Pengaruh Puguntano (Curanga Fel-Terrae Merr.) terhadap HOMA-IR pada Pasien Diabetes Mellitus Baru
PENGARUH PUGUNTANO (CURANGA FEL-TERRAE
MERR.) TERHADAP HOMA-IR PADA PASIEN DIABETES
MELLITUS BARU
TESIS
Oleh
BILLY STINGGO PASKHARAN SIAHAAN
NIM: 127041014
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
SPESIALIS ILMU PENYAKIT DALAM
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2016
Universitas Sumatera Utara
PENGARUH PUGUNTANO (CURANGA FEL-TERRAE
MERR.) TERHADAP HOMA-IR PADA PASIEN DIABETES
MELLITUS BARU
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Ilmu
Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu
Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
BILLY STINGGO PASKHARAN SIAHAAN
127041014
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
SPESIALIS ILMU PENYAKIT DALAM
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2016
Universitas Sumatera Utara
Telah diuji
Pada Tanggal : 19 Mei 2016
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua
: Prof. dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH
Anggota : dr. Mardianto, SpPD-KEMD
Dr. dr. Blondina Marpaung, SpPD-KR
dr. Zuhrial Zubir, SpPD-KAI
Universitas Sumatera Utara
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah karya penulis sendiri,
dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk
telah penulis nyatakan dengan benar
Nama
NIM
Tanda Tangan
:
:
:
BILLY STINGGO PASKHARAN SIAHAAN
127041014
Universitas Sumatera Utara
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA
ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda
tangan di bawah ini:
Nama
: Billy Stinggo Paskharan Siahaan
NIM
: 127041014
Program Studi
: Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi
: Ilmu Penyakit Dalam
Jenis Karya
: Tesis
demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada
Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive
Royalty Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:
PENGARUH PUGUNTANO (CURANGA FEL-TERRAE
MERR.) TERHADAP HOMA-IR PADA PASIEN DIABETES
MELLITUS BARU
beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Noneksklusif
ini,
Universitas
Sumatera
Utara
berhak
menyimpan,
mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan
mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap
mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.
Dibuat di
: Medan
Pada tanggal : 19 Mei 2016
Yang menyatakan
Billy Stinggo Paskharan Siahaan
Universitas Sumatera Utara
ABSTRAK
PENGARUH PUGUNTANO (CURANGA FEL-TERRAE MERR.)
TERHADAP HOMA-IR PADA PASIEN DIABETES MELLITUS BARU
DIDIAGNOSA
Billy Stinggo Siahaan, Santi Syafril*, Dharma Lindarto*
*Divisi Endokrin dan Metabolik
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan
RSUP. H. Adam Malik Medan
Latar Belakang: Insulin resisten sangat penting pada diabetes sebagai prediktor
yang kuat terhadap perkembangan diabetes dan target terapi saat hiperglikemia
sudah terjadi. HOMA-IR merupakan suatu metode yang telah tervalidasi dalam
menilai resistensi insulin pada pasien diabetes. Puguntano suatu tanaman
budidaya yang terdapat di Sumatra utara diketahui memiliki efek antidiabetes.
Studi ini mencoba menilai pengaruh Puguntano sebagai tanaman budidaya di
Sumatera Utara terhadap resistensi insulin pada pasien Diabetes Mellitus tipe 2.
Tujuan Penelitian: Untuk mengetahui pengaruh pemberian serbuk Puguntano
terhadap HOMA-IR pada pasien DM tipe 2 yang baru didiagnosa.
Metode: Dilakukan uji klinis terbuka, dengan desain paralel selama 12 minggu
pada 24 pasien ( 12 pasien dan 12 kontrol) Diabetes Mellitus tipe 2 yang baru
terdiagnosa yang dibagi dalam 2 grup masing - masing diberikan puguntano dan
metformin selama 12 minggu. HOMA-IR dan HbA1c diperiksa pada awal dan
diakhir pengobatan minggu ke 12.
Hasil: Didapatkan rerata penurunan HOMA-IR pada grup puguntano 1.71 (±
2.29) (p=0.034). Tidak didapatkan perbedaan rerata penurunan HOMA – IR
antara kedua grup puguntano vs metformin 1.71 (±2.29) vs 0.80 (±1.47)
(p=0.402).
Kesimpulan: Didapatkan penurunan nilai HOMA-IR
dengan pemberian
puguntano pada penderita Diabetes Mellitus tipe 2 yang baru didiagnosa dan hasil
tersebut signifikan secara statistik.
Kata Kunci : Diabetes Mellitus, Puguntano, HOMA-IR
i
Universitas Sumatera Utara
ABSTRACT
EFFECT OF PUGUNTANO (CURANGA FEL-TERRAE MERR.) ON
HOMA-IR IN NEWLY DIAGNOSED TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Billy Stinggo Siahaan, Santi Syafril*, Dharma Lindarto*
*Division of Endocrinology dan Metabolic
Departement of Internal Medicine
Faculty of Medicine University of North Sumatera Medan
H. Adam Malik General Hospital Medan
Background: Insulin resistance is important not only as a powerful predictor of
future development of type 2 diabetes but also a therapeutic target once
hyperglycemia is present. HOMA-IR is a method for assessing insulin resistance
and it has been validated worldwide. Puguntano one of the traditional plant that
found in North Sumatera had been recognize for the anti – diabetic effect. This
study tried to assess the effect of Puguntano as a traditional plant in North
Sumatera on insulin resistance in type 2 Diabetic Mellitus patient.
