Uji Klinis Buta Ganda Terandomisasi Arman Yurisaldi Saleh

ADLN PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

  

DISERTASI PERUBAHAN KADAR NITRIT.... ARMAN YURISALDI SALEH

• *DISERTASI Perubahan Kadar Nitrit Oksida Ekshalasi Endogen dan

  ii

  Visual Analog Scale (VAS) pada Pasien Migren dengan

  Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES) Uji Klinis Buta Ganda Terandomisasi Arman Yurisaldi Saleh NIM. 011317017333

• *DISERTASI Perubahan Kadar Nitrit Oksida Ekshalasi Endogen dan

  ii

  Visual Analog Scale (VAS) pada Pasien Migren dengan

  Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES) Uji Klinis Buta Ganda Terandomisasi Arman Yurisaldi Saleh NIM. 011317017333 iii

  Perubahan Kadar Nitrit Oksida Ekshalasi Endogen dan

Visual Analog Scale

   (VAS) pada Pasien Migren dengan Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES)

  Disertasi Untuk memperoleh gelar Doktor dalam Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga dan dipertahankan di hadapan Panitia Ujian Doktor Terbuka Arman Yurisaldi Saleh NIM. 011317017333

  

DISERTASI PERUBAHAN KADAR NITRIT ... ARMAN YURISALDI SALEH

UCAPAN TERIMA KASIH

  Puji Syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWT, karena hanya dengan perkenan-Nya serta limpahan rahmat, taufiq dan hidayah-Nya, disertasi ini dapat saya selesaikan. Disamping itu pula, tentunya disertasi ini juga diselesaikan atas bimbingan, dorongan, arahan, saran dan perbaikan dari pembimbing akademik, promotor dan ko-promotor serta para konsultan. Pada kesempatan ini perkenankan saya untuk menyampaikan terimakasih yang sebesar-besarnya dari lubuk hati yang terdalam, dan apresiasi yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat:

  Prof. Dr. Moch. Hasan Machfoed, dr., MS., SpS(K), Promotor, sekaligus Penasehat Akademik, yang dengan tulus ikhlas, penuh perhatian dan kesabaran memberikan motivasi, bimbingan dan meluangkan banyak waktu untuk konsultasi, koreksi serta memberikan wawasan yang luas dan ajaran kebijaksanaan bahwa sebagai umat Islam hendaknya selalu bersikap rahmatan lil ’alamin, tidak mempersulit hal-hal yang seharusnya tidak sulit, sehingga disertasi ini dapat diselesaikan dengan baik. Semoga amal yang tak ternilai ini mendapatkan pahala yang tak terhitung dari Allah SWT.

  Prof. Kuntoro, dr., MPH, DrPH, sebagai Ko-Promotor, yang dengan penuh kesabaran dan perhatian memberikan waktu untuk konsultasi, koreksi, masukan, saran dan semangat kepada saya sehingga disertasi ini dapat diselesaikan dengan baik.

  Rektor Universitas Airlangga yang baru, Prof. Dr. Moh Nasih, SE, MT, Ak dan rektor yang lama Prof. Dr. Fasichul Lisan, Apt Atas kesempatan yang v diberikan kepada saya untuk mengikuti dan menyelesaikan gelar doktor pada Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Universitas Airlangga.

  Prof. Dr. Agung Pranoto, dr., MKes., SpPD, K-EMD, FINASIM, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga yang lama, Prof. Dr. Indri Safitri Mukono, dr., MS selaku Wadek I, Prof. Djoko Santoso, dr., PhD., SpPD, K-GH, FINASIM, selaku Wadek II, dan Prof. Dr. Kuntaman, dr., MS., SpMK(K) selaku Wadek III serta seluruh jajarannya, atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk mengikuti dan menyelesaikan gelar doktor pada Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Universitas Airlangga. Ucapan terimakasih juga saya sampaikan kepada Prof. Dr. Soetojo., dr., SpU(K) selaku Dekan Fakultas Kedokteran Airlangga yang baru. Prof. David Sontani Perdanakusuma, dr., Sp.BP

• – RE(K) selaku Wadek I, Prof. Dr. Budi Santoso, dr., Sp.PG(K) selaku Wadek II, Prof. Dr. Ni Made Mertaniasih, dr., MS., Sp.MK(K) selaku Wadek III beserta seluruh jajarannya.

  Prof. Dr. Teddy Ontoseno, dr., SpA(K), SpJP, FIHA, sebagai Ketua Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor, atas dukungan dan fasilitas yang diberikan kepada saya selama menjalani pendidikan doktor pada Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Universitas Airlangga. Ucapan terimakasih juga saya sampaikan kepada Ketua Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor yang baru yaitu, Bapak Prof. Dr. H. Joewono Soeroso, dr., M.Sc., Sp.PD-KR.

  Seluruh tim penguji mulai kualifikasi, usulan penelitian hingga penilaian naskah disertasi ini, atas masukan dan perbaikan yang banyak demi kelancaran penelitian disertasi ini. vi

  Para dosen Pascasarjana yang sangat saya hormati, Prof. Dr. Suhartono Taat Putra, dr, MS, Prof. Dr. I Ketut Sudiana, drs., MSi, Prof. Dr. M. Zainuddin, Apt., Prof. Ari Gunawan, dr., MS, PhD, Prof. Dr. Harianto Notopuro, dr., MS, Prof. Retno Handajani, dr., MS, PhD, Prof. Soecipto, dr., MS, PhD, Prof. Dr.

