Rasio Neutrofil Imatur Dengan Neutrofil Total Dalam Menegakkan Diagnosis Dini Sepsis Bakterialis Pada Neonatus
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Definisi Sepsis Neonatorum
Dalam sepuluh tahun terakhir terdapat beberapa perkembangan baru
mengenai definisi sepsis. Salah satunya menurut The International Sepsis
Definition Conferences (ISDC,2001), sepsis adalah sindrom klinis dengan
adanya Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) dan infeksi.
Sepsis merupakan suatu proses berkelanjutan mulai dari infeksi, SIRS,
sepsis berat, renjatan/syok septik, disfungsi multiorgan, dan akhirnya
kematian.2,6 Sepsis ditandai dengan respon inflamasi sistemik dan bukti
infeksi pada bulan pertama kehidupan, berupa perubahan temperatur tubuh,
perubahan jumlah leukosit, takikardi, dan takipnea.7,10 Sedangkan sepsis
berat adalah sepsis yang ditandai dengan hipotensi atau disfungsi organ atau
hipoperfusi organ.7
Angka kejadian sepsis di Indonesia masih tinggi 8.7 sampai 30.29%
dengan angka kematian 11.56 sampai 49.9%. Sepsis awitan dini angka
kematiannya lebih tinggi dibandingkan dengan sepsis awitan lambat.1
Sepsis merupakan penyebab kematian utama pada bayi, yaitu sekitar
30 sampai 50% di negara berkembang.9,10 Sepsis
neonatorum dibagi
menjadi dua berdasarkan awitan munculnya sepsis yaitu:5,6,11 Berdasarkan
waktu terjadinya, sepsis neonatorum dapat diklasifikasikan menjadi dua
Universitas Sumatera Utara
bentuk yaitu sepsis neonatorum awitan dini (SAD) dan sepsis neonatorum
awitan lambat (SAL).2 SAD merupakan infeksi perinatal yang terjadi segera
dalam periode postnatal (kurang dari 72 jam) dan biasanya diperoleh pada
saat proses kelahiran atau in utero.16 Sepsis awitan lambat biasa bearasal
dari lingkungan sekitar dan yang paling sering disebabkan oleh infeksi
nosokomial yang didapat pada saat bayi dirawat inap di rumah sakit.17 Di
negara berkembang pembagian SAD dan SAL tidak jelas karena sebagian
besar bayi tidak dilahirkan di rumah sakit. Oleh karena itu, penyebab infeksi
tidak dapat diketahui apakah berasal dari jalan lahir (SAD) atau diperoleh dari
lingkungan sekitar (SAL).18
2.2. Etiologi
Perbedaan pola kuman penyebab sepsis antar negara berkembang telah
diteliti oleh World Health Organization Young Infants Study Group pada tahun
1999 di empat negara berkembang yaitu Ethiopia, Philipina, Papua New
Guinea dan Gambia. Penelitian tersebut mengemukakan bahwa kuman isolat
yang tersering ditemukan pada kultur darah adalah Staphylococcus aureus
(23%), Streptococcus pyogenes (20%) dan E. coli (18%).19,20 Perbedaan pola
kuman penyebab sepsis antar negara berkembang telah diteliti oleh World
Health Organization Young Infants Study Group pada tahun 1999 di empat
negara berkembang yaitu Ethiopia, Philipina, Papua New Guinea dan
Gambia. Penelitian tersebut mengemukakan bahwa kuman isolat yang
Universitas Sumatera Utara
tersering ditemukan pada kultur darah adalah Staphylococcus aureus (23%),
Streptococcus pyogenes (20%) dan E. coli (18%).20,21
Tabel
1.