Aim: To determine the effect of Puguntano treatment on HOMA-IR in newly
diagnosed type 2 Diabetes Mellitus patient.
Methods: This was a randomized open clinical trial held in 12 weeks in 24
patients (12 patients and 12 controls) newly diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus
that divide into 2 groups , this two groups were given Puguntano and Metformin
for 12 weeks. HOMA-IR and Hba1c were determined at baseline and in the end of
12 weeks.
Result: In group Puguntano the mean decreased of HOMA-IR was 1.71 (± 2.29)
(p=0.034). There is no difference for the mean decreased of HOMA-IR between
both group Puguntano vs Metformin, 1.71 (±2.29) vs 0.80 (±1.47) (p=0.402).
Conclusion: There is a decrease mean of HOMA-IR level with Puguntano
treatment in newly diagnosed type 2 Diabetes Mellitus patient and it was
significant statistically.
Key Word: Diabetes Mellitus, Puguntano, HOMA-IR
ii
Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur yang tidak terhingga senantiasa penulis panjatkan ke
hadirat Tuhan Yang Maha Kuasa yang telah memberikan berkat dan karunia-Nya,
sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis sangat menyadari bahwa
tanpa bantuan semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan. Oleh
karena itu, perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan
yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu dalam
penyelesaian tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat,
penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan
kepada:
1.
Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan FK USU, Ketua TKP-PPDS FK
USU, dan Ketua Program Studi Magister Kedokteran FK USU yang telah
memberikan
kesempatan
kepada
penulis
untuk
mengikuti
Program
Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam dan Magister Kedokteran
Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
2.
Direktur RSUP H. Adam Malik, RSUD dr. Pirngadi yang telah memberikan
begitu banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana
Rumah Sakit kepada penulis dalam menjalani penelitian dan pendidikan.
3.
dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K) selaku Ketua Departemen Ilmu Penyakit
Dalam FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan dan dr. Ilhamd, Sp.PD-KGEH
selaku Sekretaris Departemen yang telah memberikan kesempatan kepada
penulis
untuk
mengikuti
pendidikan
serta
senantiasa
membimbing,
memberikan dorongan dan kemudahan selama penulis menjalani pendidikan.
4.
dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP sebagai Ketua Program Studi Ilmu Penyakit
Dalam dan dr. Dairion Gatot, Sp.PD-KHOM sebagai Sekretaris Program
Studi yang telah dengan sungguh-sungguh membantu, membimbing,
memberi dorongan dan membentuk penulis menjadi dokter Spesialis Penyakit
iii
Universitas Sumatera Utara
Dalam yang berbudi luhur serta siap mengabdi dan berbakti pada nusa dan
bangsa.
5.
Khusus mengenai tesis ini, kepada DR. dr. Dharma Lindarto SpPD, KEMD ,
dr. Santi Syafril Sp.PD, KEMD dan Drs. Awaluddin Saragih, M.Si. Apt.
selaku pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan
bagi penulis selama mengadakan penelitian juga telah banyak meluangkan
waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya tesis ini.
6.
dr. Taufik, M.Kes selaku pembimbing statistik yang telah banyak
meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam
menyusun tesis ini.
7.
Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam
Malik/RSUD dr. Pirngadi/Medan, Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PDKGH, Prof. dr. Bachtiar Fanani Lubis,Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Habibah
Hanum Nasution, Sp.PD-KPsi, Prof. dr. Sutomo Kasiman, Sp.PD, Sp.JP(K),
Prof. dr. Azhar Tanjung, Sp.PD-KP, KAI, Sp.MK(K), Prof. dr. OK Moehad
Sjah, Sp.PD-KR, Prof. dr. Lukman H. Zain, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. M.
Yusuf Nasution, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Azmi S Kar, Sp.PD-KHOM, Prof. dr.
Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. Haris Hasan, Sp.PD,
Sp.JP(K), dr. Rustam Effendi YS, Sp.PD-KGEH, dr. Mabel Sihombing,
Sp.PD-KGEH, (Alm) dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH, DR. dr. Juwita
Sembiring, Sp.PD-KGEH,dr. Alwinsyah Abidin, Sp.PD-KP, dr. Abdurrahim
Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH, (Alm) dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH, DR.
dr. Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD, dr. Yosia Ginting, Sp.PD-KPTI, dr. EN.
Keliat, Sp.PD-KP, dr. Armon Rahimi, Sp.PD-KPTI, dr. Leonardo Basa Dairi,
Sp.PD-KGEH,(Alm) dr. Pirma Siburian, Sp.PD-KGer,dr. Zuhrial Zubir,
Sp.PD-KAI, DR. dr. Blondina Marpaung, Sp.PD-KR, dr. Tambar Kembaren,
Sp.PD-KPTI, dr. Mardianto, Sp.PD-KEMD,dr. Santi Syafril, Sp.PD-KEMD,
dr. Ariantho S. Purba, Sp.PD, dr. Franciscus Ginting, Sp.PD, dr.Endang,
Sp.PD, dr. T. Abraham, Sp.PD, dr. Daud Ginting, Sp.PD, dr. Hariyani Adin,
iv
Universitas Sumatera Utara
Sp.PD, dr. Suhartono, Sp.PD, dr. Asnawi Arief, Sp.PD, dr. Saut Marpaung,
Sp.PD, dr. Meutia, Sp.PD, dr. Jerahim Tarigan, Sp.PD, dr. Bastanta, Sp.PDKEMD, dr. Ida Nensi, Sp.PD, dr. Savita Handayani, Sp.PD, dr. Sugiarto
Gani, Sp.PD,dr. Syafrizal Nasution, Sp.PD-KGH, dr. Anita Rosari
Dalimunthe, Sp.PD, dr. Wika H. Lubis, Sp.PD, dr. Deske Muhadi, Sp.PD, dr.
