Pengaruh Puguntano (Curanga Fel-Terrae Merr.) terhadap HOMA-IR pada Pasien Diabetes Mellitus Baru

7

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1

Diabetes Mellitus
Menurut American Diabetes Association (ADA) tahun 2013, diabetes

mellitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik
hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau
kedua-duanya.1,2

2.1.1

Klasifikasi DM1,2

1.

Tipe 1: Destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi absolut.

• Autoimun
• Idiopatik

2.

Tipe 2: Bervariasi, mulai yang dominan resistensi insulin disertai
defisiensi

insulin relatif sampai yang

dominan defek sekresi insulin

disertai resisten insulin.
3.

Tipe lain: Defek genetik fungsi sel beta, defek genetik kerja insulin,
penyakit eksokrin pancreas endokrinopati, karena obat atau zat kimia,
infeksi, sebab imunologi yang jarang, sindrom genetik lain yang
berkaitan dengan DM.

4.

Diabetes Mellitus Gestasional.

2.1.2

Diagnosis1,2
Kecurigaan adanya DM perlu dipikirkan apabila terdapat keluhan klasik

DM. Keluhan klasik DM berupa: poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan
berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya. Keluhan lain dapat berupa:
lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur, dan disfungsi ereksi pada pria, serta
pruritus vulvae pada wanita.
Diagnosis dapat ditegakkan melalui tiga cara:
•

Jika keluhan klasik ditemukan, maka pemeriksaan glukosa plasma
sewaktu > 200 mg/dl sudah cukup untuk menegakkan diagnosis DM.

Universitas Sumatera Utara

8

•

Pemeriksaan glukosa plasma puasa≥126 mg/d l dengan adanya keluhan
klasik.

•

2.1.3

Kadar gula plasma 2 jam pada TTGO ≥200 mg/dl.
Penyulit Diabetes Melitus1,2

Dalam perjalanan penyakit DM, dapat terjadi penyulit akut dan menahun.
Penyulit akut
1. Ketoasidosis diabetik (KAD)
2. Hiperosmolar non ketotik (HNK)
3. Hipoglikemia

Penyulit menahun
1. Makroangiopati
•

Pembuluh darah jantung

•

Pembuluh darah tepi: penyakit arteri perifer sering terjadi pada
penyandang diabetes

•

Pembuluh darah otak.

2. Mikroangiopati

2.2

•

Retinopati Diabetik

•

Nefropati Diabetik

•

Neuropati

Insulin
Insulin merupakan hormon peptide yang disekresikan oleh sel β dari

Langerhans pankreas. Fungsi insulin adalah untuk mengatur kadar normal glukosa
darah. Insulin bekerja melalui memperantarai uptake glukosa seluler, regulasi
metabolism karbohidrat, lemak, dan protein, serta mendorong pemisahan dan
pertumbuhan sel melalui efek motigenik pada insulin.14
Insulin dikode oleh lengan pendek kromosom 117 dan disintesa oleh sel
β dari islet pancreas Langerhans sebagai proinsulin. Di badan golgi, proinsulin

akan diberikan tambahan zink dan kalsium yang akan menyebabkan bentukan

Universitas Sumatera Utara

9

heksamer proinsulin yang tidak larut air. Enzim di luar badan golgi akan merubah
proinsulin menjadi insulin dan C-peptide. Sekresi insulin dapat dipengaruhi oleh
perubahan pada transkripsi gen, translasi, modifikasi post-translasi di badan
Golgi, dan faktor-faktor lain yang mempengaruhi pelepasan insulin oleh granula
sekretorik. Modifikasi jangka panjang dapat terjadi melalui perubahan pada
jumlah sel β dan differensiasinya. Glukosa mempengaruhi biosintesis dan sekresi
insulin dengan beberapa cara. Asam amino, asam lemak, asetilkolin, pituitary
adenylate

