Imunologi Transplantasi 2015 [Compatibility Mode]

  Imunologi Transplat asi

  1. Sej ar ah t r ansplant asi

  2. Def inisi

  3. J enis t r ansplant asi

  4. Dasar I munologi dar i penolakan t r ansplan at au gr af t

  5. Mekanisme penolakan

  6. J enis penolakan

  7. Ter api imunosupr esif

  8. I munot oler an t er hadap allogr af t

  9. Gr af t Ver sus Host Disease

  

" Living w ith a transplant is always about keeping the balance

betw een rejection and infection,"

  (Barry Friedman, RN )

1. Sej ar ah t r ansplant asi

  • 1682 - t ulang
  • 1881 - kulit
  • 1906 - cor nea
  • 1908 - knee j oint
  • 1954 – t r ansplant asi ginj al
  • 1966 – t r ansplant asi pankr eas
  • 1967 – t r ansplant asi liver
  • 1967 – t r ansplant asi j ant ung st

  t h st The1 r ecor ded t r ansplant s occur r ed in t he 16 cent ur y. The 1

successf ul or gan t r ansplant , a kidney, was per f or med by a t eam led by

Dr. J oseph Murray on December 23, 1954 bet ween ident ical t win

br ot her s in Bost on. Dr . Mur r ay went on t o r eceive t he Nobel Pr ize in

2. Def inisi Tr ansplant at ion

  

I mplant asi j ar ingan “non self ” ke dalam t ubuh

   Pr oses pengambilan at au pencangkokan t r ansplan (gr af t ) sel, j ar ingan at au or gan dar i sat u bagian individu dan menempat kannya ke bagian yang lain pada donor

   Tr ansplant asi : pemindahan subst ansi biologikal; implant asi : pemindahan subst ansi sint et is

   donor : individu yang menyediakan t r ansplan/ gr af t

   r ecipient or host : individu yang mener ima t r ansplan

3. J enis t r ansplant asi

  Beber apa j enis t r ansplan/ gr af t :

  • Aut ograf t j ar ingan self yang dit r ansf er kan dar i

  sat u bagian t ubuh ke bagian yang lain pada individu

  yang sama

  • I sograf t / syngeneic j ar ingan yang dit r asf er kan

  diant ar a 2 individu yang ident ik secara genet ik

  (kembar monozigot )

  • Allograf t / homograf t j ar ingan yang dit r ansf er kan

  ant ar individu yang ber beda secar a genet ik namun dar i spesies yang sama

  • Xenograf t / het erograf t j ar ingan yang dit r ansf er kan

  ant ar spesies yang berbeda Respon imun akan ber var iasi t er hadap j enis, var iasi, dan t empat / sit e dar i donor / gr af t t r ansplant asinnya. Transplan mengandung alloantigen

  Dobrinski I, Rathi R. M ethods M ol Biol. 2008;450:139-48

  

Functional recovery of a w hole ovary transplanted into syngenic testis in mice; Sato,

M . et al., 2012, Clon Transgen

  Fakt or -f akt or yang mempengar uhi kesuksesan t r ansplant asi

  1. Pengenalan haplot ip MHC dan MiHC mat ching

  2. Keef ekt ivan agen imunosupr esi

  3. Kemampuan unt uk mengident if ikasi dan mengenali ancaman inf eksi pasca t r ansplant asi

  4. Ket er sediaan donor

  5. J enis or gan at au j ar ingan yg dit r ansplant asikan

  I munologi pada t r ansplant asi Allogenik

  • pada per mukaan sel/ j ar ingan donor mengandung Ag ( Ag Hist ocompat ibilit y ) induksi r espon imun pada r esipien yg ber beda scr genet ik
  • Ant igen hist okompat ibilit as  ident if ikasi t r ansplan sebagai self at au non self (asing)
  • J ar ingan2 yang memiliki ant igenit as yang sama :

  hist ocompat ible

  • Gen yang mengkode ant igen hist okompat ibilit y :

  MHC dan MiHC

  • MHC : gen polimor f ik yang dit ur unkan dar i kedua or angt ua dan diekspr esikan secar a co- dominant ly
  • MHAgs (minor hist ocompat ibilit y ant igen) j uga memiliki per an dalam penolakan gr af t

  Hukum t r ansplant asi Ber gant ung pada kombinasi baik dar i per bedaan maupun kesesuaian secar a genet ik ant ar a donor dan r esipien

  

Pengenalan Alloant igen

a. Pengenalan Langsung (Direct Present at ion)