Radar Tarigan, Sp.PD, dr. Leni Sihotang, Sp.PD, dr. Ameliana Purba, Sp.PD,
dr. Imelda Rey, Sp.PD, dr. Taufik Sungkar, Sp.PD, dr. Henny Safitri, Sp.PD,
dr. Dina Aprillia Ariestine, Sp.PD, dr.Melati Silvani Nasution, Sp.PD, dr.
Restuti Hidayani Saragih, Sp.PD, dr. M. Aron Pase, Sp.PD serta para guru
lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang dengan
kesabaran dan perhatian senantiasa membimbing penulis selama mengikuti
pendidikan.
8.
Kepada Pimpinan Instalasi Diagnostik Terpadu RSUP H. Adam Malik
Medan beserta staf yang telah membantu dan memberikan kemudahan
kepada penulis hingga penelitian ini dapat selesai.
9.
Teman-teman seangkatan dan seperjuangan yang telah memberikan
dorongan, semangat dr. Zulfahmi Zulfa, dr. M Fauzi, dr. Jubilate , dr.
Hartono, dr. Zulfahmi Nizardi, dr. Tryono, dr. Wahyu M, dr.
Rahmawati, dr. Erni Erdoris, dr. Dian P, dr. Elly I, yang telah bersama
mengalami suka dan duka selama mengikuti pendidikan.
10. Abang, kakak, dan adik-adik keluarga besar IKAAPDA dan peserta Program
Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang telah
banyak membantu penulis selama menjalani pendidikan ini.
11. Seluruh Perawat/Paramedis diberbagai tempat dimana penulis pernah
bertugas selama pendidikan.
12. Syarifuddin Abdullah, Lely Husna Nasution, Amd, Erjan, Sriwanti, Tanti, Ita,
Fitri, Julita Ramadayanti, Tika, Idriyanti, Ali dan seluruh pegawai
administrasi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU, yang telah banyak
membantu memfasilitasi penulis dalam menyelesaikan pendidikan.
v
Universitas Sumatera Utara
Ucapan terima kasih tidak terhingga dan rasa hormat serta sembah sujud
dan sayang penulis persembahkan kepada kedua orang tua yang sangat penulis
sayangi dan cintai, Ayahanda dr. Boekit Siahaan , SpPD dan Ibunda Frisca
Sitompul, atas segala jerih payah, pengorbanan dan dengan kasih sayang yang
tulus telah melahirkan, membesarkan, mendidik, mendoakan tiada henti,
memberikan dukungan moril dan materil, serta mendorong penulis dalam
berjuang menjalani hidup dan mencapai cita-cita. Semoga Tuhan YME selalu
memberikan kesehatan, kebahagian, berkat dan karunia-Nya kepada keduanya.
Terima kasihku yang tak terhingga untuk abangku Bona Maxwell
Siahaan Bis. Mdigcomm., adikku dr. Bianca Siahaan dan suami, dr. Basten
Siahaan, dan Devina Monica, S.Ked, serta seluruh anggota keluarga yang telah
banyak membantu, memberi semangat dan dukungan doa selama pendidikan.
Kepada semua pihak, baik perorangan maupun instansi yang tidak
mungkin penulis sebutkan satu persatu yang telah membantu dan berperan dalam
menyelesaikan penelitian dan pendidikan saya ini, penulis ucapkan banyak terima
kasih.
Akhirnya, izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas
kesalahan dan kekurangan yang pernah penulis lakukan selama menjalani
pendidikan. Semoga tesis ini dapat menjadi sumbangan yang berharga bagi
perkembangan keilmuan dalam dunia kedokteran. Semoga segala bantuan,
dukungan, bimbingan dan petunjuk yang telah diberikan kiranya mendapat
balasan berlipat-ganda dari Tuhan yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang.
Medan, 19 Mei 2016
Penulis
vi
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
Abstrak.....................................................................................................
Abstract....................................................................................................
Kata Pengantar.........................................................................................
Daftar Isi..................................................................................................
Daftar Tabel.............................................................................................
Daftar Gambar.........................................................................................
Daftar Singkatan dan Lambang...............................................................
Daftar Lampiran.......................................................................................
Halaman
i
ii
iii
vii
ix
x
xi
xiii
BAB I
PENDAHULUAN ...............................................................
1.1 Latar Belakang.................................................................
1.2 Perumusan Masalah.........................................................
1.3 Hipotesa...........................................................................
1.4 Tujuan Penelitian.............................................................
1.5 Manfaat Penelitian...........................................................
1.6 Kerangka Konseptual......................................................
1
1
4
4
4
4
6
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA......................................................
2.1 Diabetes Mellitus.............................................................
2.2 Insulin..............................................................................
2.3 Penilaian Homeostatik (Homeostatic Model
Assesment/HOMA)...........................................................
2.4 Puguntano dan Resistensi Insulin…................................
2.5 Metformin........................................................................
7
7
9
16
17
21
METODE PENELITIAN ..................................................