cyclase-activating

polypeptide

(PACAP),

glucose-dependent

insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dan agonis
yang lain juga berpengaruh pada proses biosintesis dan pelepasan insulin.14
Peningkatan kadar glukosa menginduksi “fase pertama” dalam glucosemediated insulin secretion yakni dengan pelepasan insulin yang baru saja disintesa
dan penyimpanan dalam granula sekretorik sel β. Masuknya glukosa ke dalam sel
β dideteksi oleh glukokinase, sehingga glukosa tadi difosforilasi menjadi glukosa6-fosfat (G6P). Proses ini akan membebaskan ATP. ATP yang terbebas tadi
selanjutnya

akan

mengaktifasi

penutupan

kanal

K+-ATP-dependent

mengakibatkan depolarisasi membrane plasma dan aktivasi kanal kalsium yang
voltage-dependent

yang

menyebabkan

peningkatan

konsentrasi

kalsium

intraseluler. Peningkatan kadar kalsium inilah yang menyebabkan sekresi insulin.
Mediator lain yang berperan dalam pelepasan insulin adalah aktivasi fosfolipase
dan protein kinase C (sebagai contoh oleh asetilkolin) serta rangsangan dari
aktivitas adenil-siklase dan protein kinase-A sel β. Mekanisme induksi sekresi
insulin juga melibatkan aktivitas hormone, seperti vasoactive intestinal peptide
(VIP), PACAP, GLP-1, dan GIP. Faktor-faktor ini memegang peranan penting
dalam “fase kedua” sekresi insulin, yakni pelepasan insulin baik yang baru saja

disintesa maupun yang disimpan dalam granula sekretorik.14
Sintesis dan sekresi insulin diatur oleh sekretagog nutrien and nonnutrien. Sekretagog nutrien seperti glukosa memicu sekresi insulin dari sel β
dengan meningkatkan ATP intraseluler dan penutupan kanal K+-ATP sebagai
diuraikan di atas. Produksi c-AMP dan mediator energi sel lain juga ditambah,
yang akhirnya akan menngkatkan pelepasan insulin. Glukosa tidak memerlukan

Universitas Sumatera Utara

10

insulin untuk masuk ke dalam sel β (juga fruktosa, maltosa atau galaktosa).
Sekretagok non-nutrien mungkin bekerja melalui rangsangan saraf seperti jalur
kolinergik dan adrenergik, atau melalui hormon peptida dan asam amino
kationik.14
Insulin dalam memberikan efeknya harus berikatan dengan reseptor
insulin. Reseptor insulin memiliki struktur heterotetramer yang terdiri dari subunit
glikoprotein 2 α dan 2 β, yang dihubungkan dengan ikatan disulfida dan berlokasi
di membran sel. Gen yang mengkode reseptor insulin terletak pada lengan pendek
dari kromosom 19. Insulin berikatan dengan subunit α ekstraseluler, yang
mengakibatkan perubahan bentuk sehingga mengakibatkan ikatan ATP pada

komponen intraseluler dari subunit β. Ikatan ATP akan memicu fosforilasi dari
subunit β melalui enzim tyrosine kinase. Fosforilasi tyrosine pada substrat
intraseluler ini disebut sebagai IRS.14
IRS dapat mengikat molekul-molekul sinyal yang lain, yang dapat
mengaktivasi insulin. Terdapat 4 jenis protein IRS. IRS 1 merupakan IRS terbesar
di otot rangka. IRS 2 merupakan IRS penting di liver, yang berfungsi dalam
aktivitas perifer dari insulin dan pertumbuhan dari sel β pancreas. IRS 3
ditemukan hanya pada jaringan adipose, sel β, dan liver. Sedangkan IRS 4
ditemukan di timus, otak dan ginjal. IRS yang telah terfosforilasi akan mengikat
src-homology-2 domain protein (SH2) yang spesifik, yang meliputi enzim penting
seperti

phosphatidylinositol-3-kinase

(PI3-kinase)

dan

phosphotyrosine

phosphatase SHPTP2 (atau Syp), dan protein lain yang bukan enzim tapi dapat
menghubungkan IRS-1 dengan system sinyal intraseluler yang lain.14
PI 3-kinase akan mengakibatkan translokasi dari protein glukosa
transporter, glikogen, lipid dan sintesis protein, anti-lipolisis, serta mengatur
glukoneogenesis di liver. PI 3-kinase bekerja melalui kinase serine dan threonine
seperti protein kinase B (PKB), protein kinase C (PKC) dan PI dependent protein
kinases1& 2 (PIPD 1&2).14

