Gagal Jantung pada Anak dengan Penyakit

Gagal Jantung pada Anak dengan Penyakit Jantung Bawaan
Abstrak: Gagal jantung (HF) adalah sindrom klinis kompleks yang dihasilkan dari
penyebab primer dan sekunder yang beragam dan memberikan jalur perkembangan penyakit,
berhubungan dengan angka kematian, morbiditas, dan biaya yang cukup besar. HF pada anakanak paling sering muncul bersamaan dengan penyakit jantung bawaan, dengan risiko yang
berbeda tergantung pada jenis tertentu dari malformasi. Penanganan saat ini dan terapi untuk HF
pada anak-anak diekstrapolasi dari pendekatan pengobatan pada orang dewasa. Ulasan ini
membahas penyebab, epidemiologi, dan manifestasi dari HF pada anak-anak dengan penyakit
jantung bawaan dan menyajikan karakteristik klinis, genetik, dan molekul yang sama atau
berbeda dari HF pada dewasa. Tujuan dari kajian ini adalah untuk menyediakan kerangka kerja
untuk memahami peningkatan pesat informasi genetik dan molekuler dalam konteks menantang
fenotip yang rinci. Kami meninjau studi penelitian klinis dan translasi dari HF pada penyakit
jantung bawaan termasuk di genom, transcriptome, dan tingkat epigenetik. Isu-isu yang belum
terselesaikan dan arah untuk studi masa depan disajikan.
Perkumpulan Internasional untuk Transplantasi Jantung dan Paru mendefinisikan gagal
jantung pediatrik (HF) sebagai sindrom klinis dan patofisiologis yang dihasilkan dari disfungsi
ventrikel, volume, atau tekanan yang berlebihan, sendiri atau dalam kombinasi. Pada anak-anak,
itu mengarah ke tanda-tanda dan gejala, seperti pertumbuhan yang buruk, kesulitan makan,
gangguan pernapasan, intoleransi latihan, dan kelelahan dan berhubungan dengan peredaran
darah, neurohormonal, dan abnormalitas molekular. Penyakit jantung bawaan (PJB) sering
dikaitkan dengan disfungsi ventrikel, volume, atau tekanan yang berlebihan. HF pada pasien
anak dengan PJB memiliki berbagai penyebab, beberapa di antaranya tumpang tindih dengan

penyebab kardiomiopati, sehingga kedua mekanisme yang berbeda dan berbagi menyebabkan
disfungsi ventrikel dan manifestasi klinis HF (Gambar 1). Dalam ulasan ini, kita fokus pada
dasar, translasi, dan penelitian klinis yang berlaku untuk HF pada pasien anak dengan PJB.
Diagnosis dan Epidemiologi
Mendefinisikan HF pada Anak Dengan PJB Memberikan Tantangan yang Signifikan
HF didefinisikan oleh American Heart Association dan American College of Cardiology
sebagai sindrom klinis yang kompleks yang merupakan hasil dari setiap gangguan jantung
struktural atau fungsional yang mengganggu kemampuan ventrikel untuk mengisi atau
mengeluarkan darah. Kriteria untuk diagnosis HF sebagian besar klinis, dan beberapa standar
sistem klasifikasi diagnostik telah dibuat. HF anak mencakup lebih luas dari temuan terkait dari
HF dewasa sebagian karena dari usia yang bervariasi. Sebagai entitas klinis, HF dibagi lagi
berdasarkan onset, akut, dan tingkat keparahan. Klasifikasi Gagal Jantung oleh NYHA tidak
berlaku baik untuk anak-anak dan pada tingkat praktis diduga kekurangan sensitivitas yang
diperlukan untuk menilai dan mengetahui perkembangan keparahan HF pada anak-anak. Untuk
alasan ini, Klasifikasi Gagal Jantung Ross dikembangkan untuk penilaian bayi dengan HF, dan
Ross Klasifikasi dimodifikasi dikembangkan untuk diterapkan ke rentang usia tambahan anak-

anak. New York University Pediatric Heart Failure Index menyediakan skor tertimbang (Tabel
1). Dalam prakteknya, sistem klasifikasi ini tidak banyak digunakan. Sebagaimana dibahas
dalam bagian berikutnya, ini menciptakan tantangan-tantangan khusus untuk penelitian.

Presentasi klinis PJB digambarkan terutama dalam hal fisiologis, misalnya, obstruksi
saluran keluar (tekanan yang berlebihan) atau over-sirkulasi pulmonal (overload volume).
Pengobatan PJB biasanya dengan koreksi bedah (anatomi), dan karena HF tidak memiliki
kekhususan dalam konteks ini, Istilah disfungsi ventrikel sering digunakan. Namun, disfungsi
ventrikel dapat berhubungan dengan kontraktilitas yang buruk (disfungsi sistolik) atau relaksasi
yang buruk (disfungsi diastolik), dengan atau tanpa kehadiran klinis HF, sehingga menciptakan
tantangan semantik yang mencakup upaya klinis dan penelitian di bidang kardiologi pediatrik
dan bedah kardiotoraks. variasi praktek pada tiap-tiap center signifikan mengacaukan masalah
ini. Bahkan kelompok multicenter besar, termasuk Pediatric Heart Network (PHN), Society of
Thoracic Surgeons, Pediatric Registry Cardiomyopathy, Pediatric Cardiac Genomics
Consortium, dan National Pediatric Cardiology Quality Improvement Collaborative,
menggunakan pendekatan yang berbeda untuk mengidentifikasi HF dan mengklasifikasikan
tingkat keparahan, menciptakan inkonsistensi yang tidak diinginkan dalam literatur, akhirnya
menghasilkan penelitian yang sulit untuk digunakan. Sebagai contoh, PHN, jaringan klinis utama
bidang ini, telah digunakan pendekatan yang berbeda untuk mengklasifikasikan disfungsi
jantung atau gagal jantung dalam studi yang berbeda, seperti membandingkan fungsi antara
kelompok tanpa membedakan disfungsi, menggunakan kriteria Ross, atau berfokus pada bukti
pencitraan dari disfungsi tanpa mengomentari HF. Meskipun ada alasan yang sah untuk
perbedaan-perbedaan tertentu dalam desain penelitian, kurangnya pendekatan terpadu untuk
disfungsi ventrikel dan HF mengacaukan analisis terpadu dari literatur kolektif. Populasi kecil

ukuran yang tersedia untuk setiap jenis tertentu dari PJB lebih lanjut menghambat kemampuan
untuk melakukan pengamatan digeneralisasikan. Bersama-sama, pengamatan ini
menggambarkan bahwa tantangan utama di lapangan yang mengatasi variasi latihan dan
standardisasi fenotip. Namun demikian, adalah penting untuk mengenali bahwa itu layak untuk
bekerja menuju solusi menggunakan beberapa jaringan yang ada dan konsorsium untuk
mengoptimalkan penggunaan data yang sudah dikumpulkan dalam kohort besar.
Epidemiologi HF Pediatric Kurang Dipahami
Faktor-faktor yang telah memberikan kontribusi untuk kesulitan dalam menyusun
insiden dan prevalensi perkiraan akurat untuk HF anak termasuk kurangnya fenotip standar
untuk PJBongenital dan HF dan keragaman penyebab HF pada anak dengan penyakit jantung
kongenital. HF telah menjadi masalah kesehatan masyarakat yang utama selama beberapa
dekade. Di Amerika Serikat,> 550.000 kasus baru didiagnosa setiap tahun, dan prevalensi
keseluruhan adalah> 6 juta orang. Pediatric HF berkontribusi besar terhadap dampak ekonomi
dari penyakit ini sebagai hasil dari seringnya kebutuhan untuk prosedur berbasis intervensi dan
tingginya morbiditas dan mortalitas. Anak-anak yang dirawat di rumah sakit ini dipersulit oleh
HF memiliki lebih dari 20 kali lipat peningkatan risiko kematian. Diperkirakan 11.000-14.000
anak akan dirawat di rumah sakit dengan HF setiap tahun di U.S. Angka ini meliputi anak-anak
dengan kardiomiopati, dengan kejadian tahunan diperkirakan 1,13 kasus per 100.000 anak-anak,
dan anak-anak dengan PJB, dengan kejadian tradisional dikutip dari 8 per 1000 kelahiran hidup