3.1 Desain Penelitian.............................................................
3.2 Waktu dan Tempat Penelitian.........................................
3.3 Populasi dan Sampel........................................................
3.4 Perkiraan Besar Sampel...................................................
3.5 Kriteria Penerimaan dan Pengeluaran.............................
3.6 Cara Kerja dan Alur Penelitian........................................
3.7 Identifikasi Variabel........................................................
3.8 Definisi Operasional........................................................
3.9 Rencana Pengolahan dan Analisa Data...........................
22
22
22
22
22
23
24
26
26
28
BAB III
vii
Universitas Sumatera Utara
3.10 Ethical Clearance dan Informed Consent.....................
3.11 Kerangka Operasional...................................................
28
29
BAB IV
HASIL PENELITIAN ........................................................
4.1 Karakteristik Subyek.......................................................
30
30
BAB V
PEMBAHASAN..................................................................
35
BAB VI
KESIMPULAN DAN SARAN...........................................
6.1 Kesimpulan......................................................................
6.2 Saran................................................................................
40
40
40
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................
41
viii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
Nomor
Judul
Halaman
4.1
Karakteristik Subyek Penelitian……………………….
30
4.2
Perbandingan Parameter Hba1c, Gula darah puasa ,
Gula darah 2 jam PP, Insulin Puasa, HOMA-IR antara
Sebelum dan Sesudah Intervensi Puguntano dan
Metformin Selama 12 Minggu…………………………..
31
ix
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
Nomor
Judul
Halaman
1.1
Kerangka Konseptual Penelitian..............................................
6
2.1
Mekanisme translokasi GLUT – 4 di sel otot dan adipose......
13
2.2
Jalur sinyal insulin dalam metabolisme glukosa di sel otot
dan adipose..............................................................................
14
2.3
Fungsi Flavonoid pada diabetes...............................................
20
3.1
Kerangka operasional penelitian..............................................
29
4.1
Grafik Boxplot Perbedaan Kadar HOMA-IR Sebelum
Intervensi antara Kelompok Puguntano dan Metformin..........
4.2
Grafik Boxplot Perbedaan Kadar HOMA-IR Sesudah
Intervensi antara Kelompok Puguntano dan Metformin.........
4.3
33
33
Grafik Boxplot Perbedaan Delta Penurunan Kadar HOMAIR antara Kelompok Puguntano dan Metformin......................
34
x
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
SINGKATAN
Nama
Pemakaian
pertama kali
pada halaman
ADA
American Diabetes Association
1
WHO
World Health Organization
1
DM
Diabetes Mellitus
1
IDF
International Diabetes Federation
1
HOMA
Homeostatic Model Assesment
1
HOMA-IR
Homeostatic Model Assesment Insulin resistance
2
HOMA -B
Homeostatic Model Assesment Beta
2
SP3T
Sentra Pengembangan dan Penerapan Pengobatan
Tradisional
2
PI3K
Phospoinositide 3-Kinase
6
P38 MAPK
Mitogen Activated Protein Kinase
6
PPARγ
Peroxisome proliferator-activated receptor
6
Hba1c
Hemoglobin A1c
6
mg
Miligram
8
dl
desiliter
8
TTGO
Tes Toleransi Glukosa Oral
8
KAD
Ketoasidosis Diabetik
8
HNK
Hiperosmolar non ketotik
8
PACAP
Pituitary Adenylate Ayclase-Activating
Poypeptida
9
GIP
Glucose – dependent Insulinotropic Polypeptide
9
GLP -1
Glucagon-Like Peptide-1
9
G6P
Glukosa-6 fosfat
9
ATP
Adenosin Triphospate
9
xi
Universitas Sumatera Utara
VIP
Vasoactive Intestinal Peptide
10
c-AMP
Cyclic adenosine monophosphate
10
IRS
Insulin Receptor Substrate
10
SH2
Scr-homology-2 domain protein
11
PKB
Protein Kinase B
11
PKC
Protein Kinase C
11
PIPD
Phosphoinositide dependent protein
11
GLUT
Glucose Transporter
11
SHC
Src Homology domain Containing
12
GH
Growth Hormone
15
IGF -1
Insulin-like growth factor-1
15
NAD
Nicotinamide adenine dinucleotide
16
NADPH
Nicotinamide adenine dinucleotide Phosphate
19
NF-kB
Nuclear Factor kB
19
g
Gram
19
TD
Tekanan Darah
24
TB
Tinggi Badan
24
BB
Berat Badan
24
Kg
Kilogram
24
IMT
Indeks Massa tubuh
24
m
Meter
24
LP
Lingkar Pinggang
25
SGOT
Serum glutamic oxaloacetic transaminase
25
SGPT
Serum glutamic pyruvic transaminase
25
LDL
Low density lipo-protein
25
HDL
High density lipo-protein
25
uIU
Micro international unit
27
xii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR LAMPIRAN
Nomor
Judul
Halaman
1
Persetujuan Komisi Etik Penelitian..................................
2
Lembar Penjelasan Kepada Calon Subjek
45
Penelitian...........................................................................
46
3
Surat Persetujuan Setelah Penjelasan................................
47
4
Kertas Kerja Profil Peserta Penelitian....................,..........
48
5
Hasil Statistik....................................................................
49
6
Tabel Master Data………………………………………
60
7
Daftar Riwayat Hidup.......................................................
