Uji Klinis Pendahuluan Pengaruh Pemberian Kombinasi Ekstrak Herba Sambiloto (Andrographis Paniculata (Burm F) Ness) Dan Ekstrak Daun Salam (Syzygium Polyanthum (Wight) Walp)Pada Pasien Hiperkolesterolemia

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Uraian Tumbuhan

  2.1.1 Salam

  Salam (Syzygium polyanthum (Wight.) Walp.), daunnya digunakan sebagai rempah dalam masakan. Daun salam ini memberikan aroma yang khas namun tidak keras. Kayunya berwarna coklat jingga kemerahan dan berkualitas menengah dan dapat dipergunakan sebagai bahan bangunan dan perabot rumah tangga. Kulit batang salam mengandungdan lain-lain. Pohon salam tumbuh tersebar di Asia Tenggara, mulai dari Burma, Indochina, Semenanjung Malaya, Kalimantan dan Jawa. Di samping itu, salam ditanam di kebun-kebun pekarangan dan lahan-lahan lain, terutama untuk diambil daunnya (Agoes, 2010).

  2.1.2 Sistematika Tumbuhan

  Kingdom : Plantae Divisio : Spermatophyta Kelas : Dicotyledoneae Anak kelas : Dialypetalae Ordo : Myrtales Famili : Myrtaceae Genus : Syzygium Spesies : Syzygium polyanthum (Wight.) Walp. (Tjitrosoepomo, 1991)

  2.1.3 Nama Lain

  Nama daerah: Maselangan, ubar serai (Sumatera), Manting (Jawa), gowok (Sunda). Nama asing: Samak, kelat samak, serah (Malaysia), Duo hua pu tao (Tionghoa), bay leaf (Inggris)

  2.1.4 Morfologi Tumbuhan

  Pohon salam bertajuk rimbun dan memiliki tinggi sampai 25 m. Daun bila diremas berbau harum, berbentuk lonjong sampai elips atau bundar telur sungsang, pangkal lancip sedangkan ujung lancip sampai tumpul, panjang 5 cm sampai 15 cm, lebar 35 mm sampai 65 mm, panjang tangkai daun 5 mm sampai 12 mm. Perbungaan berupa malai, keluar dari ranting, berbau harum. Bila musim berbunga pohon akan dipenuhi oleh bunga-bunganya. Kelopak bunga berbentuk cangkir yang lebar, ukuran lebih kurang 1 mm. Mahkota bunga berwarna putih. Benang sari terbagi dalam 4 kelompok, panjang lebih kurang 3mm berwarna kuning lembayung. Buah buni, berwarna merah gelap, bentuk bulat dengan garis tengah 8 mm sampai 9 mm, pada bagian tepi berakar lembaga yang sangat pendek (Ditjen POM, 1980).

  2.1.5 Khasiat Tumbuhan

  Daun salam memiliki sifat rasa kelat, wangi, adstringen dan memperbaiki sirkulasi (Hariana, 2011). Khasiat daun salam adalah untuk mengatasi asam urat, kencing manis, menurunkan kadar kolesterol, melancarkan pembuluh darah, radang lambung, diare, mabuk alkohol dan gatal-gatal (Agoes, 2010).

2.1.6 Kandungan Kimia

  Kandungan kimia yang terdapat pada daun salam adalah tanin, flavonoid, minyak atsiri, sitral, eugenol, seskuiterpen, triterpenoid, fenol, steroid, lakton, saponin, dan karbohidrat. Selain itu daun salam juga mengandung beberapa vitamin, di antaranya vitamin C, vitamin A, thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, vitamin B12, dan folat (Hariana, 2011).

2.2 Sambiloto

  Sambiloto tumbuh liar di tempat terbuka, seperti di kebun, tepi sungai, tanah kosong yang agak lembab, atau di pekarangan. Daerah tumbuh dan penyebarannya di dataran rendah sampai ketinggian 700 m diatas permukaan laut. Sambiloto tumbuh berkelompok. Tanaman ini tumbuh di daerah panas di wilayah Asia dengan iklim tropik dan sub tropik seperti di India, semenanjung Malaya, dan hampir seluruh pulau di Indonesia (Dalimartha, 1999).

2.2.2 Sistematika Tumbuhan

  Divisi : Spermatophyta Anak divisi : Angiospermae Kelas : Dicotyledoneae Anak kelas : Sympetalae Bangsa : Solanales Suku : Acanthaceae Marga : Andrographis Spesies : Andrographis paniculata (Burm.f) Nees (Backer, 1965).

  2.2.3 Nama Lain

  Nama daerah: papaitan (Sumatera), takilo, bidara,sadilata, sambiloto (Jawa), sambilata, sadilata, ki oray, ki peurat, ki ular (Sunda) (Hariana, 2006).

  Nama asing: chuan xin lian (Cina), kalmegh (India), dan king of bitter (Inggris), cong - cong (Vietnam) (Prapanza, 2003).