  • – Pengenalan ant igen per mukaan dilakukan oleh APC donor (t r ansplan)  pr esent asikan MHC ke per mukaan
  • – Pengenalan dir ek t er j adi ket ika sel T host / r esipien

    mengikat MHC dar i sel donor secar a langsung 

  dikenali oleh sel T host

  • and CD4

  • T
    • – Melibat kan sel CD8

  1

  2

B. Pengenalan t idak langsung (I ndirect Present at ion)

   MHC pada donor akan dipr oses dan dipr esent asikan oleh APC host (r esipien )  dikenali oleh sel T

   Molekul MHC donor diper lakukan seper t i ant igen asing lainnya  Hanya melibat kan sel T CD4+

  G ra ft Set elah pengenalan graft  respon resipien

Ancaman bagi t ransplant asi adalah risiko

penolakan / rejection organ t ransplan

4. I munologi dar i penolakan t r ansplan

  • Respon imun thd organ transplan

  

  respon imun selular (dimediasi limfosit) dan humoral (dimediasi antibodi)

  • Penolakan transplan adalah manifestasi dari cell-mediated

  immunity (CMI )

1. I nnate immunity ;

  inflamasi akut  kerusakan jaringan  produksi faktor2 pematangan sel dendritik (berperan penting dlm rejeksi akut)

  • C3a, C5a (aktivasi APC dan sel T pada graft)
  • Molekul MH C klas I (aktivasi NK sel, CD8+ )

  Peran imunitas non spesifik terhadap penolakan

graft

  (Wood and Got o, 2012) NLR : NOD Like Receptor : protein yg mengatur respon NOD : the nucleotide-binding oligomerization domain CLR : C type lectin Like Receptor DAMPs : Damaged-Associated Molecular –Proteins inflamasi dan apoptosis

2. Penolakan dimediasi antibodi ( adaptive

  immunity ) : Selain antibodi resipien yang mengalami ketidakcocokan dg H LA donor (graft), antibodi yang mengenali molekul MiH A, sel endotel, antigen gol. Darah ABO pada RBC maupun

autoantigen berkontribusi thd penolakan graft.

Penolakan graft yg dimediasi antibodi  • efek dramatis jika pasien/ resipien telah memiliki preformed alloantibody pada saat transplantasi  rejeksi hiperakut

  • Preformed antibody terbentuk krn transfusi,

  kehamilan sebelumnya, dsb

3. Penolakan dimediasi sel T

  • Rejeksi akut umumnya  antigen donor dipresentasikan ke sel T oleh APC resipien, APC donor jg bersirkulasi di graft dan bermigrasi ke organ limfoid resipien dan mengaktifkan sel T resipien  diferensiasi  kembali ke graft  destruksi graft.

  donor destruksi

  APC APC Sel T APC graft graft Limph organ donor

5. Mekanisme Penolakan gr af t

  • Ber gant ung kepada dispar it y (per bedaan) lat ar belakang genet ika ant ar a donor dan r esipien
  • • Sel T sangat ber per an pada penolakan t r ansplan

  • Respon penolakan ant ar a lain dikar enakan int er aksi MHC-TCR (per an imunit as adapt if /

  spesif ik)

  • Penolakan/ r ej eksi gr af t ber angsung melalui 2 t ahap :

  1. Fase sensit isasi : pr olif er asi sel T r esipien yg diinduksi MHC donor

  

2. Fase ef ekt or : dest r uksi gr af t oleh ef ekt or dar i

  Mekanisme Penolakan Gr af t – cont ’ Fase ef ekt or : Sel Th dan Tc t er akt ivasi :

  • sel Tc menghancur kan gr af t dg r elease enzim per f or in ,

  gr anzym B dan pr oduksi f asL (t er j adi apopt osis)

  • sel Th mensekr esi sit okin yang mengakt ivasi makr of ag & sel NK  inf ilt r asi selular dan dest r uksi j ar ingan t r ansplan Sel Th  menginisiasi Sel B  mengenali Ag donor  pr oduksi Ab I kat an Ag – Ab menyebabkan : . Akt ivasi komplemen  lisis sel t r ansplan . Enhance f agosit osis, i.e. opsonizat ion . ADCC oleh makr of ag, sel NK dan sel PMN

  Deposisi kompleks imun pada dinding pembuluh dar ah  induksi agr egasi plat elet  ischemic dan nekr osis sel-sel pada t r ansplan

  

Diferensiasi sel T

  Graft atau t ransplan Pengenalan oleh sel T akt ivasi efektor sel T Vaskularisasi dan Invasi limfosit mononuklear ke t ransplan Reaksi inflamasi, akt ivasi komplemen, infilt rasi leukosit , dst