dan kebutuhan untuk intervensi jantung di 3 dari setiap 1000 kelahiran.Ada studi epidemiologi
yang komprehensif mengatasi HF pada populasi anak di Amerika Serikat, tapi 2 studi tunggalsitus di Eropa menunjukkan bahwa lebih dari setengah dari kasus HF pediatrik berada pada anakanak dengan PJB. Dalam studi ini, ada perbedaan dalam tingkat HF pada populasi PJB mereka,
dengan satu penelitian mengidentifikasi HF sebanyak 10,4% dari semua pasien dengan penyakit
jantung bawaan dan diperoleh dan penelitian lainnya sebanyak 34%, menunjukkan perbedaan
dalam desain studi atau definisi HF.Dalam populasi PJB, tingkat HF adalah 6,2% dan 39%,
masing-masing.
PJB Adalah Penyebab Paling Sering dari HF pada Anak
HF memiliki banyak penyebab yang merupakan konsekuensi dari gangguan jantung dan
nonjantung, baik bawaan atau didapat. Pada populasi anak, demam rematik merupakan penyebab
paling umum dari HF pada anak-anak di Amerika Serikat pada 1950-an dan terus menjadi
penyebab umum HF anak di negara berkembang (Tabel 2). Secara tradisional, HF telah identik
dengan kardiomiopati dalam literatur penyakit jantung pediatrik, tapi seiring waktu, menjadi
jelas bahwa kardiomiopati hanyalah salah satu penyebab HF. Meskipun proporsi pasien PJB
dengan HF lebih rendah dari proporsi dengan gangguan irama atau kardiomiopati, PJB
merupakan penyakit jauh lebih umum sehingga berpengaruh lebih banyak kasus untuk jumlah
HF secara keseluruhan. Hampir 60% kasus HF pada pasien anak terjadi dalam tahun pertama
kehidupan, namun dalam studi ini, kematian secara keseluruhan lebih rendah pada populasi PJB
dibandingkan pada pasien dengan HF yang disebabkan hal lain. Kenyataan bahwa risiko HF
bervariasi tergantung pada penyebab yang mendasarinya menimbulkan pertanyaan mendasar
apakah HF adalah proses penyakit yang sama di seluruh spektrum rentang usia dan pencetus

penyebab. Selain itu, ini menunjukkan bahwa mungkin ada potensi untuk stratifikasi risiko dan
kustomisasi terapi.
HF adalah morbiditas yang sering diidentifikasi pada populasi CHD dewasa, rentang usia
rumit oleh faktor tambahan dan tidak tercakup dalam banyak penelitian pediatrik. HF diketahui
terjadi di ≈25% pasien PJB dewasa pada usia 30, dan insiden meningkat dengan usia. Pelacakan
sejarah alam jenis PJB tertentu atau penyebab genetik tertentu, dan membandingkan persamaan
dan perbedaan dari HF pada anak-anak dan orang dewasa, berjanji untuk memberikan wawasan
risiko HF pada saat diagnosis di masa kecil. Secara bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa
HF merupakan penyebab penting morbiditas dan mortalitas pada PJB anak dan dewasa, dan HF
pada populasi ini adalah heterogen berkaitan dengan penyebab yang mendasari dan outcome.
Isu-isu yang muncul dalam pengelolaan populasi PJB dewasa telah di bahas akhir-akhir ini.
Disini kita focus pada HF dan PJB pada anak.
Penyebab Overlapping
Mutasi yang Menyebabkan Cardiomyopathy Dapat Juga Menyebabkan PJB
Data terbaru menunjukkan bahwa mutasi pada gen sarcomeric berhubungan dengan PJB
di samping cardiomyopathy. Mutasi pada domain protein spesifik gen MYH7 menyebabkan
anomali Ebstein selain menyebabkan cardiomyopathy. Menariknya, dalam deskripsi asli, 6% dari
kohort pasien dengan Ebstein anomali, cacat pembentukan dan posisi katup trikuspid, memiliki
mutasi MYH7, di antaranya 75% memiliki left ventrikel noncompaction cardiomyopathy

(LVNC). Dalam keluarga mereka, keluarga MYH7 mutasi juga diidentifikasi pada individu
dengan jenis lain dari PJB dan pada individu dengan LVNC terisolasi tetapi tidak ditemukan
pada anggota keluarga yang tidak terpengaruh. Kasus-kasus ini menggambarkan bahwa fenotipe
PJB dan kardiomiopati terjadi dengan variabel ekspresivitas pada anggota keluarga membawa
penyakit yang sama yang menyebabkan mutasi, menunjukkan bahwa faktor-faktor lain, termasuk
pengubah genetik, dapat mempengaruhi ekspresi fenotipik. LVNC yang diketahui terkait dengan
jenis tertentu dari PJB pada beberapa kasus. LVNC ditandai dengan trabekulasi ventrikel
abnormal dan berlebihan dan miokardium berdinding tipis. Sedangkan mutasi pada gen
sarcomeric telah dikaitkan dengan fenotipe LVNC, mutasi pada jalur sinyal perkembangan lama
diketahui terkait dengan PJB seperti jalur Notch dan pensinyalan nonkanonik Wnt juga
menyebabkan LVNC pada model hewan dan manusia. Mengingat perkembangan pentingnya
jalur sinyal ini untuk cardiogenesis, penelitian masa depan menyelidiki bersama perkembangan
mekanisme yang mengarah ke kedua PJB dan kardiomiopati dari gangguan di jalur ini
kemungkinan akan informatif.
Selain gen MYH7, mutasi pada gen sarcomeric lainnya dapat menyebabkan kedua PJB
dan kardiomiopati. Mutasi di MHY6, encoding α-myosin rantai berat, menyebabkan
hypertrophic cardiomyopathy (HCM), dilatasi kardiomiopati (DCM), familial defek septum
atrium, dan sick sinus syndrome. Demikian pula, mutasi pada ACTC1, encoding aktin α-cardiac,
komponen filamen tipis sarkomer, bisa menyebabkan kardiomiopati dengan atau tanpa mutasi
defek septal. Mutasi di MYBPC3 dan TNNI3 juga telah dijelaskan dengan baik pada PJB dan

