Pengaruh Pemberian Ekstrak Puguntano (Curanga fel-terrae. Merr) Terhadap Kadar Adiponektin Pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 yang Baru Didiagnosa
27
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 DIABETES MELITUS
Menurut American Diabetes Association (ADA) tahun 2013, diabetes
mellitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik
hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin , kerja insulin , atau
kedua – duanya.1,2
2.1.1 Klasifikasi DM1,2
1.
Tipe 1 : Destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi absolut.
2.
•
Autoimun
•
Idiopatik
Tipe 2 : Bervariasi , mulai yang dominan resistensi insulin disertai
defisiensi insulin
relatif sampai yang
dominan defek sekresi insulin
disertai resisten insulin.
3.
Tipe lain : Defek genetik fungsi sel beta , defek genetik kerja insulin ,
penyakit eksokrin pankreas endokrinopati, karena obat atau zat kimia,
infeksi, sebab imunologi yang jarang, sindrom genetik lain yang berkaitan
dengan DM.
4.
Diabetes Melitus gestasional.
2.1.2 Diagnosis
Kecurigaan adanya DM perlu dipikirkan apabila terdapat keluhan klasik
DM. Keluhan klasik DM berupa: poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan
berat badan yang tidakdapat dijelaskan sebabnya. Keluhan lain dapat berupa:
lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur, dan disfungsi ereksi pada pria, serta
pruritus vulvae pada wanita.2
Kriteria diagnosis DM :
•
Pemeriksaan glukosa plasma puasa
≥126 mg/
dl. Puasa adalah kondisi
tidak ada asupan kalori minimal 8 jam.
Universitas Sumatera Utara
28
•
Pemeriksaan glukosa plasma≥ 200 mg/dl 2 jam stelah TTGO dengan
beban 75 gram.
•
Pemeriksaan glukosa plasma sewaktu≥ 200 mg/dl dengan keluhan klasik
•
Pemeriksaan HbA1c ≥ 6,5% dengan menggunakan metode yang
terstandarisasi oleh National Glycohaemoglobin Standardization Program
(NGSP).
2.1.3. Penyulit Diabetes Melitus12-15
Dalam perjalanan penyakit DM, dapat terjadi penyulit akut dan menahun:
Penyulit akut
1. Ketoasidosis diabetik (KAD)
2. Hiperosmolar non ketotik (HNK)
3. Hipoglikemia
Penyulit menahun
1. Makroangiopati
•
Pembuluh darah jantung
•
Pembuluh darah tepi: penyakit arteri perifer sering terjadi pada
penyandang diabetes
•
Pembuluh darah otak.
2. Mikroangiopati
•
Retinopati Diabetik
•
Nefropati Diabetik
•
Neuropati
2.2 METFORMIN
Pengobatan diabetes dimulai dengan perubahan gaya hidup (latihan
jasmani yang teratur dan diet), jika gagal dilanjutkan dengan penggunaan obat
penurun gula darah, salah satu diantara obat tersebut adalah metformin.
Metformin merupakan salah satu jenis obat hipoglikemik oral yang mempunyai
Universitas Sumatera Utara
29
efek utama mengurangi produksi glukosa hati (glukoneogenesis) disamping juga
memperbaiki ambilan glukosa perifer.16 Terutama dipakai pada penyandang
diabetes gemuk. Metformin dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan
fungsi ginjal (serum kreatinin >1,5mg/dL) dan hati serta pasien-pasien dengan
kecenderungan
hipoksemia
(misalnya
penyakit
serebrovaskular,
sepsis,renjatan,gagal jantung). Metformin dapat memberikan efek samping
mual.Untuk mengurangi keluhan tersebut dapat diberikan pada saat atau sesudah
makan.Selain itu harus diperhatikan bahwa pemberian metformin secara titrasi
pada awal penggunaan akan memudahkan dokter untuk memantau efek samping.