  Suhartati, dr., MS, Siti Pariani, dr., MS, MSc, PhD, Dr. Hari Basuki Notobroto, dr., M.Kes, Toetik Koesbardiati, Dra., PhD, Dr. Gondo Mastutik, drh., MKes, Widodo JP, dr., MS, MPH., DrPH, Dr. H. Badi Utomo, dr., MS, Dr. Hj. Susilowati Andajani, dr., MS, Prof. Dr. Aryati, dr., MS, SpPK(K), dan segenap dosen Pascasarjana UniversitasAirlangga, yang telah memberikan pengetahuan dan ketrampilan yang sangat bermanfaat bagi disertasi ini.

  Prof. Dr. Suroto, dr., SpS(K), FAAN, selaku penguji eksternal dari Universitas Sebelas Maret Surakarta, atas waktu yang telah diberikan dan masukan yang sangat bermanfaat bagi disertasi ini.

  Seluruh teman-teman Peserta Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Angkatan 2013, yang telah saling memberi semangat, motivasi dan kerjasama yang sangat baik dalam menyelesaikan pendidikan ini.

  Ucapan terima kasih kepada Yth. Bapak Sekretaris Badan Pengembangan dan Pemberdayaan Sumber Daya Manusia Kesehatan Kementerian Kesehatan RI, Asjikin Iman H. Dachlan, dr., MHA yang telah memberi kesempatan kepada saya untuk menyelesaikan pendidikan doktoral.

  Ucapan terimakasih, rasa hormat dan kasih sayang saya setinggi-tingginya kepada: vii

  Kedua orang tua tercinta, Yang Mulia Wakil Ketua Mahkamah Agung Republik Indonesia Bidang Yudisial, Bapak Prof. Dr. H. Moch. Saleh, SH, MH, Guru Besar Hukum Perdata Fakultas Hukum Universitas Airlangga dan Ibu R.A Sri Moerti Rahajoe, SH, yang telah susah payah serta penuh kesabaran dan kasih sayang telah membesarkan, dan mendidik saya sekaligus menjadi pembimbing langsung, motivator, inspirator, memberi du kungan yang luar biasa serta do’a tiada habis selama ini sehingga menjadi sumber kekuatan saya untuk selalu mau belajar dan menjadi orang yang lebih baik lagi serta bijaksana.

  Kakek dan nenek saya tercinta Almarhum R Munajat Noorwidi Sastrodiwirjo dan R.A. Arsiwi Munajat Ronodiardjo, Almarhum R. Haji Hasan Basri dan R.A. Siti Ma

  ’ani, Keluarga Besar R.P. Kertosasmittah Pamekasan Madura, Keluarga Besar Mas Ngabehi Akadikun Ronodiardjo, Keluarga Besar Tante R.A. Budi Astuti, Keluarga Besar Oom Ir. Mas Ngabehi Budi Santoso, Keluarga Besar Oom Drs. Mas Ngabehi Herry, Keluarga Besar Oom dan Tante Oeke Sudiarto SH, Keluarga Besar Eyang R. Sujadi, Keluarga Besar Eyang Maria Magdalena R.A. Ariningsasi, Keluarga Adinda Ratna Andamari Yuristina, SH, MHum, Jaksa Kejaksaan Agung Republik Indonesia dan dr. Ponco Cahyo Marwoto, dr., SpRM, Keluarga Adinda Ratna Mutiarinanti, SH, MH, Hakim Pengadilan Negeri Kepanjen, Malang dan Mochammad Amrullah, SH, MH, Wakil Ketua Pengadilan Negeri Rantau Kalimantan Selatan, Ayah Mertua Yang Terhormat Bapak Prof. Ari Gunawan, dr., MS, PhD dan Ibu Mertua Ibu Prijati Sri Irawati, dr., MS, yang senantiasa memberi doa, memotivasi dan menjadi inspirator dalam mengejar ilmu setinggi-tingginya. viii Kepada istri saya Yenny Sulistyowati, dr, Terima kasih atas pengorbanannya baik moril maupun spiritual, kecintaan, ketulusan, dorongan dan do’anya.

  Kepada anak saya Rakryani Eureka Swisyuresti dan Rakryan Dimarcia Hangakertti, yang selalu mendoakan orang tua dan leluhur. Semoga kelak perjuangan saya dalam menuntut ilmu menjadikan motivasi bagi ananda bedua.

  Semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu-persatu yang telah membantu dengan ikhlas, memberikan dorongan dan doa retu selama masa pendidikan sampai penyelesaian disertasi ini.

  Semoga disertasi ini dapat memberikan manfaat bagi saya, masyarakat dan khususnya kemajuan inovasi dunia kedokteran. Semoga Allah SWT melimpahkan taufik dan hidayah-Nya kepada semua pihak yang telah membantu penyelesaian disertasi ini. A min Yaa Robbal ’Alamain.

