Imunologi Transplantasi 2015 [Compatibility Mode]
Imunologi Transplat asi
1. Sej ar ah t r ansplant asi
2. Def inisi
3. J enis t r ansplant asi
4. Dasar I munologi dar i penolakan t r ansplan at au gr af t
5. Mekanisme penolakan
6. J enis penolakan
7. Ter api imunosupr esif
8. I munot oler an t er hadap allogr af t
9. Gr af t Ver sus Host Disease
" Living w ith a transplant is always about keeping the balance
betw een rejection and infection,"(Barry Friedman, RN )
1. Sej ar ah t r ansplant asi
- 1682 - t ulang
- 1881 - kulit
- 1906 - cor nea
- 1908 - knee j oint
- 1954 – t r ansplant asi ginj al
- 1966 – t r ansplant asi pankr eas
- 1967 – t r ansplant asi liver
- 1967 – t r ansplant asi j ant ung st
t h st The1 r ecor ded t r ansplant s occur r ed in t he 16 cent ur y. The 1
successf ul or gan t r ansplant , a kidney, was per f or med by a t eam led by
Dr. J oseph Murray on December 23, 1954 bet ween ident ical t winbr ot her s in Bost on. Dr . Mur r ay went on t o r eceive t he Nobel Pr ize in
2. Def inisi Tr ansplant at ion
I mplant asi j ar ingan “non self ” ke dalam t ubuh
Pr oses pengambilan at au pencangkokan t r ansplan (gr af t ) sel, j ar ingan at au or gan dar i sat u bagian individu dan menempat kannya ke bagian yang lain pada donor
Tr ansplant asi : pemindahan subst ansi biologikal; implant asi : pemindahan subst ansi sint et is
donor : individu yang menyediakan t r ansplan/ gr af t
r ecipient or host : individu yang mener ima t r ansplan
3. J enis t r ansplant asi
Beber apa j enis t r ansplan/ gr af t :
- Aut ograf t j ar ingan self yang dit r ansf er kan dar i
sat u bagian t ubuh ke bagian yang lain pada individu
yang sama
- I sograf t / syngeneic j ar ingan yang dit r asf er kan
diant ar a 2 individu yang ident ik secara genet ik
(kembar monozigot )
- Allograf t / homograf t j ar ingan yang dit r ansf er kan
ant ar individu yang ber beda secar a genet ik namun dar i spesies yang sama
Xenograf t / het erograf t j ar ingan yang dit r ansf er kan
ant ar spesies yang berbeda Respon imun akan ber var iasi t er hadap j enis, var iasi, dan t empat / sit e dar i donor / gr af t t r ansplant asinnya. Transplan mengandung alloantigen
Dobrinski I, Rathi R. M ethods M ol Biol. 2008;450:139-48
Functional recovery of a w hole ovary transplanted into syngenic testis in mice; Sato,
M . et al., 2012, Clon TransgenFakt or -f akt or yang mempengar uhi kesuksesan t r ansplant asi
1. Pengenalan haplot ip MHC dan MiHC mat ching
2. Keef ekt ivan agen imunosupr esi
3. Kemampuan unt uk mengident if ikasi dan mengenali ancaman inf eksi pasca t r ansplant asi
4. Ket er sediaan donor
5. J enis or gan at au j ar ingan yg dit r ansplant asikan
I munologi pada t r ansplant asi Allogenik
- pada per mukaan sel/ j ar ingan donor mengandung Ag ( Ag Hist ocompat ibilit y ) induksi r espon imun pada r esipien yg ber beda scr genet ik
- Ant igen hist okompat ibilit as ident if ikasi t r ansplan sebagai self at au non self (asing)
- J ar ingan2 yang memiliki ant igenit as yang sama :
hist ocompat ible
- Gen yang mengkode ant igen hist okompat ibilit y :
MHC dan MiHC
- MHC : gen polimor f ik yang dit ur unkan dar i kedua or angt ua dan diekspr esikan secar a co- dominant ly
- MHAgs (minor hist ocompat ibilit y ant igen) j uga memiliki per an dalam penolakan gr af t
Hukum t r ansplant asi Ber gant ung pada kombinasi baik dar i per bedaan maupun kesesuaian secar a genet ik ant ar a donor dan r esipien
Pengenalan Alloant igen
a. Pengenalan Langsung (Direct Present at ion)
