HUBUNGAN POLIMORFISME GEN GLUTATHIONE S-TRANSFERASE THETA 1 DAN LUARAN KEMOTERAPI FASE INDUKSI LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT ANAK Repository - UNAIR REPOSITORY

HUBUNGAN POLIMORFISME GEN GLUTATHIONE S-TRANSFERASE

  KARYA ILMIAH AKHIR HUBUNGAN POLIMORFISME GEN… ARETA IDARTO

  

THETA 1 DAN LUARAN KEMOTERAPI FASE INDUKSI

LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT ANAK

  Penelitian Karya Ilmiah Akhir Untuk Memenuhi Persyaratan Dalam Menyelesaikan

  Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan Anak

  

Oleh :

Areta Idarto, dr.

  

Pembimbing :

Prof. Bambang Permono, dr., SpA(K)

Dr. I.D.G. Ugrasena, dr., SpA(K)

Mia Ratwita Andarsini, dr.,SpA(K)

  

Maria C. Shanty, dr., SpA

Mahmudah, Ir.,M.Kes

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

  

RSUD Dr. SOETOMO SURABAYA

2015

KATA PENGANTAR

  Keganasan terbanyak pada anak-anak adalah leukemia limfoblastik akut (LLA) dengan angka pencapaian remisi yang masih belum memuaskan. Evaluasi hasil kemoterapi dilakukan melalui pemeriksaan morfologi limfoblas yang didapat dari aspirasi sumsum tulang. Pencapaian remisi setelah fase induksi kemoterapi pada anak dengan LLA merupakan suatu pertanda prognosis yang baik. Berbagai macam faktor dapat mempengaruhi luaran kemoterapi dipengaruhi oleh berbagai faktor, salah satunya adalah polimorfisme gen Glutathione s-tranferase theta 1 (GSTT1).

  Gen GSTT1 merupakan gen pengkode enzim yang terlibat dalam proses metabolisme obat kemoterapi. Enzim GSTT1 memiliki fungsi detoksifikasi dan eliminasi zat xenobiotik termasuk obat anti kanker. Jika terjadi delesi pada gen pengkode enzim tersebut, maka aktivitas enzim yang menurun dapat menghambat apoptosis dan meningkatkan proliferasi sel neoplastik. Studi sebelumnya telah melaporkan adanya hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan risiko kerentanan untuk menjadi sakit maupun dengan luaran kemoterapi LLA anak, beberapa studi lain masih kontroversial.

  Dengan mengetahui status polimorfisme gen GSTT1 di awal fase induksi kemoterapi menjadi suatu pertimbangan dalam pemilihan agen kemoterapi serta penentuan stratifikasi risiko LLA. Tata laksana ideal yang disesuaikan dengan kebutuhan masing-masing individu berdasarkan peta genetik diharapkan dapat memperbaiki luaran kemoterapi.

  Penelitian ini dilakukan sebagai salah satu persyaratan dalam menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis

• – I Ilmu Kesehatan Anak di Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga / RSUD Dr. Soetomo Surabaya. Untuk segala keterbatasan dalam penyusunan dan pelaksanaan karya ilmiah ini, penulis menerima dengan terbuka setiap asupan, kritik dan saran. Akhir kata semoga penelitian ini dapat bermanfaat bagi kemajuan ilmu pengetahuan dan anak Indonesia.

  Surabaya, 29 September 2015 Penulis

UCAPAN TERIMAKASIH

  Segala puji syukur ke hadirat Allah pencipta langit dan bumi untuk berkat dan penyertaanNya yang setia sehingga penelitian karya ilmiah akhir sebagai salah satu persyaratan dalam pendidikan dokter spesialis anak ini dapat saya penuhi. Hanya Tuhan Yesus yang mampukan saya dalam segala perkara.

