10 x 109/L) menggambarkan
respon akut terhadap infeksi bakteri ataupun kerusakan
jaringan. Namun, hal ini juga dapat terjadi pada keadaan
fisiologis seperti kehamilan dan setelah berolahraga. Apabila
jumlah neutrofil < 1,5 x 109, keadaan ini disebut neutropenia
(Kumar, Clark, 2009). Neutropenia terbagi atas 3 klasifikasi
yaitu ringan ( ANC 1,0-2,0 x 109/L), sedang (ANC 0,5-1,0 x
109/L), dan berat (ANC < 0,5 x 109/L). semakin rendah ANC,
maka akan semakin tinggi resiko seseorang untuk terkena
infeksi (Fraser, Tilyard, 2008)
ii.

Eosinofil
Eosinofil merupakan 2-4% dari leukosit dalam darah
normal, mempunyai ukuran yang hampir sama dengan
neutrofil dan mengandung inti bilobus yang khas (gambar
2.4.b). Eosinofil beredar di sirkulasi darah selama 1-10 jam,
kemudian masuk ke dalam jaringan ikat longgar (contoh:
lamina propria saluran cerna) dan menetap selama 10 hari
(Mescher, 2012)
Granul spesifik eosinofil memiliki empat protein
utama yang berperan dalam proses destruksi, yaitu:

Universitas Sumatera Utara

11



major basic protein, inti kristalloid yang bersifat racun
terhadap parasit, bakteri, dan sel-sel epithelial;



eosinophil cationic protein, bersifat racun terhadap
beberapa parasit, bakteri, dan saraf;



eosinophil-derived neurotoxin, merupakan ribonuklease
yang bersifat racun terhadap saraf dan parasit;



eosinophil peroxidase, menghancurkan mikroorganisme
dan parasit tertentu, bersifat racun terhadap sel mast, selsel tumor, dan beberapa epitelial.
Eosinofil bermigrasi dari aliran darah ke dalam

epitelial jaringan ikat terdekat seperti saluran pernapasan dan
pencernaan. Akumulasi eosinofil pada area local alergi,
memicu respon fagositosis kompleks antigen-antibodi.
Hitung jenis eosinofil yang tinggi mengindikasikan adanya
reaksi alergi (Cormack, 2001)
iii.

Basofil
Pada apusan darah normal, sulit unuk menemukan
basofil karena hanya 1% dari leukosit darah. Basofil
berdiameter 12-15µm dengan inti yang terbagi menjadi 2 atau
lebih lobus irregular dan tersamarkan oleh granul-granul
spesifik di atasnya (gambar 2.4.c) (Mescher, 2012). Granul
spesifik nya mengandung banyak histamine, heparin, dan
enzim seperti mieloperoksidase. Menempelnya IgE pada
basofil menyebabkan pecahnya sel, sekresi histamine, dan
komponen lain yang berperan dalam reaksi hipersensitivitas
akut (Kumar, Clark, 2009).

b.

Agranulosit mononuklear, hanya mengandung granul
azurofilik (lisosom) dengan inti berbentuk bulat. Agranulosit terdiri
atas limfosit dan monosit.
i.

Limfosit

Universitas Sumatera Utara

12

Limfosit memiliki inti berbentuk sferis dan berukuran
kecil dengan diameter 6-8µm. Limfosit terbagi atas beberapa
kelompok, yaitu limfosit T, limfosit B,dan natural killer yang
hanya bisa dikenali dengan imunositokimia. Limfosit
memiliki peran fungsional dalam pertahan tubuh terhadap
serangan mikroorganisme, antigen abnormal atau asing, dan
sel-sel kanker. Limfosit hanya hidup beberapa hari dalam
aliran darah, namun limfosit lain dapat bertahan selama
bertahun-tahun di aliran darah atau jaringan (Mescher, 2012).
Limfositosis (limfosit > 5 x 109/L) terjadi pada infeksi virus
seperti EBV, CMV, dan HIV (Kumar, Clark, 2009).
ii.

Monosit
Monosit berasal dari sumsum tulang dan mempunyai
diameter 12-20µm. mempunyai inti yang besar, terletak agak
eksentris, dan berbentuk lonjong, ginjal, atau huruf U
(gambar 2.4.d). Sitoplasmanya bersifat basofilik mengandung
granul azurofilik yang sangat halus. (Mescher, 2012).
Monosit merupakan precursor makrofag di jaringan dan selsel dendritik. Monositosis ( > 0,8 x 109/L) terjadi pada saat
infeksi bakteri yang kronis seperti tuberkulosis atau infeksi
miokarditis (Kumar, Clark, 2009).

