Etiopatogenesis Karsinoma Nasofaring (KNF).
ABSTRAK
Etiopatogenesis Karsinoma Nasofaring (KNF)
Rabbinu Rangga Pribadi, 2005. Pembimbing: dr. Freddy Tumewu A., M.S.
Karsinoma Nasofaring (KNF) merupakan tumor ganas kepala dan leher yang
paling banyak ditemukan di Indonesia. Angka kejadian KNF di Indonesia cukup
tinggi yaitu 4,7 kasus per 100.000 penduduk per tahun. KNF berhubungan dengan
beberapa faktor penyebab dan predisposisi seperti infeksi laten Epstein - Barr
Virus (EBV), lingkungan, dan genetik. KNF termasuk kanker yang seringkali
terlambat didiagnosis karena baru disadari jika telah bermetastasis ke kelenjar
getah bening regional di leher. Keadaan tersebut mengindikasikan bahwa
prognosisnya buruk. Perbedaan 5 - Year Survival Rate (5 - YSR) antara stadium
awal dengan stadium lanjut sangat mencolok. Angka 5 - YSR stadium I 76,9 %,
stadium II 56 %, stadium III 38,4 %, dan stadium IV hanya 16,4 %.
Tujuan dari studi ini adalah untuk menguraikan faktor - faktor penyebab dan
predisposisi KNF. Studi ini juga bertujuan membahas mekanisme patogenesis
KNF.
Patogenesis KNF pada awalnya ditandai oleh lesi displastik akibat dari
karsinogen lingkungan dan pada ras Cina lebih mudah terkena karena ada faktor
genetik tertentu. Kemudian karena adanya infeksi laten EBV, lesi tersebut
berkembang ke arah keganasan.
Kesimpulannya adalah di antara faktor - faktor penyebab dan predisposisi
KNF, infeksi laten EBV merupakan etiologi yang paling dominan. Patogenesis
KNF didukung oleh kombinasi infeksi laten EBV, lingkungan, dan genetik.
IV
ABSTRACT
Etiopathogenesis
of Nasopharyngeal
Carcinoma (NPC)
Rabbinu Rangga Pribadi, 2005. Tutor: dr. Freddy Tumewu A., M8.
Nasopharyngeal Cancer (NPC) is a head and neck cancer most oftenfounded
in Indonesia. Incidence rates in Indonesia are high which is 4,7 cases per 100.000
each year. NPC correlates with several causal and predisposition factors such as
Epstein - Barr Virus (EBV) latent infection, environment, and genetic. NPC is
often diagnosed late because it can be identified only if it has metastasized to
cervical regional lymph nodes. This condition indicates that the prognosis has
gone worse. The difference of 5 - Year Survival Rate (5 - YSR) between initial
stage and late stage is very distinct. 5 - YSR of stage I is 76,9 %, stage II is 56
%, stage III is 38,4 % and stage IV is only 16,4 %..
The purpose of this study is to describe etiologic and predisposition factors of
NPC. The objective of this study is also to investigate pathogenesis mechanism of
NPC.
The pathogenesis of NPC is marked initially by dysplastic lesion resulted from
environment carcinogen and Chinese races are more susceptible because of the
existence of genetic factor. Then the lesion transforms into malignant lesion
because of EBV latent infection.
The conclusion is that the EBV latent infection is the most dominant etiologic
factor among the other etiologic and predisposition factors. The pathogenesis of
NPC is supported by the combination of EBV latent infection, environment factor,
and genetic.
v
DAFT AR ISI
LEMBAR PERSETUJUAN
SURAT PERNYATAAN
ABSTRAK
ABSTRA CT
......
Prakata ..
Daftar Isi
...
Daftar Tabel
Daftar Gambar ..
.........
Halaman
ii
iii
iv
...
...
...
...
...
......
v
vi
viii
xi
..xii
Bab I. Pendahuluan
1.1. Latar Belakang
1.2. Identifikasi Masalah
1.3. Maksud dan Tujuan
1.4. Manfaat Karya Tulis Ilmiah
1
2
2
3
Bab II. Tinjauan Pustaka
2.1. Struktur dan Fungsi Nasofaring Normal
2.1.1. Anatomi Nasofaring ..
2.1.2. Histologi Nasofaring
2.1.3. Fungsi Nasofaring
2.2. Epidemiologi KNF ..
2.2.1. Geografi dan Ras ...
2.2.2. Jenis Kelamin
2.2.3. Faktor Umur
2.3. Pertumbuhan Karsinoma Nasofaring
2.4. Etiologi Karsinoma Nasofaring
2.4.1.Epstein - Barr Virus
4
4
5
6
7
7
8
8
9
10
11
2.4.1.1. Sejarah Epstein - Barr Virus
2.4.1.2. Morfologi Epstein - Barr Virus
12
12
2.4.1.3. Bentuk - Bentuk Infeksi Laten Epstein - Barr Virus
13
2.4.1.4. Fungsi Protein Laten EBV Dalam Hubungannya Dengan KNF
2.4.1.4.1. Epstein - Barr Nuclear Antigen 1 (EBNA-l)
2.4.1.4.2. Latent Membrane Protein 1 (LMP-l)
2.4.1.4.3. Latent Membrane Protein 2 (LMP-2)
2.4.1.4.4. Epstein - Barr Encoded RNA 1 dan 2 (EBER 1 dan 2)
2.4.1.4.5. Ekspresi BARF 1
2.4.1.4.6. Ekspresi BamHI-A Rightward Transcripts (BARTs)
2.4.2. Faktor Genetik
2.4.2.1. Sejarah Penemuan HLA yang Berhubungan dengan KNF
2.4.2.2. Distribusi Frekuensi HLA dan Ketahanan Hidupnya
14
14
15
16
17
17
viii
18
18
19
20
IX
2.4.2.3. Risiko Relatif HLA
2.4.3. Faktor Lingkungan
2.4.3.1. Pengaruh Asap
2.4.3.2. Pengaruh Pekerjaan ..
2.4.3.3. Pengaruh Bahan Kimia
2.5. Mekanisme Dasar Karsinogenesis..
2.6. Patogenesis Karsinoma Nasofaring ..
2.6.1. Peran Epstein - Barr Virus Dalam Patogenesis Karsinoma Nasofaring
2.6.2. Perubahan Genetik Dalam Patogenesis Karsinoma Nasofaring
2.6.2.1. Delesi Kromosom
2.6.2.2. Gen Supresor Tumor..
...