  2.2.4 Morfologi Tumbuhan

  Terna tumbuh tegak, tinggi 40 cm sampai 90 cm, percabangan banyak dengan letak yang berlawanan, cabang berbentuk segi empat dan tidak berambut.

  Bentuk daun lanset, ujung daun dan pangkal daun tajam, tepi daun rata, panjang daun 3 cm sampai 5 cm dan lebar 1 cm sampai 2 cm, panjang tangkai daun 5 mm sampai 25 mm, daun bagian atas bentuknya seperti daun pelindung. Pembungaan tegak bercabang - cabang, panjang kelopak bunga 3 mm sampai 4 mm. Bunga berbibir berbentuk tabung, panjang 6 mm, bibir bunga bagian atas berwarna putih dengan warna kuning dibagian atasnya ukuran 7 mm sampai 8 mm. Tangkai sari sempit dan melebar pada bagian pangkal, panjang 6 mm. Bentuk buah jorong dengan ujung yang tajam, panjang lebih kurang 2 cm dan bila tua akan pecah terbagi menjadi 4 keping (Ditjen POM, 1979).

  2.2.5 Khasiat Tumbuhan

  Khasiat tanaman sambiloto antara lain: antiinflamasi, anti HIV, antibakteri, antioksidan, antiparasit, antispasmodik, antidiabetes, antikarsinogenik, antipiretik, hepatoprotektif, nematosida, hipokolesterolemik dan aktivitas lainnya

  (Niranjan, dkk., 2010). Selain itu, tanaman sambiloto juga berperan sebagai imunostimulan, antihiperglikemia, kardioprotektif, vasorelaksan, antiplatelet, dan hipotensif (Ojha, dkk., 2012).

2.2.6 Kandungan Kimia

  Kandungan kimia tanaman sambiloto antara lain: andrografolid, neoandrografolid, homoandrografolid, 14-deoksi-11,12- didehidroandrografolid, 14-deoksi-11-oksoandrografolid, 14- deoksiandrografolid, andrografin, panikulida

  A, B dan C, panikulin, 5- hidroksi-2’,7,8-trimetoksiflavon, 2’,5-dihidroksi-7,8- dimetoksiflavon, 4’,7-dimetilterapigenin, dan mono-O-metilwigtin (Sudarsono, dkk., 1996).

2.3 Ekstrak

  Ekstrak adalah sediaan pekat yang diperoleh dengan mengekstraksi zat aktif dari simplisia nabati atau simplisia hewani menggunakan pelarut yang sesuai, kemudian semua atau hampir semua pelarut diuapkan dan massa atau serbuk yang tersisa diperlakukan sedemikian hingga memenuhi baku yang telah ditetapkan (Ditjen POM, 1995). Metode ekstraksi menurut Ditjen POM (1995) ada beberapa cara, yaitu: cara dingin dan cara panas.

2.3.1 Cara dingin

  a. Maserasi Istilah maceration berasal dari bahasa Latin macerare, yang artinya merendam. Maserasi merupakan proses penyarian dengan cara serbuk direndam dalam pelarut sampai meresap dan melunakkan susunan sel, sehingga zat-zat yang mudah larut akan melarut (Ansel, 1989).

  Maserasi dapat dilakukan dengan cara mencampurkan simplisia yang telah dipotong-potong atau diserbuksarikan dengan cairan penyari dalam suatu bejana dan ditutup rapat. Simpan ditempat terlindung dari cahaya langsung selama 5 hari sambil sering dikocok. Kemudian disaring, diperas dan ampasnya dicuci dengan cairan penyari. Hasil maserasi (maserat) kemudian dikumpulkan (Voight, 1995).

  b. Perkolasi Perkolasi (percolare = penetesan) dilakukan dalam wadah berbentuk silindris atau kerucut (perkolator) yang memiliki jalan masuk dan keluar yang sesuai (Voight, 1995).

  Tahap pertama dalam perkolasi adalah persiapan yang dilakukan dengan pembuatan serbuk (powdering) kemudian dilakukan pembasahan (moistening).

  Setelah pembasahan, serbuk simplisia diisikan ke dalam alat perkolator. Kemudian didiamkan untuk dilakukan maserasi, kemudian dilakukan perkolasi yang sebenarnya hingga diperoleh hasil (perkolat). Perkolasi diteruskan sampai menghasilkan volume yang diinginkan, atau sampai zat yang ingin ditarik habis dari bahan obat, dibuktikan dengan pengujian yang tepat bahwa perkolat tidak mengandung zat aktif lagi (Ansel, 1989).