Universitas Sumatera Utara

13

a
.

b.

c.

d.

Gambar 2.4. (a) Neutrofil, (b) Eosinofil, (c) Basofil, (d) Monosit pada apusan darah
tepi. Sumber : Theml, Diem, dan Haferlach, 2004. Color Atlas of Hematology. Thieme
Flexibook 2nd Revised Edition. Halaman 39;45;47, Gbr. 12 : e ; 14 : a, e ; 15 : a

2.3.3. TROMBOSIT
Platelet atau trombosit merupakan fragmen sel yang menyerupai
cakram (0,5-3µm) yang disintesis di sumsum tulang dan distimulasi oleh
hormone trombopoietin (Castellone, 2007). Nilai normal trombosit yaitu
200.000-400.000 per mikroliter darah dan memiliki waktu hidup kurang
lebih 10 hari. Trombosit berasal dari fragmentasi di ujung prosesus
sitoplasma yang terjulur dari sel poliploid raksasa yang disebut
megakariosit dalam sumsum tulang. Megakariosit ini menjulurkan
sejumlah prosesus yang panjang (>100µm) dan lebar (2-4µm) yang
disebut proplatelet untuk membentuk trombosit, yang selanjutnya
melakukan penetrasi terhadap endotel sinusoid (Mescher, 2012).
Setiap megakariosit memproduksi sekitar 2000 platelet yang proses
pematangannya dipengaruhi oleh hormon trombopoietin. Hormon ini
diproduksi terutama oleh ginjal. Platelet memiliki alpha dan dense granul
yang disekresikan selama pelepasan platelet. Platelet memiliki struktur
yang kompleks yang terdiri dari 4 zona fungsional, yaitu:
a. Zona periferal yang berhubungan dengan agregasi dan adhesi platelet
b. Zona sol gel yang menyediakan sistem sitoskeletal ketika platelet
terstimulasi
c. Zona organela yang terdiri dari 3 tipe granul, yaitu alfa, dense bodi,
dan lisosom

Universitas Sumatera Utara

14

d. Sistem mebran yang mengandung dense tubular sistem yang
merupakan sistem enzimatik untuk produksi prostaglandin (Castellone,
2007)
Platelet berfungsi dalam proses pembekuan darah dengan cara
menempel pada lesi dinding pembuluh darah dan memproduksi faktorfaktor yang berperan dalam proses pembekuan darah (Gartner, Hiatt, dan
Strum, 2011). Ketika lapisan endotel pembuluh darah robek ataupun rusak,
maka komponen yang normal nya berada pada dinding pembuluh darah
akan masuk ke dalam aliran darah, hal ini akan menstimulasi platelet yang
terdapat di sirkulasi darah untuk melekat pada daerah yang rusak dan akan
terjadi agregasi platelet yaitu platelet secara cepat akan terakumulasi pada
daerah yang rusak (Cormack, 2001).
Berkurangnya produksi platelet atau berlebihnya penghancuran
platelet dapat menyebabkan trombositopenia (Kumar, Clark, 2009).

2.4.SEL-SEL LEUKEMIA
Pada pasien leukemia, sumsum tulang memproduksi sel-sel darah
putih yang abnormal yang disebut sel leukemia dan sel blast leukemia.
Sel-sel abnormal ini tidak dapat memproduksi sel-sel darah putih yang
normal. Sel-sel ini terus membelah diri sehingga lebih banyak lagi sel-sel
leukemia yang dihasilkan. Tidak seperti sel-sel darah normal, sel-sel
leukemia tidak mati ketika tua ataupun rusak, sehingga sel-sel tersebut
terus tumbuh dan mendesak sel-sel darah normal. Rendahnya jumlah sel
darah normal mengakibatkan tubuh sulit mendapatkan pasokan oksigen
untuk jaringan, mengontrol perdarahan, dan melawan infeksi. Sel-sel
leukemia dapat menyebar ke organ lain seperti kelenjar getah bening,
limpa, bahkan otak (National Cancer Institue, 2013).