  Dalam kesempatan ini ucapan terima kasih yang tulus saya sampaikan kepada guru-guru saya tercinta: Prof. Bambang Permono,

  

dr., Sp.A(K), Dr. I Dewa Gede Ugrasena, dr., Sp.A(K), Mia Ratwita

Andarsini, dr., Sp.A(K), Maria C. Shanty, dr.,Sp.A, Andi Cahyadi, dr.,

Sp.A, Ir. Mahmudah, M.Kes yang telah bersedia membimbing dan

memberikan arahan sejak awal hingga akhir penelitian ini.

  Rasa hormat dan terima kasih saya ucapkan kepada: Prof. Dr.

  

Agung Pranoto, dr., MSc, Sp.PD-KEMD selaku Dekan Fakultas

  Kedokteran Universitas Airlangga, H. Dodo Anando, dr., MPH selaku Direktur RSUD Dr. Soetomo Surabaya, Prof. Dr. Triyono, dr. Sp.Rad(K) selaku Ketua Tim Koordinasi Pelaksanaan Pendidikan Dokter Spesialis Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo Surabaya yang telah memberikan kesempatan dan fasilitas selama masa pendidikan keahlian saya.

  Kepada Sjamsul Arief, dr., Sp.A(K), MARS selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga / RSUD Dr. Soetomo Surabaya yang telah menjadi guru, ayah, pembimbing yang sabar dan bijaksana selama saya menempuh pendidikan, saya haturkan terima kasih. Terima kasih kepada Kepala Program Studi Dr. I Dewa Gede Ugrasena, dr., Sp.A(K) yang selalu mengobarkan semangat juang para muridnya untuk tidak mudah menyerah dan selalu mengingatkan apa yang menjadi “tugas, kewajiban dan tanggung jawab

  ” kami. Kepada Siti Nurul Hidayati, dr., M.Kes,

  

Sp.A(K) selaku Sekretaris Program Studi dan Mahrus A. Rahman, dr.,

Sp.A(K) selaku koordinator Litbang Departemen/SMF Ilmu Kesehatan

  Anak Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr.Soetomo Surabaya atas bimbingan arahan dan petunjuk yang diberikan selama masa pendidikan.

  Kepada seluruh tim penguji atas segala asupan dalam penyusunan karya ilmiah ini, saya haturkan terima kasih, Prof. Dr. Sjaifullah Noer, dr.,

  

Sp.A(K), Retno Asih Setyoningrum, dr., Sp.A(K), I Ketut Alit

Utamayasa, dr., Sp.A(K), dan Dwiyanti Puspitasari, dr., Sp.A(K),

DTM&H,MCTM(TP).

  Ucapan terima kasih kepada seluruh staf pengajar

  

Departemen/SMF Ilmu Kesehatan Anak RSUD Dr. Soetomo Surabaya

  yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, dan kepada seluruh rekan

  

paramedis di Instalasi Rawat Inap, Instalasi Rawat Jalan dan Instalasi

Rawat Darurat RSUD Dr.Soetomo Surabaya, atas segala bantuan dan

  kerja sama yang telah terjalin selama ini. Kepada seluruh pasien yang pernah saya layani di RSUD Dr. Soetomo, Surabaya; RSUD Soe, Timor Tengah Selatan, Nusa Tenggara Timur; RSUD Balung, Jember; RS

  Pupuk Kaltim Bontang, Kalimantan Timur, ucapan terima kasih tidak akan pernah cukup karena telah membantu saya untuk belajar dan berproses menjadi dokter yang lebih baik, janji saya untuk selalu mengutamakan kepentingan pasien akan selalu berusaha saya pegang sampai akhir.