Universitas Sumatera Utara

11

2.2.1

Transporter Glukosa
Membran sel yang berstruktur bilayer lipid akan menyebabkan sifat

impermeable pada molekul karbohidrat. Oleh karena itu, dibutuhkan system
transport untuk mengangkut glukosa. Glukosa dapat masuk ke dalam sel melalui
facilitated diffusion yang membutuhkan ATP, yakni melalui Glucose Transporter
(GLUT). Terdapat 5 subtipe dari GLUT berdasarkan spesifisitas terhadap substrat,
profil kinetik, dan distribusinya pada jaringan. Sebagai contoh, sel otak memiliki
GLUT 1 sehingga sel tersebut mampu memasukkan glukosa ke dalam sel dalam
konsentrasi yang rendah di darah tanpa membutuhkan insulin. Sementara itu
GLUT 4 pada sel adipose dan sel otot membutuhkan insulin dan konsentrasi
glukosa yang tinggi. PI 3-kinase merupakan protein yang penting dalam
translokasi GLUT 4 ke membrane sel pada sel otot dan adipose dan menginduksi
enzim-enzim yang bekerja pada downstream.15,16
GLUT-4 adalah transporter glukosa utama dan terletak terutama pada sel
otot dan sel lemak. Konsentrasi glukosa fisiologis adalah 36-179 mg/dl (2 sampai
10 mmol per liter). Pentingnya GLUT-4 dalam homeostasis glukosa ditunjukkan
melalui penelitian pada tikus di mana satu alel dari GLUT-4 gen diganggu. Tikustikus ini mengalami pengurangan 50 persen konsentrasi GLUT-4 pada otot
rangka, jantung, dan sel lemak, dan mereka mengalami resistensi insulin berat;
diabetes berkembang pada setidaknya setengah tikus jantan.12 Pada sel otot dan
sel lemak normal, GLUT-4 didaur ulang antara membran plasma dan vesikel
penyimpanan intraseluler. GLUT-4 berbeda dari transporter glukosa lain, yaitu
sekitar 90 persen terletak di intrasel saat kondisi tidak ada rangsang insulin atau
rangsangan lain seperti olahraga. Dengan adanya insulin atau stimulus lain,
keseimbangan dari proses daur ulang ini diubah untuk mendukung translokasi
GLUT-4 dari vesikel penyimpanan intraseluler ke arah membran plasma, dan juga
ke tubulus transversa pada sel otot. Efek bersihnya adalah peningkatan kecepatan
maksimal transpor glukosa ke dalam sel.15,16
Gerakan intraselular GLUT-4 dimulai dengan pengikatan insulin pada
bagian ekstraseluler dari reseptor insulin transmembran. Ikatan ini mengaktifkan
fosforilasi tirosin kinase pada bagian intraseluler dari reseptor. Substrat utama

Universitas Sumatera Utara

12

untuk tirosin kinase ini termasuk insulin reseptor-substrat molekul (IRS-1, IRS-2,
IRS-3, dan IRS-4), Gab-1 dan SHC (Src dan kolagen-homolog protein). Dalam
sel lemak dan otot rangka, aktivasi selanjutnya dari phosphoinositol-3 kinase
diperlukan untuk stimulasi transpor glukosa oleh insulin dan sudah cukup untuk
menimbulkan setidaknya translokasi sebagian GLUT-4 ke membran plasma.16
Aktivasi protein kinase serin-treonin juga terlibat. Phosphoinositol-3 kinase juga
mengaktifkan kinase lain dengan menghasilkan produk lipid phosphotidylinositol
dalam bilayer lipid membran sel. Lipid ini, pada gilirannya, akan mengaktifkan
molekul signaling kunci. Dengan cara ini, serin-treonin kinase yang, disebut
protein kinase B (atau Akt), dan phosphoinositide-dependent kinase 1 dibawa
bersama-sama, hingga memungkinkan molekul kedua untuk memfosforilasi dan
mengaktifkan protein kinase B. Beberapa isoform protein kinase C juga diaktifkan
oleh insulin, dan phosphoinositide-dependent protein kinase 1 dapat menyebabkan
aktivasi protein kinase C karena molekul ini memfosforilasi loop aktivasi protein
kinase C.15,16 Translokasi intraselular GLUT-4 ke membran plasma dirangsang
oleh ekspresi bentuk aktif protein kinase B atau isoform atipikal protein kinase C
pada percobaan kultur sel. Hal ini menunjukkan bahwa salah satu atau kedua
kinase tersebut adalah mediator kimia dalam proses insulin merangsang
translokasi GLUT-4 in vivo. Isoform atipikal protein kinase C adalah kandidat
yang baik: telah dibuktikan bahwa menghalangi kerja mereka akan melemahkan
pergerakan GLUT-4, sedangkan penelitian di mana aktivasi protein kinase B
diblok memiliki hasil yang bertentangan. Selanjutnya, pada sel otot dari subyek
diabetes, pada konsentrasi insulin fisiologis, stimulasi transpor glukosa terbukti
terganggu, sedangkan aktivasi protein kinase B normal.15,16