   Surabaya, 28 Maret 2016 Penulis

  ix

  Ringkasan Perubahan Kadar Nitrit Oksida Ekshalasi Endogen dan Visual Analog Scale (VAS) pada Pasien Migren dengan

  Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES) Arman Yurisaldi Saleh

  Migren adalah masalah kesehatan masyarakat yang berdampak cukup berat pada individu penderita. Migren, didefinisikan sebagai suatu gangguan kronik, yang berakibat berat, biasanya unilateral, nyeri kepala berdenyut disertai aura sebagai suatu gejala. Penderita migren, mengalami perubahan dalam hal neurokimiawi selaput dura otak, yaitu peningkatan kadar NO berasal dari aktivitas iNOS (inducible NOS) yang berlebihan. Inducible NOS (iNOS) merupakan enzim yang dibuktikan meningkat, pada serangan migren akut. Beberapa peneliti menyatakan NO penyebab nyeri kepala. Peneliti yang lain, membantah pendapat ini. Kemajuan terapi migren memperbaiki kualitas hidup dan menurunkan angka kesakitan serta absensi para pekerja. Diagnosis migren selama ini berpedoman kriteria International Headache Society dan bersifat subjektif. Tedapat kecenderungan penelitian berupa pengukuran kadar NO endogen ekshalasi yang dikaitkan dengan serangan migren akut. Penelitian terdiri atas 3 jenis penelitian.

  Penelitian pertama, pengukuran kadar NO ekshalasi endogen pada

  penderita migren, tidak menyakitkan dan mudah dilakukan. Alat NO ekshalasi tersedia dalam berbagai jenis yang telah dilakukan validasi dan rekomendasi oleh ATS.Penelitian ini mendapatkan nilai rerata kadar NO ekshalasi endogen saat serangan migren, migren di luar serangan dan normal. Pengukuran dilakukan dalam rentang waktu 2-72 jam sejak serangan migren akut dan belum dapat membuktikan adanya perbedaan yang bermakna.

  Ciri subyek penelitian adalah penderita migren yang memenuhi kriteria inklusi yaitu pasien penderita migren dengan aura dan tanpa aura sesuai kriteria

  IHS (International Headache Society), berusia 19-55 tahun, pendidikan minimal sekolah menengah umum atau sederajat, yang bersedia berpartisipasi dalam penelitian. Pada anamnesis, pemeriksaan fisik, neurologis dalam batas normal. Eksklusi dilakukan bila serangan migren >10 kali per bulan atau menggunakan medikamentosa profilaktik. Aktivitas fisik berlebihan dalam satu jam terakhir. Ada riwayat sirosis hepatis, radang paru-paru, asma, bronkitis dan/atau rinitis yang dibuktikan dengan tes cukit (skin prick test) dan tes hiperresponssif bronkus. Menggunakan obat

• –obatan yang diminum rutin bersifat NO donor misalnya nifedipin. Mengikuti latihan relaksasi berupa Yoga, Taichi, Qi-Gong dan sejenisnya. Makan suplemen/obat yang mengandung arginin dan/atau nitrat dalam 20 jam terakhir, merokok, hipertensi, berada dalam masa ovulasi dan memakai kontrasepsi hormonal. Median kadar NO ekshalasi endogen pada kelompok migren tidak dalam serangan dan normal dilakukan uji Kruskal Wallis. Korelasi antara VAS dan kadar NO ekshalasi endogen diuji dengan uji Spearman.

  x Keseluruhan subjek penelitian adalah sebagai berikut: kelompok migren dalam serangan sebanyak 30 orang, migren di luar serangan 31 orang dan normal 30 orang. Jumlah peserta perempuan 77 orang sedangkan laki-laki 14 orang. Validitas seleksi pada penelitian ini dapat dinilai berdasarkan kriteria seleksi yang sah, yaitu kriteria diagnosis migren berdasarkan International Headache

  Society (IHS). Tenaga pelaksana penelitian adalah tenaga medis terdiri dari para

  dokter dan paramedis poliklinik rumah tahanan negara yang sedang bertugas rutin pada jam kerja dinas dan di luar jam kerja dinas (saat jaga malam di poliklinik). Subjek penelitian diamati, dilakukan diagnosis dan mendapatkan obat dan konsultasi secara gratis oleh petugas dalam 24 jam. Penelitian ini dilakukan terpusat di dalam Poliklinik Rawat Jalan Rumah Tahanan Negara Pondok Bambu Jakarta Timur dengan subjek penelitian yang sebagian besar adalah narapidana (warga binaan) penghuni rumah tahanan negara dengan kapasitas maksimal hampir 5000 orang, terdiri dari anak-anak (batas umur penghuni rutan sampai 19 tahun) dan perempuan. Penelitian ini menggunakan batasan pendidikan minimal sekolah menengah umum untuk memudahkan dalam pelaksanaan prosedur penelitian. Pengukuran kadar NO ekshalasi endogen dilakukan dengan alat Niox Mino yang terkalibrasi. Pengukuran kadar NO ekshalasi endogen pada penderita migren dalam serangan dilakukan tidak lebih 30 menit sejak timbulnya keluhan nyeri kepala migren. Pada penelitian Van der Schueren dan kawan-kawan (penelitian sebelumnya) tidak ada keseragaman waktu pengukuran. Kesimpulan terdapat kadar rerata NO ekshalasi endogen yang semakin meningkat dengan urutan bukan penderita migren, penderita migren di luar serangan akut, dan penderita migren dalam serangan akut.Ada korelasi positif antara kadar rerata NO ekshalasi endogen dengan intensitas nyeri kepala dalam skala VAS.

  Penelitian kedua, terapi farmakologik oral untuk abortif serangan migren,

  berefek lambat karena mengalami hambatan absorbsi akibat aktivitas saraf simpatis yang meningkat. Penelitian dalam hal terapi non-farmakologik pada migren menekankan peran analgetik alami di dalam otak yang dikenal sebagai endokanabinoid. Pada penderita migren diketahui terjadi defisiensi endokanabinoid.