  Kepada Komisaris Besar Polisi (Purn) Idarto Tjitrobyono, SH,

  

MH, pahlawan hati, cinta pertama dan ayah terbaik saya. Terima kasih

  Pah, karena selalu percaya bahwa saya mampu menyelesaikan setiap perkara dengan kebaikan hati, ketekunan, usaha dan doa. Kepada

  

Anntika Sadeli Putri, drg., the centre of my universe who made me from

  scratch, my loving angel, mama adalah cinta Tuhan Yesus kepada saya, yang selalu menyebut nama saya dalam doa-doanya, yang selalu ada untuk saya, yang selalu memiliki jawaban yang menenangkan hati dan jiwa saya atas segala pertanyaan hidup, yang selalu menanamkan kebaikan, ketulusan, kesabaran dan kerendahan hati, who always believes in me and proud of me, terima kasih Mah untuk selalu memberi semangat yang tidak ada putusnya, untuk memberikan tawa di setiap kesedihan dan kekecewaan, dan untuk cinta tanpa syarat. Pencapaian saya dalam masa pendidikan ini, saya persembahkan untuk papa dan mama. Kepada adik saya satu-satunya, Deo Idarto, dr., a cardiologist to be, thank you for the support, the prayers, and the annoying motivational methods you showed me by always over smart me in every step of the way.

  Kepada Arga Patrianagara, dr., terima kasih untuk segala bentuk dukungan, semangat, ketulusan, cinta dan kesetiaan dalam mendampingi saya selama masa pendidikan ini. Thank you for being a constant reminder of a lifetime passion, a soul that never loses faith in God. Tuhan sungguh teramat baik. Untuk sahabat saya, Ni Made Ayu Wulan Sari,

dr., terima kasih telah menjadi sumber inspirasi dan pemberi semangat.

  Kepada Putri Ayuningtyas, ST, M.Kom, beloved alter ego, thank you for the positive vibes. The sky is indeed our limit. Kepada Sevline E.

  

Ompusunggu, dr., Sp.BS we are so going around the world!, terimakasih

  telah menjadi sumber motivasi yang membanggakan. Kepada Risky

  Vitria Prasetyo, dr., Sp.A(K), we crossed each other

  ‟s path for a reason, thank you for being a guru, mentor, sister, a friend, and a helping hand.

  You have inspired me the moment we talked about passion and life, thank you for showing me what being strong really means, “to do the right things, and to do things right”.

  Kepada rekan-rekan seperjuangan saya: Ahmad Mahfur, dr.,

Djuhdi Husnuddin, dr., Wahyu Wibowo, dr., M.Kahfi, dr., Adrianus H.

  

Seputra, dr., Thoufik Hidayat, dr., Yeni Kusumawati, dr., Nurul Yudhi

P, dr., dan Laily Mufidah, dr.,

  walaupun kita tidak selalu „akur‟, kalian selalu dapat diandalkan, mari kita selesaikan ini semua teman! Kepada

  

seluruh teman sejawat PPDS I Departemen/SMF Ilmu Kesehatan

Anak FK UNAIR/RSUD Dr.Soetomo Surabaya yang tidak bisa saya

  sebutkan satu per satu, terima kasih atas bantuan dan dukungannya.

  Terima kasih kepada semua pihak yang telah memberi dukungan hingga karya ilmiah akhir ini dapat saya selesaikan. Semoga apa yang kita perbuat boleh jadi berkat bagi sesama dan semoga Tuhan selalu menyertai dan memberkati kita semua. Amin.

  Penulis

  

RINGKASAN

  Telah dilakukan penelitian observasional analitik untuk membuktikan hubungan antara polimorfisme gen Glutathione s- transferase (GSTT1) terhadap luaran kemoterapi fase induksi pada leukemia limfoblastik akut (LLA) anak. Pada penelitian ini terdapat 85 pasien dengan LLA baru terdiagnosis di instalasi rawat inap RSUD Dr. Soetomo Surabaya selama periode penelitian Juni hingga Desember 2014. Dari 85 pasien sebanyak 9 pasien menarik diri sehingga terdapat 73 pasien LLA yang termasuk dalam subyek yang dianalisis.

  Polimorfisme gen GSTT1 ditegakkan jika dalam analisis PCR didapatkan delesi gen GSTT1 pada basa primer melalui metode RFLP.