2.6.2.3. Onkogen
2.6.2.4. Telomerase..
2.7. Histopatologi Karsinoma Nasofaring
2.8. Gejala K1inis Karsinoma Nasofaring
2.8.1. Limfadenopati Servika1
2.8.2. Gejala Hidung.
2.8.3. Gejala Telinga
2.8.4. Geja1a Neuro1ogis
2.8.5. Gejala - Geja1a Lain
2.9. Diagnosis Karsinoma Nasofaring
2.9.1. Sejarah Pasien
2.9.2. Pemeriksaan Pasien
2.9.2.1. Rinoskopi Posterior
2.9.2.2. Flexible Fiberoptic .Nasopharyngoscope
2.9.3. Investigasi
2.9.3.1. Biopsi
2.9.3.2. Computed Tomography Scan (CT Scan)
2.9.3.3. Magnetic Resonance Imaging (MRI)
2.9.3.4. Tes Sero logis
2.9.3.5. Sitologi
2.9.4. Klasifikasi Stadium Karsinoma Nasofaring
2.9.5. Prosedur Diagnostik Yang Direkomendasikan
2.9.5.1. Prosedur Diagnostik Pada Lesi KNF Yang Terlihat Jelas
2.9.5.2. Prosedur Diagnostik Pada Nasofaring Yang Terlihat Normal
2.10. Terapi Karsinoma Nasofaring
2.10.1. Terapi Radiasi
2.10.1.1. Radiasi Ekstema
2.10.1.2. Brachytherapy
2.10.2. Chemotherapy
2.10.3. Pembedahan
..,
2.10.4. Efek Samping Terapi Radiasi dan Perawatan Paliatifnya
2.11. Prognosis Karsinoma Nasofaring
21
21
22
22
23
24
26
27
29
30
30
31
31
32
34
34
35
36
36
38
39
39
40
40
41
41
41
42
43
44
45
46
48
49
50
52
52
52
53
53
54
55
55
x
Bab III. Pembahasan
57
Bab IV. Kesimpulan dan Saran
4.1. Kesimpulan
4.2. Saran
62
62
Daftar Pustaka ..
63
Riwayat Hidup
67
DAFTAR TABEL
2.1. Hubungan Tipe HLA dengan Ketahanan Hidup dan Manifestasi Klinis
20
2.2. Tipe - Tipe HLA dan Resiko Relatifuya
21
2.3. Kriteria Sistem TNM menurut DICC 2002
2.4. Klasifikasi Stadium Klinis KNF menurut VICC 2002
47
48
Xl
DAFTARGAMBAR
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.
2.7.
2.8.
2.9.
2.10.
2.11.
2.12.
2.13.
2.14.
2.15.
Struktur Anatomi Nasofaring
Gambaran Histologi Nasofaring
Daerah Peralihan Epitel pada Nasofaring
Pertumbuhan Lesi Preinvasif KNF Tipe Eksofitik
Klasifikasi Virus Herpes
Morfologi Epstein - Barr Virus
Skema Dasar Karsinogenesis
Hipotesis Tumorigenesis Karsinoma Nasofaring
Gambaran Histopatologi KNF Tipe Undifferentiated
Benjolan di Leher Sebagai Akibat Metastasis KNF
Infiltrasi Karsinoma Nasofaring ke SarafKranialis III, IV, VII, XII
Gambaran CT Scan pada Pasien Karsinoma Nasofaring
Gambaran Magnetic Resonance Imaging (MRI) pada Pasien KNF
Skema Prosedur Diagnostik Pada Lesi KNF Yang Terlihat Jelas
Skema Prosedur Diagnostik Pada Nasofaring Yang Terlihat Normal
XlI
4
5
6
10
.11
13
25
26
33
35
38
42
44
49
51
RIWAYAT HIDUP
Nama
: Rabbinu Rangga Pribadi
NRP
: 0110077
Tempat / Tanggal Lahir : Medan /12 Maret 1983
Alamat
: J1. Sangkuriang C-3 Kompleks Dosen ITB Bandung
Agama
: Islam
Riwayat Pendidikan
TK Regency
, Jakarta, Lulus tahun 1989
SD Don Bosco V , Jakarta, Pindah ke SD Tarakanita I tahun 1994
SD Tarakanita 1
, Jakarta, Lulus tahun 1995
SMP Tarakanita V , Jakarta, Lulus tahun 1998
SMU Kanisius
, Jakarta, Lulus tahun 2001
67
BABI
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Karsinoma Nasofaring (KNF) tennasuk salah satu tumor ganas yang banyak
mendapat perhatian dari kalangan medik. Insidensi tertinggi KNF terdapat di Cina
bagian selatan, Hong Kong, dan imigran Cina di Asia Tenggara dan Amerika
Serikat. Insidensi KNF di Asia Tenggara dikategorikan sedang dan insidensinya
di negara maju umumnya rendah. (Tambunan, 1995) KNF sendiri merupakan
tumor ganas daerah kepala dan leher yang paling banyak ditemukan di Indonesia.
Hampir 60 % tumor ganas kepala dan leher yang ditemukan di Indonesia adalah
KNF. (Roezin, Syafril, 2001)
Angka kejadian KNF di Hong Kong tercatat sebanyak 24 pasien per 100.000
penduduk per tahun, sedangkan angka rata - rata di Cina bagian selatan berkisar
20 pasien per 100.000 penduduk per tahun. Angka kejadian di Eropa dan Amerika
Utara tercatat hanya sebanyak 1 pasien per 100.000 penduduk per tahun. Angka
kejadian KNF di Indonesia cukup tinggi yakni 4,7 kasus per 100.000 penduduk
per tahun. Catatan dari berbagai rumah sakit menunjukkan
bahwa KNF
menduduki urutan keempat setelah kanker leher rahim, kanker payudara, dan
kanker kulit. Seluruh bagian THT di Indonesia mendudukkan KNF pada peringkat
pertama penyakit kanker pada daerah ini. (Susworo, 2004)
Diagnosis dini amat menentukan prognosis KNF. Namun diagnosis cukup sulit
dilakukan karena nasofaring tersembunyi di belakang tabir - tabir langit dan
terletak di bawah dasar tengkorak. Oleh karena letak nasofaring tidak mudah
diperiksa oleh mereka yang bukan ahli, seringkali KNF terlambat ditemukan.