Perubahan
pola
kuman
penyebab
sepsis
neonatorum19
Sumber: Aminullah A. Masalah terkini Sepsis neonatorum. 2005; 17-31
Berdasarkan
databased
perinatologi
RSHAM
tahun
2008-2010
didapatkan pola kuman berdasarkan hasil kultur darah Staphylococus sp
33%, klebsiela 23%, pseudomonas 28% untuk tahun 2008, tahun 2009
staphylococus 27%, enterobacter 18%, pseudomonas 16% dan tahun 2010
staphylococus 34%, pseudomonas 20%, enterobacter 14%.22
Pada cairan serebrospinal yang terjadi pada meningitis neonatus
awitan dini banyak ditemukan bakteri gram negatif terutama Klebsiella sp dan
E. Coli, sedangkan pada awitan lambat selain bakteri gram negatif juga
ditemukan Streptococcus pneumoniae serotipe 2. E.coli biasa ditemukan
pada neonatus yang tidak dilahirkan di rumah sakit serta pada usap vagina
Universitas Sumatera Utara
wanita di daerah pedesaan.17,23 Sementara Klebsiella sp biasanya diisolasi
dari neonatus yang dilahirkan di rumah sakit. Selain mikroorganisme di atas,
patogen yang sering ditemukan adalah Pseudomonas, Enterobacter, dan
Staphylococcus aureus.20,21
2.3. Faktor risiko
Terjadinya sepsis neonatorum dipengaruhi oleh faktor risiko pada ibu, bayi
dan lain-lain. Faktor risiko ibu:1,2,19
1. Ketuban pecah dini dan ketuban pecah lebih dari 18 jam. Bila ketuban
pecah lebih dari 24 jam, kejadian sepsis pada bayi meningkat sekitar
1% dan bila disertai korioamnionitis, kejadian sepsis akan meningkat
menjadi 4 kalinya.
2. Infeksi dan demam (lebih dari 38°C) pada masa peripartum akibat
korioamnionitis,
infeksi
saluran
kemih,
kolonisasi
vagina
oleh
Streptokokus grup B (SGB), kolonisasi perineal oleh E. coli, dan
komplikasi obstetrik lainnya.
3. Cairan ketuban hijau keruh dan berbau.
4. Kehamilan multipel.
5. Persalinan dan kehamilan kurang bulan.
6. Faktor sosial ekonomi dan gizi ibu.
Faktor risiko pada bayi:1,2,19
1. Prematuritas dan berat lahir rendah
Universitas Sumatera Utara
2. Asfiksia neonatorum
3. Resusitasi pada saat kelahiran, misalnya pada bayi yang mengalami
fetal distress dan trauma pada proses persalinan.
4. Prosedur invasif seperti intubasi endotrakeal, pemakaian ventilator,
kateter, infus, pembedahan, akses vena sentral, kateter intratorakal.
5. Bayi dengan galaktosemia (predisposisi untuk sepsis oleh E. coli),
defek imun, atau asplenia.
Faktor risiko lain:
Beberapa kepustakaan menyebutkan bahwa sepsis neonatorum lebih
sering terjadi pada bayi laki-laki daripada perempuan, pada bayi kulit hitam
daripada kulit putih, pada bayi dengan status ekonomi rendah, dan sering
terjadi akibat prosedur cuci tangan yang tidak benar pada tenaga kesehatan
maupun anggota keluarga pasien, serta buruknya kebersihan di nicu.24
Faktor-faktor di atas sering dijumpai dalam praktek sehari-hari dan masih
menjadi masalah sampai saat ini. Hal ini merupakan salah satu penyebab
tidak adanya perubahan pada angka kejadian sepsis neonatal dalam dekade
terakhir ini. Faktor-faktor risiko ini walaupun tidak selalu berakhir dengan
infeksi, harus tetap mendapatkan perhatian khusus terutama bila disertai
gambaran klinis.24,25,26
Universitas Sumatera Utara
2.4. Gambaran Klinis
Gambaran klinis sepsis neonatorum tidak spesifik. Gejala sepsis klasik yang
ditemukan
pada
anak
jarang
ditemukan
pada
neonatus,
namun
keterlambatan dalam menegakkan diagnosis dapat berakibat fatal bagi
kehidupan bayi.24 Gejala klinis yang terlihat sangat berhubungan dengan
karakteristik kuman penyebab dan respon tubuh terhadap masuknya
kuman.25 Gambaran klinik yang bervariasi tersebut dapat dilihat dalam tabel
2.19 pada anak dan dewasa infeksi biasanya disertai dengan demam namun
pada bayi baru lahir demam bukan merupakan tanda yang khas untuk infeksi.