Metformin juga digunakan sebagai obat lini pertama pengobatan diabetes dari
American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes
(ADA/EASD;
2015);
Endocrinologists/American
American
College
of
Association
Endocrinology
of
Clinical
(AACE/ACE)
dan
Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI, 2015). Metformin dapat
menurunkan HbA1c 1.5-2.0% dan gula darah puasa 50-70 mg/dl.17-19
2.3 PUGUNTANO
Berdasarkan penelitian Juwita dkk (2008), diketahui bahwa tumbuhan
puguntano mengandung senyawa kimia golongan glikosida, flavonoid, tannin dan
steroid/triterpenoid. Hal ini juga sesuai dengan studi Urip Harahap dkk yang
menemukan bahwa ekstrak etanol daun puguntano yang diperoleh dari metode
perkolasi dan sokletasi memiliki kandungan fitokimia yang sama yaitu flavonoid,
saponin, tannin , glikosida, dan steroid/terpenoid. Diduga senyawa cucurbitacin
dalam glikosida yang terkandung pada tumbuhan inilah yang memberikan efek
penurunan kadar gula darah pada serbuk simplisia Pugun tano tersebut.7
Tannin juga dipertimbangkan memiliki efek sebagai anti diabetes dan anti
inflamasi. Telah diobservasi bahwa tannin dapat meningkatkan uptake glukosa
melalui mediator insulin –signaling pathway, seperti PI3K ( Phosphoinositide 3 Kinase ) , aktifasi p 38 MAPK ( Mitogen – Activated Protein Kinase) dan
translokasi GLUT – 4.20 Tannin juga telah dideskripsikan sebagai obat anti
glikemik pada studi dengan mencit diabetes.15 Beberapa studi juga menyebutkan
Universitas Sumatera Utara
30
efek menurunkan gula darah ini melalui berbagai mekanisme antara lain
menurunkan absorpsi glukosa di usus
17
, induksi regenerasi sel –β
16
, dan aksi
langsung pada sel adipose yang meningkatkan aktifitas insulin.18 Studi terakhir
menunjukkan phenolic fitokimia pada tannin merupakan inhibitor α – amilase
dan α – glukosidase , dengan efek yang kuat pada inhibisi α – glukosidase dan
efek ringan pada α - amilase sehingga dapat digunakan untuk mencegah lonjakan
gula darah post – prandial dengan efek yang minimal.19,20
Telah diteliti oleh Huang Y (1999) dkk bahwa flavonoid didapatkan pada
ekstrak
picria fel-terrae. Flavonoid merupakan fenol bioaktif dengan berat
molekul rendah dan memiliki peran dalam sintesis sel.21-23 Dalam keterkaitannya
dengan diabetes ,flavonoid memiliki peran vital pada seluruh aspek dan
mekanismenya cukup diketahui.24 Adapun hipotesis yang diajukan terhadap
flavonoid antara lain menurunkan enzim aldoctase – reductase , regenerasi sel
pankreas , meningkatkan pelepasan insulin dan meningkatkan uptake ion Ca2+. 23
Studi lain menemukan bahwa flavonoid merupakan komponen fenol dengan
aktifitas biologi yang luas dan memiliki efek pada diabetes melalui inhibisinya
pada enzim α – glukosidase atau pencegahan absorpsi glukosa dan atau
memperbaiki toleransi glukosa.25
Suatu studi juga menemukan variasi dari flavonoid pada tikus sebagai
inhibisi aktifitas aldose – reduktase.25 Dimana telah diketahui bahwa aldose –
reduktase merupakan suatu enzim NADPH – dependent oxireduktase yang
mengkatalisis reduksi dari variasi aldehid dan carbonyls , termasuk monosakarida.
Secara primer telah diketahui juga enzim ini mengkatalisis reduksi glukosa
menjadi sorbitol, sebagai langkah awal metabolisme glukosa pada jalur poliol.26,27
Terpenoid salah satu zat yang diobservasi pada tanaman ini juga telah
diinvestigasi memiliki efek anti diabetik. Dimana zat ini melalui clinical trial
memiliki efek pleotropik
Dimana
seperti transaktifasi
PPARγ dan aktifasi NF- B.29
PPARγ (gamma) ini merupakan target utama dari obat diabetic
thiazolidinediones, yang digunakan pada diabetes mellitus dan penyakit lain yang
memiliki kondisi resistensi insulin.28
Universitas Sumatera Utara
31
Studi yang terakhir oleh Harfina dkk (2012) mendapatkan secara
observasi klinis serbuk simplisia daun puguntano mempunyai efek dalam
menurunkan kadar gula darah pada pasien diabetes mellitus dengan dosis 2 g, 3
kali sehari selama 14 hari yang diberikan secara oral dalam bentuk seduhan.7
Studi lain pun oleh Sitorus dkk (2014) telah menyimpulkan bahwa n –hexane
ekstrak dari daun picria fel –terrae lour merupakan obat anti diabetes yang efektif
. Dimana zat ini memiliki kemampuan menurunkan nilai glukosa darah selama 10
hari sebesar 44.47% pada mencit. 9
Penelitian sebelumnya oleh Lindarto dkk (2016) yang membandingkan
efek pemberian ekstrak puguntano dengan metformin selama 12 minggu terhadap
parameter metabolik dan inflamasi pada penderita DM tipe 2 yang baru
terdiagnosa, mendapatkan bahwa setelah pemberian metformin terjadi penurunan
lingkar pinggang, glukosa darah puasa, HbA1c dan HOMA-B yang bermakna
secara statistik, sedangkan setelah pemberian ekstrak puguntano efektif
menurunkan kadar gula darah puasa, dan HOMA-IR yang bermakna secara
statistik.10
Gambar 2.1. Fungsi Flavonoid pada diabetes ( S Mohan dan L
Nandhakumar 2013)
Universitas Sumatera Utara
32
Pembuatan Ekstrak
Metode : perkolasi
Pelarut : etanol 70% .