cardiomyopathy. Anehnya, analisis gen mutasi sarcomeric belum diterapkan pada populasi PJB
secara komprehensif untuk menentukan apakah varian langka atau polimorfisme umum di gen
ini mungkin terkait dengan fungsi ventrikel. Apakah pasien yang telah PJB dengan disfungsi
miokard yang tidak sesuai dengan cacat jantung mereka mungkin memiliki penyakit otot jantung
primer yang tidak diketahui. Studi untuk menganalisis riwayat alami dari pasien dengan mutasi
pada gen sarcomeric dan PJB yang diperlukan untuk menilai penetrasi dari disfungsi ventrikel
kiri (LV) atau kardiomiopati pada pasien ini.
Sindrom Genetik Yang Terkait Dengan Penyakit Jantung Kongenital Juga Penyebab
Cardiomyopathy
Perkembangan jantung adalah di bawah kontrol genetik, dan PJB terutama penyakit
genetik, meskipun teratogen dapat secara independen menyebabkan malformasi, dan faktor ibu
dapat berkontribusi untuk manifestasi penyakit. Penyebab genetik dari PJB termasuk kelainan
kromosom, kelainan genom, penyebab gen tunggal, dan penyebab multifaktor. Secara
keseluruhan, kemungkinan mengidentifikasi penyebab genetik dari PJB lebih sedikit dibanding
pada kardiomiopati (Tabel 3). Pada bagian, ini berasal dari fakta bahwa kardiomiopati paling
sering menggambarkan pewarisan Mendel dalam pola autosomal dominan. PJB, sebaliknya,
yang paling sering multifaktorial dengan interaksi yang rumit dari beberapa gen dan lingkungan
berkontribusi kerentanan untuk pengembangan defek struktural. Pengecualian untuk ini adalah
sindrom PJB, di mana tingkat diagnostik yang lebih tinggi. sindrom genetik sering dikaitkan
dengan kelas khusus malformasi kardiovaskular, tetapi fenotipe heterogenitas umum. Selain

variabilitas ini, kasus-kasus ini menggambarkan nonpenetrance sesekali cacat jantung yang tidak
dipahami dengan baik. Secara keseluruhan, sindrom genetik telah sangat informatif untuk

mengidentifikasi gen yang menyebabkan PJB. Paradigma yang memahami dasar genetik dari
PJB sindrom dapat mengidentifikasi gen penting yang menyebabkan atau memodifikasi PJB
terisolasi secara konseptual penting.
Beberapa kondisi genetik dengan penetrasi tinggi PJB juga terkait dengan HF dan
kardiomiopati. Misalnya, sindrom Noonan, autosomal kondisi genetik dominan ditandai dengan
perawakan pendek, cacat jantung, dan fitur dismorfik, disebabkan oleh mutasi pada gen dalam
jalur RAS / MAPK . Pasien-pasien ini dapat menunjukkan bukti HCM, CHD (stenosis katup
pulmonal), atau keduanya. Ada risiko seumur hidup untuk pengembangan HCM dengan sindrom
Noonan, memerlukan pengawasan jantung yang sedang berlangsung bahkan pada individu yang
terkena tanpa PJB . RASopathies lainnya termasuk sindrom Cardiofaciocutaneous, sindrom
Costello, dan sindrom Noonan dengan sindrom multipel lentigo (NSML; sebelumnya
LEOPARD). NSML biasanya disebabkan oleh mutasi pada PTPN11, protein tirosin fosfatase 2
yang mengatur kaskade RAS / MAPK. Mutasi pada PTPN11 juga merupakan penyebab paling
umum dari sindrom Noonan, di mana mereka menghasilkan aktivasi konstitutif protein.
Sebaliknya, di NSML, mutasi di PTPN11 membuat protein katalitis terganggu. Lebih besar dari
80% pasien dengan NSML memiliki HCM yang disebabkan oleh hyperactivation dari jalur
AKT / mTOR. Menggunakan model tikus NSML, kemampuan untuk mencegah HCM diselidiki

oleh pengobatan dini dengan rapamycin mTOR inhibitor. Tikus diobati dini tidak berkembang
menjadi HCM, dan mereka dirawat di tahap-tahap selanjutnya menunjukkan pembalikan
penyakit. Baru-baru ini, sidang pertama dari inhibitor mTOR dilaporkan pada bayi dengan
NSML dan HCM progresif cepat dengan tujuan menghentikan perkembangan hipertrofi dan
outflow obstruksi saluran sampai saat transplantasi. Pemahaman tentang dasar genetik dari HF
dalam hal ini menyebabkan percobaan inhibitor jalur khusus untuk pengobatan.
Sindrom Marfan (MFS), gangguan jaringan ikat yang disebabkan oleh mutasi pada
matriks ekstraselular (ECM) protein yang dikode oleh fbn1, adalah sindrom lain yang data baru
melibatkan kecenderungan untuk HF dari individu yang terkena. Mutasi pada fibrillin-1
menyebabkan sebuah peningkatan regulasi mengubah faktor sinyal pertumbuhan-β pada individu
dengan MFS. Jaringan struktural mikrofibril yang mengontrol pelepasan sinyal molekul penting
untuk morfogenesis dan homeostasis jaringan. Laporan kasus mendokumentasikan
perkembangan disfungsi LV atau DCM pada pasien dengan MFS menunjukkan potensi tumpang
tindih dalam jaringan molekul mengendalikan fungsi jantung. Menggunakan model tikus MFS,
ditetapkan bahwa DCM dalam hasil tikus kekurangan fibrillin-1- dari mechanosignaling
abnormal dengan cardiomyocytes. Secara khusus, tikus spontan dikembangkan meningkatkan
sinyal Reseptor angiotensin II tipe I dan hilangnya aktivitas adhesi kinase focal tanpa adanya
penyakit aorta atau katup. Sebuah studi tambahan diidentifikasi 2 fenotipe yang berbeda pada
tikus Marfan, salah satunya adalah pembesaran LV dikaitkan dengan peningkatan ERK1 / 2 dan
p38 MAPK fosforilasi dan ekspresi BNP tinggi. Respon variabel fenotip dicatat dalam

penelitian ini parallel pada sebagian kecil pasien MFS yang berkembang menjadi DCM.
pendekatan digabungkan dengan menggunakan genomik, model tikus, dan penelitian
berorientasi pasien akan diminta untuk membedah interaksi kompleks yang mendasari
variabilitas fenotipik ini.

Pengawasan
Perkembangan HF pada PJB Tergantung pada Usia dan Jenis Lesi
Meskipun penyebab genetik dari PJB atau kardiomiopati dapat mengidentifikasi anakanak berisiko tinggi berkembang menjadi HF, ini terjadi pada sebagian kecil kasus. Faktor klinis
yang berhubungan dengan fenotipe dan presentasi tetap cara yang paling umum untuk
mengevaluasi risiko dan melembagakan surveilans untuk HF. Umur merupakan faktor penting
dalam menilai fitur klinis HF. Pada janin, HF ditandai dengan gerakan menurun janin, efusi
perikardial, dan ascites. Dalam prematur berat badan lahir rendah yang baru lahir, HF ditandai
dengan asidemia, anemia, dan hipoksemia. Pada bayi baru lahir, takipnea, kelelahan dengan
menyusui, dan output urin menurun adalah gejala umum dari HF. Dekompensasi pada usia ini
sering cepat, dengan bayi berubah dari tanpa gejala menuju shock jantung cepat karena cadangan
jantung menurun pada usia ini. Demikian, tanda-tanda yang lebih klasik HF, seperti edema dan
denyut patologis, kurang umum dan sering tidak hadir. Waktu munculnya HF adalah petunjuk
untuk malformasi yang mendasari. Misalnya, HF pada sindrom hipoplasia jantung kiri (HLHS)
berkembang pada hari 3-7 dari kehidupan, sedangkan HF pada koarktasio berat cenderung untuk
mengembangkan pada hari 7 sampai 10. Beberapa jenis PJB tidak bermanifestasi menjadi HF