2.3.2 Cara panas

  a. Sokletasi Sokletasi adalah ekstraksi kontinyu menggunakan alat yang disebut soklet

  (Ditjen POM, 2000). Bahan yang akan diekstraksi diletakkan dalam sebuah kantung ekstraksi (kertas, karton, dan sebagainya) di bagian dalam alat ekstraksi yang terbuat dari gelas yang bekerja kontinyu. Wadah gelas tersebut dipasang di antara labu penyulingan dengan kondensor dan dihubungkan dengan labu melalui pipa. Labu tersebut berisi bahan pelarut yang menguap dan mencapai kondensor, terkondensasi di dalamnya, dan menetes ke atas bahan yang diekstraksi dan menarik keluar bahan yang diekstraksi. Larutan berkumpul di dalam wadah gelas dan mengisi tabung sifon. Setelah mencapai tinggi maksimal, secara otomatis dipindahkan ke dalam labu. Dengan demikian zat yang terekstraksi terakumulasi melalui penguapan bahan pelarut murni berikutnya (Voight, 1995).

  b. Refluks Refluks adalah ekstraksi dengan pelarut pada temperatur titik didihnya, selama waktu tertentu dan jumlah pelarut terbatas yang relatif konstan dengan adanya pendingin balik/kondensor. Metode ini dapat digunakan untuk mengekstraksi sampel-sampel yang mempunyai tekstur kasar dan tahan pemanasan secara langsung (Ditjen POM, 2000).

  c. Digesti Digesti merupakan proses ekstraksi simplisia dengan cara merendam serbuk simplisia dengan pelarut pada suhu 40 - 50°C sambil dilakukan dalam selang waktu tertentu. Selanjutnya cairan disaring bila perlu diuapkan untuk memperoleh ekstrak kental (Voight, 1995).

  d. Infundasi Infundasi adalah ekstraksi dengan pelarut air pada temperatur penangas air, bejana infus tercelup dalam penangas air mendidih, temperatur terukur (96 -

  o

  98 C) selama waktu tertentu (15 - 20 menit) (Voight, 1995).

  e. Dekoktasi Dekoktasi adalah infundasi pada waktu yang lebih lama (30 menit) dan temperatur sampai titik didih air (Ditjen POM, 2000).

2.4 Kolesterol

2.4.1 Definisi Kolesterol

  Kolesterol berasal dari bahasa Yunani: chole = empedu dan stereos = padat adalah steroid alkohol yang menyerupai lemak, berwarna putih mutiara.

  Rumus molekul C H OH, mengkristal dalam bentuk daun (leaflet) atau

  27

  45 lempengan (United States Pharmacopeial Convention, 1985).

  Kolesterol mempunyai struktur yang lembut, seperti lilin, terdiri dari lemak tapi berinti steroid yang dapat dihasilkan oleh tubuh atau berasal dari makanan yang berasal dari hewan, misalnya kuning telur, daging, hati, dan otak. Kolesterol terdapat di jaringan dan plasma sebagai kolesterol bebas atau berikatan dengan asam lemak rantai panjang sebagai kolesterol ester. Kolesterol adalah lipid amfipatik yang merupakan komponen struktural esensial pada membran sel dan lapisan luar lipoprotein plasma. Kolesterol merupakan prekursor semua steroid lain di dalam tubuh manusia, termasuk kortikosteroid, hormon seks, asam empedu, dan vitamin D (Murray, dkk., 2006) Struktur kimia kolesterol dapat dilihat pada Gambar 2.1:

Gambar 2.1 Struktur Kimia Kolesterol (Guyton, 2007)

2.4.2 Biosintesis Kolesterol

  Selain kolesterol yang diabsorbsi setiap hari dari saluran pencernaan, yang disebut kolesterol eksogen, kolesterol juga disintesis di dalam tubuh yang disebut kolesterol endogen. Sekitar 1 gram kolesterol disintesis per hari oleh orang dewasa. Senyawa ini disintesis di banyak jaringan dari asetil-KoA dan organ yang berkontribusi paling besar dalam sintesis kolesterol adalah hati (50%), usus halus (15%), kulit, korteks adrenal, kelenjar kelamin, dan lain-lain. Enzim yang berpengaruh pada sintesis kolesterol ditemukan dalam sitosol dan fraksi mikrosomal di dalam sel. Hampir semua jaringan yang mengandung sel berinti mampu membentuk kolesterol (Satyanarayana, 2005).

  Biosisntesis kolesterol berlangsung dalam tiga tahap yaitu:

  a. Asetil Ko A berkondensasi membentuk mevalonat

  b. Mevalonat diubah menjadi unit isopren, isopren berkondensasi membentuk skualen c. Skualen mengalami siklisasi manjadi lanosterol, lanosterol mengalami serangkaian reaksi membentuk kolesterol (Dawn, dkk., 2000).

  Struktur dasar kolesterol adalah inti sterol. Inti sterol tersebut dibentuk dari molekul asetil-Ko A, karena inti sterolnya disintesis dari gugus molekul asam lemak, kolesterol memilki sifat fisik dan kimia yang mirip dengan zat lipid lainnya. Selanjutnya inti sterol dapat dimodifikasi dengan berbagai rantai samping untuk membentuk kolesterol dan asam kolat/asam empedu. Asam kolat merupakan dasar dari asam empedu yang dibentuk di hati. Selain itu juga dibentuk hormon steroid penting yang disekresikan oleh korteks adrenal, ovarium, dan testis (Guyton dan Hall, 2007).

  Bagan biosintesis kolesterol dapat dilihat pada Gambar 2.2.