Cara : sebanyak 300 g serbuk simplisia dimasukkan ke dalam bejana bertutup dan
dibasahi dengan sejumlah cairan penyari etanol 50%, dimaserasi selama 3 jam.
Massa dipindahkan sedikit demi sedikit ke dalam perkolator, kemudian cairan
penyari dituangkan secukupnya sampai terdapat selapis cairan penyari di atas
simplisia
dan dibiarkan selama 24 jam. Cairan dibiarkan menetes dengan
kecepatan 1 ml per menit, cairan penyari ditambahkan berulang-ulang sehingga
selalu terdapat selapis cairan penyari di atas simplisia, perkolasi dihentikan
sampai perkolat terakhir yang keluar tidak berwarna.Perkolat dipekatkan dengan
menggunakan rotavapor, setelah diperoleh ekstrak kental, kemudian dikeringkan
di freeze dryer (Ditjen POM, 1986).
2.3.1 Pembuatan Sediaan Kapsul Ekstrak Daun Puguntano
Kapsul ekstrak daun Pugun tano dibuat dengan dosis 100 mg dan dicampur
dengan bahan pengisi sampai bobot kapsul 500 mg digunakan cangkang kapsul
nomor 0.
2.4 ADIPONEKTIN
Adiponektin merupakan suatu peptide hormone dengan 247 asam amino.
Dikenal juga sebagai adipocyte complement-related protein 30 kDa (Acrp 30),
adipose most abundant gene transcript 1 (apM1), adipoQ gelatin-binding protein
28 (GBP28) dan ditemukan pada 1995. Adiponektin dihasilkan pada awal
diferensiasi sel adiposit, terdiri dari domain globular dengan terminal karboksil
dan homolog dengan subunit faktor komplemen C1q. Konsentrasi adiponektin
cukup tinggi dalam sirkulasi, yaitu sekitar 0,05 % dari serum protein total.
Beberapa keunggulan adiponektin sebagai penanda untuk resiko penyakit
kardiovaskular adalah konsentrasi adiponektin dalam plasma menunjukkan
variabilitas circadian yang kecil, tidak tergantung pada status puasa, menunjukkan
variasi konsentrasi yang kecil dalam individu dan hanya membutuhkan sampel
darah dalam jumlah kecil. Data penelitian mengemukakan bahwa pemberian
Universitas Sumatera Utara
33
adiponektin meningkatkan sensitivitas insulin dan memiliki sifat anti aterogenik
serta anti inflamasi.30-33
Adiponektin diketahui dapat meningkatkan sensitivitas insulin melalui
stimulasi penggunaan glukosa dan penurunan konsentrasi FFA. Aktivasi
peroxisome proliferator-activated receptor-g (PPAR-g) akan menginduksi
ekskresi dan sekresi adiponektin, sementara TNF alfa akan menekan
adiponektin.34 Beberapa studi menunjukkan bahwa efek sensitasi insulin
dimediasi melalui AMPK. AMPK menstimulasi fosforilasi acetyl coenzyme A
carboxylase (ACC), oksidasi asam lemak, pengambilan glukosa dan produksi
laktat miosit. Fosforilasi ACC juga akan menurunkan gluconeogenesis hati.35-37
Efek adiponektin
yang berkaitan dengan
metabolism trigliserida
melibatkan perubahan intrinsik metabolisme lemak pada otot polos dan aktivitas
lipoprotein lipase baik di otot polos maupun adiposit. Adiponektin dapat
menurunkan akumulasi trigliserida pada otot polos dengan meningkatkan oksidasi
asam lemak melalui acetyl Co-A oxidase, carnitine palmitoyltransferase-1
danAMP kinase. Adiponektin juga dapat menstimulasi lipoprotein lipase (LPL),
enzim lipolitik yang akan mengkatabolisme VLDL dan apolipoprotein C-III
dengan meningkatkan ekspresi PPAR-a di hati dan adiposit.Mekanisme
kerjaadiponektin di hati adalah menurunkan asupan asam lemak yang menuju ke
hati untuk gluconeogenesis, sehingga terjadi penurunan sintesis trigliserida.38
Konsentrasi adiponektin yang rendah berhubungan dengan profil lipid
aterogenik yang meliputi peningkatan trigliserida dan konsentrasi HDL-kolesterol
yang rendah.39
Konsentrasi adiponektin yangrendah mengakibatkan delayed
removal dari triglyceride-rich lipoprotrein (TRL) oleh hati dan jaringan perifer
melalui:
a. meningkatkan kompetisi antara kilomikron dan VLDL untuk lipolysis
oleh LDL,
b. meningkatkan kompetisi antara kilomikron remnan dan VLDL remnan
untuk klirens yang dimediasi reseptor LDL.40
Eynatten dkk menunjukkan bahwa adiponektin dalam plasma berbanding
terbalik dengan resistensi insulin.Kemampuan adiponektin dalam meningkatkan
Universitas Sumatera Utara
34
sensitivitas insulin dapat merupakan efek tidak langsung adiponektin pada
aktivitas lipoprotein lipase (LPL) dalam plasma. Pada gambar di bawah dapat
dilihat mekanisme regulasi adipokin dan LPL yang dimediasi oleh PPAR-g, yang
berperan dalam meningkatkan sensitivitas insulin.41
Gambar 2.2 Patofisiologi adipokin dalam meningkatkan sensitivitas insulin
(Kota et al, 2004)42
Lipoprotein lipase berfungsi sebagai enzim lipolitik yang akan
menghidrolisis trigliserida dan lipoprotein dengan berat jenis sedang dan tinggi.