setelah pembuluh darah paru resistensi menurun, misalnya, defect septum ventrikel besar (VSD)
atau defek septum atrioventrikular (AVSD), dalam hal HF berkembang dalam 1 sampai 3 bulan.
Tapi lesi lainnya, seperti defek septum atrium, tidak menyebabkan gejala sampai 3 sampai 5
tahun kehidupan. Meskipun beberapa dari pengamatan ini hanya mencerminkan anatomi dan
fisiologi yang mendasari, itu semakin diakui bahwa faktor tambahan, termasuk gen dan
lingkungan, memberikan kontribusi pada waktu timbulnya penyakit.
Jenis lesi adalah faktor lain yang berguna untuk stratifikasi risiko untuk HF. HF pada
pasien dengan PJB biasanya dikaitkan dengan tekanan bersamaan atau volume overload. Oleh
karena itu, bayi dengan jenis tertentu dari PJB akan mengalami HF tanpa koreksi bedah,
misalnya, kritikal stenosis aorta (tekanan yang berlebihan) atau Ebstein anomali dengan
regurgitasi trikuspid yang berat (overload volume). Namun, faktor genetik, serta berbagai pemicu
lingkungan, yang terlibat dalam proses kompleks yang mengarah ke HF. Dengan demikian,
mengidentifikasi disfungsi ventrikel baru-onset penting bagi negara berkembang untuk strategi
intervensi awal. Secara umum, anak-anak di luar tahun pertama kehidupan memiliki kesehatan
lebih baik secara keseluruhan dan cadangan jantung lebih besar daripada orang dewasa dan dapat
tetap dalam keadaan kompensasi untuk waktu yang lebih lama, tetapi cenderung untuk transisi
cepat untuk HF akut. Proporsi kasus jenis tertentu PJB yang memiliki disfungsi ventrikel atau
HF pada saat diagnosis bervariasi. Misalnya, insufisiensi paru pada pasien dengan tetralogi of
Fallot yang sudah dipebaiki mungkin tidak menyebabkan disfungsi ventrikel dan HF, dan
kemampuan untuk memprediksi peristiwa ini terbatas. Semakin tinggi tingkat HF di diagnosis,
semakin tinggi risiko HF di kemudian hari. Koordinasi pendekatan lesi-spesifik untuk HF dapat
memberikan algoritma pengawasan ditingkatkan.
Standarisasi dan Detil Fenotip Adalah Penting

Jenis tertentu PJB secara umum menghasilkan HF yang dapat ditangani oleh perbaikan
bedah. esiFungsional ventrikel tunggal (SV) l (berbagai malformasi dikelompokkan untuk
fisiologi bersama mereka, dimana 1 ventrikel yang kurang dikembangkan, dan ventrikel lainnya
mendukung sirkulasi paru dan sistemik) memiliki insiden tertinggi disfungsi ventrikel dan HF
pada saat diagnosis, diikuti oleh lesi conotruncal (misalnya, tetralogi Fallot dan transposisi arteri
besar), left to right shunt (misalnya, VSD dan AVSD), dan penyakit katup (misalnya, stenosis
aorta dan insufisiensi paru). Dalam beberapa kasus, keputusan tentang waktu operasi didasarkan
pada keseimbangan kebutuhan bayi untuk usia dan tumbuh dan morbiditas terkait dengan HF,
termasuk pertumbuhan yang buruk. Setelah pembedahan, mengidentifikasi pasien pada risiko
disfungsi ventrikel persisten atau HF dikacaukan oleh banyak faktor, termasuk heterogenitas
dalam kelompok lesi, faktor operasi khusus, dan perbedaan dalam manajemen medis. Pendekatan
untuk meningkatkan kemampuan kita untuk mengidentifikasi pasien berisiko untuk HF pra- dan
post bedah diperlukan. Menganalisis hasil dalam sub kelompok kohort multisenter besar akan
menjelaskan karakteristik klinis umum dan fitur molekul pasien yang disfungsi ventrikel tidak
sembuh dan berkembang menjadi HF.
Defek SV fungsional merupakan malformasi kompleks yang berkontribusi proporsional
dengan prevalensi HF sebagian karena mereka mungkin memiliki kedua masalah tekanan dan
volume yang berlebihan mempengaruhi sirkulasi baik sistemik dan paru, dan sebagian karena
lesi sianosis juga berisiko untuk iskemia subendokard. Dalam beberapa lesi SV, seperti atresia
paru dengan ventrikel septum utuh (PA / IVS), LV adalah ventrikel sistemik, sedangkan pada lesi
lain, seperti HLHS, ventrikel kanan (RV) adalah ventrikel sistemik. Perbedaan ventrikel kiri dan
kanan, serta interaksi ventrikel-ventrikel, sangat penting untuk memahami fungsi dan kinerja
jantung. Dalam HLHS, RV dilatasi dan hipertrofi dan mengelola 3 × output jantung normal.
Morfologi RV tidak dibangun untuk tuntutan sirkulasi sistemik. Ukuran RV yang diketahui
penting di PA / IVS, dan bentuk telah terbukti menghasilkan hasil yang berbeda di HLHS. Hal ini
dimungkinkan bahwa setiap lesi mungkin lebih dibedakan oleh pola temuan tertentu, untuk
misalnya, apakah katup aorta adalah atretic atau stenotic di HLHS. fenotip-jantung penting untuk
menentukan apakah subphenotypes tertentu memiliki penyebab genetik dan molekul yang unik
dan karakteristik.
Meskipun defek SV fungsional memiliki tingkat tinggi disfungsi ventrikel atau HF,
banyak lesi yang lebih sulit untuk diukur. Misalnya, memprediksi kebutuhan dan waktu operasi
untuk penyakit katup (stenosis dan regurgitasi) dapat menantang. Stenosis aorta mungkin
keadaan darurat pada periode baru lahir tetapi biasanya asimtomatik pada anak usia sampai hasil
perkembangan di HF. HF juga umum, tetapi tidak universal, dalam konteks insufisiensi paru
kronis yang berat setelah perbaikan di kemudian hari. Manifestasi dari disfungsi ventrikel atau
HF oleh lesi juga bervariasi. Left to right shunt termasuk AVSD lengkap, yang seragam
mengembangkan refraktori HF dalam beberapa bulan lahir tanpa koreksi bedah. Sebaliknya, lesi
conotruncal, seperti tetralogi Fallot, mungkin memiliki HF pada saat diagnosis jika ada sedikit
atau tidak ada RV obstruksi saluran, tetapi biasanya sianosis menentukan klinis anak-anak ini
sebelum perbaikan. Jaringan parut Pascaoperasi atau kelainan irama dapat menyebabkan HF dari
waktu ke waktu. Namun, dengan tidak adanya cedera ini, kerentanan yang berbeda-beda dari
pasien untuk HF, baik pada periode pascaoperasi gejala sisa segera atau jangka panjang,