  

Asetil Ko A

  Asetoasetil Koenzim A Hidroksi metil glutarat-Koenzim A (HMG-Ko A)

  HMG Co A Reduktase Mevalonat

  Mevalonat Piroposfat Isopentenil Piroposfat

  (Unit Isopren) Geranil Piroposfat

  Famesil Piroposfat Skualen

  Siklisasi Lanosterol

  Kolesterol

Gambar 2.2 Biosintesis Kolesterol (Munaf, 2009)

2.4.3 Lipoprotein Pembawa Kolesterol

  Lipid plasma yang utama adalah kolesterol, trigliserida, fofolipid, dan asam lemak bebas yang tidak larut dalam cairan plasma. Agar lipid plasma dapat diangkut dalam sirkulasi, maka susunan molekul lipid tersebut perlu di modifikasi, yaitu dalam bentuk lipoprotein yang bersifat larut dalam air. Zat-zat lipoprotein ini bertugas mengangkut lipid dari tempat sintesisnya menuju tempat penggunaanya (Silalahi, 2000).

  Setiap lipoprotein terdiri atas kolesterol (bebas atau ester), trigliserida, fosfolipid, dan apoliprotein. Apoprotein sangat penting karena menstabilkan struktur lipoprotein. Sejumlah apoprotein berfungsi sebagai ligan dalam interaksi lipoprotein – reseptor atau sebagai kofaktor dalam proses enzimatik yang mengatur proses metabolisme lipoprotein. Lipoprotein berbentuk sferik dan mempunyai inti trigliserida dan kolesterol ester yang sangat tidak larut air, dikelilingi oleh fosfolipid dan sedikit kolesterol bebas, apolipoprotein ditemukan pada permukaan lipoprotein (Adam, dkk., 2004). Struktur lipoprotein dapat dilihat pada Gambar 2.3.

Gambar 2.3 Struktur Lipoprotein (Randox Laboratories, 2007)

  Lipoprotein berbeda dalam ukuran, densitas, komposisi lemak dan komposisi apolipoprotein. Dengan menggunakan ultrasentrifugasi, pada manusia dapat dibedakan lima jenis lipoprotein yaitu kilomikron, very low density

  

lipoprotein (VLDL), intermediate-density lipoprotein (IDL), low density

lipoprotein (LDL), dan high density lipoprotein (HDL) (Suyatna, 2007).

  Beberapa jenis liporotein berdasarkan komposisi lipid yang menyusunnya dapat dilihat pada tabel dibawah ini.

Tabel 2.1 karakteristik lipoprotein plasma

  Golongan Densitas g/ml Kandungan lipid Perbandingan Apoprotein Lokasi lipoprotein utama Tg/Kol utama sintesis Kilomikron <1,006 Trigliserida 10:1 B-48, E, A-1, Usus dan remnant dankolesterol A-IV, C-1, C dari makanan

II, C-III

  VLDL <1,006 Trigliserida 5:1 B-100,E, C-1, Hati endogen C-II, C-III dan hepatik

  IDL 1,006-1,019 Ester kolesterol 1:1 B-100, E, C- Hasil dan trigliserida

  II, CIII katabolisme endogen

  VLDL LDL 1,019-1,063 Ester kolesterol Tidak B-100 Hasil Signifikan katabolisme

  VLDL

HDL 1,063-1,21 Fosfolipid, ester Tidak A-I, A-II, E, Usus, plasma,

kolest erol Signifikan C-I, C-II, C- hati

  III Lp (a) 1,05-1,09 Ester kolesterol Tidak B-100, apo (a) Hati Signifikan

  (Mahlei dan Bersot, 2008) a. Kilomikron/chylomicron

  Kilomikron dibentuk di dinding usus dari trigliserida dan kolesterol yang berasal dari makanan. Lipoprotein dengan berat molekul terbesar ini lebih dari 80% komponennya terdiri dari trigliserida dan kurang dari 5% kolesterol ester. Kilomikron membawa trigliserida dari makanan ke jaringan lemak dan otot rangka, juga membawa kolesterol dari makanan ke hati. Trigliserida dari kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh lipoprotein lipase (LPL), sehingga diameter lipoprotein ini mengecil disebut kilomikron remnan.

  b.

  Lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL, very low density lipoprotein) Lipoprotein ini terdiri dari 60% trigliserida (endogen) dan 10-15% kolesterol. VLDL disekresi oleh hati untuk mengangkut trigliserida ke jaringan perifer. Trigliserida VLDL dihidrolisis oleh lipoprotein lipase menghasilkan asam lemak bebas untuk disimpan dalam jaringan adiposa dan bahan oksidasi di jantung dan otot skelet. Sebagian VLDL remnant/sisa akan diubah menjadi LDL, sehingga dapat terjadi peningkatan kadar LDL serum mengikuti penurunan trigliserida.

  c.