Berdasarkan penelitian hanya sekitar 10% bayi yang pada darahnya
ditemukan bakteri akan mengalami demam, lebih banyak yang suhu
tubuhnya normal atau malah rendah.25
Janin yang terkena infeksi akan menderita takikardia, lahir dengan
asfiksia dan memerlukan resusitasi karena nilai apgar rendah. Setelah lahir,
bayi
tampak
lemah
dan
tampak
gambaran
klinis
sepsis
seperti
hipo/hipertermia, hipoglikemia dan kadang-kadang hiperglikemia. Selanjutnya
akan terlihat berbagai kelainan dan gangguan fungsi organ tubuh. Selain itu,
terdapat kelainan susunan saraf pusat (letargi, refleks hisap buruk, menangis
lemah kadang-kadang terdengar high pitch cry, bayi menjadi iritabel dan
dapat disertai kejang), kelainan kardiovaskular (hipotensi, pucat, sianosis,
dingin dan clummy skin). Bayi dapat pula memperlihatkan kelainan
hematologik, gastrointestinal ataupun gangguan respirasi (perdarahan,
Universitas Sumatera Utara
ikterus, muntah, diare, distensi abdomen, intoleransi minum,
waktu
pengosongan lambung yang memanjang, takipnea, apnea, merintih dan
retraksi).26-29
Tabel 2. Gambaran klinis sepsis neonatorum.19
Sumber : Aminullah A. Masalah terkini sepsis neonatorum. 2005; 17-31
2.5. Patofisiologi sepsis neonatorum
Infeksi organisme akan melepaskan toksin mikrobial yang merangsang suatu
kompleks kaskade untuk menimbulkan respon inflamasi sistemik.28 Respon
Universitas Sumatera Utara
sepsis
terhadap
lipopolisakarida
bakteri
(LPS),
gram
yaitu
negatif
endotoksin
dimulai
dari
dengan
dinding
pelepasan
sel
bakteri.
Lipopolisakarida merupakan komponen penting pada membran luar bakteri
Gram negatif dan memiliki peranan penting dalam menginduksi sepsis.
Lipopolisakarida mengikat protein spesifik dalam plasma yaitu lipoprotein
binding protein (LPB). Selanjutnya kompleks LPS-LPB ini berikatan dengan
CD14,
yaitu
reseptor
pada
membran
makrofag.