menunjukkan bahwa faktor tambahan seperti genetika dapat mempengaruhi risiko relatif untuk
HF dan akhirnya jangka panjang hasil. Kemampuan untuk memprediksi disfungsi ventrikel dan
HF menggunakan informasi genetik dan molekuler seperti biomarker prediktif dapat
menginformasikan perawatan dan meningkatkan hasil di masa depan.
Banyak skema klasifikasi untuk PJB telah dikembangkan, yang pertama atlas Maude
Abbott Fyler et al kemudian mengembangkan sistem halus menekankan anatomi dan fisiologi,
dan sistem klasifikasi ini tetap digunakan secara luas diberikan aplikasi praktis untuk intervensi
bedah. Baru-baru ini, National Birth Defects Prevention Network telah mengembangkan skema
baru yang menggabungkan pertimbangan perkembangan dan etiologi menjadi sistem yang
mengatur lesi rinci dalam grup. Jenis organisasi ini akan diperlukan untuk menggabungkan
informasi genetik dan molekuler ke dalam fenotip. Selain itu, Society of Thoracic Surgeons telah
mengembangkan sistem klasifikasi yang digunakan oleh Registry mereka di Amerika Utara, dan
Komite Nomenklatur Internasional baru-baru ini menghasilkan International Pediatric Cardiac
Code untuk cross-mapping. Namun, tidak satupun dari sistem ini mengidentifikasi disfungsi
ventrikel atau HF sebagai fenotipe independen, tapi bukti yang muncul yang menunjukkan dasar
genetik dari sifat-sifat ini menunjukkan mungkin bijaksana untuk mempertimbangkan kembali.
Dalam banyak hal, kemampuan kita untuk membakukan data yang rinci dan akurat
fenotip telah tertinggal di belakang kemampuan kita ke penemuan database genomic. Bidang
phenomics hasil dari kebutuhan untuk memperoleh terstruktur, data fenotipe yang komprehensif,
disebut fenotip dalam, serta Phenomic komputasi analysis. Metode analisis data besar ini
memberikan kesempatan besar bagi kemajuan. Secara keseluruhan exome dan seluruh
sekuensing genom menjadi lebih umum baik dalam penelitian dan perawatan klinis, kekayaan
data terakumulasi yang dapat diinterogasi. Namun, untuk mengeksploitasi sumber daya ini untuk
mulai memahami fenotip klinis kompleks seperti HF pada populasi PJB, itu harus benar
dikombinasikan dengan akurat, fenotip standar dan longitudinal pasien tindak lanjut.
Mekanisme yang Berbeda
Genome dan transcriptome Pada PJB dan HF
Karena faktor transkripsi, jalur sinyal, dan protein struktural yang penting untuk
cardiogenesis yang digambarkan, jaringan tumpang tindih dengan gen yang diperlukan untuk
kedua struktur jantung dan fungsi jantung muncul. Sebagaimana dibahas di atas, sekarang ada
contoh yang jelas dari PJB yang dihasilkan dari mutasi pada gen yang menyebabkan
kardiomiopati dan HF, memberikan bukti bahwa ekspresi abnormal gen yang bertanggung jawab
untuk fungsi kontraktil jantung juga dapat menyebabkan cacat jantung struktural. Demikian juga,
ada contoh cacat genetik yang menyebabkan PJB yang juga dapat menyebabkan kardiomiopati
atau HF dalam beberapa proporsi pasien. Contoh-contoh ini menyiratkan bahwa jaringan gen
berlebihan bertanggung jawab untuk struktur dan fungsi jantung dapat menyebabkan fenotipe
yang berbeda ketika abnormal. Seperti Ulasan di Fahed et al, ada peningkatan bukti bahwa
setidaknya beberapa kasus disfungsi LV dalam hasil PJB dari predisposisi genetik dan interaksi
kombinatorial gen dan lingkungan (misalnya, stres hemodinamik) menghasilkan HF pada
populasi pasien ini. Mempelajari latar belakang genetik dalam jenis PJB tertentu dapat lebih
mengembangkan ide ini dan membantu mengidentifikasi individu dengan resiko.

Jalur Molekuler HF tumpang tindih pada PJB dan Cardiomyopathy
Ada penyebab genetik dibagi antara PJB dan kardiomiopati yang meningkatkan
kemungkinan HF dalam konteks PJB. Namun, mengingat frekuensi disfungsi ventrikel dan HF
terjadi pada individu dengan CHD, penyebab genetik tunggal bersama tidak mungkin untuk
menjelaskan sebagian besar kasus. Perkembangan HF di himpunan bagian dari pasien dengan
sindrom genetik tertentu mengisyaratkan tumpang tindih jaringan gen. Bagaimana dengan PJB
nonsyndromic lebih umum? Di sini, arsitektur genetik menunjukkan bahwa sebagian besar kasus
hasil dari penyebab multifaktorial dan berperilaku sebagai sifat yang kompleks, meskipun
pewarisan Mendel tidak terjadi, meskipun jarang. Penelitian terbaru di keluarga multipleks
dengan PJB terisolasi telah mengidentifikasi mutasi TBX5, GATA4, TFAP2B, ELN, MYH6, dan
NOTCH1.63-65 Dari catatan, 2 gen ini, MYH6 dan NOTCH1, diketahui tumpang tindih dengan
kardiomiopati. Kedua, TBX5 dan TFAP2B menyebabkan sindrom Holt-Oram dan sindrom Char,
masing-masing, 2 kondisi sindrom genetik yang dapat memiliki temuan extracardiac sangat
halus, menyoroti pentingnya fenotip hati-hati. De novo mutasi penyebab penting lain PJB
terisolasi. Studi terbaru menunjukkan bahwa ≤10% dari PJB nonsyndromic dapat dijelaskan oleh
mechanisme ini. Menariknya, mutasi pada protein histon-memodifikasi yang biasa diamati
terjadi sebagai de novo mutasi, menunjukkan bahwa pola jantung abnormal yang dihasilkan dari
perubahan epigenetik mungkin relatif umum.
Perbedaan antara monogenik dan sifat-sifat yang kompleks dapat terlalu sederhana,
seperti yang menggambar batas yang jelas antara penyebab sindrom dan nonsyndromic
mengingat bahwa varian gen diketahui menyebabkan bentuk sindrom dari PJB sekarang
diidentifikasi dalam kasus nonsyndromic. Selain itu, ciri-ciri yang tampak monogenik dapat
dipengaruhi oleh variasi dalam beberapa gen pengubah, seperti contoh di atas disfungsi jantung
di MFS menggambarkan. sebaliknya juga benar: sifat kompleks dapat sangat dipengaruhi oleh
variasi dalam gen tunggal. Temuan ini dapat menjelaskan penetrasi menurun dan variabel
ekspresivitas yang sangat umum di CHD.
Dalam upaya untuk lebih memahami penyebab genetik dari PJB, pendekatan sistem
biologi telah digunakan untuk menilai konvergensi fungsional gen PJB penyebab, secara efektif
menggabungkan pengetahuan dari genetika dan perkembangan jalur biology. Perkembangan
bertindak secara independen atau terkoordinasi berkontribusi untuk perkembangan jantung. jalur
ini sering menunjukkan luas, menunjukkan sebuah lingkungan yang sangat kompleks di mana
varian genetik individu atau beberapa berpotensi bertindak untuk mengganggu morfogenesis
jantung normal. Integrasi analisis genetik dengan pengetahuan biologi perkembangan
menyediakan kemampuan untuk mulai mengungkap efek aditif alel kerentanan beberapa dalam
kombinasi. Menariknya, pendekatan ini telah menyarankan bahwa faktor risiko PJB yang
berbeda lebih cenderung untuk bertindak atas komponen yang berbeda dari jaringan fungsional
umum daripada langsung berkumpul di sebuah target genetik atau molekul tunggal.
HF merupakan hasil fenotipik beberapa penyebab heterogen, baik yang diperoleh
lingkungan dan genetik. Seperti PJB, pendekatan sistem biologi telah diterapkan untuk HF dalam
upaya untuk mengintegrasikan interaksi kompleks. Namun, pasien dengan PJB dan HF
merupakan kombinasi yang kebanyakan studi tidak dipertimbangkan. Tanggapan adaptif