  Lipoprotein densitas sedang (IDL, intermediate density lipoprotein)

  IDL ini kurang mengandung trigliserida (30%), lebih banyak kolesterol (20%) dan relatif lebih banyak mengandung apoprotein B dan E. IDL adalah zat perantara yang terjadi sewaktu VLDL dikatabolisme menjadi LDL, tidak terdapat dalam kadar yang besar kecuali bila terjadi hambatan konversi lebih lanjut.

  d.

  Lipoprotein densitas rendah (LDL, low density lipoprotein) LDL merupakan lipoprotein pengangkut kolesterol terbesar pada manusia

  (70% total). Partikel LDL mengandung trigliserida sebanyak 10% dan kolesterol 50%. Jalur utama katabolisme LDL berlangsung lewat receptor-mediated di hati dan sel lain. Ester kolesterol dari inti LDL dihidrolisis

  endocytosis menghasilkan kolesterol bebas untuk sintesis sel membran dan hormon steroid.

  Selain lewat proses endositosis, sel juga mendapat kolesterol dari sintesis de novo lewat enzim HMG Co-A reduktase. Produksi enzim ini dan reseptor LDL diatur lewat transkripsi genetik berdasarkan tinggi rendahnya kadar kolesterol dalam sel (Suyatna, 2007).

  e.

  Lipoprotein densitas tinggi (HDL, high density lipoprotein) HDL merupakan molekul lipoprotein paling kecil dengan diameter 5-12 nm. HDL dibagi menjadi HDL (densitas 1,063 - 1,125 g/ml) dan HDL (1,125 -

  2

  3 1,21 g/ml). HDL mengandung 50% protein, 30% fosfolipid, dan 20% kolesterol.

  HDL terikat pada Apo AI, AII, C, dan Apo E. HDL berperan sebagai lipoprotein protektif yang menurunkan resiko PJK (Mahley dan Bersot, 2008).

  f.

  Apoliprotein Apoliprotein (apo) adalah komponen protein penting dari pelbagai lipoprotein, di samping fraksi lipida tersebut di atas. Apo ini berfungsi sebagai ligand (label, etiket) bagi pengikatan pada reseptor LDL. Ada lima jenis, yakni apo-A, B, C, D, dan E, dengan subkelasnya. Selain fraksi-fraksi lipida, juga apo-B dan apo-AI (protein dalam masing-masing VLDL/LDL dan HDL) ternyata bersifat aterogen kuat dan merupakan indikator risiko pula pada penyakit jantung pembuluh (Tan dan Rahrdja, 2008).

  Terdapat tiga jalur dalam metabolisme lipoprotein. Ketiga jalur tersebut antara lain sebagai berikut: a. Jalur metabolisme eksogen

  Trigliserida dan kolesterol dari makanan dalam usus dikemas sebagai kilomikron. Kilomikron ini akan diangkut dalam saluran limfa lalu kedalam darah via duktus torasikus. Di dalam jaringan lemak, trigliserida dalam kilomikron mengalami hidrolisis oleh lipoprotein lipase yang terdapat pada permukaan sel endotel. Akan terbentuk asam lemak dan kilomikron remnan. Asam lemak bebas akan menembus endotel dan masuk dalam jaringan lemak atau sel otot untuk dirubah menjadi trigliserida kembali (cadangan) atau dioksidasi (energi) (Suyatna, 2007).

  b. Jalur metabolisme endogen Trigliserida dan kolesterol di hati akan disekresi ke dalam sirkulasi sebagai lipoprotein VLDL. Dalam sirkulasi, VLDL akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase dan akan berubah menjadi intermediate density lipoprotein (IDL) yang juga akan mengalami hidrolisis menjadi LDL. LDL adalah lipoprotein yang paling banyak mengandung kolesterol. Sebagian LDL akan dibawa ke hati, kelenjar adrenal, testis, dan ovarium yang mempunyai reseptor untuk LDL. Sebagian lainnya akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh sel makrofag (Adam, 2009).

  c. Jalur reverse cholesterol transport HDL dilepaskan sebagai partikel kecil miskin kolesterol mengandung apolipoprotein A, C dan E disebut HDL nascent. HDL nascent yang berasal dari usus halus dan hati mengandung apolipoprotein A1. HDL nascent mengambil kolesterol bebas yang tersimpan di makrofag. Setelah mengambil kolesterol bebas, kolesterol tersebut akan diesterifikasi menjadi kolesterol ester oleh enzim

  LCAT. Selanjutnya sebagian kolesterol ester tersebut dibawa oleh HDL yang akan mengambil dua jalur. Jalur pertama akan ke hati sedangkan jalur kedua kolesterol ester dalam HDL akan dipertukarkan dengan trigliserida dari VLDL dan IDL dengan bantuan cholesterol ester transfer protein (CETP) untuk dibawa kembali ke hati (Adam, 2009).

2.4.4 Hiperkolesterolemia

  Dalam keadaan normal hati melepaskan kolesterol ke darah sesuai kebutuhan. Tetapi bila diet mengandung terlampau banyak kolesterol atau lemak hewani jenuh maka kadar kolesterol darah akan meningkat (Tan dan Rahardja, 2007). Hiperkolesterolemia adalah suatu kondisi dimana meningkatnya konsentrasi kolesterol dalam darah yang melebihi nilai normal (Guyton & Hall, 2008).