Universitas Sumatera Utara

13

Gambar 2.1 Mekanisme translokasi GLUT – 4 di sel otot dan adipose. (Sumber:
Sheperd New England Journal of Medicine 1999)

Gambar 2.2 Jalur sinyal insulin dalam metabolisme glukosa di sel otot dan
adipose. (Sumber: Sheperd New England Journal of Medicine 1999)
2.2.2

Resistensi insulin
Resistensi insulin didefinisikan sebagai normal atau meningkatnya

produksi insulin akibat melemahnya respon biologisnya di jaringan. Secara klasik,

Universitas Sumatera Utara

14

hal ini berhubungan dengan terganggunya sensitivitas jaringan terhadap insulin
yang diperantarai glukosa.14
Diperkirakan bahwa pada tahun 2020 akan ada sekitar 250 juta orang
yang terkena diabetes mellitus tipe 2 di seluruh dunia. Meskipun faktor utama
yang menyebabkan penyakit ini tidak diketahui, jelas bahwa resistensi insulin
memainkan peran utama dalam perkembangannya. Bukti untuk ini berasal dari (a)
adanya resistensi insulin 10-20 tahun sebelum timbulnya penyakit, (b) penelitian
lintas seksi yang menunjukkan bahwa resistensi insulin adalah penemuan yang
konsisten pada pasien dengan diabetes tipe 2, dan (c) studi prospektif
menunjukkan bahwa resistensi insulin adalah prediktor terbaik dari apakah
seorang individu nantinya akan menjadi diabetes.15
Secara fisiologis di seluruh tubuh, kerja insulin dipengaruhi oleh peran
hormone lain. Insulin bersama growth-hormone (GH) dan IGF-1 mendorong
proses metabolik pada saat makan. GH disekresi sebagai respons terhadap
peningkatan insulin, sehingga tidak terjadi hipoglikemia akibat insulin. Hormone
kontraregulator insulin seperti glucagon, glukokortikoid, dan katekolamin
mendorong proses metabolic pada saat puasa. Glukagon menyebabkan proses
glikogenolisis, glukoneogenesis, dan ketogenesis. Rasio insulin-glukagon
memperlihatkan derajat fosforilasi atau defosforilasi dari enzim-enzim yang
berperan dalam sekresi/aktivasi insulin. Katekolamin menyebabkan lipolisis dan
glikogenolisis. Sementara glukokortikoid menyebabkan katabolisme otot,
glukoneogenesis, dan lipolisis. Sekresi yang berlebihan dari hormone-hormon
kontra-insulin akan berakibat resistensi insulin pada beberapa tempat. Resistensi
insulin pada kebanyakan tempat dipercaya sebagai manifestasi tingkat seluler dari
defek sinyal insulin post-reseptor. Mekanisme yang mungkin sebagai penyebab
resistensi insulin antara lain mekanisme down-regulasi, defisiensi atau
polimorfisme genetic dari fosforilasi tyrosine reseptor insulin, protein IRS atau
PIP-3 kinase, atau abnormalitas fungsi GLUT 4 yang disebabkan berbagai hal.
Peningkatan konsentrasi plasma bebas asam lemak biasanya terkait dengan
banyak insulin resisten negara bagian, termasuk obesitas dan diabetes melitus tipe
2.14