(Roezin, Syafril, 2001) Banyak kasus KNF juga terlambat didiagnosis karena
tidak ada gejala spesifik yang dijumpai sementara sampai saat ini belum ada
metode penyaring yang paling efektif untuk mendeteksi dini KNF. Gejala pertama
biasanya ditemukan justru pada saat KNF telah bermetastasis ke kelenjar getah
1
2
bening (KGB) leher dan biasanya pada keadaan ini kanker sudah berada pada
stadium lanjut. (Susworo, 2004)
Perbedaan 5 - Year Survival Rate (5 - YSR) antara stadium awal dan stadium
akhir sangat mencolok. Angka 5 - YSR stadium I yakni 76,9 %, stadium II 56 %,
stadium III 38,4 %, dan stadium IV hanya 16,4 %. (Roezin, Syafril, 2004)
Sayangnya seringkali KNF terdeteksi ketika telah menyebar ke KGB leher yang
artinya prognosisnya semakin buruk. (Midde1dorp J.M., 2002)
Etiologi KNF banyak difokuskan ke faktor genetik, senyawa karsinogenik
lingkungan, dan terutama infeksi Epstein
-
Barr Virus (EBV). (Tambunan, 1995)
Suatu hal yang menarik untuk dicermati yaitu didapatkannya titer antibodi anti
EBV yang meningkat pada semua kasus KNF. Bukti ini menunjukkan adanya
kore1asi yang kuat antara EBV dan KNF. Bukti di atas juga mengemukakan
bahwa
infeksi
EBV
merupakan
faktor penyebab
yang paling
dominan
dibandingkan dengan faktor geografis (lingkungan) ataupun faktor genetik.
(Niedobitek G., 2000)
1.2. Identifikasi Masalah
1. Apa saja faktor - faktor etiologi yang berhubungan dengan patogenesis
Karsinoma Nasofaring (KNF)?
2. Bagaimana mekanisme patogenesis Karsinoma Nasofaring (KNF)?
1.3. Maksud dan Tujuan
1. Maksud dari penyusunan Karya Tulis Ilmiah ini adalah agar masyarakat
mengetahui etiologi dan patogenesis KNF yang je1as
2. Tujuan dari penyusunan Karya Tulis Ilmiah ini adalah agar masyarakat
mengetahui cara pencegahan dan pengobatan KNF yang efektif sehingga
insidensi KNF di Indonesia dan dunia dapat turon
3
1.4. Manfaat Karya Tulis Ilmiah
Manfaat Karya Tulis Ilmiah ini adalah agar para pembaca bisa mengetahui
etiologi dan patogenesis KNF dan mengetahui cara - cara pencegahan dan
pengobatan KNF yang efektif.
BABIV
KESIMPULAN DAN SARAN
4.1. Kesimpulan
Proses terjadinya KNF melibatkan faktor - faktor etiologi seperti infeksi laten
EBV dan lingkungan dan juga faktor predisposisi yaitu genetik. Infeksi laten EBV
merupakanfaktor yang paling dominan di antara faktor - faktor lainnya.
Patogenesis KNF pada awalnya disebabkan oleh karsinogen - karsinogen
lingkungan
dan
dimudahkan
dengan
adanya
predisposisi
genetik.
Pada
perkembangannya, lesi awal tersebut bam bisa berkembang menjadi lebih ganas
jika ada infeksi laten EBV.
4.2. Saran
.
Faktor etiologi lingkungan seperti asap dan mengkonsumsi makanan
yang diasinkan dan diawetkan perlu dihindari
.
Jika ada gejala limfadenopati servikal, gejala hidung seperti sekret
hidung bereampur darah, gejala telinga seperti tuli hantar dan otitis
media serosa yang menetap pada orang dewasa, gejala neurologis seperti
sensasi wajah yang berubah dan diplopia segera periksakan daerah
kepala dan leher ke dokter termasuk nasofaring supaya jika ada lesi
kanker bisa terdeteksi lebih awal
.
Perlu penelitian lebih lanjut mengenai patogenesis KNF sehingga bisa
ditemukan earn peneegahan dan pengobatan yang lebih efektif
62
DAFT AR PUST AKA
Beasley P. 1997. Anatomy of the Pharynx and Oesophagus In: Kerr AG.,
Gleeson M., editors: Scott - Brown's Otolaryngology Basic Sciences. 6th Ed.
London: Butterworth - Heinemann International Edition.
Barr
Brooks A., 2003., Epstein
http://www.uq.edu.au/vdu/EBV.htm..
~
Virus
Virology
P. 309
Down
Under.,
December 23th, 2004
Chan AT.C., Teo P.M.L., Johnson P.J., 2001., Nasopharyngeal Carcinoma.,
http://annonc.oupjoumals.org/cgi/content/full/13/7/1 007., December 26th, 2004
Chen H., Smith P., Ambinder R.F., Hayward S.D., 1999., Expression of Epstein
Barr Virus BamHI-A Rightward Transcripts in Latently Infected B Cells From
Peripheral Blood., http://www. bloodjouma1.org/cgi/content/fu1ll93/9/3026.,
January 4th,2005
Cheng Her., 2001., Nasopharyngeal Cancer and the South East Asian Patient.,
http://www.aafp.org/afp/20010501/1776.pdL, December 20th, 2004
Chuan Tieh Chew. 1997. Nasopharynx (The Postnasal Space) In: Kerr AG.,
Hibbert J., editors: Scott-Brown's Otolaryngology Laryngology and Head and
Neck Surgery. 6th Ed. London: Butterworth - Heinemann International
Edition. P. 274, 276-8, 283-6, 292-3
Cooper G., Fowler C., Solomon J.,
http://www. brown.edu/Courses/Bio
Barr.htmI., November Ith, 2004
2000.,
Epstein -
_160/Projects2000/Herpes/EBV
Barr
Virus.,
/Epstein-
Cotran R.S., Kumar V., Collins T. 1999. Head and Neck In: Cotran R.S.,
Kumar V., Collins T., editors: Robbins Pathologic Basis of Disease. 6th Ed.
Philadelphia: W.B. Saunders Company. P. 764
Gartner L.P., Hiatt J.L. 2001. Respiratory System In: Schmitt B., Thorp D.,
Robins C.J., editors: Color Textbook of Histology. 2ndEd. Philadelphia:
W.B. Saunders Company. P. 349
Ghorayeb B.y., 2004., Nasopharyngeal Cancer with Neck Metastasis.,
http://www.ghorayeb.com/NasophCancer.html.. November 12th,2004
63
64
Hildesheim A, Apple R.J., Chien-Jen Chen, Wang S.S., Yu-Juen Cheng, Klitz
W., et aI., 2001., Association of HLA Class I and II Alleles and Extended
Haplotypes
With
Nasopharyngeal
Carcinoma
in
Taiwan.,
http://j nci cancerspectrum.oupj
December 26th, 2004
oumals.orgl cgil content/full/j nci; 94/23 11780.,
Holsinger F.C., Myers J.N. 2003. Carcinoma ofthe Oral Cavity and Pharynx In:
Lee K.J., editor: Essential Otolaryngology Head and Neck Surgery. 8th Ed.