Keadaan hipoadinopektinemia dan meningkatnya aktivitas hepatik lipase dapat
terjadi pada peningkatan lemak abdominal dan hati.Sumber utama hepatik lipase
serta organ primer yang berperan pada homeostasis dalam metabolisme energi,
juga merupakan organ target dari peran adiponektin.Penurunan aktivitas hepatic
lipase dimediasi oleh menurunnya kolesterol dalam sel. Hipotesis ini memberi
kesan peran sterol regulaty element-binding protein (SREBP) dalam mengontrol
ekspresi hepatik lipase dengan peran modulasi adiponektin. Kenyataan bahwa
adanya hubungan terbalik antara jumlah kolesterol dalam sel dan kadar hepatik
lipase mRNA dan aktivitasnya telah mendukung gambaran teori ini.33-36.
Adiponektin memodulasi lipogenesis di hati dengan menurunkan ekspresis
SREBP-1c, yang dapat menurunkan ekspresi gen hepatic lipase. Rendahnya kadar
adiponektin juga berhubungan dengan rendahnya kadar kolesterol HDL. Hepatik
lipase merupakan faktor yang menentukan konsentrasi kolesterol HDL, mengubah
Universitas Sumatera Utara
35
subkelas HDL dengan menghidrolisis fosfolipid dan trigliserida serta memediasi
uptake kolesterol HDL secara langsung oleh receptor lipoprotein atau scavenger
receptor.40
2.5 DIABETES MELITUS DAN ADIPONEKTIN
Adiponektin merupakan plasma protein yang spesifik dari jaringan
adiposit yang berperan penting untuk mengendalikan homeostasis energi,
metabolisme glukosa dan lemak, serta merespon antiinflamasi pada sistem
vaskular. Rendahnya kadar adiponektin dikaitkan dengan penyakit DM tipe 2,
infark miokard, dan stroke iskemik. Banyak data dari penelitian hewan maupun
manusia menunjukkan bahwa adipositokin ini memiliki sifat insulin sensitizing,
anti aterogenik dan anti inflamasi yang berperan dalam pencegahan progresivitas
penyakit diabetes.33-35
Terdapat beberapa mekanisme di mana adiponektin dapat mencegah risiko
DM tipe 2, yaitu adiponektin dapat mensupresi glukoneogenesis hati,
menstimulasi oksidasi asam lemak di hati, menstimulasi oksidasi asam lemak dan
ambilan glukosa pada otot rangka, dan menstimulasi sekresi insulin. Patofisiologi
hubungan antara adiponektin dengan DMT2 dapat terlihat pada gambar 3.
Universitas Sumatera Utara
36
Gambar 2.3. Patofisiologi hubungan adiponektin dengan DM Tipe 2
(Kim et al, 2003)17
Penelitian sebelumnya menyatakan bahwa adanya adiponektin pada
konsentrasi yang fisiologis memaksimalisasi efek insulin meskipun konsentrasi
insulin
rendah,
menunjukkan
bahwa
fungsi
adiponektin
cukup
efektif
meningkatkan sensitivitas insulin pada hati. Rendahnya kadar adiponektin
memainkan peranan penting terhadap berkembangnya resistensi insulin dan
menyebabkan terjadinya disfungsi endotel.37
Pada studi yang dilakukan Nakashima dkk tahun 2006 didapati penurunan
kadar adiponektin pada penderita diabetes dibandingkan dengan yang tidak
menderita diabetes (9.47 vs 11.69, p
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 DIABETES MELITUS
Menurut American Diabetes Association (ADA) tahun 2013, diabetes
mellitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik
hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin , kerja insulin , atau
kedua – duanya.1,2
2.1.1 Klasifikasi DM1,2
1.