Universitas Sumatera Utara

15

Dalam sebuah penelitian cross-sectional dari muda keturunan, berat
badan normal dari pasien diabetes tipe 2, kami menemukan hubungan terbalik
antara konsentrasi plasma puasa asam lemak dan sensitivitas insulin, konsisten
dengan hipotesis bahwa metabolisme asam lemak diubah kontribusi untuk
resistensi insulin pada pasien dengan diabetes tipe 2.15 Selanjutnya, studi terbaru
ukuran konten trigliserida intramuskular oleh otot biopsi atau konten trigliserida
intramyocellular dengan 1H NMR telah menunjukkan hubungan yang lebih kuat
antara akumulasi trigliserida intramyocellular dan resistensi insulin. Dalam
serangkaian studi klasik, Randle dkk. menunjukkan bahwa asam lemak bersaing
dengan glukosa untuk oksidasi substrat dalam hati tikus terisolasi otot dan otot
diafragma tikus. Mereka berspekulasi bahwa oksidasi lemak menyebabkan
peningkatan resistensi insulin berhubungan dengan obesitas.14,15 Mekanisme asam
lemak yang berakibat resistensi insulin pada otot rangka seperti yang diusulkan
oleh Randle dkk. Peningkatan konsentrasi asam lemak mengakibatkan
meningkatnya asetil KoA yang intramitochondrial/CoA dan rasio NADH/NAD+,
dengan inaktivasi dari piruvat dehidrogenase. Hal ini selanjutnya menyebabkan
konsentrasi

sitrat

untuk

meningkat,

menyebabkan

penghambatan

fosfofruktokinase. Hal ini memicu peningkatan konsentrasi glukosa-6-fosfat
intraselular yang akan menghambat aktivitas heksokinase II, yang akan
mengakibatkan peningkatan konsentrasi glukosa dan penurunan otot pengambilan
glukosa. Teori lain menyebutkan peningkatan pengiriman dari asam lemak ke otot
atau penurunan metabolisme intraseluler asam lemak menyebabkan peningkatan
metabolit asam lemak intraselular seperti diasilgliserol, lemak asil KoA, dan
ceramides. Metabolit ini mengaktifkan serin/treonin kinase cascade (mungkin
diprakarsai oleh protein kinase Cq) menyebabkan fosforilasi serin/treonin situs
pada substrat reseptor insulin (IRS-1 dan IRS-2), yang pada gilirannya
mengurangi kemampuan substrat insulin reseptor untuk mengaktifkan PI 3-kinase.
Sebagai akibatnya, kegiatan transportasi glukosa dan peristiwa hilir lainnya
signaling reseptor insulin berkurang.15

2.3

Penilaian Homeostatik (Homeostatic Model Assessment/HOMA)

Universitas Sumatera Utara

16

Penilaian homeostatik (HOMA) dari fungsi sel-β (B) dan resistensi
insulin (IR) pertama ditemukan tahun 1985. Model HOMA digunakan untuk
mengetahui sensitivitas insulin dan fungsi sel-β dari konsentrasi plasma insulin
dan glukosa puasa. Hubungan antara glukosa dan insulin pada status basal
menunjukkan keseimbangan antara pengeluaran glukosa hepatik dan sekresi
insulin, yang ditingkatkan oleh lengkung umpan balik (feedback loop) antara hati
dan sel-β.5
Penurunan fungsi sel-β dibentuk oleh perubahan respon sel-β terhadap
konsentrasi glukosa plasma. Sensitivitas insulin dibentuk dari penurunan efek dari
konsentrasi insulin plasma baik di hati maupun di perifer. Pada kedua situasi,
pergantian glukosa tetap konstan. Tidak ada perbedaan antara sensitivitas insulin
hepatik dan sensitivitas insulin perifer.5
Bentuk asli HOMA oleh Matthews, et al. berisi perkiraan matematika
yang sederhana dari nilai nonlinear ke persamaan yang berulang, persamaan ini
secara luas digunakan dan disederhanakan menjadi:5
HOMA1-IR = (FPI x FPG) /22,5 (FPG = mmol/L)
(FPI x FPG) / 405 (FPG = mg/dL)
HOMA1-B = (20 x FPI)/(FPG-3,5)
untuk resistensi insulin (IR) dan fungsi sel-β (B), masing-masing, dimana FPI
adalah Konsentrasi plasma insulin puasa (fasting plasma insulin/mU/l) dan FPG
adalah glukosa plasma puasa (fasting plasma glucose/mmol/l).5 Untuk Cut Off
daripada nilai HOMA-IR terdapat beberapa perbedaan antara studi-studi
terdahulu, sehingga kami menggunakan suatu studi yang direkomendasikan oleh
Hui-Qi Qu dkk. dimana HOMA-IR dibawah 2.6 sebagai normal range, 2.6-3.8
sebagai borderline high tanpa melabeli individu ini sebagai memiliki resistensi
insulin dan 3.8 sebagai high dan secara jelas berkorelasi dengan resistensi insulin
dengan spesifisitas 81.8 persen and sensitifitas 64.1 persen.5,17