  Kerusakan pembuluh darah dan nekrosis jaringan/ organ t ransplan Penolakan jaringan/ organ Penolakan Gr af t

  • • J ar ingan yang memiliki per bedaan ant igenik

    ber makna (hist o in kompat ibel)  induksi penolakan gr af t / t r ansplan
  • • Tr ansplan yang ber asal dar i donor alogenik

    akan dit er ima sement ar a  vaskular isasi  t er j adi penolakan yang lamanya ber gant ung t ingkat per bedaan genet iknya (inkompat ibilit as)

6. J enis penolakan

  Rej ect ion can be:

Hyper acut e (occur r ing wit hin minut es),

  • Acut e (occur r ing wit hin days t o weeks),

  • Lat e acut e (occur r ing af t er 3 mont hs), or
  • Chr onic (occur r ing mont hs t o year s af t er
  • t r ansplant at ion)
Rh + : memiliki ant igen Rhesus pada per mukaan er it r osit ; Rh - : t idak ada ant igen

  I nkompat ibilit as Rh pada kehamilan I bu dengan Rh- mungkin memiliki j anin dengan Rh + : dar ah pada sir kulasi ibunya akan t er papar dar ah j aninnya  ibu akan mempr oduksi I gG ant i Rh :

  

Tr ansf usi Dar ah

  • Kehamilan per t ama  t idak ada komplikasi  I g G yang dibent uk t hd Rh (ant i Rh) masih sedikit
  • Kehamilan kedua dan selanj ut nya, j ika j anin dg Rh + akan t er j adi abor t us  anemia hemolit ik pada bayi  akt ivasi komplemen, pembent ukan er it r oblas yang imat ur 

  eryt roblast osis f et alis

  Rh

  • Rh Plus antigens enter the

  Antibodies against the plus antigen attack

7. Ter api imunosupr esif

  1. Agen imunosupr esif yang digunakan pada cent er t r ansplan dalam 2 dekade ini adalah cor t icost er oids, azat hiopr ine (t h 1960) dan cyclospor ine (calcineur in inhibit or ) (t h 1980- skr g)

  • Agen immunosuppr esif dapat dikat egor ikan kr n kemampuannya unt uk : (1) mengganggu pembelahan sel T (2) menur unkan j umlah limf osit (3) mengganggu mat ur asi sel T (4) mengganggu molekul cost imulasi (5) mengat ur ischemia r eper f usion inj ur y

  

Ter api I mnosupr esif – cont ’

2. Ant ibodi monoklonal

  • Unt uk menekan akt ivit as dar i subpopulasi sel T • Unt uk memblok sinyal co-st imulat or  pada saat pr esent asi Ag oleh MHC ke TCR  sel T t dk t er akt ivasi

   Ab t er hadap molekul CD3 pada TCR  penur unan dr ast is sel T mat ur di sir kulasi  Digunakan pada bone mar r ow donor / t r ansplan sebelum dit r ansplant asikan  Ab t hd CD4  memper panj ang kelangsungan hidup dar i t r ansplan Ab spesif ik t hd sit okin t nt j uga dapat memper panj ang keber langsungan hidup t r ansplan

8. I munot oler an t er hadap allogr af t

  • Self t oler ance ber per an pada pengat ur an r espon imun dlm mencegah r ej eksi gr af t
  • Ada beber apa hal yg diper kir akan belangsung ket ika r espon imun t hd allogr af t t dk t er j adi (t er j adi imunot oer an)t er dapat 2 kasus umum dimana allogr af t dapat dit er ima :

  1. ket ika sel at au j ar ingan yang dit r ansplan disebut sebagai pr ivileged sit e  t er lindung dar i per ondaan (sur veillance) sist em imun ct h t est is, kor nea

  2. ket ika t oler ansi sudah diinduksi scr biologi  papar an ant igen dar i donor dg pr osedur yg ber laku mengakibat kan t oler ansi imun

  • Ter dapat beber apa j ar ingan yang

  immunocompr omised t er hadap sist em imun r esipien, ant ar a lain :

  1. J ar ingan yang mengeskpr esikan sedikit MHC ; ct h. Hat i

2. J ar ingan yang mengandung sequest er ed

  ant igen ; ct h. Kor nea, lensa, t est is, selaput ot ak  adanya membr an bar ier t hd sir kulasi dar ah dan limf e

  • Tr ansplant asi dapat dilakukan dengan menggunakan 2 j enis t r ansplan : 1. Solid or gan : ginj al, liver , splen, dst .