  Sebanyak 25 (34,2%) dari 73 pasien pada penelitian ini menunjukkan polimorfisme gen GSTT1. Sebanyak 68% pasien pada kelompok gen GSTT1 null merupakan pasien LLA risiko tinggi, sedangkan pada kelompok gen GSTT1 non null didominasi oleh 60,4% pasien LLA risiko biasa. Tidak ada hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 terhadap stratifikasi LLA anak. Untuk kelompok anak dengan LLA risiko biasa, tidak ada hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan luaran kemoterapi fase induksi remisi dan gagal remisi. Tidak ada hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan luaran kemoterapi fase induksi hidup dan meninggal, remisi dan gagal remisi pada anak dengan LLA risiko tinggi. Dalam penelitian ini dapat disimpulkan bahwa polimorfisme gen

  GSTT1 berhubungan dengan luaran kemoterapi fase induksi (hidup dan meninggal) pada anak dengan LLA risiko biasa.

  

Hubungan Polimorfisme Gen Glutathione S- Transferase Theta 1 dan

Luaran Kemoterapi Fase Induksi Leukemia Limfoblastik Akut Anak

  Areta Idarto, Maria Christina Shanty Larasati, Mia Ratwita Andarsini,

  I Dewa Gede Ugrasena, Bambang Permono Divisi Hematologi-Onkologi

  Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo Surabaya

  Abstrak

Latar belakang: pencapaian remisi setelah fase induksi kemoterapi pada anak

  dengan leukemia limfoblastik akut (LLA) merupakan suatu pertanda prognosis yang baik. Luaran kemoterapi dapat dipengaruhi oleh metabolisme obat kemoterapi dalam tubuh. Polimorfisme gen pengkode enzim metabolisme kemoterapi telah dilaporkan berhubungan dengan kerentanan menderita LLA dan respons terhadap agen kemoterapi. Perbedaan etnis dalam populasi menentukan polimorfisme gen GSTT1.

  

Tujuan: untuk mengevaluasi hubungan polimorfisme gen GSTT1 dan luaran

kemoterapi fase induksi pada leukemia limfoblastik anak.

Metode: suatu penelitian observasional analitik yang melibatkan semua pasien

  LLA anak yang menjalani protokol kemoterapi fase induksi LLA anak Indonesia 2013 yang dirawat di RSUD Dr. Soetomo Surabaya dan memenuhi kriteria inklusi. Penelitian dilakukan selama 6 bulan (Juni-Desember 2014). Diagnosis LLA ditegakkan berdasarkan gambaran aspirasi sumsum tulang. Polimorfisme gen GSTT1 ditegakkan jika dalam analisis PCR-RFLP didapatkan delesi gen GSTT1 pada basa primer. Data dianalisis dengan uji chi-square dan mantel haenszel.

  

Hasil: Dari 85 pasien LLA baru, sebanyak 73 pasien dapat dilakukan analisis.

  Sebanyak 43 (58,9%) pasien berjenis kelamin laki-laki, dengan rerata usia 5,8 tahun. Terdapat 34,3% pasien meninggal dunia, 53,4% pasien mengalami remisi dan 12,3% pasien gagal remisi. Gen GSTT1 null didapatkan sebanyak 34,2% pada penelitian ini. Tidak ada hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan luaran kemoterapi pada LLA risiko tinggi. Ada hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan luaran kemoterapi hidup dan meninggal pada anak dengan LLA risiko biasa (P=0,049). Kesimpulan: Terdapat hubungan antara polimorfisme gen GSTT1 dengan luaran kemoterapi hidup dan meninggal pada anak dengan LLA risiko biasa.

  Keywords: ALL, childhood, polimorfisme GSTT1, patient outcome

  

Association between Glutathione S- Transferase Theta 1 Gene Polymorphism

and Outcome of Induction Chemotherapy

in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia

  Areta Idarto, Maria Christina Shanty Larasati, Mia Ratwita Andarsini,

  I Dewa Gede Ugrasena, Bambang Permono Division of Pediatric Hematology-Oncology

  Department of Child Health Medical School University of Airlangga / Soetomo Hospital Surabaya

  Abstract

Background: remission achieved following induction chemotherapy in children

with acute lymphoblastic leukemia (ALL) is considered a good prognostic factor.