  Penelitian ini menggunakan rangsang elektrik, berdasarkan fakta bahwa NO adalah modulator berbagai neurotransmiter dan analgetik alami di dalam otak, termasuk endokanabinoid, melalui perangangan serabut saraf konduksi cepat tipe II dan III, terkait aktivitas serebelum saat terjadi suatu muscle twitch. Dalam sepuluh tahun terakhir diketahui, bahwa serebelum bukan organ yang hanya berfungsi dalam hal keseimbangan. Telah dibuktikan bahwa perangsangan nervus medianus, dengan rangsang elektrik 4 Hz panjang gelombang 0,2 mdetik, dapat mengaktifkan serabut climbing serebelum. Telah dibuktikan pada tikus, serabut climbing serebelum, dapat diaktifkan dengan rangsang elektrik, diikuti dengan vasodilatasi pembuluh darah di sekitar serebelum, akibat nNOS yang aktif, kemudian diikuti peningkatan kadar NO yang masuk ke dalam pembuluh darah. Telah diketahui bahwa serebelum adalah sumber penghasil nNOS terbanyak di otak. Berdasarkan studi SPECT, didapatkan bahwa serebelum dapat berperan sebagai pencetus cortical spreading depression dan mempengaruhi talamus melalui sirkulasi posterior (sistem vertebrobasilar). xi

  Penelitian berupa studi deskripif quasi-experimental (uji klinis tanpa pembanding) mencari frekuensi dan amplitudo rangsang elektrik yang dapat menurunkan rasa nyeri kepala migren berdasarkan skala VAS dan kadar NO ekshalasi endogen. Penelitian dilakukan terpusat di poliklinik rumah tahanan negara wanita dan anak-anak Pondok Bambu, Jakarta Timur, 17 Pebruari 2010 sampai 2015. Populasi sampel adalah seluruh pasien penderita migren yang memenuhi kriteria inklusi yaitu pasien penderita migren dengan aura dan tanpa aura sesuai kriteria IHS (International Headache Society), berusia 19-55 tahun, pendidikan minimal sekolah menengah umum atau sederajat, laki

• – laki maupun perempuan yang bersedia berpartisipasi dalam penelitian. Pada anamnesis, pemeriksaan fisik, neurologis dalam batas normal. Dilakukan pencarian frekuensi yang paling tinggi menurunkan kadar NO ekshalasi endogen dan paling nyaman bagi subjek diantara frekuensi-frekuensi NMES yang lazim digunakan kilinik yaitu 70 Hz, 90 Hz, 110 Hz, 125 Hz, 140 Hz, 145 Hz dengan kombinasi berbagai amplitudo dan panjang gelombang 0,2 mdetik. Pasien yang sedang mengalami serangan migren berbaring dalam ruangan yang tenang, dilakukan penilaian VAS serta pengukuran kadar NO ekshalasi endogen awal. Dilakukan pemasangan elektode NMES pada otot abduktor policis brevis. Dilakukan intervensi selama 30 menit kemudian dilakukan pengukuran kadar NO ekshalasi endogen dalam 10 detik pasca rangsangan berakhir, sesuai prosedur American Thoracic Society.

  Intervensi dengan NMES pada permukaan kulit di atas otot abduktor policis brevis tangan kanan dan kiri sampai tampak muscle twitch pada otot abduktor policis brevis. Dilakukan pencatatan kadar NO ekshalasi endogen dalam 10 detik sesudah rangsang elektrik berakhir sesuai panduan American Thoracic

  Society . Dalam setiap kali uji klinis, dilakukan pencatatan derajat nyeri dengan

  VAS sebelum dan sesudah perangsangan pada penderita migren Berdasarkan penelitian di atas didapatkan bahwa kombinasi amplitudo dan frekuensi yang dapat menurunkan derajat VAS, kadar NO ekshalasi endogen dan nyaman bagi pasien adalah 6 mA dan 125 Hz.

  Terdapat beberapa fakta yang menunjukkan suatu kecendrungan bahwa perangsangan elektrik berupa muscle twitch dapat berperan dalam terapi nyeri. Hal ini memperkuat teori-teori sebelumnya, bahwa bila terjadi perangsangan pada ujung-ujung saraf proprioseptif mengaktifkan jaras spino-serebelaris.

  Alat NMES dapat digunakan sebagai perangsang elektrik yang menimbulkan muscle twitch. Muscle twitch merupakan bagian LTD pada proses

  motor learning . Pada LTD dihasilkan NO secara sinergik dengan endokanabinoid.

  Penelitian ini, adalah pertama kali dalam hal mengamati secara empiris alat NMES sebagai aplikasi untuk mengurangi nyeri penderita serangan migren. Penelitian ini penting, karena berusaha melihat pola penurunan gejala klinis nyeri kepala migren dala skala VAS dan dikaitkan dengan kadar NO ekshalasi endogen, yang merupakan teori baru dalam hal terapi nyeri kepala migren. Penelitian serupa dapat dilakukan di lain tempat dan waktu selama tersedia alat dan tenaga pelaksana penelitian yang terlatih.

  Pada penelitian II ini didapatkan kombinasi frekuensi dan amplitudo yang dapat memperbaiki klinis nyeri migren dengan nyaman. xii Diperlukan penelitian uji klinis buta ganda terandomisasi dan penelitian ini telah dikerjakan pada penelitian III.