Tipe 1 : Destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi absolut.
2.
•
Autoimun
•
Idiopatik
Tipe 2 : Bervariasi , mulai yang dominan resistensi insulin disertai
defisiensi insulin
relatif sampai yang
dominan defek sekresi insulin
disertai resisten insulin.
3.
Tipe lain : Defek genetik fungsi sel beta , defek genetik kerja insulin ,
penyakit eksokrin pankreas endokrinopati, karena obat atau zat kimia,
infeksi, sebab imunologi yang jarang, sindrom genetik lain yang berkaitan
dengan DM.
4.
Diabetes Melitus gestasional.
2.1.2 Diagnosis
Kecurigaan adanya DM perlu dipikirkan apabila terdapat keluhan klasik
DM. Keluhan klasik DM berupa: poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan
berat badan yang tidakdapat dijelaskan sebabnya. Keluhan lain dapat berupa:
lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur, dan disfungsi ereksi pada pria, serta
pruritus vulvae pada wanita.2
Kriteria diagnosis DM :
•
Pemeriksaan glukosa plasma puasa
≥126 mg/
dl. Puasa adalah kondisi
tidak ada asupan kalori minimal 8 jam.
Universitas Sumatera Utara
28
•
Pemeriksaan glukosa plasma≥ 200 mg/dl 2 jam stelah TTGO dengan
beban 75 gram.
•
Pemeriksaan glukosa plasma sewaktu≥ 200 mg/dl dengan keluhan klasik
•
Pemeriksaan HbA1c ≥ 6,5% dengan menggunakan metode yang
terstandarisasi oleh National Glycohaemoglobin Standardization Program
(NGSP).
2.1.3. Penyulit Diabetes Melitus12-15
Dalam perjalanan penyakit DM, dapat terjadi penyulit akut dan menahun:
Penyulit akut
1. Ketoasidosis diabetik (KAD)
2. Hiperosmolar non ketotik (HNK)
3. Hipoglikemia
Penyulit menahun
1. Makroangiopati
•
Pembuluh darah jantung
•
Pembuluh darah tepi: penyakit arteri perifer sering terjadi pada
penyandang diabetes
•
Pembuluh darah otak.
2. Mikroangiopati
•
Retinopati Diabetik
•
Nefropati Diabetik
•
Neuropati
2.2 METFORMIN
Pengobatan diabetes dimulai dengan perubahan gaya hidup (latihan
jasmani yang teratur dan diet), jika gagal dilanjutkan dengan penggunaan obat
penurun gula darah, salah satu diantara obat tersebut adalah metformin.
Metformin merupakan salah satu jenis obat hipoglikemik oral yang mempunyai
Universitas Sumatera Utara
29
efek utama mengurangi produksi glukosa hati (glukoneogenesis) disamping juga
memperbaiki ambilan glukosa perifer.16 Terutama dipakai pada penyandang
diabetes gemuk. Metformin dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan
fungsi ginjal (serum kreatinin >1,5mg/dL) dan hati serta pasien-pasien dengan
kecenderungan
hipoksemia
(misalnya
penyakit
serebrovaskular,
sepsis,renjatan,gagal jantung). Metformin dapat memberikan efek samping
mual.Untuk mengurangi keluhan tersebut dapat diberikan pada saat atau sesudah
makan.Selain itu harus diperhatikan bahwa pemberian metformin secara titrasi
pada awal penggunaan akan memudahkan dokter untuk memantau efek samping.