  

Polymorphism of genes encoding metabolic enzymes chemotherapy has been

reported to be associated with susceptibility to ALL and response to

chemotherapeutic agents, thus the overall outcomes. Ethnic differences in the

population determine GSTT1 gene polymorphism.

  

Objective: To evaluate the association between GSTT1 gene polymorphism and

outcomes of induction chemotherapy in childhood ALL.

Methods: an observational study involving newly-diagnosed ALL inpatients

undergoing induction chemotherapy in Soetomo hospital. The study was

conducted for 6 months (June-December 2014). Diagnosis of ALL was confirmed

by bone marrow aspiration. Polymorphism of GSTT1 gene was detected using

PCR-RFLP. All data were analyzed by Chi-square and Mantel-Haenszel test.

  

Results: There were 73 out of 85 ALL patients met the inclusion criteria and

included in this study. A total of 43 (58.9%) patients were male, with a mean age

of 5.8 years old. Death was encountered in 34.3% patients, 53.4% patients

reached remission and 12.3% of patients failed to achieve remission. Genotype of

GSTT1 null was found in 34.2% patients. Polymorphism of GSTT1 gene was not

associated with the outcome of induction chemotherapy in high-risk ALL patients.

Association between GSTT1 gene polymorphism and the outcome of induction

chemotherapy was statistically significant in low-risk ALL patients (P = 0.049).

  

Conclusion: Polymorphism of GSTT1 gene was associated with the outcomes of

induction chemotherapy in low-risk childhood ALL.

  Keywords: ALL, childhood, polimorfisme GSTT1, patient outcome

DAFTAR ISI

  Halaman

  DAFTAR ISI …………………………………………………. x DAFTAR TABEL

  xiii ………………………………………….

  DAFTAR GAMBAR

  xv ………………………………………….

DAFTAR SINGKATAN

  xvi ………………………………………….

DAFTAR LAMPIRAN

  xvii ………………………………………….

  BAB 1. PENDAHULUAN

  1 ………………………………………….

  1.1 Latar Belakang 1 ………………………………….

  1.2 Rumusan Masalah ……………………………….....

  3

  1.3 Tujuan Penelitan

  3 ………………………………….

  1.3.1 Tujuan Umum

  3 ………………………….

  1.3.2 Tujuan Khusus

  4 ………………………….

  1.4 Manfaat Penelitian

  4 ………………………………….

  1.4.1 Manfaat Teoritis

  4 ………………………….

  1.4.2 Manfaat Praktis

  4 ………………………….

  BAB 2. TINJAUAN KEPUSTAKAAN ………………………….

  5

  2.1 Leukemia Limfoblastik Akut

  5 ………………….

  2.1.1 Definisi leukemia llimfoblastik akut

  5 ………….

  2.1.2 Epidemiologi leukemia limfoblastik akut

  5 ….

  2.1.3 Etiologi leukemia limfoblastik akut

  6 ………….

  2.1.4 Klasifikasi leukemia limfoblastik akut

  6 ….

  2.1.5 Gambaran klinis leukemia limfoblastik akut

  8 …

  2.1.6 Pemeriksaan penunjang

  9 ………………….

  2.1.7 Diagnosis leukemia limfoblastik akut ….

  11

  2.1.8 Terapi leukemia limfoblastik akut

  12 ………….

  2.1.9 Luaran dan faktor prognosis leukemia limfoblastik akut 15 ………………………….

  2.2 Mekanisme Resistensi terhadap Kemoterapi……… 18 2.

  23

3 Metabolisme Obat Kemoterapi……………………… 2.3.1 Glutathione ………………………………….

  26 2.3.2 Glutathione S-Transferase ………………….

  30

  2.3.3 Klasifikasi gen Glutathione S-Transferase

  32 ….

  2.3.3.1 Gen glutathione s-transferase alpha 33 …………………………………..

  2.3.3.2 Gen glutathione s-transferase mu

  33 …

  2.3.3.3 Gen glutathione s-transferase pi

  34 ….