CD14
akan
mempresentasikan LPS kepada Toll-like receptor 4 (TLR4) yaitu reseptor
untuk transduksi sinyal sehingga terjadi aktivasi makrofag.28-30
Bakteri
gram
positif
dapat
menimbulkan
sepsis
melalui
dua
mekanisme, yakni dengan menghasilkan eksotoksin yang bekerja sebagai
superantigen dan melepaskan fragmen dinding sel yang merangsang sel
imun. Superantigen mengaktifkan sejumlah besar sel T untuk menghasilkan
sitokin proinflamasi dalam jumlah yang sangat banyak. Bakteri gram positif
yang tidak mengeluarkan eksotoksin dapat menginduksi syok dengan
merangsang respon imun non spesifik melalui mekanisme yang sama
dengan bakteri gram negatif.31
Kedua kelompok organisme diatas, memicu kaskade sepsis yang
dimulai dengan pelepasan mediator inflamasi sepsis . Mediator inflamasi
primer dilepaskan dari sel-sel akibat aktivasi makrofag. Pelepasan mediator
ini akan mengaktivasi sistem koagulasi dan komplemen.31,32
Universitas Sumatera Utara
Sitokin proinflamasi juga dapat mempengaruhi fungsi organ secara
langsung atau secara tidak langsung melalui mediator sekunder (nitric oxide,
tromboksan, leukotrien, platelet activating factor (PAF), prostaglandin), dan
komplemen.33 Kerusakan utama akibat aktivasi makrofag terjadi pada endotel
dan selanjutnya akan menimbulkan migrasi leukosit serta pembentukan
mikrotrombi sehingga menyebabkan kerusakan organ.13 Aktivasi endotel
akan meningkatkan jumlah reseptor trombin pada permukaan sel untuk
melokalisasi koagulasi pada tempat yang mengalami cedera. Cedera pada
endotel ini juga berkaitan dengan gangguan fibrinolisis. Hal ini disebabkan
oleh penurunan jumlah reseptor pada permukaan sel untuk sintesis dan
ekspresi molekul antitrombik. Selain itu, inflamasi pada sel endotel akan
menyebabkan vasodilatasi pada otot polos pembuluh darah.33,34
Gambar 1. patofisiologi sepsis.34
Universitas Sumatera Utara
Sumber : Short MA. Adv Neonat Care 2004;5: 258-73
2.6. Peranan IT rasio pada sepsis neonatorum
IT rasio merupakan perbandingan antara neutrofil imatur dengan neutrofil
total pada sediaan hapus darah tepi. Neutrofil imatur berupa metamyelocytes,
myelocytes, promyelocytes dan myeloblast yang biasa dijumpai pada
keadaan sepsis, sehingga menyebabkan peningkatan rasio neutrofil immatur
dengan neutrofil total.35,36
Pemeriksaan IT rasio yaitu dengan menghitung semua bentuk neutrofil
immatur pada sediaan hapusan darah tepi dibagikan dengan jumlah total
neutrofil baik immatur maupun matur, rasio maksimum yang dapat diterima
untuk menyingkirkan diagnosis sepsis pada 24 jam pertama kehidupan
Universitas Sumatera Utara
adalah 0.16. pada kebanyakan neonatus IT rasio turun menjadi 0,12 pada 60
jam pertama kehidupan.9
Philip dan Hewitz (1980) mendapatkan bahwa perbandingan batang
dan total neutrofil lebih besar 0.2 mempunyai sensitivitas sebesar 90% dan
spesifisitas 78%.14 Rodwell et al (1988) sensitivitas IT ratio 96% dengan
spesifisitas 71%,37 Monroe dkk (1997) yang menggunakan kriteria IT ratio
lebih besar dari 0.15 mendapatkan sensitivitas sebesar 89% dan spesifisitas
sebesar 94%.15 Franz A.R.et al (1999) menggunakan IT ratio >0.2 memiliki
sensitivitas 89 % dan spesifisitas 82%,38 Ramaswamy (2006) menggunakan
IT ratio > 0.2 memiliki sensitivitas sebesar 93.75% dan spesifisitas 85.48%.13
perhitungan perbandingan imatur dan total neutrofil ini dapat dipakai sebagai
diagnosis dini sepsis neonatorum dengan biaya murah dan cepat
dibandingkan bila harus menunggu hasil kultur darah yang memerlukan
waktu yang lama dan biaya yang tidak murah, sehingga dapat menurunkan
angka mortalitas dan morbiditas neonatus akibat sepsis.9
Sumsum tulang merupakan tempat penyimpanan terbesar neutrofil
matur, yang mengandung sekitar 7 kali jumlah neutrofil dalam sirkulasi.