Metformin juga digunakan sebagai obat lini pertama pengobatan diabetes dari
American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes
(ADA/EASD;
2015);
Endocrinologists/American
American
College
of
Association
Endocrinology
of
Clinical
(AACE/ACE)
dan
Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI, 2015). Metformin dapat
menurunkan HbA1c 1.5-2.0% dan gula darah puasa 50-70 mg/dl.17-19
2.3 PUGUNTANO
Berdasarkan penelitian Juwita dkk (2008), diketahui bahwa tumbuhan
puguntano mengandung senyawa kimia golongan glikosida, flavonoid, tannin dan
steroid/triterpenoid. Hal ini juga sesuai dengan studi Urip Harahap dkk yang
menemukan bahwa ekstrak etanol daun puguntano yang diperoleh dari metode
perkolasi dan sokletasi memiliki kandungan fitokimia yang sama yaitu flavonoid,
saponin, tannin , glikosida, dan steroid/terpenoid. Diduga senyawa cucurbitacin
dalam glikosida yang terkandung pada tumbuhan inilah yang memberikan efek
penurunan kadar gula darah pada serbuk simplisia Pugun tano tersebut.7
Tannin juga dipertimbangkan memiliki efek sebagai anti diabetes dan anti
inflamasi. Telah diobservasi bahwa tannin dapat meningkatkan uptake glukosa
melalui mediator insulin –signaling pathway, seperti PI3K ( Phosphoinositide 3 Kinase ) , aktifasi p 38 MAPK ( Mitogen – Activated Protein Kinase) dan
translokasi GLUT – 4.20 Tannin juga telah dideskripsikan sebagai obat anti
glikemik pada studi dengan mencit diabetes.15 Beberapa studi juga menyebutkan
Universitas Sumatera Utara
30
efek menurunkan gula darah ini melalui berbagai mekanisme antara lain
menurunkan absorpsi glukosa di usus
17
, induksi regenerasi sel –β
16
, dan aksi
langsung pada sel adipose yang meningkatkan aktifitas insulin.18 Studi terakhir
menunjukkan phenolic fitokimia pada tannin merupakan inhibitor α – amilase
dan α – glukosidase , dengan efek yang kuat pada inhibisi α – glukosidase dan
efek ringan pada α - amilase sehingga dapat digunakan untuk mencegah lonjakan
gula darah post – prandial dengan efek yang minimal.19,20
Telah diteliti oleh Huang Y (1999) dkk bahwa flavonoid didapatkan pada
ekstrak
picria fel-terrae. Flavonoid merupakan fenol bioaktif dengan berat
molekul rendah dan memiliki peran dalam sintesis sel.21-23 Dalam keterkaitannya
dengan diabetes ,flavonoid memiliki peran vital pada seluruh aspek dan
mekanismenya cukup diketahui.24 Adapun hipotesis yang diajukan terhadap
flavonoid antara lain menurunkan enzim aldoctase – reductase , regenerasi sel
pankreas , meningkatkan pelepasan insulin dan meningkatkan uptake ion Ca2+. 23
Studi lain menemukan bahwa flavonoid merupakan komponen fenol dengan
aktifitas biologi yang luas dan memiliki efek pada diabetes melalui inhibisinya
pada enzim α – glukosidase atau pencegahan absorpsi glukosa dan atau
memperbaiki toleransi glukosa.25
Suatu studi juga menemukan variasi dari flavonoid pada tikus sebagai
inhibisi aktifitas aldose – reduktase.25 Dimana telah diketahui bahwa aldose –
reduktase merupakan suatu enzim NADPH – dependent oxireduktase yang
mengkatalisis reduksi dari variasi aldehid dan carbonyls , termasuk monosakarida.
Secara primer telah diketahui juga enzim ini mengkatalisis reduksi glukosa
menjadi sorbitol, sebagai langkah awal metabolisme glukosa pada jalur poliol.26,27
Terpenoid salah satu zat yang diobservasi pada tanaman ini juga telah
diinvestigasi memiliki efek anti diabetik. Dimana zat ini melalui clinical trial
memiliki efek pleotropik
Dimana
seperti transaktifasi
PPARγ dan aktifasi NF- B.29
PPARγ (gamma) ini merupakan target utama dari obat diabetic
thiazolidinediones, yang digunakan pada diabetes mellitus dan penyakit lain yang
memiliki kondisi resistensi insulin.28
Universitas Sumatera Utara
31
Studi yang terakhir oleh Harfina dkk (2012) mendapatkan secara
observasi klinis serbuk simplisia daun puguntano mempunyai efek dalam
menurunkan kadar gula darah pada pasien diabetes mellitus dengan dosis 2 g, 3
kali sehari selama 14 hari yang diberikan secara oral dalam bentuk seduhan.7
Studi lain pun oleh Sitorus dkk (2014) telah menyimpulkan bahwa n –hexane
ekstrak dari daun picria fel –terrae lour merupakan obat anti diabetes yang efektif
. Dimana zat ini memiliki kemampuan menurunkan nilai glukosa darah selama 10
hari sebesar 44.47% pada mencit. 9
Penelitian sebelumnya oleh Lindarto dkk (2016) yang membandingkan
efek pemberian ekstrak puguntano dengan metformin selama 12 minggu terhadap
parameter metabolik dan inflamasi pada penderita DM tipe 2 yang baru
terdiagnosa, mendapatkan bahwa setelah pemberian metformin terjadi penurunan
lingkar pinggang, glukosa darah puasa, HbA1c dan HOMA-B yang bermakna
secara statistik, sedangkan setelah pemberian ekstrak puguntano efektif
menurunkan kadar gula darah puasa, dan HOMA-IR yang bermakna secara
statistik.10
Gambar 2.1. Fungsi Flavonoid pada diabetes ( S Mohan dan L
Nandhakumar 2013)
Universitas Sumatera Utara
32
Pembuatan Ekstrak
Metode : perkolasi
Pelarut : etanol 70% .