61
xiii
Universitas Sumatera Utara
MERR.) TERHADAP HOMA-IR PADA PASIEN DIABETES
MELLITUS BARU
TESIS
Oleh
BILLY STINGGO PASKHARAN SIAHAAN
NIM: 127041014
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
SPESIALIS ILMU PENYAKIT DALAM
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2016
Universitas Sumatera Utara
PENGARUH PUGUNTANO (CURANGA FEL-TERRAE
MERR.) TERHADAP HOMA-IR PADA PASIEN DIABETES
MELLITUS BARU
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Ilmu
Penyakit Dalam dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu
Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
BILLY STINGGO PASKHARAN SIAHAAN
127041014
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
SPESIALIS ILMU PENYAKIT DALAM
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2016
Universitas Sumatera Utara
Telah diuji
Pada Tanggal : 19 Mei 2016
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua
: Prof. dr. Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH
Anggota : dr. Mardianto, SpPD-KEMD
Dr. dr. Blondina Marpaung, SpPD-KR
dr. Zuhrial Zubir, SpPD-KAI
Universitas Sumatera Utara
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah karya penulis sendiri,
dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk
telah penulis nyatakan dengan benar
Nama
NIM
Tanda Tangan
:
:
:
BILLY STINGGO PASKHARAN SIAHAAN
127041014
Universitas Sumatera Utara
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA
ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, saya yang bertanda
tangan di bawah ini:
Nama
: Billy Stinggo Paskharan Siahaan
NIM
: 127041014
Program Studi
: Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi
: Ilmu Penyakit Dalam
Jenis Karya
: Tesis
demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada
Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive
Royalty Free Right ) atas tesis saya yang berjudul:
PENGARUH PUGUNTANO (CURANGA FEL-TERRAE
MERR.) TERHADAP HOMA-IR PADA PASIEN DIABETES
MELLITUS BARU
beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Noneksklusif
ini,
Universitas
Sumatera
Utara
berhak
menyimpan,
mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan
mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap
mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.
Dibuat di
: Medan
Pada tanggal : 19 Mei 2016
Yang menyatakan
Billy Stinggo Paskharan Siahaan
Universitas Sumatera Utara
ABSTRAK
PENGARUH PUGUNTANO (CURANGA FEL-TERRAE MERR.)
TERHADAP HOMA-IR PADA PASIEN DIABETES MELLITUS BARU
DIDIAGNOSA
Billy Stinggo Siahaan, Santi Syafril*, Dharma Lindarto*
*Divisi Endokrin dan Metabolik
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan
RSUP. H. Adam Malik Medan
Latar Belakang: Insulin resisten sangat penting pada diabetes sebagai prediktor
yang kuat terhadap perkembangan diabetes dan target terapi saat hiperglikemia
sudah terjadi. HOMA-IR merupakan suatu metode yang telah tervalidasi dalam
menilai resistensi insulin pada pasien diabetes. Puguntano suatu tanaman
budidaya yang terdapat di Sumatra utara diketahui memiliki efek antidiabetes.
Studi ini mencoba menilai pengaruh Puguntano sebagai tanaman budidaya di
Sumatera Utara terhadap resistensi insulin pada pasien Diabetes Mellitus tipe 2.
Tujuan Penelitian: Untuk mengetahui pengaruh pemberian serbuk Puguntano
terhadap HOMA-IR pada pasien DM tipe 2 yang baru didiagnosa.
Metode: Dilakukan uji klinis terbuka, dengan desain paralel selama 12 minggu
pada 24 pasien ( 12 pasien dan 12 kontrol) Diabetes Mellitus tipe 2 yang baru
terdiagnosa yang dibagi dalam 2 grup masing - masing diberikan puguntano dan
metformin selama 12 minggu. HOMA-IR dan HbA1c diperiksa pada awal dan
diakhir pengobatan minggu ke 12.
Hasil: Didapatkan rerata penurunan HOMA-IR pada grup puguntano 1.71 (±
2.29) (p=0.034). Tidak didapatkan perbedaan rerata penurunan HOMA – IR
antara kedua grup puguntano vs metformin 1.71 (±2.29) vs 0.80 (±1.47)
(p=0.402).
Kesimpulan: Didapatkan penurunan nilai HOMA-IR
dengan pemberian
puguntano pada penderita Diabetes Mellitus tipe 2 yang baru didiagnosa dan hasil
tersebut signifikan secara statistik.
Kata Kunci : Diabetes Mellitus, Puguntano, HOMA-IR
i
Universitas Sumatera Utara
ABSTRACT
EFFECT OF PUGUNTANO (CURANGA FEL-TERRAE MERR.) ON
HOMA-IR IN NEWLY DIAGNOSED TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Billy Stinggo Siahaan, Santi Syafril*, Dharma Lindarto*
*Division of Endocrinology dan Metabolic
Departement of Internal Medicine
Faculty of Medicine University of North Sumatera Medan
H. Adam Malik General Hospital Medan
Background: Insulin resistance is important not only as a powerful predictor of
future development of type 2 diabetes but also a therapeutic target once
hyperglycemia is present. HOMA-IR is a method for assessing insulin resistance
and it has been validated worldwide. Puguntano one of the traditional plant that
found in North Sumatera had been recognize for the anti – diabetic effect. This
study tried to assess the effect of Puguntano as a traditional plant in North
Sumatera on insulin resistance in type 2 Diabetic Mellitus patient.
Aim: To determine the effect of Puguntano treatment on HOMA-IR in newly
diagnosed type 2 Diabetes Mellitus patient.
Methods: This was a randomized open clinical trial held in 12 weeks in 24
patients (12 patients and 12 controls) newly diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus
that divide into 2 groups , this two groups were given Puguntano and Metformin
for 12 weeks. HOMA-IR and Hba1c were determined at baseline and in the end of
12 weeks.