Produksi neutrofil matur memerlukan waktu sekitar 14 hari pada keadaan
normal, tetapi produksi dapat lebih cepat pada keadaan stres.39 Peningkatan
hitung neutrofil pada keadaan infeksi adalah karena pelepasan neutrofil dari
sumsum tulang. Neutrofil bentuk batang dan neutrofil matur berfungsi penuh
untuk fagositosis, kemotaksis dan membunuh bakteri.40
Universitas Sumatera Utara
Neutrofil merupakan sel pertahanan tubuh non spesifik yang pertama
kali mengatasi adanya antigen dengan memfagosit antigen tersebut.39
Secara in vivo, proses fagositosis diawali dengan migrasi neutrofil. Neutrofil
menuju jaringan terinfeksi dengan cara merangkak dan diarahkan oleh suatu
kemotaktik faktor (kemoatraktan) sehingga neutrofil akan bergerak ke arah
konsentrasi kemoatraktan lebih tinggi. Kemoatraktan yang mengarahkan
gerak neutrofil antara lain adalah produk bakterial, formil-methionil-leucocilprotein (F MLP), lektin, komplemen C5a, iikalikrein dan faktor Hageman .
Setelah berada di lokasi di mana bakteri tersebut berada, akan terjadi
perlekatan antara bakteri dengan neutrofil. Perlekatan tersebut dipermudah
oleh proses opsonisasi, sehingga opsonin yang mengikat bakteri mudah
melekat pada reseptornya di membran neutrofil.38 Setelah melekat, neutrofil
akan membentuk pseudopodia yang dijulurkan di sekitar bakteri, mengelilingi
bakteri dan berfusi membentuk vesikel vakuola fagosom. Membran yang
menyelimuti bakteri, sedikit-demi sedikit menjauh dari permukaan membran
dan fagosom dimasukkan ke dalam sel. Bakteri yang berada dalam fagosom
selanjutnya dibunuh oleh mekanisme bakterisidal.34-36
Infeksi akan menyebabkan pelepasan neutrofil dalam sirkulasi,
mengakibatkan peningkatan jumlah neutrofil dalam waktu cepat. Cadangan
neutrofil neonatus dalam sumsum tulang lebih kecil dibandingkan dewasa
sehingga pada keadaan sepsis akan cepat habis. Penurunan jumlah maupun
penurunan fungsi neutrofil akan menyebabkan keadaan imuno compromised
Universitas Sumatera Utara
sehingga neonatus rentan terhadap infeksi. Cadangan neutrofil dalam
sumsum tulang terdiri dari metamielosit, batang, dan segmen. Pada orang
dewasa cadangan tersebut 14 kali lebih banyak dibandingkan neutrofil di
dalam sirkulasi darah, namun pada neonatus cadangan tersebut hanya 2 kali
jumlah neutrofil dalam sirkulasi. Akibatnya bila terjadi infeksi bakteri dan sel
stem pada neonatus tidak mampu meningkatkan proliferasi guna memenuhi
kebutuhan neutrofil.8,9
Pada keadaan sepsis jumlah leukosit juga dapat meningkat sampai
puluhan ribu. Peningkatan cepat ini dipacu oleh adanya infeksi yang
menyebabkan pelepasan leukosit khususnya neutrofil dari sumsum tulang
dan juga oleh karena kontrol granulosit coloni stimulating factor (GCSF) yang
dikeluarkan oleh limfosit dan monosit pada saat terjadi infeksi.9
Sistem granulopoetik pada bayi baru lahir masih belum berkembang
dengan baik. Neutropenia yang ditemukan pada sepsis neonatorum terjadi
karena defisiensi Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GMCSF). GM-CSF merupakan regulator fisiologis terhadap produksi dan fungsi
neutrofil. Fungsinya adalah untuk menstimulasi proliferasi prekursor neutrofil
dan
meningkatkan
aktivitas
kemotaksis,
fagositosis,
memproduksi
superoksida dan bakterisida.34
Pada penelitian yang dilakukan Monroe dkk (1997)
neutropeni
ditemukan pada 77% kasus yang terbukti adanya infeksi bakteri. Di samping
Universitas Sumatera Utara
itu peningkatan jumlah neutrofil muda banding neutrofil total berperan
sebagai prediktor sepsis pada neonatus.15