molekuler untuk ketidakcocokan tuntutan energik pada jantung melibatkan reinduction dari
program gen janin dan beberapa transkripsi dan jalur sinyal. Sudah ada sebelumnya kelainan
genetik di jalur ini berpotensi membahayakan respon adaptif, sehingga menyebabkan HF
(Gambar 1). Untuk menggambarkan bagaimana mutasi patogen yang menyebabkan baik
kardiomiopati atau penyakit jantung koroner mungkin berpotongan, kami melakukan analisis
jaringan dasar menggunakan gen yang tersedia di klinik panel pengujian genetik saat ini
(Gambar 2). Meskipun ada beberapa kategori yang berhubungan dengan hanya PJB atau
kardiomiopati, Gambar 2A menggambarkan bahwa berbagai kategori terkait dengan kedua
kardiomiopati dan PJB. Misalnya, fitur ruang morfogenesis jantung peta untuk keduanya,
sedangkan kontraksi otot lurik peta hanya untuk kardiomiopati. Garis gelap menunjukkan
kekuatan asosiasi, sehingga aritmia lebih sangat terkait dengan kardiomiopati dari PJB. Gambar
2B menunjukkan temuan yang sama di tingkat gen.
Selain faktor genetik berkontribusi HF, ada kepentingan substansial dalam peran
epigenetik di PJB dan HF. MicroRNAs (miRNAs) yang noncoding RNA yang terdiri dari 18
sampai 22 nukleotida. Mereka telah diidentifikasi regulator penting dari ekspresi gen di tingkat
pasca-transkripsi dan bertindak modulator penting dari hipertrofi jantung, HF, dan fibrosis.74
miRNAs menunjukkan janji sebagai beredar biomarker dan stabilitas relatif mereka dalam darah
bila dibandingkan dengan mRNA meningkatkan mereka kesesuaian untuk terjemahan untuk
perawatan klinis. Studi miRNAs pada model tikus telah menunjukkan bahwa berlebih dapat
mengakibatkan hipertrofi jantung dan HF dan penghapusan yang dapat menjadi pelindung.
miRNAs Profibrotic dapat diblokir oleh antagomirs yang mengakibatkan penurunan fibrosis
interstitial dan meningkatkan fungsi jantung pada model tikus hipertrofi disebabkan oleh tekanan
yang berlebihan. Peningkatan regulasi miRNAs tertentu juga dapat dilihat pada pasien dengan
HF.Pengembangan antagomirs untuk digunakan terapi di HF dilaporkan di perkembangan
praklinik. Menariknya, pasien HF anak tampaknya memiliki profil Mirna yang unik,
menunjukkan bahwa penyelidikan lebih lanjut yang khusus untuk populasi anak diperlukan
untuk aplikasi terapi berbasis antagomir. RNA noncoding panjang (lncRNAs) adalah kelompok
lain dari molekul RNA yang memainkan peran penting dalam pengembangan dan penyakit.
lncRNAs adalah> 200 pasangan basa RNA yang berfungsi dalam regulasi peristiwa transkripsi
dan pasca-transkripsi. Meskipun kurang baik belajar di HF dari miRNAs, lncRNAs muncul
sebagai penting dalam proses penyakit ini. Sebagai contoh, mitokondria lncRNA LIPCAR
diidentifikasi pasien yang menjalani renovasi jantung yang independen berisiko untuk masa
depan CHAST kematian kardiovaskular adalah lncRNA lain yang baru-baru ini terbukti
dideregulasi tekanan yang berlebihan yang disebabkan hipertrofi jantung pada tikus dan secara
signifikan diregulasi di jantung hipertrofik jaringan dari pasien stenosis aorta, ini akan menjadi
penting untuk menentukan sejauh mana anak Mirna dan lncRNA profil berubah dengan cara
tahap tertentu perkembangan.
Singkatnya, nampaknya faktor genetik dan epigenetik dapat combinatorially
mempengaruhi kerentanan terhadap kedua PJB dan HF, dan beberapa varian akan meningkatkan
atau menurunkan risiko baik PJB atau HF atau keduanya. Mengidentifikasi pola-pola molekul
memerlukan sistem pendekatan biologi, keahlian bioinformatika, dan metode genetik statistik.
Selain itu, meningkatkan perhatian dan metodologi untuk fenotip yang akurat sangat penting.

Integrasi temuan genetik dan epigenetik dengan fenotip yang mendalam akan meningkatkan
pemahaman kita tentang penyakit, menyebabkan, sebagian oleh mengelaborasi faktor genetik
yang berbeda dan berbagi dan akhirnya memajukan perawatan medis.
Mekanisme Berbagi
HF Dimodifikasi oleh Faktor Metabolik, Molekuler, dan Neurohormonal
Sebagian besar dari apa yang kita ketahui tentang hasil HF dari studi pada orang dewasa.
metabolisme, molekul, dan kelainan ini neurohormonal yang terjadi pada HF telah menjadi
subyek dari ulasan baru-baru ini, termasuk masalah Compendium sebelumnya pada HF, dan
pembaca disebut di sana untuk informasi mendalam tentang topic ini kompleks. Temuan ini
telah diterapkan untuk populasi anak. Pada tingkat molekuler, HF ditandai dengan transkripsi,
translasi, dan perubahan epigenetik yang merupakan konsekuensi dari mekanisme adaptif dan
kompensasi yang digunakan oleh jantung dalam upaya untuk merespon tuntutan fungsional
(Gambar 3). Dalam kedua orang dewasa dan HF anak, kerusakan progresif fungsi miokard
menyebabkan ketidakmampuan jantung untuk memenuhi kebutuhan tubuh dan, pada dasarnya,
ketidakcocokan penawaran dan permintaan. kelaparan energi diusulkan sebagai mekanisme
pemersatu kontraktil jantung yang mendasari kegagalan ini sering merupakan hasil dari sebuah
spiral ke bawah dari peristiwa di mana penurunan oksigen dan substrat ketersediaan memicu
adaptif mekanisme, termasuk neuroendokrin overdrive, aktivasi jalur sinyal, ECM renovasi , dan
perubahan beban mekanik, antara lain. Meskipun mekanisme adaptif menstabilkan fungsi
kontraktil dalam jangka pendek, jangka panjang mereka dapat menyebabkan kompromi lebih
lanjut karena lingkaran setan ditandai sebagian oleh ketidakcocokan peningkatan pasokan:
permintaan ratio.Karena renovasi metabolisme berlangsung dari adaptasi. Maladaptasi, gagal
jantung kehilangan kemampuan untuk berfungsi efisien.
Regulasi Metabolisme Jantung berdampak pada HF
Pada tingkat metabolisme, HF merupakan keadaan pengeluaran energi yang tidak efisien.
Jantung menggunakan asam lemak dan glukosa sebagai sumber energi dengan mantan sebagai
substrat yang lebih disukai. Disfungsi mitokondria adalah karakteristik kunci dari HF dan
merupakan sebab dan akibat dari energetics.85 yang abnormal Beberapa konsekuensi dari
disfungsi mitokondria termasuk gangguan oksidasi asam lemak, peningkatan kerusakan DNA
dan apoptosis, dan perubahan dalam kadar kalsium mitokondria. Sebelum lahir, hati
menggunakan glukosa sebagai substrat energi utama. Postnatal, ada transisi dari lingkungan
oksigen intrauterin rendah untuk lingkungan oksigen tinggi yang disertai dengan beralih dari
glikolisis anaerob untuk oksidasi asam lemak dan fosforilasi oksidatif sebagai alat produksi ATP,
metode metabolik yang lebih efisien energi , transisi dalam pemanfaatan substrat ini disertai
dengan proliferasi mitokondria dan jendela transisi kritis. Misalnya, bayi dengan kesalahan
bawaan langka metabolisme seperti gangguan oksidasi asam lemak atau gangguan mitokondria
sering mengalami dekompensasi jantung selama masa transisi ini. Ada perbedaan penting dalam
ekspresi gen mitokondria nuklir dikodekan selama pengembangan, menunjukkan bahwa kontrol
tahap-spesifik biogenesis mitokondria. Rentang sementara di mana hal ini terjadi pada manusia
belum didefinisikan dengan baik. model tikus telah menunjukkan bahwa ada aktivasi yang kuat
dari biogenesis mitokondria pada miokard selama periode perinatal. Ablasi transkripsi faktor
penting untuk ini beralih metabolik, seperti TFAM atau PGC-1 isoform, hasil di peningkatan