Cara : sebanyak 300 g serbuk simplisia dimasukkan ke dalam bejana bertutup dan
dibasahi dengan sejumlah cairan penyari etanol 50%, dimaserasi selama 3 jam.
Massa dipindahkan sedikit demi sedikit ke dalam perkolator, kemudian cairan
penyari dituangkan secukupnya sampai terdapat selapis cairan penyari di atas
simplisia
dan dibiarkan selama 24 jam. Cairan dibiarkan menetes dengan
kecepatan 1 ml per menit, cairan penyari ditambahkan berulang-ulang sehingga
selalu terdapat selapis cairan penyari di atas simplisia, perkolasi dihentikan
sampai perkolat terakhir yang keluar tidak berwarna.Perkolat dipekatkan dengan
menggunakan rotavapor, setelah diperoleh ekstrak kental, kemudian dikeringkan
di freeze dryer (Ditjen POM, 1986).
2.3.1 Pembuatan Sediaan Kapsul Ekstrak Daun Puguntano
Kapsul ekstrak daun Pugun tano dibuat dengan dosis 100 mg dan dicampur
dengan bahan pengisi sampai bobot kapsul 500 mg digunakan cangkang kapsul
nomor 0.
2.4 ADIPONEKTIN
Adiponektin merupakan suatu peptide hormone dengan 247 asam amino.
Dikenal juga sebagai adipocyte complement-related protein 30 kDa (Acrp 30),
adipose most abundant gene transcript 1 (apM1), adipoQ gelatin-binding protein
28 (GBP28) dan ditemukan pada 1995. Adiponektin dihasilkan pada awal
diferensiasi sel adiposit, terdiri dari domain globular dengan terminal karboksil
dan homolog dengan subunit faktor komplemen C1q. Konsentrasi adiponektin
cukup tinggi dalam sirkulasi, yaitu sekitar 0,05 % dari serum protein total.
Beberapa keunggulan adiponektin sebagai penanda untuk resiko penyakit
kardiovaskular adalah konsentrasi adiponektin dalam plasma menunjukkan
variabilitas circadian yang kecil, tidak tergantung pada status puasa, menunjukkan
variasi konsentrasi yang kecil dalam individu dan hanya membutuhkan sampel
darah dalam jumlah kecil. Data penelitian mengemukakan bahwa pemberian
Universitas Sumatera Utara
33
adiponektin meningkatkan sensitivitas insulin dan memiliki sifat anti aterogenik
serta anti inflamasi.30-33
Adiponektin diketahui dapat meningkatkan sensitivitas insulin melalui
stimulasi penggunaan glukosa dan penurunan konsentrasi FFA. Aktivasi
peroxisome proliferator-activated receptor-g (PPAR-g) akan menginduksi
ekskresi dan sekresi adiponektin, sementara TNF alfa akan menekan
adiponektin.34 Beberapa studi menunjukkan bahwa efek sensitasi insulin
dimediasi melalui AMPK. AMPK menstimulasi fosforilasi acetyl coenzyme A
carboxylase (ACC), oksidasi asam lemak, pengambilan glukosa dan produksi
laktat miosit. Fosforilasi ACC juga akan menurunkan gluconeogenesis hati.35-37
Efek adiponektin
yang berkaitan dengan
metabolism trigliserida
melibatkan perubahan intrinsik metabolisme lemak pada otot polos dan aktivitas
lipoprotein lipase baik di otot polos maupun adiposit. Adiponektin dapat
menurunkan akumulasi trigliserida pada otot polos dengan meningkatkan oksidasi
asam lemak melalui acetyl Co-A oxidase, carnitine palmitoyltransferase-1
danAMP kinase. Adiponektin juga dapat menstimulasi lipoprotein lipase (LPL),
enzim lipolitik yang akan mengkatabolisme VLDL dan apolipoprotein C-III
dengan meningkatkan ekspresi PPAR-a di hati dan adiposit.Mekanisme
kerjaadiponektin di hati adalah menurunkan asupan asam lemak yang menuju ke
hati untuk gluconeogenesis, sehingga terjadi penurunan sintesis trigliserida.38
Konsentrasi adiponektin yang rendah berhubungan dengan profil lipid
aterogenik yang meliputi peningkatan trigliserida dan konsentrasi HDL-kolesterol
yang rendah.39
Konsentrasi adiponektin yangrendah mengakibatkan delayed
removal dari triglyceride-rich lipoprotrein (TRL) oleh hati dan jaringan perifer
melalui:
a. meningkatkan kompetisi antara kilomikron dan VLDL untuk lipolysis
oleh LDL,
b. meningkatkan kompetisi antara kilomikron remnan dan VLDL remnan
untuk klirens yang dimediasi reseptor LDL.40
Eynatten dkk menunjukkan bahwa adiponektin dalam plasma berbanding
terbalik dengan resistensi insulin.Kemampuan adiponektin dalam meningkatkan
Universitas Sumatera Utara
34
sensitivitas insulin dapat merupakan efek tidak langsung adiponektin pada
aktivitas lipoprotein lipase (LPL) dalam plasma. Pada gambar di bawah dapat
dilihat mekanisme regulasi adipokin dan LPL yang dimediasi oleh PPAR-g, yang
berperan dalam meningkatkan sensitivitas insulin.41
Gambar 2.2 Patofisiologi adipokin dalam meningkatkan sensitivitas insulin
(Kota et al, 2004)42
Lipoprotein lipase berfungsi sebagai enzim lipolitik yang akan
menghidrolisis trigliserida dan lipoprotein dengan berat jenis sedang dan tinggi.