  2.3.3.4 Gen glutathione s-transferase theta

  34

  2.4 Polimorfisme Genetik

  37 …………………………

  2.4.1 Polimorfisme gen Glutathione S-Transferase

  40

  2.4.1.1 Polimorfisme gen glutathione s-transferase alpha 40 …….

  2.4.1.2 Polimorfisme gen

   glutathione s-transferase mu

  40 …………

  2.4.1.3 Polimorfisme gen

   glutathione s-transferase pi

  41 ………….

  2.4.2 Polimorfisme gen glutathione s-transferase

   theta

  ………………………………………….. 42

  2.4.3 Polimorfisme gen glutathione s-transferase

   theta-1 pada

  leukemia limfoblastik akut anak… 46

  2.4.4 Polimorfisme gen glutathione s-transferase

   theta-1 dan respons kemoterapi leukemia limfoblastik akut anak

  …………………… 51

  BAB 3. KERANGKA KONSEPTUAL ....................................... 62

  3.1 Kerangka Konseptual …………………………… 62

  3.2 Penjelasan Kerangka Konseptual …………………… 63

  3.3 Hipotesis Penelitian …………………………………… 64

BAB 4. METODE PENELITIAN

  …………………………………… 65

  4.1 Desain Penelitian …………………………………… 65

  4.2 Tempat Penelitian …………………………………… 65

  4.3 Waktu Penelititan …………………………………… 65

  4.4 Populasi dan Subjek Penelitian …………………… 65

  4.4.1 Populasi penelitian …………………………… 65

  4.4.2 Subjek penelitian …………………………… 66

  4.5 Estimasi Besar Sampel …………………………… 66

  4.5.1 Kriteria inklusi …………………………………… 67

  4.5.2 Kriteria eksklusi …………………………… 67

  4.5.3 Kriteria putus uji …………………………… 67

  4.6 Identifikasi Variabel …………………………… 67

  4.6.1 Variabel bebas …………………………… 67

  4.6.2 Variabel terikat …………………………… 67

  4.6.3 Variabel kendali …………………………… 68

  4.7 Definisi Operasional Variabel …………………… 68

  4.8 Teknik Pengumpulan Data …………………… 71

  4.9 Penyajian Data dan Analisis Statistik …………… 72

  4.10 Alur Penelitian …………………………………… 73

  4.11 Penjelasan Alur Penelitian …………………………… 74

  4.12 Etik Penelitian ……………………………………. 74

  BAB 5. HASIL PENELITIAN ……………………………………. 75

  5.1 Karakteristik Subyek Penelitian ……………………. 76

  5.2 Luaran Kemoterapi Fase Induksi ……………………. 78

  5.3 Polimorfisme Gen GSTT1 pada LLA Anak ……………. 81

  5.3.1 Hubungan polimorfisme gen GSTT1 dengan stratifikasi risiko LLA anak ……………………. 82

  5.3.2 Hubungan polimorfisme gen GSTT1 dengan Luaran remisi, gagal remisi dan meninggal setelah fase induksi kemoterapi

  ……………. 83

  BAB 6. PEMBAHASAN ……………………………………………. 88

  6.1 Karakteristik Subyek Penelitian ……………………. 88

  6.2 Luaran Kemoterapi Fase Induksi ……………………. 90

  6.3 Polimorfisme Gen GSTT1 pada LLA Anak ……………. 91

  6.4 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Stratifikasi Risiko LLA Anak

  ……………………………………. 92

  6.5 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Luaran Kemoterapi Fase Induksi

  ……………………………. 95

  BAB 7. KESIMPULAN DAN SARAN ……………………………. 105

  7.1 Kesimpulan ……………………………………………. 105

  7.2 Saran ……………………………………………. 105

DAFTAR PUSTAKA

  …………………………………………….. 106 LAMPIRAN

  …………………………………………………………… 119

  

DAFTAR TABEL

  Halaman

Tabel 2.1 Klasifikasi Leukemia LImfoblastik Akut

  ……………. 7

Tabel 2.2 Gejala dan Tanda Klinis Leukemia Limfoblastik Akut 8Tabel 2.3 Gambaran Klinis Pasien dengan Leukemia