Result: In group Puguntano the mean decreased of HOMA-IR was 1.71 (± 2.29)
(p=0.034). There is no difference for the mean decreased of HOMA-IR between
both group Puguntano vs Metformin, 1.71 (±2.29) vs 0.80 (±1.47) (p=0.402).
Conclusion: There is a decrease mean of HOMA-IR level with Puguntano
treatment in newly diagnosed type 2 Diabetes Mellitus patient and it was
significant statistically.
Key Word: Diabetes Mellitus, Puguntano, HOMA-IR
ii
Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur yang tidak terhingga senantiasa penulis panjatkan ke
hadirat Tuhan Yang Maha Kuasa yang telah memberikan berkat dan karunia-Nya,
sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis sangat menyadari bahwa
tanpa bantuan semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan. Oleh
karena itu, perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan
yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu dalam
penyelesaian tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat,
penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan
kepada:
1.
Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan FK USU, Ketua TKP-PPDS FK
USU, dan Ketua Program Studi Magister Kedokteran FK USU yang telah
memberikan
kesempatan
kepada
penulis
untuk
mengikuti
Program
Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam dan Magister Kedokteran
Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
2.
Direktur RSUP H. Adam Malik, RSUD dr. Pirngadi yang telah memberikan
begitu banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana
Rumah Sakit kepada penulis dalam menjalani penelitian dan pendidikan.
3.
dr. Refli Hasan, Sp.PD, Sp.JP(K) selaku Ketua Departemen Ilmu Penyakit
Dalam FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan dan dr. Ilhamd, Sp.PD-KGEH
selaku Sekretaris Departemen yang telah memberikan kesempatan kepada
penulis
untuk
mengikuti
pendidikan
serta
senantiasa
membimbing,
memberikan dorongan dan kemudahan selama penulis menjalani pendidikan.
4.
dr. Zainal Safri, Sp.PD, Sp.JP sebagai Ketua Program Studi Ilmu Penyakit
Dalam dan dr. Dairion Gatot, Sp.PD-KHOM sebagai Sekretaris Program
Studi yang telah dengan sungguh-sungguh membantu, membimbing,
memberi dorongan dan membentuk penulis menjadi dokter Spesialis Penyakit
iii
Universitas Sumatera Utara
Dalam yang berbudi luhur serta siap mengabdi dan berbakti pada nusa dan
bangsa.
5.
Khusus mengenai tesis ini, kepada DR. dr. Dharma Lindarto SpPD, KEMD ,
dr. Santi Syafril Sp.PD, KEMD dan Drs. Awaluddin Saragih, M.Si. Apt.
selaku pembimbing tesis, yang telah memberikan bimbingan dan kemudahan
bagi penulis selama mengadakan penelitian juga telah banyak meluangkan
waktu dan dengan kesabaran membimbing penulis sampai selesainya tesis ini.
6.
dr. Taufik, M.Kes selaku pembimbing statistik yang telah banyak
meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam
menyusun tesis ini.
7.
Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSUP H. Adam
Malik/RSUD dr. Pirngadi/Medan, Prof. dr. Harun Rasyid Lubis, Sp.PDKGH, Prof. dr. Bachtiar Fanani Lubis,Sp.PD-KHOM, Prof. dr. Habibah
Hanum Nasution, Sp.PD-KPsi, Prof. dr. Sutomo Kasiman, Sp.PD, Sp.JP(K),
Prof. dr. Azhar Tanjung, Sp.PD-KP, KAI, Sp.MK(K), Prof. dr. OK Moehad
Sjah, Sp.PD-KR, Prof. dr. Lukman H. Zain, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. M.
Yusuf Nasution, Sp.PD-KGH, Prof. dr. Azmi S Kar, Sp.PD-KHOM, Prof. dr.
Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD-KGEH, Prof. dr. Haris Hasan, Sp.PD,
Sp.JP(K), dr. Rustam Effendi YS, Sp.PD-KGEH, dr. Mabel Sihombing,
Sp.PD-KGEH, (Alm) dr. Salli Roseffi Nasution, Sp.PD-KGH, DR. dr. Juwita
Sembiring, Sp.PD-KGEH,dr. Alwinsyah Abidin, Sp.PD-KP, dr. Abdurrahim
Rasyid Lubis, Sp.PD-KGH, (Alm) dr. Zulhelmi Bustami, Sp.PD-KGH, DR.
dr. Dharma Lindarto, Sp.PD-KEMD, dr. Yosia Ginting, Sp.PD-KPTI, dr. EN.
Keliat, Sp.PD-KP, dr. Armon Rahimi, Sp.PD-KPTI, dr. Leonardo Basa Dairi,
Sp.PD-KGEH,(Alm) dr. Pirma Siburian, Sp.PD-KGer,dr. Zuhrial Zubir,
Sp.PD-KAI, DR. dr. Blondina Marpaung, Sp.PD-KR, dr. Tambar Kembaren,
Sp.PD-KPTI, dr. Mardianto, Sp.PD-KEMD,dr. Santi Syafril, Sp.PD-KEMD,
dr. Ariantho S. Purba, Sp.PD, dr. Franciscus Ginting, Sp.PD, dr.Endang,
Sp.PD, dr. T. Abraham, Sp.PD, dr. Daud Ginting, Sp.PD, dr. Hariyani Adin,
iv
Universitas Sumatera Utara
Sp.PD, dr. Suhartono, Sp.PD, dr. Asnawi Arief, Sp.PD, dr. Saut Marpaung,
Sp.PD, dr. Meutia, Sp.PD, dr. Jerahim Tarigan, Sp.PD, dr. Bastanta, Sp.PDKEMD, dr. Ida Nensi, Sp.PD, dr. Savita Handayani, Sp.PD, dr. Sugiarto
Gani, Sp.PD,dr. Syafrizal Nasution, Sp.PD-KGH, dr. Anita Rosari
Dalimunthe, Sp.PD, dr. Wika H. Lubis, Sp.PD, dr. Deske Muhadi, Sp.PD, dr.