  Penelitian ketiga, penelitian ini menggunakan rangsang elektrik,

  berdasarkan fakta bahwa NO adalah modulator berbagai neurotransmiter dan analgetik alami di dalam otak, termasuk endokanabinoid, melalui perangangan serabut saraf konduksi cepat tipe II dan III, terkait aktivitas serebelum saat terjadi suatu muscle twitch. Dalam sepuluh tahun terakhir diketahui, bahwa serebelum bukan organ yang hanya berfungsi dalam hal keseimbangan. Telah dibuktikan bahwa perangsangan muskulus abduktor policis brevis, dengan rangsang elektrik

  4 Hz panjang gelombang 0,2 mdetik, dapat mengaktifkan serabut climbing serebelum. Telah dibuktikan pada tikus, serabut climbing serebelum, dapat diaktifkan dengan rangsang elektrik, diikuti dengan vasodilatasi pembuluh darah di sekitar serebelum, akibat nNOS yang aktif, kemudian diikuti peningkatan kadar NO yang masuk ke dalam pembuluh darah. Telah diketahui bahwa serebelum adalah sumber penghasil nNOS terbanyak di otak. Berdasar temuan ini, terdapat kemungkinan peran NO endogen dalam menghambat proses cortical sehingga serangan migren dapat dihambat.

  spreading depression,

  Penelitian dilakukan terpusat di poliklinik rumah tahanan negara wanita dan anak-anak Pondok Bambu, Jakarta Timur, 17 Pebruari 2010 sampai 2015. Populasi sampel adalah seluruh pasien penderita migren yang memenuhi kriteria inklusi. Kriteria inklusi pasien penderita migren dengan aura dan tanpa aura sesuai kriteria IHS (International Headache Society), berusia 19-55 tahun, pendidikan minimal sekolah menengah umum atau sederajat, laki

• – laki maupun perempuan yang bersedia berpartisipasi dalam penelitian. Pada anamnesis, pemeriksaan fisik, neurologis dalam batas normal. Subjek yang memenuhi kriteria penderita migren dengan aura dan tanpa aura, menurut IHS (International Headache Society) dilakukan randomisasi, dilakukan buta ganda dan alokasi menjadi kelompok eksperimental dan sham. Satu kelompok sham yaitu kelompok penderita migren yang menggunakan terapi medikamentosa abortif dengan sham alat yaitu dipasang alat NMES tetapi tidak dialiri listrik. Dilakukan intervensi selama 30 menit kemudian dilakukan pengukuran kadar NO ekshalasi endogen dalam 10 detik pasca rangsangan berakhir, sesuai prosedur American Thoracic Society. Intervensi dengan NMES pada permukaan kulit di atas otot abduktor policis brevis tangan kanan dan kiri sampai tampak muscle twitch (kedutan otot akibat rangsang elektrik memengaruhi saraf motorik), pada frekuensi dan amplitudo sesuai hasil studi sebelumnya yang telah dilakukan peneliti, yang dapat menurunkan nyeri kepala migren berdasarkan skala VAS dan kadar NO ekshalasi serta nyaman bagi subjek penelitian. Terdapat perbedaan bermakna antara kelompok kelompok perlakuan dibandingkan dengan sham dalam hal derajat penurunan VAS dan kadar NO ekshalasi endogen.

  Alat NMES dapat digunakan sebagai perangsang elektrik yang menimbulkan muscle twitch. Muscle twitch merupakan bagian LTD pada proses

  motor learning . Pada LTD dihasilkan NO secara sinergik dengan endokanabinoid.

  Kadar endokanabinoid yang tak seimbang terkait proses timbulnya serangan migren. Penelitian ini, adalah pertama kali dalam hal menguji alat NMES sebagai aplikasi untuk mengurangi nyeri penderita serangan migren. Penelitian uji klinis xiii menggunakan alat NMES ini penting, karena berusaha membuktikan teori baru dalam hal terapi nyeri kepala migren. Penggunaan alat NMES mudah didapatkan di Indonesia, harga terjangkau dan mudah dilakukan.

  Penelitian ini melakukan perangsangan dengan NMES sampai timbul

  muscle twitch dengan panjang gelombang yang sama dengan penelitian Isao

  Hashimoto yaitu 0,2 mdetik, untuk aplikasi terapi nyeri kepala migren dikaitkan dengan aktivitas serabut climbing serebelum dengan kajian terhadap peran NO dan endokanabinoid. Uji klinis buta ganda terandomisasi. Alat NO ekshalasi endogen berbeda pabrik dengan penelitian D.C. Van der Schueren, yaitu Niox Mino, yang lebih praktis namun tetap sesuai dengan rekomendasi ATS. Bila pasien menggunakan tambahan terapi berupa alat NMES dalam 10 tahun, berarti memerlukan tambahan biaya pembelian alat disamping pembelian obat untuk abortif serangan migren.

  Alat NMES harga per satu unit Rp. 2.500.000,- Baterai A3 sebanyak 4 buah untuk satu alat NMES @Rp. 4000,- (baterai dapat bertahan untuk 30 kali rangsang elektrik selama 30 menit).

  Bila seorang penderita mengalami serangan 9 kali per bulan, maka 9x12x10 : 4 x 4000 = Rp.1.080.000,-.

  Biaya total dalam 10 tahun = Rp. 3.580.000,- maka, biaya tambahan perbulan yang harus dikeluarkan pasien adalah Rp. 3.580.000 : 10 : 12 = Rp. 29.833,33,-. Biaya tambahan sebanding dengan manfaat yang didapatkan pasien saat mengalami serangan migren akut. Tidak didapatkan efek samping yang merugikan selama proses uji klinis.