United States of America: The McGraw Hill Companies,Inc. P. 586 - 9
Huang D.P., Kwok-wai Lo. 1999. Aetiological Factors and Pathogenesis In: Van
Hasselt C.A., Gibb AG., editors: Nasopharyngeal Carcinoma. 2ndEd. Hong
Kong: Chinese UniversityPress. P. 33 - 50
Jarnkit,
2003.,
Cancer
of
the
Nasopharynx.,
http://www .cancerbacup.org. uk/Cancertype/HeadneckiTypesofheadneckcance
rs/Cancerofthenasopharynx., December 20th, 2004
Kaushik M.L., Pandey D., Sood B.R., Thakur S., 2000., Nasopharyngeal
Carcinoma., http://www.indegene.com/Onc/ClinRound/indOncCase 15.html.,
January 20th,2005
Kee Chee Soo. 1999. Role of Surgery In : Van Hasselt C.A, Gibb AG., editors:
Nasopharyngeal Carcinoma. 2nd Ed. Hong Kong : Chinese University Press.
P.277
Klatt E.C., 2004.,
Undifferentiated
Carcinoma
of
Nasopharynx.,
htt~:1Iwww.rrcc-online.com/paprogram/HNHTML/HN062.HTM.. December
20t ,2004
Krishna S.M., James S., Kattoor J., Balaram P., 2004., Serum EBV DNA as
a Biomarker in Primary Nasopharyngeal
Carcinoma of Indian
Origin.,
http://jjco.oupjoumals.org/cgi/content/fuIl/34/6/307.,
January 20th, 2005
Leung T.W.T, Chan AT.C. 1999. Chemotherapy In: Van Hasselt C.A, Gibb
AG., editors: Nasopharyngeal Carcinoma. 2nd Ed. Hong Kong: Chinese
University Press. P. 243 - 4
Lewis R. 2005. The Genetics of Cancer In: Allen D., Hesse P., editors: Human
Genetics Concepts And Applications. 6th Ed. New York: The McGraw Hill
Companies,Inc. P. 359 - 61
Lowen
L.,
1999.,
Perspectives
www.esb.utexas.edu/lowen/_borders/top.htm..
in
General
Microbiology.,
December 21th, 2004
65
Maggio.,
2003.,
Mononuc/eosi
E
Virus
Epstein
Barr.,
http://www.dietamed.it/medicina _scienzalmalattie _infettive _cpidemiologialm
ononucleosi_ virus_epstein _barr.html., December 20th,2004
Middeldorp J.M., Brink A.A.T.P., Van Den Brule A.J.C., Meijer C.J.L.M., 2002.,
Pathogenic Roles for Epstein - Barr Virus (EBV) Gene Products in EBVAssociated Proliferative Disorders., www.elsevier.com/locate/eritrovonc..
January 1S\ 2005
Neel H.B. 1993. Benign and Malignant Neoplasms of the Nasopharynx In:
Cummings C.W., editor: Otolaryngology Head and Neck Surgery. 2ndEd.
United States of America: Mosby - Year Book, Inc. P. 1362
Niedobitek
G.,
2000.,
Epstein
Barr
Virus
Infection
in the
Pathogenesis
of
Nasopharyngeal
Carcinoma.,
http://mp.bmjjournals.com/
cgi/ content/ful1l5 3/5/248 ?maxtoshow=&HITS=60
&hits=60&RESULTFORMA
T=&searchid=l 079279307300 194&stored sear
ch=&FIFSTINDEX=1280.,
July 10th, 2004
PathmanathanR., Prasad u., Sadler R., Flynn K., Raab - Traub N., 1995.,Clonal
Proliferations of Cells Infected with Epstein - Barr Virus in Preinvasive
Lesions
Related
to
Nasopharyngeal
Carcinoma.,
http://content.nejm.org/cgi/content/full/333111/693.,
July 10th, 2004
Roezin, Syafril. 2001. Karsinoma Nasofaring Dalam: Efiaty Soepardi, Nurbaiti
Iskandar, editor: Buku Ajar Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok
Kepala Leher. Edisi 5. Jakarta: Gaya Baru. Hal. 146 - 50
Sheng Lin., 2001.,
Malignant
Nasopharyngeal
Carcinoma.,
http://www.emedicine.com/ent/byname/ malignant-nasopharyngealtumors.htm., December 26th,2004
Snell R.S. 2001. Head and Neck In: Kelly P.J., editor: Clinical Anatomy for
Medical Students. 6th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. P.
737
Sobin L.H., Wittekind C. 2002. VICC TNM Classification of Malignant
Tumours. 6th Ed. New York: A John Wiley & Sons, Inc., Publication. P.29,
31,33
Susworo. 2004. Kanker Nasofaring Epidemiologi dan Pengobatan Mutakhir.
Cermin Dunia Kedokteran (144): 16 - 8
66
Swartz
D.,
2003.,
Basic
Histology.,
http://anatomy.iupui.edu/courses/histo _D502/s46.20x.r2.jpg., November lih,
2004
Tambunan. 1995. Karsinoma Nasofaring Dalam: Maylani Handojo, editor:
Diagnosis dan Tatalaksana Sepuluh Jenis Kanker Terbanyak di Indonesia.
Edisi 1. Jakarta: Penerbit Buku KedokteranEGC Hal. 67 - 85
Mukawi, Suryanti, Widyaputra.
1995. Histopatologi
Karsinoma Nasofaring.
Edisi 1. Bandung: Bagian Patologi Anatomi FK Unpad. Hal 1 - 9
Tortora G.J., 2001. Microbial Disease of Cardiovascular and Lymphatic System
In: Earl W., editor: Microbiology an Introduction. 7th Ed. San Francisco:
Addison Wesley Longman Inc. P. 639
Tortora G.J., Grabowski S.R. 2003. The Respiratory System In: Roesch B.,
Ford E., editors: Principles of Anatomy & Physiology. 10th Ed. Hoboken:
John Wiley & Sons Inc. P. 809
Van Hasselt C.A., Sing Fai Leung. 1999. Clinical Picture In: Van Hasselt CA.,
Gibb A.G., editors: Nasopharyngeal Carcinoma. 2nd Ed. Hong Kong: Chinese
UniversityPress. P. 105 - 8
Woo J.K.S. 1999. Clinical Diagnosis In: Van Hasselt CA., Gibb A.G., editors:
Nasopharyngeal Carcinoma. 2nd Ed. Hong Kong : Chinese University Press.
P. 111 - 19, 121 - 23
Young L.S., Dawson C.W., Eliopoulos A.G., 2000., The Expression and Function
of
Epstein
Barr
Virus
Encoded
Latent
Genes.,
http://mp.bmjjoumals.com/cgi/content/full/53/5/238., July 10th,2004
Etiopatogenesis Karsinoma Nasofaring (KNF)
Rabbinu Rangga Pribadi, 2005. Pembimbing: dr. Freddy Tumewu A., M.S.