- – Pengenalan ant igen per mukaan dilakukan oleh APC donor (t r ansplan) pr esent asikan MHC ke per mukaan
– Pengenalan dir ek t er j adi ket ika sel T host / r esipien
mengikat MHC dar i sel donor secar a langsung
dikenali oleh sel T host
and CD4
- T
- – Melibat kan sel CD8
1
2
B. Pengenalan t idak langsung (I ndirect Present at ion)
MHC pada donor akan dipr oses dan dipr esent asikan oleh APC host (r esipien ) dikenali oleh sel T
Molekul MHC donor diper lakukan seper t i ant igen asing lainnya Hanya melibat kan sel T CD4+
G ra ft Set elah pengenalan graft respon resipien
Ancaman bagi t ransplant asi adalah risiko
penolakan / rejection organ t ransplan
4. I munologi dar i penolakan t r ansplan
- Respon imun thd organ transplan
respon imun selular (dimediasi limfosit) dan humoral (dimediasi antibodi)
- Penolakan transplan adalah manifestasi dari cell-mediated
immunity (CMI )
1. I nnate immunity ;
inflamasi akut kerusakan jaringan produksi faktor2 pematangan sel dendritik (berperan penting dlm rejeksi akut)
- C3a, C5a (aktivasi APC dan sel T pada graft)
- Molekul MH C klas I (aktivasi NK sel, CD8+ )
Peran imunitas non spesifik terhadap penolakan
graft
(Wood and Got o, 2012) NLR : NOD Like Receptor : protein yg mengatur respon NOD : the nucleotide-binding oligomerization domain CLR : C type lectin Like Receptor DAMPs : Damaged-Associated Molecular –Proteins inflamasi dan apoptosis
2. Penolakan dimediasi antibodi ( adaptive
immunity ) : Selain antibodi resipien yang mengalami ketidakcocokan dg H LA donor (graft), antibodi yang mengenali molekul MiH A, sel endotel, antigen gol. Darah ABO pada RBC maupun
autoantigen berkontribusi thd penolakan graft.
Penolakan graft yg dimediasi antibodi • efek dramatis jika pasien/ resipien telah memiliki preformed alloantibody pada saat transplantasi rejeksi hiperakut- Preformed antibody terbentuk krn transfusi,
kehamilan sebelumnya, dsb
3. Penolakan dimediasi sel T
- Rejeksi akut umumnya antigen donor dipresentasikan ke sel T oleh APC resipien, APC donor jg bersirkulasi di graft dan bermigrasi ke organ limfoid resipien dan mengaktifkan sel T resipien diferensiasi kembali ke graft destruksi graft.
donor destruksi
APC APC Sel T APC graft graft Limph organ donor
5. Mekanisme Penolakan gr af t
- Ber gant ung kepada dispar it y (per bedaan) lat ar belakang genet ika ant ar a donor dan r esipien
• Sel T sangat ber per an pada penolakan t r ansplan
- Respon penolakan ant ar a lain dikar enakan int er aksi MHC-TCR (per an imunit as adapt if /
spesif ik)
- Penolakan/ r ej eksi gr af t ber angsung melalui 2 t ahap :
1. Fase sensit isasi : pr olif er asi sel T r esipien yg diinduksi MHC donor
2. Fase ef ekt or : dest r uksi gr af t oleh ef ekt or dar i
Mekanisme Penolakan Gr af t – cont ’ Fase ef ekt or : Sel Th dan Tc t er akt ivasi :
- sel Tc menghancur kan gr af t dg r elease enzim per f or in ,
gr anzym B dan pr oduksi f asL (t er j adi apopt osis)
- sel Th mensekr esi sit okin yang mengakt ivasi makr of ag & sel NK inf ilt r asi selular dan dest r uksi j ar ingan t r ansplan Sel Th menginisiasi Sel B mengenali Ag donor pr oduksi Ab I kat an Ag – Ab menyebabkan : . Akt ivasi komplemen lisis sel t r ansplan . Enhance f agosit osis, i.e. opsonizat ion . ADCC oleh makr of ag, sel NK dan sel PMN
Deposisi kompleks imun pada dinding pembuluh dar ah induksi agr egasi plat elet ischemic dan nekr osis sel-sel pada t r ansplan
Diferensiasi sel T