  Kolesterol telah terbukti mengganggu dan mengubah struktur pembuluh darah yang mengakibatkan gangguan fungsi endotel yang menyebabkan lesi, plak, oklusi, dan emboli. Selain itu juga kolesterol diduga bertanggung jawab atas peningkatan stress oksidatif (Stapleton et al., 2010). Peningkatan kadar kolesterol tersebut dikenal dengan istilah hiperkolesterolemia (hyper = tinggi, cholesterol = kolesterol, dan Yunani: haima = darah) diartikan sebagai kelebihan kolesterol di dalam darah (United States Pharmacopeial Convention, 1985). Hiperkolesterolemia dicirikan dengan peningkatan kadar low density lipoprotein dan kolesterol total. Gangguan metabolisme ini penyebabnya 5% adalah kasus familial/keturunan dan 95% tidak diketahui penyebabnya (Adam, 2004) Hiperkolestrolemia dapat diklasifikasikan menjadi : a.Hiperkolesterolemia Primer

  Hiperkolsterolemia primer adalah gangguan lipid yang terbagi menjadi 2 bagian, yakni hiperkolesterol poligenik dan hiperkolesterol familial.

  Hiperkolesterol poligelik disebabkan oleh berkurangnya daya metabolisme kolesterol, dan meningkatnya penyerapan lemak. Keadaan ini merupakan penyebab hiperkolesterolemia tersering (>90%). Merupakan interaksi antara kelainan gen yang multipel, nutrisi, dan faktor lingkungan lainnya serta lebih mempunyai lebih dari satu dasar metabolik. Hiperkolesterolemia biasanya ringan atau sedang dan tidak ada xantoma (Suharti, 2006).

  Hiperkolesterolemia familial adalah meningkatnya kadar kolesterol yang sangat dominan (banyak) akibat ketidakmampuan reseptor LDL.

  Hiperkolesterolemia ini terjadi akibat kelainan genetis atau mutasi gen pada tempat kerja reseptor LDL, sehingga menyebabkan pembentukan jumlah LDL yang tinggi atau berkurangnya kemampuan reseptor LDL. Penderita biasanya akan mengalami gangguan penyakit jantung koroner (PJK) dengan kadar kolesterol mencapai 1.000 mg/dl (Suharti, 2006). b. Hiperkolesterolemia Sekunder Hiperkolesterolemia Sekunder terjadi akibat penderita mengidap suatu penyakit tertentu, seperti diabetes melitus, obesitas, sindroma nefrotik, stress, atau kurang gerak (olahraga) (Suharti, 2006).

  Penggambaran pembagian hiperlipoproteinemia dan kemungkinan pemilihan obat dapat dilihat pada Tabel 2.2 di bawah ini:

  Penyakit, Profil Lipid, dan Obatnya Tabel 2.2 jenis penyakit peningkatan kadar lipid pilihan obat lain-lain lipoprotein plasma pertama

  (mg/dl) Monogenik defisiensi lipoprotein kilomikron, T: > 750 asam fibrat atau kofaktor

  

VLDL K: 500 nikotunat

disbetalipoproteinemia

  VLDL T: 250-500 fibrat asam nikotinat tipe III familial , K: 250-500 (gemfibrozil) remnant kilomikron hiperkolesterolemia LDL T: 100 statin dan asam nikotinat, familial (heterozigot) K: 275-500 resin resin, probukol hipertrigliseridemia

  VLDL T: 250-750 asam fibrat familial kilomikron K: 200 nikotinat, gemfibrozil hiperlipidemia

  VLDL dan T: 250-750 asam fibrat, resin, multipel LDL K: 250-500 nikotinat, ezetimibe gemfibrozil multifaktorial

hiperkolesterolemia LDL T: 100 resin, statin probukol, beta

poligenik K: 250-350 sitosterol, neomisin hipertrigliseridemia

  VLDL T: > 750 gemfibrozil asam nikotinat, K: 200 fibrat (Suyatna, 2007)

  Hiperkolesterolemia merupakan penyebab utama meningkatnya risiko aterosklerosis (Mahley dan Bersot, 2008). Aterosklerosis adalah suatu penyakit yang terjadi pada arteri yang berukuran besar dan sedang akibat terbentuknya lesi lemak yang disebut plak$ ateromatosa pada permukaan dalam dinding arteri. Sebaliknya ateriosklerosis adalah istilah umum yang merujuk pada kekakuan dan penebalan pembuluh darah berukuran apa saja baik kecil, sedang, maupun besar (Guyton dan Hall, 2007).