Di samping perubahan dalam jumlah, terjadi juga perubahan bentuk
dari
sel
neutrofil
hipergranulasi,
yaitu
adanya
peningkatan
granuler
toksik
atau
dan vakuolisasi. Vakuolisasi pada sitoplasma neutrofil
merupakan bentuk abnormal yang berhubungan secara signifikan dengan
bakteriemia. Dapat disimpulkan bahwa tanda-tanda perubahan neutrofil yang
dapat membantu menegakkan diagnosis sepsis adalah peningkatan jumlah
batang atau rasio batang dengan total neutrofil, adanya toksik granuler,
vakuolisasi.9 Penelitian terhadap neutrofil pada penderita bakteriemi yang
dilakukan oleh Zipusky dkk (1997) mendapatkan bahwa hipergranulasi , dohl
bodies dan vakuolisasi masing-masing didapatkan pada 75%, 29%, dan 24%
pada pasien dengan bakteriemi.40
Sepsis dapat menyebabkan perubahan-perubahan pada sistem
hematologi yaitu terdapatnya perubahan baik morfologi maupun jumlah dari
eritrosit, leukosit maupun trombosit. Pada keadaan infeksi dapat terjadi
perubahan jumlah seperti peningkatan jumlah atau justru penurunan jumlah
leukosit.
Penurunan
jumlah leukosit
khususnya PMN ini
disebakan
karenapeningkatan destruksi PMN setelah fagositosis bakteri dan adanya
agregasi PMN akibat pengaruh komplemen yang menyebabkan peredaran
neutrofil dalam sirkulasi berkurang.35
Universitas Sumatera Utara
Sepsis juga menyebabkan terjadinya hemolisis eritrosit yang pada
akhirnya dapat menyebabkan penurunan kadar hemoglobin. Sepsis dapat
juga menyebabkan terjadinya trombositopeni akibat proses destruksi yang
berlebihan dan akibat pemakaian trombosit berlebihan karena proses DIC
serta penekanan pada sumsum tulang. Dari berbagai bakteri yang
menyebkan sepsis, bakteri gram negatif seperti E. coli, proteus, klebsiella
merupkan penyebab tersering terjadinya trombositopenia.3,8
2.7. Diagnosis Sepsis neonatorum
Diagnosis klinis sepsis neonatal mempunyai masalah tersendiri. Gambaran
klinis sepsis neonatal tidak spesifik. Tanda dan gejala sepsis neonatal tidak
spesifik dan tidak berbeda dengan penyakit non infeksi pada neonatus
seperti sindrom gangguan nafas, perdarahan intrakranial dan lain-lain. 17
Sampai saat ini biakan darah masih merupakan baku emas dalam
diagnosis sepsis pada neonatus. Pemeriksaan ini mempunyai kelemahan
yaitu hasil biakan kuman baru diketahui setelah 3 sampai 5 hari, sedangkan
pengobatan tidak boleh terlambat karena tingginya mortalitas akibat infeksi
pada
neonatus.
Keterlambatan
dalam
diagnosis
pasien
berpotensi
mengancam kelangsungan hidup bayi, selain itu akan berpengaruh pula pada
prognosis pasien16,17.
Pengobatan yang hanya berdasarkan gejala klinis dan faktor-faktor
risiko akan menyebabkan over treatment atau under treatment. Suatu uji
Universitas Sumatera Utara
diagnostik diperlukan untuk membantu menegakkan diagnosis sepsis pada
neonatus secara lebih cepat dan akurat guna mengurangi jumlah neonatus
yang mendapat pengelolaan kurang tepat.2,17
2.8. Kerangka Konseptual
Faktor organisme:
Jenis kuman
Faktor Risiko
Ketuban pecah dini
chorioamnitis
BBLR
Proses persalinan
DIAGNOSIS
SEPSIS
Gejala klinis :
Sesak nafas
letargi
tachipnoe
demam
SEPTIK WORK UP
Darah Rutin
CRP
Ratio neutrofil
imatur dan total
Kultur darah
Gambar 2-2. Kerangka konseptual
= yang diteliti
Universitas Sumatera Utara
2.1. Definisi Sepsis Neonatorum
Dalam sepuluh tahun terakhir terdapat beberapa perkembangan baru
mengenai definisi sepsis. Salah satunya menurut The International Sepsis
Definition Conferences (ISDC,2001), sepsis adalah sindrom klinis dengan
adanya Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) dan infeksi.