Keadaan hipoadinopektinemia dan meningkatnya aktivitas hepatik lipase dapat
terjadi pada peningkatan lemak abdominal dan hati.Sumber utama hepatik lipase
serta organ primer yang berperan pada homeostasis dalam metabolisme energi,
juga merupakan organ target dari peran adiponektin.Penurunan aktivitas hepatic
lipase dimediasi oleh menurunnya kolesterol dalam sel. Hipotesis ini memberi
kesan peran sterol regulaty element-binding protein (SREBP) dalam mengontrol
ekspresi hepatik lipase dengan peran modulasi adiponektin. Kenyataan bahwa
adanya hubungan terbalik antara jumlah kolesterol dalam sel dan kadar hepatik
lipase mRNA dan aktivitasnya telah mendukung gambaran teori ini.33-36.
Adiponektin memodulasi lipogenesis di hati dengan menurunkan ekspresis
SREBP-1c, yang dapat menurunkan ekspresi gen hepatic lipase. Rendahnya kadar
adiponektin juga berhubungan dengan rendahnya kadar kolesterol HDL. Hepatik
lipase merupakan faktor yang menentukan konsentrasi kolesterol HDL, mengubah
Universitas Sumatera Utara
35
subkelas HDL dengan menghidrolisis fosfolipid dan trigliserida serta memediasi
uptake kolesterol HDL secara langsung oleh receptor lipoprotein atau scavenger
receptor.40
2.5 DIABETES MELITUS DAN ADIPONEKTIN
Adiponektin merupakan plasma protein yang spesifik dari jaringan
adiposit yang berperan penting untuk mengendalikan homeostasis energi,
metabolisme glukosa dan lemak, serta merespon antiinflamasi pada sistem
vaskular. Rendahnya kadar adiponektin dikaitkan dengan penyakit DM tipe 2,
infark miokard, dan stroke iskemik. Banyak data dari penelitian hewan maupun
manusia menunjukkan bahwa adipositokin ini memiliki sifat insulin sensitizing,
anti aterogenik dan anti inflamasi yang berperan dalam pencegahan progresivitas
penyakit diabetes.33-35
Terdapat beberapa mekanisme di mana adiponektin dapat mencegah risiko
DM tipe 2, yaitu adiponektin dapat mensupresi glukoneogenesis hati,
menstimulasi oksidasi asam lemak di hati, menstimulasi oksidasi asam lemak dan
ambilan glukosa pada otot rangka, dan menstimulasi sekresi insulin. Patofisiologi
hubungan antara adiponektin dengan DMT2 dapat terlihat pada gambar 3.
Universitas Sumatera Utara
36
Gambar 2.3. Patofisiologi hubungan adiponektin dengan DM Tipe 2
(Kim et al, 2003)17
Penelitian sebelumnya menyatakan bahwa adanya adiponektin pada
konsentrasi yang fisiologis memaksimalisasi efek insulin meskipun konsentrasi
insulin
rendah,
menunjukkan
bahwa
fungsi
adiponektin
cukup
efektif
meningkatkan sensitivitas insulin pada hati. Rendahnya kadar adiponektin
memainkan peranan penting terhadap berkembangnya resistensi insulin dan
menyebabkan terjadinya disfungsi endotel.37
Pada studi yang dilakukan Nakashima dkk tahun 2006 didapati penurunan
kadar adiponektin pada penderita diabetes dibandingkan dengan yang tidak
menderita diabetes (9.47 vs 11.69, p