Karsinoma Nasofaring (KNF) merupakan tumor ganas kepala dan leher yang
paling banyak ditemukan di Indonesia. Angka kejadian KNF di Indonesia cukup
tinggi yaitu 4,7 kasus per 100.000 penduduk per tahun. KNF berhubungan dengan
beberapa faktor penyebab dan predisposisi seperti infeksi laten Epstein - Barr
Virus (EBV), lingkungan, dan genetik. KNF termasuk kanker yang seringkali
terlambat didiagnosis karena baru disadari jika telah bermetastasis ke kelenjar
getah bening regional di leher. Keadaan tersebut mengindikasikan bahwa
prognosisnya buruk. Perbedaan 5 - Year Survival Rate (5 - YSR) antara stadium
awal dengan stadium lanjut sangat mencolok. Angka 5 - YSR stadium I 76,9 %,
stadium II 56 %, stadium III 38,4 %, dan stadium IV hanya 16,4 %.
Tujuan dari studi ini adalah untuk menguraikan faktor - faktor penyebab dan
predisposisi KNF. Studi ini juga bertujuan membahas mekanisme patogenesis
KNF.
Patogenesis KNF pada awalnya ditandai oleh lesi displastik akibat dari
karsinogen lingkungan dan pada ras Cina lebih mudah terkena karena ada faktor
genetik tertentu. Kemudian karena adanya infeksi laten EBV, lesi tersebut
berkembang ke arah keganasan.
Kesimpulannya adalah di antara faktor - faktor penyebab dan predisposisi
KNF, infeksi laten EBV merupakan etiologi yang paling dominan. Patogenesis
KNF didukung oleh kombinasi infeksi laten EBV, lingkungan, dan genetik.
IV
ABSTRACT
Etiopathogenesis
of Nasopharyngeal
Carcinoma (NPC)
Rabbinu Rangga Pribadi, 2005. Tutor: dr. Freddy Tumewu A., M8.
Nasopharyngeal Cancer (NPC) is a head and neck cancer most oftenfounded
in Indonesia. Incidence rates in Indonesia are high which is 4,7 cases per 100.000
each year. NPC correlates with several causal and predisposition factors such as
Epstein - Barr Virus (EBV) latent infection, environment, and genetic. NPC is
often diagnosed late because it can be identified only if it has metastasized to
cervical regional lymph nodes. This condition indicates that the prognosis has
gone worse. The difference of 5 - Year Survival Rate (5 - YSR) between initial
stage and late stage is very distinct. 5 - YSR of stage I is 76,9 %, stage II is 56
%, stage III is 38,4 % and stage IV is only 16,4 %..
The purpose of this study is to describe etiologic and predisposition factors of
NPC. The objective of this study is also to investigate pathogenesis mechanism of
NPC.
The pathogenesis of NPC is marked initially by dysplastic lesion resulted from
environment carcinogen and Chinese races are more susceptible because of the
existence of genetic factor. Then the lesion transforms into malignant lesion
because of EBV latent infection.
The conclusion is that the EBV latent infection is the most dominant etiologic
factor among the other etiologic and predisposition factors. The pathogenesis of
NPC is supported by the combination of EBV latent infection, environment factor,
and genetic.
v
DAFT AR ISI
LEMBAR PERSETUJUAN
SURAT PERNYATAAN
ABSTRAK
ABSTRA CT
......
Prakata ..
Daftar Isi
...
Daftar Tabel
Daftar Gambar ..
.........
Halaman
ii
iii
iv
...
...
...
...
...
......
v
vi
viii
xi
..xii
Bab I. Pendahuluan
1.1. Latar Belakang
1.2. Identifikasi Masalah
1.3. Maksud dan Tujuan
1.4. Manfaat Karya Tulis Ilmiah
1
2
2
3
Bab II. Tinjauan Pustaka
2.1. Struktur dan Fungsi Nasofaring Normal
2.1.1. Anatomi Nasofaring ..
2.1.2. Histologi Nasofaring
2.1.3. Fungsi Nasofaring
2.2. Epidemiologi KNF ..
2.2.1. Geografi dan Ras ...
2.2.2. Jenis Kelamin
2.2.3. Faktor Umur
2.3. Pertumbuhan Karsinoma Nasofaring
2.4. Etiologi Karsinoma Nasofaring
2.4.1.Epstein - Barr Virus
4
4
5
6
7
7
8
8
9
10
11
2.4.1.1. Sejarah Epstein - Barr Virus
2.4.1.2. Morfologi Epstein - Barr Virus
12
12
2.4.1.3. Bentuk - Bentuk Infeksi Laten Epstein - Barr Virus
13
2.4.1.4. Fungsi Protein Laten EBV Dalam Hubungannya Dengan KNF
2.4.1.4.1. Epstein - Barr Nuclear Antigen 1 (EBNA-l)
2.4.1.4.2. Latent Membrane Protein 1 (LMP-l)
2.4.1.4.3. Latent Membrane Protein 2 (LMP-2)
2.4.1.4.4. Epstein - Barr Encoded RNA 1 dan 2 (EBER 1 dan 2)
2.4.1.4.5. Ekspresi BARF 1
2.4.1.4.6. Ekspresi BamHI-A Rightward Transcripts (BARTs)
2.4.2. Faktor Genetik
2.4.2.1. Sejarah Penemuan HLA yang Berhubungan dengan KNF
2.4.2.2. Distribusi Frekuensi HLA dan Ketahanan Hidupnya
14
14
15
16
17
17
viii
18
18
19
20
IX
2.4.2.3. Risiko Relatif HLA
2.4.3. Faktor Lingkungan
2.4.3.1. Pengaruh Asap
2.4.3.2. Pengaruh Pekerjaan ..
2.4.3.3. Pengaruh Bahan Kimia
2.5. Mekanisme Dasar Karsinogenesis..
2.6. Patogenesis Karsinoma Nasofaring ..
2.6.1. Peran Epstein - Barr Virus Dalam Patogenesis Karsinoma Nasofaring
2.6.2. Perubahan Genetik Dalam Patogenesis Karsinoma Nasofaring
2.6.2.1. Delesi Kromosom
2.6.2.2. Gen Supresor Tumor..
...