  Hiperkolesterolemia merupakan faktor resiko aterosklerosis dan akhirnya penyakit jantung dan pembuluh darah. Faktor resiko lainnya diabetes, merokok, hipertensi. Faktor resiko hiperkolesterolemia :

  a. Stress juga memegang peranan nyata terutama pada orang dengan struktur kepribadian tipe A. Menurut penelitian Friedman & Rosenman, orang tipe A sangat bersemangat berlebihan, tidak sabaran, bekerja keras dan cepat. Mereka lebih besar resikonya mengidap penyakit jantung dan pembuluh dari pada orang tipe B yang lebih santai dan tidak tergesa-gesa.

  b. LDL tinggi (> 175 mg/dl) adalah faktor resiko terpenting, terlebih pula bila TG meningkat (> 310 mg/dl). LDL dapat diturunkan dengan penurunan berat badan dan diet mengurangi lemak jenuh dan kolesterol serta peningkatan asupan lemak tak jenuih, serat dan protein nabati.

  c. HDL rendah (< 35 mg/dl) dapat disebabkan oleh merokok, obesitas dan kurang gerak badan, juga akibat obat- obat seperti diuretika dan β-blockers, hormon kelamin dan hormon adrenalin dan kortisol (Tan, 2007).

  Komplikasi terpenting dari arteriosklerosis adalah penyakit jantung koroner, gangguan darah serebral, dan gangguan pembuluh darah perifer. Dapat juga muncul gangguan serius yang tergantung dari lokasi penyumbatannya misalnya: angina, infark jantung, dan stroke. Komplikasi aterosklerosis ternyata disebabkan oleh peradangan dinding pembuluh. Penyakit jantung koroner merupakan penyebab kematian utama di negara maju dan semakin sering ditemukan di negara Indonesia. Dengan demikian dapat dipahami bahwa penyakit jantung koroner merupakan penyakit multifaktorial dan pemberian pengobatan harus dilakukan bersamaan dengan tindakan untuk mengatasi faktor risiko lainnya (Suyatna, 2007).

  Nilai batas kolesterol dan trigliserida untuk orang dewasa, dapat dilihat pada Tabel 2.3 di bawah ini:

Tabel 2.3 Nilai Kolesterol dan Trigliserida Untuk Dewasa Menurut National

  Cholesterol Program (2001) kadar plasma kadar yang ingin kadar batas hingga kadar dicapai tinggi tinggi (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) kolesterol total < 200 200-239 > 240

  LDL < 130 130-159 > 160 HDL Pria > 40 > 60 Wanita > 50 Trigliserida < 150 150-199 > 200

  (Suyatna,2007)

2.4.5 Pengobatan Hiperkolesterolemia

  Prinsip utama pengobatan hiperkolesterolemia ialah mengatur diet yang mempertahankan berat badan normal dan mengurangi kadar lipid plasma (Suyatna, 2007). Langkah pengaturan diet selalu dilakukan agar dapat menghindari perlunya penggunaan obat (Katzung, 2002). Pencegahan untuk penyakit hiperkolesterolemia sebagai berikut : a. Berhenti merokok.

  b. Tidak meminum alkohol.

  c. Mengatur pola makan seimbang dan rendah lemak.

  d. konsumsi makanan berserat, seperti sayur-sayuran dan buah - buahan.

  e. Lakukan olahraga yang memadai sesuai dengan umur. Usahakan untuk berolahraga setiap hari minimal 30 menit.

  f. Menjaga berat badan ideal yang sesuai dengan tinggi badan.

  g. Hindari stres (Wiryowidagdo, 2008).

  Pada banyak kasus, diet saja tidak akan menurunkan kadar lipid darah. Karena 75 - 85% kolesterol serum berasal dari endogenous, perubahan diet saja akan menurunkan kolesterol total sebanyak 10 - 30%. Jika hiperlipidemia tidak dapat dikendalikan dengan diet (menghindari lemak jenuh dari sumber hewani) dan olahraga, biasanya diberikan obat-obat antihiperkolesterolemia (Mahley dan Bersot, 2008).

  Hiperkolesterolemia diketahui sebagai faktor risiko penyakit kardiovaskular, karenanya telah mendorong perkembangan obat-obat penurun kadar kolesterol. Pengobatan hiperkolesterolemia terutama ditujukan bagi pasien dengan riwayat aterosklerosis prematur dalam keluarga dan dengan adanya faktor risiko lain seperti diabetes melitus, hipertensi, dan merokok. Pengobatan hiperkolesterolemia meliputi penyelusuran jenis kelainan lipid pasien lalu pemberian obat sesuai dengan keadaan fatofisiologi penyakit (Suyatna, 2009).