Graft atau t ransplan Pengenalan oleh sel T akt ivasi efektor sel T Vaskularisasi dan Invasi limfosit mononuklear ke t ransplan Reaksi inflamasi, akt ivasi komplemen, infilt rasi leukosit , dst
Kerusakan pembuluh darah dan nekrosis jaringan/ organ t ransplan Penolakan jaringan/ organ Penolakan Gr af t
• J ar ingan yang memiliki per bedaan ant igenik
ber makna (hist o in kompat ibel) induksi penolakan gr af t / t r ansplan• Tr ansplan yang ber asal dar i donor alogenik
akan dit er ima sement ar a vaskular isasi t er j adi penolakan yang lamanya ber gant ung t ingkat per bedaan genet iknya (inkompat ibilit as)
6. J enis penolakan
Rej ect ion can be:
Hyper acut e (occur r ing wit hin minut es),
Acut e (occur r ing wit hin days t o weeks),
- Lat e acut e (occur r ing af t er 3 mont hs), or
- Chr onic (occur r ing mont hs t o year s af t er
- t r ansplant at ion)
I nkompat ibilit as Rh pada kehamilan I bu dengan Rh- mungkin memiliki j anin dengan Rh + : dar ah pada sir kulasi ibunya akan t er papar dar ah j aninnya ibu akan mempr oduksi I gG ant i Rh :
Tr ansf usi Dar ah
- Kehamilan per t ama t idak ada komplikasi I g G yang dibent uk t hd Rh (ant i Rh) masih sedikit
- Kehamilan kedua dan selanj ut nya, j ika j anin dg Rh + akan t er j adi abor t us anemia hemolit ik pada bayi akt ivasi komplemen, pembent ukan er it r oblas yang imat ur
eryt roblast osis f et alis
Rh
- – Rh – Plus antigens enter the
Antibodies against the plus antigen attack
7. Ter api imunosupr esif
1. Agen imunosupr esif yang digunakan pada cent er t r ansplan dalam 2 dekade ini adalah cor t icost er oids, azat hiopr ine (t h 1960) dan cyclospor ine (calcineur in inhibit or ) (t h 1980- skr g)
- Agen immunosuppr esif dapat dikat egor ikan kr n kemampuannya unt uk : (1) mengganggu pembelahan sel T (2) menur unkan j umlah limf osit (3) mengganggu mat ur asi sel T (4) mengganggu molekul cost imulasi (5) mengat ur ischemia r eper f usion inj ur y
Ter api I mnosupr esif – cont ’
2. Ant ibodi monoklonal
- Unt uk menekan akt ivit as dar i subpopulasi sel T • Unt uk memblok sinyal co-st imulat or pada saat pr esent asi Ag oleh MHC ke TCR sel T t dk t er akt ivasi
Ab t er hadap molekul CD3 pada TCR penur unan dr ast is sel T mat ur di sir kulasi Digunakan pada bone mar r ow donor / t r ansplan sebelum dit r ansplant asikan Ab t hd CD4 memper panj ang kelangsungan hidup dar i t r ansplan Ab spesif ik t hd sit okin t nt j uga dapat memper panj ang keber langsungan hidup t r ansplan
8. I munot oler an t er hadap allogr af t
- Self t oler ance ber per an pada pengat ur an r espon imun dlm mencegah r ej eksi gr af t
- Ada beber apa hal yg diper kir akan belangsung ket ika r espon imun t hd allogr af t t dk t er j adi (t er j adi imunot oer an)t er dapat 2 kasus umum dimana allogr af t dapat dit er ima :
1. ket ika sel at au j ar ingan yang dit r ansplan disebut sebagai pr ivileged sit e t er lindung dar i per ondaan (sur veillance) sist em imun ct h t est is, kor nea
2. ket ika t oler ansi sudah diinduksi scr biologi papar an ant igen dar i donor dg pr osedur yg ber laku mengakibat kan t oler ansi imun
- Ter dapat beber apa j ar ingan yang
immunocompr omised t er hadap sist em imun r esipien, ant ar a lain :
1. J ar ingan yang mengeskpr esikan sedikit MHC ; ct h. Hat i
2. J ar ingan yang mengandung sequest er ed
ant igen ; ct h. Kor nea, lensa, t est is, selaput ot ak adanya membr an bar ier t hd sir kulasi dar ah dan limf e
- Tr ansplant asi dapat dilakukan dengan menggunakan 2 j enis t r ansplan : 1. Solid or gan : ginj al, liver , splen, dst .