2.6.2.3. Onkogen
2.6.2.4. Telomerase..
2.7. Histopatologi Karsinoma Nasofaring
2.8. Gejala K1inis Karsinoma Nasofaring
2.8.1. Limfadenopati Servika1
2.8.2. Gejala Hidung.
2.8.3. Gejala Telinga
2.8.4. Geja1a Neuro1ogis
2.8.5. Gejala - Geja1a Lain
2.9. Diagnosis Karsinoma Nasofaring
2.9.1. Sejarah Pasien
2.9.2. Pemeriksaan Pasien
2.9.2.1. Rinoskopi Posterior
2.9.2.2. Flexible Fiberoptic .Nasopharyngoscope
2.9.3. Investigasi
2.9.3.1. Biopsi
2.9.3.2. Computed Tomography Scan (CT Scan)
2.9.3.3. Magnetic Resonance Imaging (MRI)
2.9.3.4. Tes Sero logis
2.9.3.5. Sitologi
2.9.4. Klasifikasi Stadium Karsinoma Nasofaring
2.9.5. Prosedur Diagnostik Yang Direkomendasikan
2.9.5.1. Prosedur Diagnostik Pada Lesi KNF Yang Terlihat Jelas
2.9.5.2. Prosedur Diagnostik Pada Nasofaring Yang Terlihat Normal
2.10. Terapi Karsinoma Nasofaring
2.10.1. Terapi Radiasi
2.10.1.1. Radiasi Ekstema
2.10.1.2. Brachytherapy
2.10.2. Chemotherapy
2.10.3. Pembedahan
..,
2.10.4. Efek Samping Terapi Radiasi dan Perawatan Paliatifnya
2.11. Prognosis Karsinoma Nasofaring
21
21
22
22
23
24
26
27
29
30
30
31
31
32
34
34
35
36
36
38
39
39
40
40
41
41
41
42
43
44
45
46
48
49
50
52
52
52
53
53
54
55
55
x
Bab III. Pembahasan
57
Bab IV. Kesimpulan dan Saran
4.1. Kesimpulan
4.2. Saran
62
62
Daftar Pustaka ..
63
Riwayat Hidup
67
DAFTAR TABEL
2.1. Hubungan Tipe HLA dengan Ketahanan Hidup dan Manifestasi Klinis
20
2.2. Tipe - Tipe HLA dan Resiko Relatifuya
21
2.3. Kriteria Sistem TNM menurut DICC 2002
2.4. Klasifikasi Stadium Klinis KNF menurut VICC 2002
47
48
Xl
DAFTARGAMBAR
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.
2.7.
2.8.
2.9.
2.10.
2.11.
2.12.
2.13.
2.14.
2.15.
Struktur Anatomi Nasofaring
Gambaran Histologi Nasofaring
Daerah Peralihan Epitel pada Nasofaring
Pertumbuhan Lesi Preinvasif KNF Tipe Eksofitik
Klasifikasi Virus Herpes
Morfologi Epstein - Barr Virus
Skema Dasar Karsinogenesis
Hipotesis Tumorigenesis Karsinoma Nasofaring
Gambaran Histopatologi KNF Tipe Undifferentiated
Benjolan di Leher Sebagai Akibat Metastasis KNF
Infiltrasi Karsinoma Nasofaring ke SarafKranialis III, IV, VII, XII
Gambaran CT Scan pada Pasien Karsinoma Nasofaring
Gambaran Magnetic Resonance Imaging (MRI) pada Pasien KNF
Skema Prosedur Diagnostik Pada Lesi KNF Yang Terlihat Jelas
Skema Prosedur Diagnostik Pada Nasofaring Yang Terlihat Normal
XlI
4
5
6
10
.11
13
25
26
33
35
38
42
44
49
51
RIWAYAT HIDUP
Nama
: Rabbinu Rangga Pribadi
NRP
: 0110077
Tempat / Tanggal Lahir : Medan /12 Maret 1983
Alamat
: J1. Sangkuriang C-3 Kompleks Dosen ITB Bandung
Agama
: Islam
Riwayat Pendidikan
TK Regency
, Jakarta, Lulus tahun 1989
SD Don Bosco V , Jakarta, Pindah ke SD Tarakanita I tahun 1994
SD Tarakanita 1
, Jakarta, Lulus tahun 1995
SMP Tarakanita V , Jakarta, Lulus tahun 1998
SMU Kanisius
, Jakarta, Lulus tahun 2001
67
BABI
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Karsinoma Nasofaring (KNF) tennasuk salah satu tumor ganas yang banyak
mendapat perhatian dari kalangan medik. Insidensi tertinggi KNF terdapat di Cina
bagian selatan, Hong Kong, dan imigran Cina di Asia Tenggara dan Amerika
Serikat. Insidensi KNF di Asia Tenggara dikategorikan sedang dan insidensinya
di negara maju umumnya rendah. (Tambunan, 1995) KNF sendiri merupakan
tumor ganas daerah kepala dan leher yang paling banyak ditemukan di Indonesia.
Hampir 60 % tumor ganas kepala dan leher yang ditemukan di Indonesia adalah
KNF. (Roezin, Syafril, 2001)
Angka kejadian KNF di Hong Kong tercatat sebanyak 24 pasien per 100.000
penduduk per tahun, sedangkan angka rata - rata di Cina bagian selatan berkisar
20 pasien per 100.000 penduduk per tahun. Angka kejadian di Eropa dan Amerika
Utara tercatat hanya sebanyak 1 pasien per 100.000 penduduk per tahun. Angka
kejadian KNF di Indonesia cukup tinggi yakni 4,7 kasus per 100.000 penduduk
per tahun. Catatan dari berbagai rumah sakit menunjukkan
bahwa KNF
menduduki urutan keempat setelah kanker leher rahim, kanker payudara, dan
kanker kulit. Seluruh bagian THT di Indonesia mendudukkan KNF pada peringkat
pertama penyakit kanker pada daerah ini. (Susworo, 2004)
Diagnosis dini amat menentukan prognosis KNF. Namun diagnosis cukup sulit
dilakukan karena nasofaring tersembunyi di belakang tabir - tabir langit dan
terletak di bawah dasar tengkorak. Oleh karena letak nasofaring tidak mudah
diperiksa oleh mereka yang bukan ahli, seringkali KNF terlambat ditemukan.