  Terdapat perbaikan klinis (intensitas nyeri kepala dalam skala VAS) sebelum dan sesudah perangsangan elektrik dibandingkan sham. Terdapat perubahan kadar NO endogen ekshalasi sebelum dan sesudah perangsangan elektrik dibandingkan sham. Tidak didapatkan efek samping yang membahayakan subjek selama dilakukan penelitian.

  Perlu sosialisasi mengenai penggunaan alat NMES sebagai salah satu pilihan alat yang murah, efisien, dan efektif dalam terapi abortif serangan migren berdasarkan cost effectiveness. Perlu dilakukan penelitian serial dalam memantau fluktuasi kadar NO ekshalasi penderita migren pasca-rangsang elektrik menggunakan NMES. Kelemahan penelitian ini adalah tidak mengukur sejauh mana fluktuasi kadar NO ekshalasi endogen sesudah rangsang elektrik pada penderita migren dalam serangan. xiv

  Summary Level Changes of Endogenous Nitric Oxide Exhalation and Visual Analog Scale (VAS) in Migraine Sufferers with Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES) Arman Yurisaldi Saleh

  Migraine is a health problem occurring in the society which has considerable impact upon the sufferer. Migraine, defined as one of chronic headache, which has a big impact, usually unilateral, a headache followed by an aura as a symptom. Migraine experiences a neurochemistry change in the dura brain membrane, originated from an excessive NOS (inducible NOS) activation, that is the increase of the amount of nitric oxide. Inducible NOS (iNOS) is an enzyme that is proven to increase during a acute migraine ictal. If inducted, this enzyme stays inside the blood for 4 hours, whereas nNOS and eNOS don’t. Some researchers state that NO is the source of the headache. Other researcher disagree with this statement. NO becomes the source of headache is the exogenous NO donor, such as GTN (Glyseryl Trinitrate) which broaden the diameter of blood vessel in a great way that it stimulates the sensorical nerve fiber of the blood vessel’s wall. Endogenous Nitric Oxide can cause a headache when the process of the disease resulting too much NO. Some researchers proved that NO endogen plays a role as antinosciception. But if too much, NO will have a role in hyperalgesia and alodynia.The development of migraine therapy will improve the quality of life, reduces pain and the attendance list of the workers.

  Until now, the migraine diagnosis is based on the International Headache Society criteria and tends to be subjective. There is not yet an objective parameter, such as laboratory examination which can be used as a source of migraine diagnosis. There is a tendency that the research is merely measuring the endogenous exhaled NO in relation with the acute migraine ictal. The measurement of the NOS level in the blood during an acute migraine ictal is not practical, because a laboratory examination using radioactive is needed.

  Measuring the nitrate level in the blood as an image of the NOS activation is proven to be incorrect because due to its unstability, whereas nitrate can be in the form of germ metabolism in the intestine.

  The measurement of the endogenous exhaled NO level on the migraine is not painful and easy to do. There are many types of the NO exhalation equipment, and they have also been validated and recommended by ATS. Hopefully this examination can be used as a more objective migraine diagnosis in the future based on the diagnostic study. This research consist of three researches.

  First research, the research which shows the endogenous exhaled NO

  level on the migraine has not yet been done in Indonesia. Until now, there is only one research which measures the endogenous exhaled NO level on the migraine using a NO exhalation equipment done by Van der Schueren and colleagues, who want to prove that there is an increase of endogenous exhaled NO level during a acute migraine ictal. This research found the mean of the endogenous exhaled NO xv during the migraine ictal, inter-ictal and on normal conditions. The measurement is done in 2-72 hours after an acute migraine ictal, but has not yet found any significant differences.

  This was a descriptive analytical research study, to find out the endogenous exhaled NO level in the in-ictal migraine, inter-ictal migraine and on normal condition. This analysis was about whether there was a correlation between a clinical repair in the VAS scale towards the endogenous exhaled NO level was done on this research. This research was done at the clinic of the Pondok Bambu women and children prison, East Jakarta, from February 17th 2010 to 2015. The populations were all migraine patients who came to The Pondok Bambu State Prison. The sample populations were all migraine patients who fulfilled the inclusion criteria, and they were migraine patients with aura and without aura, in accordance with the IHS (International Headache Society) criteria, with the age range of 19-55, with the education background of at least high school and willing to participate in the research. On the anamnesis, physical check-up, neurologically they were normal. Exclusion was done if a migraine attack occurred >10 times a month or if using a prophylactic, or too much physical activity in the last one hour. There was a history of liver cirrhosis, pneumonia, asthma, bronchitis and/or rhinitis that have been proven with a skin prick test, and saline challenge test. Consuming medication containing NO donor, such as nifedipine regularly. Following relaxation exercises, such as Yoga, Taichi, Qi-gong and the kind. Consuming supplement/medicine which contained arginine and/or nitrate in the last twenty hours, smoking, hypertension, in the ovulation condition, and using hormonal contraception. The research data were in the written form. After going through an editing and coding process, the research data were then recorded in a magnetic disc to undergo a cleaning process. The median of endogenous exhaled NO level on the migraine inter-ictal group and in the normal conditions was done by using a Kruskal Wallis test. The correlation between VAS and endogenous exhaled NO was tested using a Spearman test. There was a strong correlation between VAS and the endogenous exhaled NO level.