  Limfoblastik Akut ……………………………………. 9

Tabel 2.4 Gambaran Laboratorium Leukemia Limfoblastik Akut 10Tabel 2.5 Luaran Pengobatan Fase Induksi Berdasarkan

  Gambaran Aspirasi Sumsum Tulang…………………. 15

Tabel 2.6 Faktor Prognosis Leukemia Limfoblastik Akut

  ……. 17

Tabel 2.7 Enzim Glutathione S-Transferase Sitosolik

  ……. 34

Table 2.8 Lokasi Kromosomal, Spesifisitas, Substrat dan

  Polimorfisme Genetik Glutathione S-Transferase Sitosol

  …………………………………………….. 41

Tabel 2.9 Polimorfisme Enzim Glutathione S-Transferase pada Manusia Frekuensi Alel, Efek Fungsional

  dan Relevansi Klinis …………………………….. 45

Tabel 2.10 Studi Polimorfisme Gen Glutathione S-Transferase

  Theta-1 dan Risiko Leukemia Akut

  …………….. 49

Tabel 2.11 Karakteristik Studi Meta-analisis Status

  Glutathione S-Transferase Theta 1 …………….. 50

Tabel 2.12 Meta-analisis Studi Case-control Status

  Glutathione S-Transferase Theta 1 dan Risiko Leukemia Akut

  …………………………………….. 51

Tabel 2.13 Hubungan antara Gen Glutathione S-Transferase

  Mu 1 dan Glutathione S-Transferase Theta 1

  dengan Kekambuhan pada Pasien Leukemia Limfoblastik Akut Anak …………………………….. 52

Tabel 2.14 Delesi Gen Glutathione S-Transferase pada Leukemia

  Limfoblastik Akut Kambuh Awal …………………….. 53

Tabel 2.15 Delesi Gen Gen Glutathione S-Transferase Mu 1 dan Glutathione S-Transferase Theta 1 pada

  LLA Anak …………………………………………….. 54

Table 2.16 Studi case-control Hubungan Polimorfisme

   Glutathione S-Transferase dengan Susceptibility dan Risk of Relapse pada Leukemia Limfoblastik Akut

  Anak …………………………………………………….. 57

Tabel 2.17 Delesi Gen Glutathione S-Transferase Theta 1 dan

  Respons terhadap Kemoterapi …………………….. 61

Tabel 5.1 Karakteristik Subyek Penelitian

  …………………….. 77

Tabel 5.2 Hubungan Jenis Kelamin, Usia dan Jumlah Leukosit dengan Luaran Kemoterapi Fase Induksi pada

  LLA Anak.................................................................... 79

Tabel 5.3 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 terhadap

  Stratifikasi Risiko LLA Anak ……………………. 82

Tabel 5.4 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Luaran

  Remisi Gagal Remisi dan Meninggal pada Kelompok Risiko Biasa

  …………………………………………….. 84

Tabel 5.5 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Luaran

  Remisi Gagal Remisi dan Meninggal pada Kelompok Risiko Tinggi

  …………………………………………….. 84

Tabel 5.6 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Luaran

  Kemoterapi Hi dup dan Meninggal pada LLA Anak….. 85

Tabel 5.7 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 terhadap Luaran

  Kemoterapi Hidup dan Meninggal pada LLA Risiko Biasa dan Tinggi

  …………………………………….. 86

Tabel 5.8 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 terhadap Luaran

  Kemoterapi Remisi dan Gagal Remisi pada LLA Risiko Biasa dan Tinggi

  …………………………………….. 86

  

DAFTAR GAMBAR

  Halaman

Gambar 2.1 Hapusan Darah Tepi Pasien Leukemia Limfoblastik

  Akut ……………………………………………………. 7

Gambar 2.2 Protokol Kemoterapi Fase Induksi Risiko Biasa ……. 14Gambar 2.3 Protokol Kemoterapi Fase Induksi Risiko Tinggi