Radar Tarigan, Sp.PD, dr. Leni Sihotang, Sp.PD, dr. Ameliana Purba, Sp.PD,
dr. Imelda Rey, Sp.PD, dr. Taufik Sungkar, Sp.PD, dr. Henny Safitri, Sp.PD,
dr. Dina Aprillia Ariestine, Sp.PD, dr.Melati Silvani Nasution, Sp.PD, dr.
Restuti Hidayani Saragih, Sp.PD, dr. M. Aron Pase, Sp.PD serta para guru
lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang dengan
kesabaran dan perhatian senantiasa membimbing penulis selama mengikuti
pendidikan.
8.
Kepada Pimpinan Instalasi Diagnostik Terpadu RSUP H. Adam Malik
Medan beserta staf yang telah membantu dan memberikan kemudahan
kepada penulis hingga penelitian ini dapat selesai.
9.
Teman-teman seangkatan dan seperjuangan yang telah memberikan
dorongan, semangat dr. Zulfahmi Zulfa, dr. M Fauzi, dr. Jubilate , dr.
Hartono, dr. Zulfahmi Nizardi, dr. Tryono, dr. Wahyu M, dr.
Rahmawati, dr. Erni Erdoris, dr. Dian P, dr. Elly I, yang telah bersama
mengalami suka dan duka selama mengikuti pendidikan.
10. Abang, kakak, dan adik-adik keluarga besar IKAAPDA dan peserta Program
Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam FK USU yang telah
banyak membantu penulis selama menjalani pendidikan ini.
11. Seluruh Perawat/Paramedis diberbagai tempat dimana penulis pernah
bertugas selama pendidikan.
12. Syarifuddin Abdullah, Lely Husna Nasution, Amd, Erjan, Sriwanti, Tanti, Ita,
Fitri, Julita Ramadayanti, Tika, Idriyanti, Ali dan seluruh pegawai
administrasi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU, yang telah banyak
membantu memfasilitasi penulis dalam menyelesaikan pendidikan.
v
Universitas Sumatera Utara
Ucapan terima kasih tidak terhingga dan rasa hormat serta sembah sujud
dan sayang penulis persembahkan kepada kedua orang tua yang sangat penulis
sayangi dan cintai, Ayahanda dr. Boekit Siahaan , SpPD dan Ibunda Frisca
Sitompul, atas segala jerih payah, pengorbanan dan dengan kasih sayang yang
tulus telah melahirkan, membesarkan, mendidik, mendoakan tiada henti,
memberikan dukungan moril dan materil, serta mendorong penulis dalam
berjuang menjalani hidup dan mencapai cita-cita. Semoga Tuhan YME selalu
memberikan kesehatan, kebahagian, berkat dan karunia-Nya kepada keduanya.
Terima kasihku yang tak terhingga untuk abangku Bona Maxwell
Siahaan Bis. Mdigcomm., adikku dr. Bianca Siahaan dan suami, dr. Basten
Siahaan, dan Devina Monica, S.Ked, serta seluruh anggota keluarga yang telah
banyak membantu, memberi semangat dan dukungan doa selama pendidikan.
Kepada semua pihak, baik perorangan maupun instansi yang tidak
mungkin penulis sebutkan satu persatu yang telah membantu dan berperan dalam
menyelesaikan penelitian dan pendidikan saya ini, penulis ucapkan banyak terima
kasih.
Akhirnya, izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya atas
kesalahan dan kekurangan yang pernah penulis lakukan selama menjalani
pendidikan. Semoga tesis ini dapat menjadi sumbangan yang berharga bagi
perkembangan keilmuan dalam dunia kedokteran. Semoga segala bantuan,
dukungan, bimbingan dan petunjuk yang telah diberikan kiranya mendapat
balasan berlipat-ganda dari Tuhan yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang.
Medan, 19 Mei 2016
Penulis
vi
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
Abstrak.....................................................................................................
Abstract....................................................................................................
Kata Pengantar.........................................................................................
Daftar Isi..................................................................................................
Daftar Tabel.............................................................................................
Daftar Gambar.........................................................................................
Daftar Singkatan dan Lambang...............................................................
Daftar Lampiran.......................................................................................
Halaman
i
ii
iii
vii
ix
x
xi
xiii
BAB I
PENDAHULUAN ...............................................................
1.1 Latar Belakang.................................................................
1.2 Perumusan Masalah.........................................................
1.3 Hipotesa...........................................................................
1.4 Tujuan Penelitian.............................................................
1.5 Manfaat Penelitian...........................................................
1.6 Kerangka Konseptual......................................................
1
1
4
4
4
4
6
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA......................................................
2.1 Diabetes Mellitus.............................................................
2.2 Insulin..............................................................................
2.3 Penilaian Homeostatik (Homeostatic Model
Assesment/HOMA)...........................................................