  The research was conducted from February 17th 2010 until 2015 after receiving a approval from the Ethical Committee (February 16th 2010), which was also given by the Director General of the Correctional Directorate of the Law and Human Rights Ministry, to do a research on the inmates as the subject (October 20th 2009). The research was concentrated in the clinic of the Pondok Bambu women and children prison, located in East Jakarta. The subjects of the research were as follows: the ictal migraine group consisting of thirty people, inter-ictal migraine group consisting of thirty one people, and the normal group consisting of thirty people. The participants consisted of 77 women and 14 men. This was consistent with the previous research which proved that the majority of migraine patients were women, because hormonally, the estrogen could influence the endothelial cells of the respiratory tract when releasing the NO to the respiratory tract. The selection validity in this research could be evaluated according to the valid selection criteria that were the criteria of migraine diagnosis based on the International Headache Society (IHS). The diagnosis guidance book xvi could be found on the internet, on free sites which provide research materials. The explanation on the diagnosis criteria could be understood easily by medical staff. According to IHS, the migraine diagnosis criteria was the criteria that was most valid nowadays, so this research had a good selection validity.

  The research staffs were medical staffs consisting of doctors and clinic paramedic of the state prison who did their duties during the working hours and outside of the working hours (the night shift at the clinic). The research staffs were able to diagnose migraine cases, tension type headache, and mixed migraine and tension type headache, after some training was given by the main researcher and some valid IHS guidance book were given. The recruitment of the research subject was done on the place where the research resources were available. The research subjects were analyzed, diagnosis was done and subjects were given medicine and free consultation by the staffs for twenty four hours. This research was not easy to be conducted at medical centers with the intensive care unit which only served patients during working hours only, such as local government clinic that did not deal with treatment.

  This research was done in the Care Unit of Pondok Bambu Prison Clinic, East Jakarta, most of the research subjects were prisoners of the prison with the capacity of 5000 people, consisting of children (below 19 years old) and women.

  The number of prisoners might change from time to time, in accordance with their legal procedures. This condition could not be achieved if the research which was done in other health clinics. The level of education of the prisoners varied, from primary school drop outs to university graduates. This research used the minimum limit education level of high school to make the research procedure easier. The research subjects were also employees of the state prison and correctional facility, who were willing to participate in the research.

  The measurement of the endogenous exhaled NO was done by using a calibrated Niox Mino equipment. Niox Mino was one of the Aerocrine products (Stockholm, Swedia) which was recommended and validated by the ATS. This equipment also had a good reliability. The measurement method was explained to the subjects in detail, also using a recorded video (downloaded from the free sites on the internet) which showed the usage of the equipment. The room condition during the measurement had the same temperature and humidity by using an air conditioner for twenty four hours.

  The measurement of the endogenous exhaled NO on the in-ictal migraine was done for not more than thirty minutes after the pain occurreds. This was to reassure the relation between the time of the attack and the increased NO endogen exhalation. In Van der Schueren and colleagues’ research (the previous research), the time of measurements were not the same. Measurement was done during the period of 2-72 hours since the pain occurred. This research also showed a significant difference statistically and clinically, concerning the level of endogenous exhaled NO between the ictal migraine, not in-ictal migraine and normal groups.

  The statistical analysis used a comparison of more than two groups that did not come in pairs; the in-ictal migraine group, inter-ictal migraine group, and normal group. The data distribution showed no normal distribution, as shown by xvii curve skewness. Each data did not show any forms of normal frequency distribution. Statistically, this could become a proof that the similar thing would appear on a larger population. Adding the number of population would not change the curve skewness form into the normal distribution form (bellshape). Only the kurtosis curve form would change into bellshape if the number of population was increased. A transformation was done to know if the normal distribution frequency in other mathematical form would be achieved by using software data. The result of this data processing showeds that the distribution frequency was still not normal, so that the data processing was in the form of non parametric. There was a strong correlation between VAS and the endogenous exhaled NO. This supported the hypothesis that NO was the pain mediator during the migraine attack.

  This research proved the hypothesis that the endogenous exhaled NO was different for the normal group, inter-ictal migraine group and ictal migraine group. Pathophysiologically, this could be explained based on the previous researches. The migraine experienced a neurochemistry change inside the dural membrane, there was an increase in NO resulting from the excessive iNOS (inducible NOS) activation. Inducible NOS was an enzyme that was proven to increase during acute ictal migraine attack. When inducted, this enzyme could last inside the blood for 4 hours, whereas eNOS and nNOS didn’t. Some researchers state that NO was the cause of headache, while other researchers denied this opinion.

  The NO that causes headache is the NO exogenous donor, such as GTN (Glyseryl Trinitrate) which can widen the diameter of the blood vessel in a vast way, so that a stimulation on the sensoric nerve fiber located on the blood vessel’s wall occurred. Endogenous NO can also cause headache if the process produces too much NO, if the iNOS activation is too much, then the NO produced will also be too much.

  This research found new numbers, comparing to the previous one. The average of migraine ictal is 16,13 ppb, migraine inter-ictal 11, 23 ppb, and normal 6,67 ppb with a significant difference. Van der Schueren achieved the average number which showed that the NO exhalation during the migraine attack 12,5 ppb, comparing to the one before the attack is 9,9 ppb, with a significant difference.This difference is probable due to. The NO exhalation analyzer equipment used in this research is different.Van der Schueren and colleagues, did not explain whether the subject of the research fulfill the IHS criteria as pure migraine or mixed (mixed migraine and tension type headache). This research did not mention if the subject suffer from a mixed kind of headache (mixed migraine and tension type headache).Van der Schueren and colleagues did not exclude the confusing factor completely before examining the endogenous exhaled NO level.Van der Schueren and colleagues did not mention the time of measurement of the endogenous exhaled NO level clearly, starting from the time when the pain of migraine first appear. In this research, the measurement was done not more than 30 minutes from the time the sufferer first felt the pain.