2.4

Puguntano dan Resistensi Insulin
Berdasarkan penelitian Juwita dkk., diketahui bahwa tumbuhan

puguntano mengandung senyawa kimia golongan glikosida, flavonoid, tanin dan

Universitas Sumatera Utara

17

steroid/triterpenoid.10 Hal ini juga sesuai dengan studi Harahap dkk. yang
menemukan bahwa ekstrak etanol daun puguntano yang diperoleh dari metode
perkolasi dan sokletasi memiliki kandungan fitokimia yang sama yaitu flavonoid,
saponin, tannin, glikosida, dan steroid/terpenoid.12 Diduga senyawa cucurbitacin
dalam glikosida yang terkandung pada tumbuhan inilah yang memberikan efek
penurunan kadar gula darah pada serbuk simplisia Puguntano tersebut.9
Tannin juga dipertimbangkan memiliki efek sebagai anti diabetes dan
anti inflamasi. Telah diobservasi bahwa tannin dapat meningkatkan uptake
glukosa

melalui

mediator

insulin-signaling

pathway,

seperti

PI3K

(Phosphoinositide 3- Kinase), aktifasi p38 MAPK (Mitogen – Activated Protein
Kinase) dan translokasi GLUT-4.18 Tannin juga telah dideskripsikan sebagai obat
anti glikemik pada studi dengan mencit diabetes.19 Beberapa studi juga
menyebutkan efek menurunkan gula darah ini melalui berbagai mekanisme antara
lain menurunkan absorpsi glukosa di usus,20 induksi regenerasi sel-β21, dan aksi
langsung pada sel adipose yang meningkatkan aktifitas insulin.22 Studi terakhir
menunjukkan phenolic fitokimia pada tannin merupakan inhibitor α-amilase dan
α-glukosidase, dengan efek yang kuat pada inhibisi α-glukosidase dan efek ringan
pada α-amilase sehingga dapat digunakan untuk mencegah lonjakan gula darah
post-prandial dengan efek yang minimal.18,23,24
Telah diteliti oleh Huang Y dkk. bahwa flavonoid didapatkan pada
ekstrak picria fel-terrae. Flavonoid merupakan fenol bioaktif dengan berat
molekul rendah dan memiliki peran dalam sintesis sel.25 Dalam keterkaitannya
dengan diabetes ,flavonoid memiliki peran vital pada seluruh aspek dan
mekanismenya cukup diketahui.26 Adapun hipotesis yang diajukan terhadap
flavonoid antara lain menurunkan enzim aldoctase-reductase, regenerasi sel
pankreas, meningkatkan pelepasan insulin dan meningkatkan uptake ion Ca2+.27
Studi lain menemukan bahwa flavonoid merupakan komponen fenol dengan
aktifitas biologi yang luas dan memiliki efek pada diabetes melalui inhibisinya
pada enzim α-glukosidase atau pencegahan absorpsi glukosa dan atau
memperbaiki toleransi glukosa.28