(Roezin, Syafril, 2001) Banyak kasus KNF juga terlambat didiagnosis karena
tidak ada gejala spesifik yang dijumpai sementara sampai saat ini belum ada
metode penyaring yang paling efektif untuk mendeteksi dini KNF. Gejala pertama
biasanya ditemukan justru pada saat KNF telah bermetastasis ke kelenjar getah
1
2
bening (KGB) leher dan biasanya pada keadaan ini kanker sudah berada pada
stadium lanjut. (Susworo, 2004)
Perbedaan 5 - Year Survival Rate (5 - YSR) antara stadium awal dan stadium
akhir sangat mencolok. Angka 5 - YSR stadium I yakni 76,9 %, stadium II 56 %,
stadium III 38,4 %, dan stadium IV hanya 16,4 %. (Roezin, Syafril, 2004)
Sayangnya seringkali KNF terdeteksi ketika telah menyebar ke KGB leher yang
artinya prognosisnya semakin buruk. (Midde1dorp J.M., 2002)
Etiologi KNF banyak difokuskan ke faktor genetik, senyawa karsinogenik
lingkungan, dan terutama infeksi Epstein
-
Barr Virus (EBV). (Tambunan, 1995)
Suatu hal yang menarik untuk dicermati yaitu didapatkannya titer antibodi anti
EBV yang meningkat pada semua kasus KNF. Bukti ini menunjukkan adanya
kore1asi yang kuat antara EBV dan KNF. Bukti di atas juga mengemukakan
bahwa
infeksi
EBV
merupakan
faktor penyebab
yang paling
dominan
dibandingkan dengan faktor geografis (lingkungan) ataupun faktor genetik.
(Niedobitek G., 2000)
1.2. Identifikasi Masalah
1. Apa saja faktor - faktor etiologi yang berhubungan dengan patogenesis
Karsinoma Nasofaring (KNF)?
2. Bagaimana mekanisme patogenesis Karsinoma Nasofaring (KNF)?
1.3. Maksud dan Tujuan
1. Maksud dari penyusunan Karya Tulis Ilmiah ini adalah agar masyarakat
mengetahui etiologi dan patogenesis KNF yang je1as
2. Tujuan dari penyusunan Karya Tulis Ilmiah ini adalah agar masyarakat
mengetahui cara pencegahan dan pengobatan KNF yang efektif sehingga
insidensi KNF di Indonesia dan dunia dapat turon
3
1.4. Manfaat Karya Tulis Ilmiah
Manfaat Karya Tulis Ilmiah ini adalah agar para pembaca bisa mengetahui
etiologi dan patogenesis KNF dan mengetahui cara - cara pencegahan dan
pengobatan KNF yang efektif.
BABIV
KESIMPULAN DAN SARAN
4.1. Kesimpulan
Proses terjadinya KNF melibatkan faktor - faktor etiologi seperti infeksi laten
EBV dan lingkungan dan juga faktor predisposisi yaitu genetik. Infeksi laten EBV
merupakanfaktor yang paling dominan di antara faktor - faktor lainnya.
Patogenesis KNF pada awalnya disebabkan oleh karsinogen - karsinogen
lingkungan
dan
dimudahkan
dengan
adanya
predisposisi
genetik.
Pada
perkembangannya, lesi awal tersebut bam bisa berkembang menjadi lebih ganas
jika ada infeksi laten EBV.
4.2. Saran
.
Faktor etiologi lingkungan seperti asap dan mengkonsumsi makanan
yang diasinkan dan diawetkan perlu dihindari
.
Jika ada gejala limfadenopati servikal, gejala hidung seperti sekret
hidung bereampur darah, gejala telinga seperti tuli hantar dan otitis
media serosa yang menetap pada orang dewasa, gejala neurologis seperti
sensasi wajah yang berubah dan diplopia segera periksakan daerah
kepala dan leher ke dokter termasuk nasofaring supaya jika ada lesi
kanker bisa terdeteksi lebih awal
.
Perlu penelitian lebih lanjut mengenai patogenesis KNF sehingga bisa
ditemukan earn peneegahan dan pengobatan yang lebih efektif
62
DAFT AR PUST AKA
Beasley P. 1997. Anatomy of the Pharynx and Oesophagus In: Kerr AG.,
Gleeson M., editors: Scott - Brown's Otolaryngology Basic Sciences. 6th Ed.
London: Butterworth - Heinemann International Edition.
Barr
Brooks A., 2003., Epstein
http://www.uq.edu.au/vdu/EBV.htm..
~
Virus
Virology
P. 309
Down
Under.,
December 23th, 2004
Chan AT.C., Teo P.M.L., Johnson P.J., 2001., Nasopharyngeal Carcinoma.,
http://annonc.oupjoumals.org/cgi/content/full/13/7/1 007., December 26th, 2004
Chen H., Smith P., Ambinder R.F., Hayward S.D., 1999., Expression of Epstein
Barr Virus BamHI-A Rightward Transcripts in Latently Infected B Cells From
Peripheral Blood., http://www. bloodjouma1.org/cgi/content/fu1ll93/9/3026.,
January 4th,2005
Cheng Her., 2001., Nasopharyngeal Cancer and the South East Asian Patient.,
http://www.aafp.org/afp/20010501/1776.pdL, December 20th, 2004
Chuan Tieh Chew. 1997. Nasopharynx (The Postnasal Space) In: Kerr AG.,
Hibbert J., editors: Scott-Brown's Otolaryngology Laryngology and Head and
Neck Surgery. 6th Ed. London: Butterworth - Heinemann International
Edition. P. 274, 276-8, 283-6, 292-3
Cooper G., Fowler C., Solomon J.,
http://www. brown.edu/Courses/Bio
Barr.htmI., November Ith, 2004
2000.,
Epstein -
_160/Projects2000/Herpes/EBV
Barr
Virus.,
/Epstein-
Cotran R.S., Kumar V., Collins T. 1999. Head and Neck In: Cotran R.S.,
Kumar V., Collins T., editors: Robbins Pathologic Basis of Disease. 6th Ed.
Philadelphia: W.B. Saunders Company. P. 764
Gartner L.P., Hiatt J.L. 2001. Respiratory System In: Schmitt B., Thorp D.,
Robins C.J., editors: Color Textbook of Histology. 2ndEd. Philadelphia:
W.B. Saunders Company. P. 349
Ghorayeb B.y., 2004., Nasopharyngeal Cancer with Neck Metastasis.,
http://www.ghorayeb.com/NasophCancer.html.. November 12th,2004
63
64
Hildesheim A, Apple R.J., Chien-Jen Chen, Wang S.S., Yu-Juen Cheng, Klitz
W., et aI., 2001., Association of HLA Class I and II Alleles and Extended
Haplotypes
With
Nasopharyngeal
Carcinoma
in
Taiwan.,
http://j nci cancerspectrum.oupj
December 26th, 2004
oumals.orgl cgil content/full/j nci; 94/23 11780.,
Holsinger F.C., Myers J.N. 2003. Carcinoma ofthe Oral Cavity and Pharynx In:
Lee K.J., editor: Essential Otolaryngology Head and Neck Surgery. 8th Ed.