2. Bone mar r ow  pada pender it a :

  • I munodef isiensi
  • Haemoglobinopat hies
  • Leukemia - Penyakit aut oimun, dst .

  Transplantasi bone marrow

  • Pada t r ansplant asi bone mar r ow digunakan pada pengobat an pasien leukemia, Anemia dan

    immunodef isiensi, t er ut ama sever e combined

  immunodef iciency (SCI D)

  • Donor bone mar r ow ini mengandung sel-sel imunokompet en  dibent uk dan t er dapat limf osit T dan B • Pada kasus ini ser ing t er j adi gr af t (bone mar r ow) akan melawan sel-sel pada t ubuh host r esipien sendir i  GvHD

9. Gr af t vs. Host Disease

  • Tr ansplant asi su-t ul/ bone mar r ow t er dapat sel donor yg imunokompet en (sel T mat ur e)
  • Tr ansplant asi su-t ul biasanya diber ikan ke r esipien yg mendapat imunosupr esi
  • • Sel T yg mat ur e dar i donor  menimbulkan r eaksi selular di

    ber bagai t empat akibat alloant igen r esipien  dest r uksi sel

  gr af t Terj adinya GVHD :

  • Acut e GVHD
    • – dit andai dengan kemat ian sel epit el pada kulit , GI t r act , dan liver (per mukaan mukosal)

  • Chr onic GVHD
    • – Dit andai dengan at r ophy dan f ibr osis pada sat u at au lebih

      or gan t ar get

  Chronic GVHD

  

Fakt or Risiko pada GVHD

Acute GVHD

  • Previous pregnancies in female donor
  • Aging of donor and recipient
  • >High T cell number in bone ma>Donor ’s leukocyt e t ransfu
  • HLA disparit y
  • Previous acut e GVH
  • >Transplant from female t o
  • High dosage radiat ion
  • Transplant from female t o man
  • Low immunosuppression
  • Herpes virus infect ion
  • HLA disparit y

  

Pencegahan Penolakan Gr af t

Seleksi Pra- Operat ive

  1. I dent if ikasi Ant igen Rhesus

  2. Typing ant igen golongan dar ah ABO

  3. Cr oss Mat ching : scaning r esipien ut k menget ahui ada/ t idaknya Ab pr ef or med t hd MHC / HLA donor 4. Tissue t yping (HLA): ident if ikasi ant igen MHC; ct h.

  

Liver mengandung lebih sedikit MHC dibanding or gan

lainya

  5. Scaning dan evaluasi penyakit pada donor dan r esipien

  6. Mixed Lymphocyt e Cult ur e/ r eact ion

mengkult ur leukosit mononuklear donor dg r esipien 

j ika ada per bedaan alel MHC ada pr olif er asi leukosit

pada kult ur

  

Daftar Pustaka

nd

  Abbas AK, Licht man AH. Basic I mmunology, 2 Ed. WB. Saunder s. • 2006 Bar at awij aya, 2 9, I munologi dasar , edisi 9, UI Pr ess. •

  • Chinen and Buckley, Tr ansplant at ion immunology: Solid Or gan and bone mar r ow , J Aller gy Clin I mmunol. 2010 Cor inne Weer nink, London Healt h Sciences Cent r e, London, ON, • Canada • Laur a St acy, t r ansplant at ion I munology, Elsevier . t h Lee Goldman, and Andr ew I . Schaf er , 2011, 24 Edit ion, • Goldman's Cecil Medicine t h J anis Kuby, I mmunology, 3 Edit ion •

  Ma’at supr apt o, I munologi Tr asplant asi – Buku Aj ar • Nankivell, BJ . And SI . Alexander , 2010, Rej ect ion of Kidney Allogr af t , • N. Engl J Med, 365; 15 Wood, KJ . and R. Got o, 2012, Mechanism of Rej ect ion : cur r ent • per spect ive, t r ansplant at ion

  Thank you

  • a Different shades of blue represent different specificit ies of T cell. b | Donor-lymphocyt e infusions can be

    influence on t he efficacy of ant iviral immunit y in t he first 6 mont hs after HSC t ransplant at ion (HSCT).

    | The number of T cells included in t he haematopoiet ic stem cell (HSC) inoculum has an important t he host . | Ant igen-specific T cells can be selected direct ly from donor lymphocyt es and infused into HSCT. | Virus-specific T cells can be isolated and clonally expanded in vit ro before adopt ive t ransfer to used to administer donor T cells to t he pat ient subsequent to t he development of stable chimerism after c d t he pat ient .