Universitas Sumatera Utara

18

Suatu studi juga menemukan variasi dari flavonoid pada tikus sebagai
inhibisi aktifitas aldose-reduktase.28 Dimana telah diketahui bahwa aldosereduktase merupakan suatu enzim NADPH-dependent oxireduktase yang
mengkatalisis

reduksi

dari

variasi

aldehid

dan

carbonyls,

termasuk

monosakarida.29 Secara primer telah diketahui juga enzim ini mengkatalisis
reduksi glukosa menjadi sorbitol, sebagai langkah awal metabolisme glukosa pada
jalur poliol.30
Terpenoid salah satu zat yang diobservasi pada tanaman ini juga telah
diinvestigasi memiliki efek anti diabetik. Dimana zat ini diketahui melalui clinical
trial memiliki efek pleotropik seperti transaktifasi PPARγ dan aktifasi NF-kB.31
Dimana PPARγ (gamma) ini merupakan target utama dari obat diabetik
thiazolidinediones, yang digunakan pada diabetes mellitus dan penyakit lain yang
memiliki kondisi resistensi insulin.32
Studi yang terakhir mendapatkan secara observasi klinis serbuk simplisia
daun puguntano mempunyai efek dalam menurunkan kadar gula darah pada
pasien diabetes mellitus dengan dosis 2 g, 3 kali sehari selama 14 hari yang
diberikan secara oral dalam bentuk seduhan.7 Studi lain pun telah menyimpulkan
bahwa ekstrak n-hexane dari daun picria fel-terrae lour merupakan obat anti
diabetes yang efektif. Dimana zat ini memiliki kemampuan menurunkan nilai
glukosa darah dan reduksi selama 10 hari sebesar 44.47% pada mencit.13

Universitas Sumatera Utara

19

Gambar 2.3 Fungsi Flavonoid pada diabetes (Sumber: Mohan S, Nandhakumar L.
Journal of Medical Hypotheses and Ideas, 2013)
2.4.1

Pembuatan Ekstrak

Metode : perkolasi
Pelarut : etanol 70%
Cara

: sebanyak 300 g serbuk simplisia dimasukkan ke dalam bejana bertutup

dan dibasahi dengan sejumlah cairan penyari etanol 50%, dimaserasi selama 3
jam. Massa dipindahkan sedikit demi sedikit ke dalam perkolator, kemudian
cairan penyari dituangkan secukupnya sampai terdapat selapis cairan penyari di
atas simplisia dan dibiarkan selama 24 jam. Cairan dibiarkan menetes dengan
kecepatan 1 ml per menit, cairan penyari ditambahkan berulang-ulang sehingga
selalu terdapat selapis cairan penyari di atas simplisia, perkolasi dihentikan
sampai perkolat terakhir yang keluar tidak berwarna. Perkolat dipekatkan dengan

Universitas Sumatera Utara

20

menggunakan rotavapor, setelah diperoleh ekstrak kental, kemudian dikeringkan
di freeze dryer.12

2.4.2

Pembuatan Sediaan Kapsul Ekstrak Daun Pugun tano
Kapsul ekstrak daun Pugun tano dibuat dengan dosis 100 mg dan

dicampur dengan bahan pengisi sampai bobot kapsul 500 mg digunakan cangkang
kapsul nomor 0.

2.5

Metformin
Metformin merupakan salah satu jenis obat hipoglikemik oral yang

mempunyai efek utama mengurangi produksi glukosa hati (glukoneogenesis)
disamping juga memperbaiki ambilan glukosa perifer. Terutama dipakai pada
penyandang diabetes gemuk. Metformin dikontraindikasikan pada pasien dengan
gangguan fungsi ginjal (serum kreatinin >1,5mg/dL) dan Hati serta pasien-pasien
dengan kecenderungan hipoksemia (misalnya penyakit serebrovaskular, sepsis,
renjatan gagal jantung). Metformin dapat memberikan efek samping mual. Untuk
mengurangi keluhan tersebut dapat diberikan pada saat atau sesudah makan.
Selain itu harus diperhatikan bahwa pemberian metformin secara titrasi pada awal
penggunaan akan memudahkan dokter untuk memantau efek samping obat
tersebut.2

Universitas Sumatera Utara