  Obat-obat yang dapat menurunkan lipoprotein plasma: a. Derivat asam fibrat (fibric acid) Derivat asam fibrat yang masih digunakan saat ini adalah gemfibrozil, fenofibrat, bezafibrat, dan klofibrat yang telah digunakan di Amerika Serikat sejak tahun 1967. Sebagai hipolipidemik obat-obat ini diduga bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), yang mengatur transkripsi gen. Akibat interaksi obat ini dengan PPAR isotipe α (PPAR α), maka terjadilah peningkatan oksidasi asam lemak, sintesis lipoprotein lipase (LPL) dan penurunan ekspresi Apo C-III. Peningkatan kadar LPL meningkatkan juga klirens lipoprotein kaya trigliserida. Penurunan produksi Apo C-III hati akan menurunkan VLDL. HDL meningkat secara moderat karena peningkatan ekspresi Apo A-I dan Apo A-II. Pada Helsinki Heart Study, ditemukan gemfibrozil menurunkan kolesterol total 10%, LDL 11%, dan trigliserida 35% dan meningkatkan HDL 11%. Kejadian kardiovaskular fatal dan non fatal menurun sebesar 34% (Suyatna, 2009).

  b. Damar pengikat asam empedu (bile acid squestrans) Secara kimiawi damar penukar ion ini adalah polistiren dengan gugusan

  NH kwaterner, yang tidak diresorpsi oleh usus. Berkhasiat menurunkan LDL dan

  4

  kolesterol total, berikatan dengan asam empedu dalam usus halus menjadi kompleks yang dikeluarkan melalui tinja. Tanpa asam empedu, kolesterol tidak diserap lagi. Kadar asam empedu dalam darah menurun dan hati distimulasi untuk meningkatkan sintesis asam ini dari kolesterol. Efeknya adalah turunnya kadar LDL rata-rata sebanyak 25% (Tan dan Rahardja, 2007).

  Salah satu contoh obat dari golongan ini yang pertama adalah kolesteramin (Questran), diperkenalkan tahun 1959. Obat ini adalah suatu resin yang berikatan dengan dengan asam empedu di dalam usus halus dan efektif untuk melawan hiperlipidemia tipe II. Sementara kolestipol (Colestid) adalah suatu resin antilipemik baru yang serupa dengan kolesteramin. Kedua obat ini efektif dalam menurunkan kadar kolesterol (Mahley dan Bersot, 2008).

  c. Penghambat HMG CoA reduktase Disebut juga golongan statin, yang saat ini merupakan obat hipolipidemik yang paling efektif. Obat ini efektif untuk menurunkan kolesterol, sedangkan pada dosis tinggi statin juga dapat menurunkan trigliserida yang disebabkan oleh peningkatan VLDL (Suyatna, 2009). Efek dari statin adalah peningkatan kuosien HDL : kolesterol total, dan LDL diturunkan 30 - 50%. Khasiat atorvastatin dan rosuvastatin yang mempunyai masa paruh yang panjang (14 - 19 jam) lebih kuat daripada simvastatin, pravastatin, dan fluvastatin yang masa paruhnya pendek (2 - 3 jam). Disamping blokade sintesis kolesterol, statin juga meningkatkan jumlah reseptor LDL (Tan dan Rahardja, 2007).

  Mekanisme kerja statin berdasarkan penghambatan enzim HMG CoA reduktase yang berperan penting di dalam hati untuk mengubah HMG CoA (hidroxymetilglutaril coenzim A) menjadi asam mevalonat yang merupakan prekursor kolesterol sehingga sintesisnya diturunkan. Akibat penurunan sintesis kolesterol ini, maka sterol regulatory element binding protein (SREBP) yang terdapat pada membran dipecah oleh protease, lalu diangkut ke nukleus. Faktor- faktor transkripsi kemudian akan berikatan dengan gen reseptor LDL, sehingga terjadi sintesis reseptor LDL. Peningkatan jumlah reseptor LDL pada membran sel hepatosit akan menurunkan kadar kolesterol darah lebih besar lagi. Selain LDL, VLDL dan IDL juga menurun, sedangkan HDL meningkat (Suyatna, 2007).

  d. Derivat asam nikotinat (nicotinic acid) Asam nikotinat menghambat hidrolisis trigliserida oleh hormone-sensitive

  

lipase , sehingga mengurangi transport asam lemak bebas ke hati dan mengurangi

  sintesis trigiserida, ini akan menyebabkan berkurangnya produksi VLDL sehingga kadar LDL menurun. Asam nikotinat merupakan hipolipidemik yang paling efektif meningkatkan HDL (30 - 40%). Dapat menurunkan trigliserida sebaik fibrat (35 - 45%) dan menurunkan LDL (20 - 30%) (Suyatna, 2007).

  e. Obat-obat lainnya Obat-obat antihiperkolesterolemia lainnya adalah: ezetimibe, neomisin sulfat, dekstrotirosin, bawang putih, minyak ikan, bekatul, beta sitosterol, dan inhibitor ACAT. Penghambat absorbsi kolesterol intestinal (ezetimibe), mekanisme kerja menghambat absorbsi kolesterol dalam usus. Obat ini efektif menurunkan LDL dan kolesterol total, walaupun asupan makanan tidak mengandung kolesterol karena menghambat reabsorbsi kolesterol yang diekskresikan dari empedu. Neomisin sulfat yang diberikan per oral dapat menurunkan kadar kolesterol dengan cara mirip resin yaitu membentuk kompleks yang tidak larut dalam asam empedu. Dekstrotirosin menurunkan kadar lipid darah diduga karena efek tiromimetik (kemampuan menurunkan kadar lipid yang lebih besar daripada peningkatan kecepatan metabolismenya) (Suyatna, 2007).