  This research is very important, because endogenous exhaled NO was considered to have an important role in the pathopysiology migraine. This is the second research after the one done by Van der Schueren and colleagues. In this xviii research has found 0.851 coefficient correlation. The endogenous exhaled NO level is hoped to be able to become an addition criteria to make the migraine diagnosis more objective, comparing to the one only based on IHS clinical criteria. The basis of this research is in accordance with Van der Schueren’s, and can provide valuable input for researches in relation to the role of endogenous exhaled NO in the migraine pathophysiology and even researches relating to other diseases.

  The endogenous exhaled NO equipment, Niox Mino analyzer, is a new equipment in Indonesia. This equipment has a high reliability towards the NO analyzer from the previous generation. Although very modern, the subjects still need to practice it by watching the demonstration on recorded video. If failure during the measurement occurs due to the inability of the subject to use the equipment, so that the research must be done from the beginning again, this resulted an increase in cost. The application of endogenous exhaled NO level measurement can be done in clinic in Indonesia, but first of all, equipment socialization must be done.

  This kind of research is difficult to be done at health centers, due to the inability to provide such modern equipment, because the price of the equipment is too expensive. But it is hoped that this equipment can be used massively for the benefit of the people. Comparing to the equipment used in Van der Schueren’s research, the Niox Mino has advantages in its small size and light weight. This equipment can produce endogenous exhaled NO automatically so that it can achieve high validity and reliability. This equipment can also be accepted socially, culturally and religiously.

  Second research, the migraine therapy includes pharmacological and non-

  pharmacological therapy. Pharmacological therapy acts as an abortive therapy during the migraine attack and used to decrease the frequency of the attack. The weakness of the pharmacological therapy is in its medicine side effect; drowsiness, balance problem and the need to monitor the functioning of kidney and heart. Oral pharmacological therapy for aborting the migraine attack, is slow in effect because of an absorbance problem due the increase of the sympathetic nerve’s activity. The research concerning pharmacological migraine therapy includes intervention on several systems in the pathophysiology of migraine, such as CGRP, glutaminergic system, serotonergic and endocannabinoids

  The second research used an electrical stimulation, based on the fact that NO is the modulator of all kinds of neurotransmitter ad natural analgetic inside the brain, including endocannabinoids, through a quick conduction type II and type III nerve membrane stimulation, involving cerebellar activity when a muscle twitch occur. In the last ten years, it is known that the cerebellum is not an organ that only functions in balancing. It has been proven that the median nerve stimulation, using an electrical stimulation with a wave length of 4 Hz 0,2 m/second, can activate the cerebellar climbing fiber. It has been proven on rats, that the cerebellar climbing fiber can be activated by using an electrical stimulation, followed by a vasolidation of the blood vessel around the cerebellum caused by a the active nNOS, and then followed by the increase of NO level that enters the blood vessel. It is known that the cerebellum is the producer of nNOS in the brain. xix

  Based on the SPECT study, it is found out the cerebellum can act as a cortical spreading depression initiator and influences the thalamus through the posterior circulation (vertebrobasilar system). Based on this, there is a possibility of endogenous NO role in obstructed the cortical spreading depression process, so that the migraine attack can be prevented. The increase of endocannabinoids level on migraine, through the increase of endogenous NO level coming from nNOS (cerebellar NOS) which is secreted sinergically in the process of LTD, is hoped able to suppress the CGRP activity and others. The above facts are basic thoughts that try to prove that the electrical stimulation can be used as one of the abortive therapy in a migraine attack.

  The research was descriptive study finding the electrical simulation frequency and amplitude which can decrease the migraine pain based on the VAS scale and N endogen exhalation. This research was done centrally at the Pondok

  th

  2010 Bambu women and children prison’s clinic, East Jakarta, from February 17 to 2015. The populations were all migraine sufferers who came to the nerve clinic of The Cipinang Prison Hospital, Jakarta, The Cipinang Penitentiary clinic, the State Prison in Pondok Bambu. The sample populations were all sufferers suffering from migraine which qualify the inclusion criteria, migraine sufferers with aura and without aura according to the IHS (International Headache Society), age range 19-55 years old, with the minimum of high school educational background who were willing to participate in the research. The anamnesis, physical checkup and neurological condition were normal.

  The perfect frequency to decrease the endogenous exhaled NO and the most comfortable for the subjects, and amongst all the NMES frequency used, the most common are 70 Hz, 90 Hz, 110 Hz, 125 Hz, 140 Hz, 145 Hz with various combination of amplitude and the wave length of 0.2 m/second.

  When a migraine attack occurs, the sufferer lied down in a peaceful room, while a VAS judgment were made and measurement of the early endogenous exhaled NO is taken. NMES electrode is put on the abductor pollicis brevis muscle. An intervention were done for 30 minutes, then the endogenous exhaled NO level were measured ten seconds after the attack stopped, appropriate with the American Thoracic Society procedure. Intervention using NMES on the skin surface of the abductor pollicis brevis muscle on the right and left hands, in accordance with the median nerve motoric distribution, until a muscle twitch occurs.

  The measurement of the endogenous exhaled NO were note down ten seconds after the electrical stimulation ends, in accordance with the American Thoraxic Society guidance. In every clinical test, the level of migraine pain were measured with VAS before and after the stimulation on the migraine. It can be concluded that the combination of the amplitude and frequency of 6 mA and 125 Hz can make the sufferers comfortable.