regulasi gen glikolitik dan HF neonatal cepat fatal . Menariknya, sekarang ada bukti bahwa
transisi dari oksigen yang rendah untuk lingkungan oksigen tinggi setelah lahir mengarah ke
mitokondria kerusakan yang menghasilkan blok progresi siklus sel dan penarikan dari siklus sel.
Sebaliknya, kardiomiosit hipoksia mempertahankan fenotipe janin atau neonatus ditandai dengan
ukuran yang lebih kecil, lebih sedikit mitokondria, dan bukti kurang dari kerusakan oksidatif,
mononucleation, dan yang penting, meningkatkan kapasitas .Proliferatif studi ini memiliki
implikasi untuk pendekatan untuk regenerasi dan manajemen jantung tuntutan energik selama
HF.

Arsitektur Sarkomerik Dapat Mengembalikan menuju Keadaan Fetal melaui Perubahan
Molekular
Perubahan Sarkomer isoform dan reinduksi dari program gen janin terjadi pada HF. Bukti
lebih baru menunjukkan bahwa perubahan ini berlaku untuk miRNAs . Aparattus kontraktil
responsif terhadap ion, terutama kalsium, dan sistem saraf otonom. Eksitasi-kontraksi kopling
yang terjadi sebagai akibat dari masuknya kalsium ke miosit dan pelepasan kalsium berikutnya
dari retikulum sarkoplasma dasarnya abnormal pada HF, biasanya menghasilkan gaya kontraktil
menurun dan tertunda atau relaksasi lengkap. Meskipun HF pediatrik rekapitulasi banyak dari
perubahan ini, sarkomer janin dan neonatus tidak identik dengan dewasa. Protein sarcomeric,
myosin, aktin, troponin, tropomiosin, dan titin, menunjukkan isoform beralih selama
perkembangan sebagai akibat dari ekspresi gen yang berbeda. Selama HF, transisi isoform
terjadi, sering dengan reinduction program gen janin. Selain itu, transien kalsium berbeda pada
neonatus, dengan peningkatan pemanfaatan kalsium fluks trans-Sarkolema. Secara bersamasama dengan perbedaan kontraktilitas karena perbedaan sarkomer isoform, jantung neonatal
lebih kaku, dengan kurang cadangan kontraktil dari jantung dewasa.
Matrix Memiliki Dampak Struktural dan Fungsional
Selain komponen sarkomer itu, ECM memainkan peran struktural dan sinyal penting
selama perkembangan HF. Peningkatan hasil deposisi ECM di fibrosis interstitial dan
perivaskular. peningkatan kadar penanda serum omset kolagen mungkin berguna untuk
stratifikasi risiko mereka yang berisiko tinggi kematian dan HF rawat inap pada dewasa. Selain
itu, studi tentang deposisi ECM dan perbedaan dalam konten mikrofibril kardiomiosit neonatal
menunjukkan bahwa kemungkinan berbeda fibrosis tergantung pada usia kardiomiosit tersebut.
Ultrastruktur dari kardiomiosit janin berbeda dari kardiomiosit dewasa, yang berisi mikrofibril
lebih sedikit dan mitokondria. Selanjutnya, jumlah kardiomiosit berbeda dengan usia, dengan
nomor cardiomyocyte meningkat segera setelah lahir tetapi kemudian secara permanen menarik
diri dari siklus sel meninggalkan jantung dengan kapasitas regeneratif yang terbatas. Jelas,
pemahaman tentang perbedaan perkembangan dalam menanggapi cardiomyocyte cedera
memiliki penting terapi implikasi, namun studi ini juga menunjukkan bahwa pengobatan bayi
dengan HF mungkin memerlukan pendekatan secara substansial berbeda dari pasien HF dewasa.
Karena hati manusia terus tumbuh dalam ukuran dalam organisme berkembang, adalah logis
untuk menyimpulkan bahwa perbedaan tambahan dan perubahan yang sedang berlangsung
dampak HF pada anak-anak yang lebih tua.

Temuan baru dalam Regulasi Kaskade Sinyal Adrenergik pada Bayi dan Anak-anak
Ada literatur yang menjelaskan sinyal adrenergik selama HF, efek buruk dari rangsangan
kronis dan peningkatan drive yang simpatik, fungsi yang berbeda dari α1, α2, dan ß reseptor, dan
pentingnya sistem adrenergik sebagai target terapi. Pada pasien anak dengan HF, terapi diarahkan
pada mengurangi ini meningkat simpatik, analog dengan pengobatan pada populasi orang
dewasa. Namun, studi penelitian klinis dan translasi mulai mengidentifikasi perbedaan penting
pada pasien HF anak. model hewan sebelumnya telah menunjukkan bahwa β-adrenergik
reseptor-adenilat siklase cAMP jalur-dimediasi respon kontraktilitas kurang kuat di jantung bayi
baru lahir / janin versus jantung orang dewasa. Selanjutnya, phosphodiesterase penghambatan
memiliki efek kurang pada kontraktilitas saja, tetapi ditingkatkan kontraktilitas bila
dikombinasikan dengan isoproterenol. Beberapa penelitian terbaru menyelidiki temuan
molekuler di dalam hati explanted dari anak-anak dengan HF dan menunjukkan perbedaan yang
berkaitan dengan usia yang sama dengan yang terlihat pada tikus. pasien anak dengan DCM
menunjukkan adaptasi diferensial dari sinyal jalur β-adrenergik bila dibandingkan dengan orang
dewasa dengan DCM atau nonfailing controls. Secara khusus, downregulation reseptor β1- dan
β2-adrenergik diidentifikasi pada anak-anak, sedangkan ekspresi β2-AR dipertahankan di orang
dewasa. Perbedaan status fosforilasi fosfolamban juga mencatat pada anak-anak dibandingkan
dewasa. Investigasi ekspresi phosphodiesterase isoform dan tanggap terhadap penghambatan
phosphodiesterase juga berbeda dalam pediatrik dibandingkan samples dewasa. Meskipun
pendekatan terapi medis mirip, ada kekurangan data pada respons adaptif dipicu pada pasien
dengan hati struktural yang abnormal bila dibandingkan dengan orang dengan penyakit otot
jantung primer. Dalam penyelidikan ekspresi phosphodiesterase, perbedaan menarik yang dicatat
dalam sampel dari eksplan DCM bila dibandingkan dengan single hati RV PJB dalam respon
miokard untuk milrinone. Penelitian tambahan diperlukan untuk memahami program-program
adaptif karakteristik dipanggil oleh disfungsi ventrikel penyebab yang berbeda. Temuan ini
menyarankan respon diferensial untuk terapi medis HF tergantung pada usia, kesimpulan yang
membutuhkan penyelidikan lebih lanjut
Penelitian klinis untuk Disfungsi Ventricular Pediatric dan HF Terbatas
HF telah dipelajari secara ekstensif pada orang dewasa, tetapi hanya baru-baru mulai
dievaluasi pada populasi pediatrik. Untuk menilai penelitian klinis saat ini di daerah ini, kita
tanya website uji klinis (www.clinicaltrials.gov) dan menetapkan bahwa 1,3% dari studi HF saat
ini terbuka untuk pendaftaran termasuk anak-anak dengan penyakit jantung koroner (n = 29).
pertanyaan mendasar tentang apakah HF merupakan penyakit yang sama pada anak-anak tetap
harus dijawab, tetapi jumlah kecil dan heterogenitas yang bermasalah. Di bawah ini, kami
memberikan contoh uji klinis dalam populasi SV, yang telah dipelajari secara ketat dalam
beberapa tahun terakhir. Salah satu keterbatasan penelitian saat ini adalah sulitnya dengan
membandingkan hasil antara uji coba yang berbeda. Sebagai contoh, Genomics Consortium
Pediatric Jantung belum dilaporkan adanya disfungsi ventrikel atau HF sebagai fenotipe yang
berbeda atau memodifikasi, dan Pediatric Cardiology Peningkatan Kualitas Collaborative
Nasional telah dianalisis hanya kasus-kasus yang setidaknya cukup abnormal. Kebutuhan
menyeluruh yang jelas adalah untuk memanfaatkan yang ada kohort dengan menggabungkan
mereka untuk memfasilitasi uji coba di mana pertanyaan kedua primer dan sekunder dapat
dijawab. Mengadopsi sistem kesehatan pembelajaran, seperti National Pediatric Cardiology