2.4 Puguntano dan Resistensi Insulin…................................
2.5 Metformin........................................................................
7
7
9
16
17
21
METODE PENELITIAN ..................................................
3.1 Desain Penelitian.............................................................
3.2 Waktu dan Tempat Penelitian.........................................
3.3 Populasi dan Sampel........................................................
3.4 Perkiraan Besar Sampel...................................................
3.5 Kriteria Penerimaan dan Pengeluaran.............................
3.6 Cara Kerja dan Alur Penelitian........................................
3.7 Identifikasi Variabel........................................................
3.8 Definisi Operasional........................................................
3.9 Rencana Pengolahan dan Analisa Data...........................
22
22
22
22
22
23
24
26
26
28
BAB III
vii
Universitas Sumatera Utara
3.10 Ethical Clearance dan Informed Consent.....................
3.11 Kerangka Operasional...................................................
28
29
BAB IV
HASIL PENELITIAN ........................................................
4.1 Karakteristik Subyek.......................................................
30
30
BAB V
PEMBAHASAN..................................................................
35
BAB VI
KESIMPULAN DAN SARAN...........................................
6.1 Kesimpulan......................................................................
6.2 Saran................................................................................
40
40
40
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................
41
viii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
Nomor
Judul
Halaman
4.1
Karakteristik Subyek Penelitian……………………….
30
4.2
Perbandingan Parameter Hba1c, Gula darah puasa ,
Gula darah 2 jam PP, Insulin Puasa, HOMA-IR antara
Sebelum dan Sesudah Intervensi Puguntano dan
Metformin Selama 12 Minggu…………………………..
31
ix
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
Nomor
Judul
Halaman
1.1
Kerangka Konseptual Penelitian..............................................
6
2.1
Mekanisme translokasi GLUT – 4 di sel otot dan adipose......
13
2.2
Jalur sinyal insulin dalam metabolisme glukosa di sel otot
dan adipose..............................................................................
14
2.3
Fungsi Flavonoid pada diabetes...............................................
20
3.1
Kerangka operasional penelitian..............................................
29
4.1
Grafik Boxplot Perbedaan Kadar HOMA-IR Sebelum
Intervensi antara Kelompok Puguntano dan Metformin..........
4.2
Grafik Boxplot Perbedaan Kadar HOMA-IR Sesudah
Intervensi antara Kelompok Puguntano dan Metformin.........
4.3
33
33
Grafik Boxplot Perbedaan Delta Penurunan Kadar HOMAIR antara Kelompok Puguntano dan Metformin......................
34
x
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
SINGKATAN
Nama
Pemakaian
pertama kali
pada halaman
ADA
American Diabetes Association
1
WHO
World Health Organization
1
DM
Diabetes Mellitus
1
IDF
International Diabetes Federation
1
HOMA
Homeostatic Model Assesment
1
HOMA-IR
Homeostatic Model Assesment Insulin resistance
2
HOMA -B
Homeostatic Model Assesment Beta
2
SP3T
Sentra Pengembangan dan Penerapan Pengobatan
Tradisional
2
PI3K
Phospoinositide 3-Kinase
6
P38 MAPK
Mitogen Activated Protein Kinase
6
PPARγ
Peroxisome proliferator-activated receptor
6
Hba1c
Hemoglobin A1c
6
mg
Miligram
8
dl
desiliter
8
TTGO
Tes Toleransi Glukosa Oral
8
KAD
Ketoasidosis Diabetik
8
HNK
Hiperosmolar non ketotik
8
PACAP
Pituitary Adenylate Ayclase-Activating
Poypeptida
9
GIP
Glucose – dependent Insulinotropic Polypeptide
9
GLP -1
Glucagon-Like Peptide-1
9
G6P
Glukosa-6 fosfat
9
ATP
Adenosin Triphospate
9
xi
Universitas Sumatera Utara
VIP
Vasoactive Intestinal Peptide
10
c-AMP
Cyclic adenosine monophosphate
10
IRS
Insulin Receptor Substrate
10
SH2
Scr-homology-2 domain protein
11
PKB
Protein Kinase B
11
PKC
Protein Kinase C
11
PIPD
Phosphoinositide dependent protein
11
GLUT
Glucose Transporter
11
SHC
Src Homology domain Containing
12
GH
Growth Hormone
15
IGF -1
Insulin-like growth factor-1
15
NAD
Nicotinamide adenine dinucleotide
16
NADPH
Nicotinamide adenine dinucleotide Phosphate
19
NF-kB
Nuclear Factor kB
19
g
Gram
19
TD
Tekanan Darah
24
TB
Tinggi Badan
24
BB
Berat Badan
24
Kg
Kilogram
24
IMT
Indeks Massa tubuh
24
m
Meter
24
LP
Lingkar Pinggang
25
SGOT
Serum glutamic oxaloacetic transaminase
25
SGPT
Serum glutamic pyruvic transaminase
25
LDL
Low density lipo-protein
25
HDL
High density lipo-protein
25
uIU
Micro international unit
27
xii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR LAMPIRAN
Nomor
Judul
Halaman
1
Persetujuan Komisi Etik Penelitian..................................
2
Lembar Penjelasan Kepada Calon Subjek
45
Penelitian...........................................................................
46
3
Surat Persetujuan Setelah Penjelasan................................
47
4
Kertas Kerja Profil Peserta Penelitian....................,..........
48
5
Hasil Statistik....................................................................
49
6
Tabel Master Data………………………………………
60
7
Daftar Riwayat Hidup.......................................................
61
xiii
Universitas Sumatera Utara