  ……. 14

Gambar 2.4 Mekanisme Resistensi Obat Kemoterapi Sitotoksik

  … 21

Gambar 2.5 Fase Metabolisme Obat dalam Tubuh Manusia

  …….. 24

Gambar 2.6 Metabolisme Obat Kemoterapi

  …………………….. 26

Gambar 2.7 Struktur Glutathione

  …………………………….. 28

Gambar 2.8 Skema Jalur Produksi dan Penggunaan Glutathione 29Gambar 2.9 Konjugasi Glutathione dan Komponen Xenobiotik ….. 30Gambar 2.10 Struktur Kristal Glutathione S-Transferase

   Theta Manusia

  …………………………………….. 35

Gambar 2.11 Regio Gen Glutathione S-Transferase Theta Manusia 36Gambar 2.12 Determinan Poligenik Respons Obat

  …………….. 38

Gambar 2.13 Polimorfisme Delesi Gen Glutathione S-Transferase

   Theta 1 dan Glutathione S-Transferase Theta

  2B…… 43

Gambar 2.14 Laporan Publikasi Polimorfisme Gen berdasarkan Jalur

  Kandidat …………………………………………….. 47

Gambar 2.15 Mekanisme Glutathione S-Transferase sebagai Faktor

  Risiko Kanke r dan Mekanisme Obat Kemoterapi……. 48

Gambar 2.16 Survival Pasien Leukemia Limfoblastik Akut Anak

  …... 55

Gambar 2.17 Hipotesis Glutathione S-Transferase pada Resistensi

  Dexamethasone …………………………………….. 58

Gambar 3.1 Kerangka Konseptual

  …………………………….. 62

Gambar 4.1 Alur Penelitian …………………………………….. 73Gambar 5.1 Jumlah Subyek yang Dianalisis untuk Polimorfisme

  Gen GSTT1 terhadap Luaran Kemoterapi LLA Anak 76

Gambar 5.2 Luaran Kemoterapi Fase Induksi

  …………………….. 78

Gambar 5.3 Luaran kemoterapi berdasarkan Stratifikasi LLA Anak 80Gambar 5.4 Luaran Kemoterapi Hidup dan Meninggal berdasarkan Stratifikasi Risiko LLA

  ……………. 80

Gambar 5.5 Penyebab Kematian Subyek pada Fase Induksi

  Kemoterapi ……………………………………………. 81

Gambar 5.6 Hasil PCR Gen GSTT1 ……………………………. 82Gambar 5.7 Hubungan Polimorfisme Gen GSTT1 dengan Luaran

  Kemoterapi Remisi, Gagal Remisi dan Menin ggal…. 83

DAFTAR SINGKATAN

  ABC ATP Binding Cassette ASK Apoptosis Kinase BCNU 1,3-bis(2-chloroetyl)-1-nitrourea CSF Cerebrospinal Fluid DEX dexamethasone DDT D-dopachrome tautomerase DNA Deoxyribonuclease Acid EFS Event Free Survial FAB French

• – American - British

  GSH Glutathione GSTA Glutathione S-transferase alpha GSTM Glutathione S-transferase mu GSTP Glutathione S-transferase pi GSTT Glutathione S-transferase theta

  IDAI Ikatan Dokter Anak Indonesia

  IM intramuscular LLA Leukemia limfoblastik akut LMA Leukemia myeloblastik akut MDR Multi Drug Resistance MTHFR Metilentetrahydropholate Reduktase MTX Methotrexate NF- B Nuclear factor kappa B NQO1 NAD(P)H: Quinone Oxidoreductase 1 PCR Polymerase Chain Reaction RFLP Restriction Fragment Length Polymorphism PEG Polietilen Glikol RSUD Rumah Sakit Umum Daerah SC Subcutaneous SNP Single Nucleotide Polymorphism SSP Susunan Saraf Pusat TYMS Timidilat sintetase

  VEGF Vascular Endothelial Growth Factor WT Wild type