United States of America: The McGraw Hill Companies,Inc. P. 586 - 9
Huang D.P., Kwok-wai Lo. 1999. Aetiological Factors and Pathogenesis In: Van
Hasselt C.A., Gibb AG., editors: Nasopharyngeal Carcinoma. 2ndEd. Hong
Kong: Chinese UniversityPress. P. 33 - 50
Jarnkit,
2003.,
Cancer
of
the
Nasopharynx.,
http://www .cancerbacup.org. uk/Cancertype/HeadneckiTypesofheadneckcance
rs/Cancerofthenasopharynx., December 20th, 2004
Kaushik M.L., Pandey D., Sood B.R., Thakur S., 2000., Nasopharyngeal
Carcinoma., http://www.indegene.com/Onc/ClinRound/indOncCase 15.html.,
January 20th,2005
Kee Chee Soo. 1999. Role of Surgery In : Van Hasselt C.A, Gibb AG., editors:
Nasopharyngeal Carcinoma. 2nd Ed. Hong Kong : Chinese University Press.
P.277
Klatt E.C., 2004.,
Undifferentiated
Carcinoma
of
Nasopharynx.,
htt~:1Iwww.rrcc-online.com/paprogram/HNHTML/HN062.HTM.. December
20t ,2004
Krishna S.M., James S., Kattoor J., Balaram P., 2004., Serum EBV DNA as
a Biomarker in Primary Nasopharyngeal
Carcinoma of Indian
Origin.,
http://jjco.oupjoumals.org/cgi/content/fuIl/34/6/307.,
January 20th, 2005
Leung T.W.T, Chan AT.C. 1999. Chemotherapy In: Van Hasselt C.A, Gibb
AG., editors: Nasopharyngeal Carcinoma. 2nd Ed. Hong Kong: Chinese
University Press. P. 243 - 4
Lewis R. 2005. The Genetics of Cancer In: Allen D., Hesse P., editors: Human
Genetics Concepts And Applications. 6th Ed. New York: The McGraw Hill
Companies,Inc. P. 359 - 61
Lowen
L.,
1999.,
Perspectives
www.esb.utexas.edu/lowen/_borders/top.htm..
in
General
Microbiology.,
December 21th, 2004
65
Maggio.,
2003.,
Mononuc/eosi
E
Virus
Epstein
Barr.,
http://www.dietamed.it/medicina _scienzalmalattie _infettive _cpidemiologialm
ononucleosi_ virus_epstein _barr.html., December 20th,2004
Middeldorp J.M., Brink A.A.T.P., Van Den Brule A.J.C., Meijer C.J.L.M., 2002.,
Pathogenic Roles for Epstein - Barr Virus (EBV) Gene Products in EBVAssociated Proliferative Disorders., www.elsevier.com/locate/eritrovonc..
January 1S\ 2005
Neel H.B. 1993. Benign and Malignant Neoplasms of the Nasopharynx In:
Cummings C.W., editor: Otolaryngology Head and Neck Surgery. 2ndEd.
United States of America: Mosby - Year Book, Inc. P. 1362
Niedobitek
G.,
2000.,
Epstein
Barr
Virus
Infection
in the
Pathogenesis
of
Nasopharyngeal
Carcinoma.,
http://mp.bmjjournals.com/
cgi/ content/ful1l5 3/5/248 ?maxtoshow=&HITS=60
&hits=60&RESULTFORMA
T=&searchid=l 079279307300 194&stored sear
ch=&FIFSTINDEX=1280.,
July 10th, 2004
PathmanathanR., Prasad u., Sadler R., Flynn K., Raab - Traub N., 1995.,Clonal
Proliferations of Cells Infected with Epstein - Barr Virus in Preinvasive
Lesions
Related
to
Nasopharyngeal
Carcinoma.,
http://content.nejm.org/cgi/content/full/333111/693.,
July 10th, 2004
Roezin, Syafril. 2001. Karsinoma Nasofaring Dalam: Efiaty Soepardi, Nurbaiti
Iskandar, editor: Buku Ajar Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok
Kepala Leher. Edisi 5. Jakarta: Gaya Baru. Hal. 146 - 50
Sheng Lin., 2001.,
Malignant
Nasopharyngeal
Carcinoma.,
http://www.emedicine.com/ent/byname/ malignant-nasopharyngealtumors.htm., December 26th,2004
Snell R.S. 2001. Head and Neck In: Kelly P.J., editor: Clinical Anatomy for
Medical Students. 6th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. P.
737
Sobin L.H., Wittekind C. 2002. VICC TNM Classification of Malignant
Tumours. 6th Ed. New York: A John Wiley & Sons, Inc., Publication. P.29,
31,33
Susworo. 2004. Kanker Nasofaring Epidemiologi dan Pengobatan Mutakhir.
Cermin Dunia Kedokteran (144): 16 - 8
66
Swartz
D.,
2003.,
Basic
Histology.,
http://anatomy.iupui.edu/courses/histo _D502/s46.20x.r2.jpg., November lih,
2004
Tambunan. 1995. Karsinoma Nasofaring Dalam: Maylani Handojo, editor:
Diagnosis dan Tatalaksana Sepuluh Jenis Kanker Terbanyak di Indonesia.
Edisi 1. Jakarta: Penerbit Buku KedokteranEGC Hal. 67 - 85
Mukawi, Suryanti, Widyaputra.
1995. Histopatologi
Karsinoma Nasofaring.
Edisi 1. Bandung: Bagian Patologi Anatomi FK Unpad. Hal 1 - 9
Tortora G.J., 2001. Microbial Disease of Cardiovascular and Lymphatic System
In: Earl W., editor: Microbiology an Introduction. 7th Ed. San Francisco:
Addison Wesley Longman Inc. P. 639
Tortora G.J., Grabowski S.R. 2003. The Respiratory System In: Roesch B.,
Ford E., editors: Principles of Anatomy & Physiology. 10th Ed. Hoboken:
John Wiley & Sons Inc. P. 809
Van Hasselt C.A., Sing Fai Leung. 1999. Clinical Picture In: Van Hasselt CA.,
Gibb A.G., editors: Nasopharyngeal Carcinoma. 2nd Ed. Hong Kong: Chinese
UniversityPress. P. 105 - 8
Woo J.K.S. 1999. Clinical Diagnosis In: Van Hasselt CA., Gibb A.G., editors:
Nasopharyngeal Carcinoma. 2nd Ed. Hong Kong : Chinese University Press.
P. 111 - 19, 121 - 23
Young L.S., Dawson C.W., Eliopoulos A.G., 2000., The Expression and Function
of
Epstein
Barr
Virus
Encoded
Latent
Genes.,
http://mp.bmjjoumals.com/cgi/content/full/53/5/238., July 10th,2004