Universitas Sumatera Utara

15

2.5. KLASIFIKASI LEUKEMIA LIMFOSITIK AKUT (LLA)
Pengklasifikasian umum untuk LLA berdasarkan morfologi
menggunakan sistem FAB (tabel 2.2) dan kriteria LLA menurut National
Cancer Institute (tabel 2.3)

Tabel 2.2. Klasifikasi LLA berdasarkan FAB
Klasifikasi limfoblast berdasarkan French-American-British (FAB)
L1 : 85% anak-anak dengan LLA
-

Cell size : small cells predominate

-

Nuclear chromatin : usually homogenous

-

Nuclear shape : oval, almost gills cell

-

Nucleoli ; normal; occasionally clefted or indented

-

Cytoplasm : Scanty

-

Basophilia of cytoplasm : very few

-

Cytoplasmic vacuolation : variable

L2 : 14% anak-anak dengan LLA
-

Variable in size

-

Nuclear chromatin : variable, heterogenous

-

Nuclear shape : irregular clefting, indentation common

-

Nucleoli : one or more present, often large

-

Cytoplasm : variable, often moderately abundant

-

Basophilia of cytoplasm : variable, sometimes deep

-

Cytoplasmic vacuolation : variable

Universitas Sumatera Utara

16

L3 : 1% anak-anak dengan LLA
-

Large homogenous cells

-

Nuclear chromatin : finely stippled and homogenous

-

Nuclear shape : normal, i.e. oval to round

-

Nucleoli : prominent, one or more

-

Cytoplasm : moderately abundant

-

Basophilia of cytoplasm : very deep

-

Cytoplasmic vacuolation : often prominent

Sumber : Imbach, Kuhne, dan Arceci, 2006. Pediatric Oncology.
Halaman 17

Tabel 2.3 Klasifikasi LLA menurut NCI
Kelompok resiko
Standar

Tinggi

Definisi
WBC < 50 x 109/L atau usia 1-9 tahun
saat didiagnosis
WBC ≥ 50 x 109/L atau usia ≥ 10 tahun
saat didiagnosis

Sumber : Schrappe dan Stanulla, 2006. Treatment of Childhood Acute
Lymphoblastic Leukemia. Halaman 87, tabel 1.

2.6. PENGARUH KEMOTERAPI TERHADAP PROFIL HEMATOLOGI
Terapi pada pasien leukemia anak dengan LLA dimulai dengan
fase induksi kemoterapi yang bertujuan membunuh 99% sel leukemia,
mengembalikan fungsi normal hematopoiesis (Pui, Evans, 2006) dan untuk
mencapai remisi yang ditandai dengan jumlah sel blas kurang dari 5% di
sumsum tulang

(Tubergen, Bleyer, dan Ritchey, 2011). Obat-obat

kemoterapi menyerang sel-sel yang membelah dengan cepat termasuk sel-sel
normal lain di dalam tubuh yang membelah dengan cepat seperti sumsum

Universitas Sumatera Utara

17

tulang, mukosa mulut dan usus, folikel rambut, juga akan diserang (American
Cancer Society, 2014). Kerusakan sumsum tulang yang terjadi akan
mempengaruhi kualitas hidup dan efektivitas pengobatan antikanker yang
diberikan kepada pasien. Kemoterapi menginduksi terjadi nya apoptosis selsel hematopoietik yang belum matang (Bartucci et all, 2011) sehingga profil
hematologi pasien biasanya memburuk selama pemberian kemoterapi yang
pertama. Namun, mereka akan mengalami perbaikan setelah sel-sel leukemia
yang ada terbunuh dan sel-sel normal dihasilkan kembali oleh sumsum tulang
(American Cancer Society, 2014).
Mekanisme kerja kemoterapi yang bersifat tidak selektif dan
terapi kombinasi menyebabkan toksisitas obat yang meningkat. Toksisitas
akut terjadi setelah pemberian kemoterapi beberapa jam-minggu dan bersifat
sementara. Toksisitas akut antara lain depresi sumsum tulang, mual, muntah,
alopesia, dan alergi (Ariawati, Windiastuti, dan Gatot, 2007).

Setelah

kemoterapi, akan terjadi penurunan jumlah sel neutrofil, sel darah merah,
hemoglobin, dan trombosit akibat proses penghancuran dan ketidakmampuan
sumsum tulang untuk menghasilkan neutrofil, sel darah merah, hemoglobin,
dan trombosit (Moffitt Cancer Center, 2012).
Tingkat kerusakan organ akibat efek samping kemoterapi berbeda
pada tiap individu tergantung berbagai faktor antara lain jenis dan dosis
kemoterapi yang dipakai, jangka waktu pemberian, faktor individu seperti
ras, status gizi, keadaan organ tempat detoksifikasi, dan ekskresi obat tersebut
(Ariawati, Windiastuti, dan Gatot, 2007).

Universitas Sumatera Utara