2. Bone mar r ow pada pender it a :
- I munodef isiensi
- Haemoglobinopat hies
- Leukemia - Penyakit aut oimun, dst .
Transplantasi bone marrow
- Pada t r ansplant asi bone mar r ow digunakan pada pengobat an pasien leukemia, Anemia dan
immunodef isiensi, t er ut ama sever e combined
immunodef iciency (SCI D)
- Donor bone mar r ow ini mengandung sel-sel imunokompet en dibent uk dan t er dapat limf osit T dan B • Pada kasus ini ser ing t er j adi gr af t (bone mar r ow) akan melawan sel-sel pada t ubuh host r esipien sendir i GvHD
9. Gr af t vs. Host Disease
- Tr ansplant asi su-t ul/ bone mar r ow t er dapat sel donor yg imunokompet en (sel T mat ur e)
- Tr ansplant asi su-t ul biasanya diber ikan ke r esipien yg mendapat imunosupr esi
• Sel T yg mat ur e dar i donor menimbulkan r eaksi selular di
ber bagai t empat akibat alloant igen r esipien dest r uksi sel
gr af t Terj adinya GVHD :
- Acut e GVHD
- – dit andai dengan kemat ian sel epit el pada kulit , GI t r act , dan liver (per mukaan mukosal)
- Chr onic GVHD
– Dit andai dengan at r ophy dan f ibr osis pada sat u at au lebih
or gan t ar get
Chronic GVHD
Fakt or Risiko pada GVHD
Acute GVHD- Previous pregnancies in female donor
- Aging of donor and recipient >High T cell number in bone ma>Donor ’s leukocyt e t ransfu
- HLA disparit y
- Previous acut e GVH >Transplant from female t o
- High dosage radiat ion
- Transplant from female t o man
- Low immunosuppression
- Herpes virus infect ion
- HLA disparit y
Pencegahan Penolakan Gr af t
Seleksi Pra- Operat ive
1. I dent if ikasi Ant igen Rhesus
2. Typing ant igen golongan dar ah ABO
3. Cr oss Mat ching : scaning r esipien ut k menget ahui ada/ t idaknya Ab pr ef or med t hd MHC / HLA donor 4. Tissue t yping (HLA): ident if ikasi ant igen MHC; ct h.
Liver mengandung lebih sedikit MHC dibanding or gan
lainya5. Scaning dan evaluasi penyakit pada donor dan r esipien
6. Mixed Lymphocyt e Cult ur e/ r eact ion
mengkult ur leukosit mononuklear donor dg r esipien
j ika ada per bedaan alel MHC ada pr olif er asi leukosit
pada kult ur
Daftar Pustaka
ndAbbas AK, Licht man AH. Basic I mmunology, 2 Ed. WB. Saunder s. • 2006 Bar at awij aya, 2 9, I munologi dasar , edisi 9, UI Pr ess. •
- Chinen and Buckley, Tr ansplant at ion immunology: Solid Or gan and bone mar r ow , J Aller gy Clin I mmunol. 2010 Cor inne Weer nink, London Healt h Sciences Cent r e, London, ON, • Canada • Laur a St acy, t r ansplant at ion I munology, Elsevier . t h Lee Goldman, and Andr ew I . Schaf er , 2011, 24 Edit ion, • Goldman's Cecil Medicine t h J anis Kuby, I mmunology, 3 Edit ion •
Ma’at supr apt o, I munologi Tr asplant asi – Buku Aj ar • Nankivell, BJ . And SI . Alexander , 2010, Rej ect ion of Kidney Allogr af t , • N. Engl J Med, 365; 15 Wood, KJ . and R. Got o, 2012, Mechanism of Rej ect ion : cur r ent • per spect ive, t r ansplant at ion
Thank you
- a Different shades of blue represent different specificit ies of T cell. b | Donor-lymphocyt e infusions can be
influence on t he efficacy of ant iviral immunit y in t he first 6 mont hs after HSC t ransplant at ion (HSCT).
| The number of T cells included in t he haematopoiet ic stem cell (HSC) inoculum has an important t he host . | Ant igen-specific T cells can be selected direct ly from donor lymphocyt es and infused into HSCT. | Virus-specific T cells can be isolated and clonally expanded in vit ro before adopt ive t ransfer to used to administer donor T cells to t he pat ient subsequent to t he development of stable chimerism after c d t he pat ient .