Peningkatan Kualitas Collaborative, dapat meningkatkan hasil uji coba dilakukan dengan
menggunakan kohort yang ada karena pendekatan ini telah menunjukkan peningkatan yang
signifikan dalam partisipasi pasien, keterbatasan umum dalam penyakit jantung pediatrik trials.
Uji klinis menggunakan belajar sistem kesehatan dapat meningkatkan hasil melalui upaya
peningkatan kualitas dan mempercepat temuan dan penyebaran selanjutnya. Kemitraan dengan
organisasi nirlaba memfasilitasi jenis penelitian sebagian oleh asumsi beberapa biaya, tetapi yang
lebih penting dengan memobilisasi pasien dan mengorganisir pengalaman kolektif pasien untuk
mengidentifikasi dan pertanyaan yang relevan penelitian pasien yang berorientasi.
Pada pasien dengan PJB, cacat kompleks memiliki tingkat yang lebih tinggi dari HF
terkait. SV fungsional memperhitungkan cacat jantung untuk bagian yang tidak proporsional dari
morbiditas dan mortalitas pada PJB, dan kematian pada tahun pertama kehidupan berkisar dari
10% sampai 35% . Selain itu, manajemen pasien ini dikaitkan dengan beban ekonomi yang
signifikan dan tinggi tingkat kebutuhan sumber daya. penelitian klinis, termasuk studi yang
dilakukan oleh PHN, telah melaporkan hasil klinis rinci pada populasi pasien ini.
Prediktor klinis hasil yang buruk di cacat SV fungsional didasarkan pada jenis PJB dan
komplikasi yang dikembangkan selama perbaikan paliatif dipentaskan. Meskipun pendekatan
bedah serupa di antara lesi SV, penyebab genetik yang mendasari berbeda, dan baik-ditandai
kondisi sindrom genetik memprediksi hasil buruk. The PHN SV Rekonstruksi Percobaan telah
memberikan informasi pada hasil di populasi pasien ini. Dalam perbandingan awal BlalockTaussig dibandingkan jenis shunt arteri RV-paru untuk SV, kelangsungan hidup transplantasi
bebas pada 12 bulan adalah 74% dan 64%, masing-masing, dengan tidak ada perbedaan yang
signifikan terlihat pada 3 tahun. Kematian dengan stadium I paliatif (Norwood) berkisar antara
7% sampai 19% dan antara tahap I dan tahap II paliatif, 4% sampai 15%. Menariknya, kelainan
genetik diidentifikasi sebagai faktor risiko independen, menunjukkan bahwa beberapa derajat
variasi diamati pada HF terjadinya keparahan disebabkan factors genetik . Pasien SV dengan
sirkulasi Fontan, di mana aliran balik vena bypasses SV dan diarahkan ke arteri pulmonalis,
menghadapi banyak masalah medis, termasuk masalah pertumbuhan, kompromi hemodinamik,
termasuk sianosis, penghalang jalur dan disfungsi katup, aritmia, atau efusi pleura, dan ascites.
Fontan hasil sirkulasi dalam disfungsi sistem multiorgan progresif, dan Fontan gagal
membutuhkan transplantasi jantung. Studi untuk menentukan kelangsungan hidup berbagai jenis
malformasi SV, seperti HLHS vs atresia trikuspid, sedang berlangsung. Dalam konteks kompleks
ini, sulit untuk mengisolasi penyebab dan dampak dari disfungsi ventrikel dan HF, namun
potensi penggunaan pengetahuan ini adalah substansial. Misalnya, kemampuan untuk stratifikasi
pasien menjadi berisiko tinggi atau berisiko rendah disfungsi miokard dapat menyebabkan
pendekatan yang lebih disesuaikan dan protokol untuk memantau pasien dan medis intervensi.
Fitur anatomi dan morfologi dari ventrikel juga penentu penting dari hasil. RV tidak
beradaptasi dengan baik dengan tuntutan ventrikel sistemik. Penelitian sebelumnya telah
menunjukkan bahwa setidaknya 50% dari pasien dengan CHDs mana RV adalah ventrikel
sistemik, seperti l-TGA (kongenital dikoreksi transposisi arteri besar) dan HLHS,
mengembangkan disfungsi RV. Selain itu, ada kejadian 15% dari kematian atau transplantasi
jantung pada awal masa dewasa disebabkan oleh dysfunctionmiokard transkripsi profiling telah

menunjukkan bahwa ketidakmampuan RV untuk menanggapi kelebihan tekanan kronis
berkorelasi dengan ketidakmampuannya untuk mengasumsikan pola ekspresi LV gen seperti
angiotensin, reseptor adrenergik, G-protein, sitoskeletal, dan kontraktil components. Sama
seperti variasi dalam gen sarcomeric mungkin menjelaskan proporsi dari HF, atau kecenderungan
untuk HF dalam kasus PJB, adalah mungkin bahwa variasi genetik di jalur ini predisposisi
beberapa individu untuk disfungsi miokard ketika ditumpangkan pada latar belakang PJB
(Gambar 1). Dengan demikian, variasi yang mungkin diam pada populasi normal dapat sangat
predisposisi (atau melindungi dari) hasil yang buruk pada populasi PJB. Tingkat variasi genetik
belum dieksplorasi. Meskipun ekspresi menganalisa belum dilakukan pada pasien SV, sangat
menggoda untuk berspekulasi bahwa tanggapan malada