Sepsis merupakan suatu proses berkelanjutan mulai dari infeksi, SIRS,
sepsis berat, renjatan/syok septik, disfungsi multiorgan, dan akhirnya
kematian.2,6 Sepsis ditandai dengan respon inflamasi sistemik dan bukti
infeksi pada bulan pertama kehidupan, berupa perubahan temperatur tubuh,
perubahan jumlah leukosit, takikardi, dan takipnea.7,10 Sedangkan sepsis
berat adalah sepsis yang ditandai dengan hipotensi atau disfungsi organ atau
hipoperfusi organ.7
Angka kejadian sepsis di Indonesia masih tinggi 8.7 sampai 30.29%
dengan angka kematian 11.56 sampai 49.9%. Sepsis awitan dini angka
kematiannya lebih tinggi dibandingkan dengan sepsis awitan lambat.1
Sepsis merupakan penyebab kematian utama pada bayi, yaitu sekitar
30 sampai 50% di negara berkembang.9,10 Sepsis
neonatorum dibagi
menjadi dua berdasarkan awitan munculnya sepsis yaitu:5,6,11 Berdasarkan
waktu terjadinya, sepsis neonatorum dapat diklasifikasikan menjadi dua
Universitas Sumatera Utara
bentuk yaitu sepsis neonatorum awitan dini (SAD) dan sepsis neonatorum
awitan lambat (SAL).2 SAD merupakan infeksi perinatal yang terjadi segera
dalam periode postnatal (kurang dari 72 jam) dan biasanya diperoleh pada
saat proses kelahiran atau in utero.16 Sepsis awitan lambat biasa bearasal
dari lingkungan sekitar dan yang paling sering disebabkan oleh infeksi
nosokomial yang didapat pada saat bayi dirawat inap di rumah sakit.17 Di
negara berkembang pembagian SAD dan SAL tidak jelas karena sebagian
besar bayi tidak dilahirkan di rumah sakit. Oleh karena itu, penyebab infeksi
tidak dapat diketahui apakah berasal dari jalan lahir (SAD) atau diperoleh dari
lingkungan sekitar (SAL).18
2.2. Etiologi
Perbedaan pola kuman penyebab sepsis antar negara berkembang telah
diteliti oleh World Health Organization Young Infants Study Group pada tahun
1999 di empat negara berkembang yaitu Ethiopia, Philipina, Papua New
Guinea dan Gambia. Penelitian tersebut mengemukakan bahwa kuman isolat
yang tersering ditemukan pada kultur darah adalah Staphylococcus aureus
(23%), Streptococcus pyogenes (20%) dan E. coli (18%).19,20 Perbedaan pola
kuman penyebab sepsis antar negara berkembang telah diteliti oleh World
Health Organization Young Infants Study Group pada tahun 1999 di empat
negara berkembang yaitu Ethiopia, Philipina, Papua New Guinea dan
Gambia. Penelitian tersebut mengemukakan bahwa kuman isolat yang
Universitas Sumatera Utara
tersering ditemukan pada kultur darah adalah Staphylococcus aureus (23%),
Streptococcus pyogenes (20%) dan E. coli (18%).20,21
Tabel
1.
Perubahan
pola
kuman
penyebab
sepsis
neonatorum19
Sumber: Aminullah A. Masalah terkini Sepsis neonatorum. 2005; 17-31
Berdasarkan
databased
perinatologi
RSHAM
tahun
2008-2010
didapatkan pola kuman berdasarkan hasil kultur darah Staphylococus sp
33%, klebsiela 23%, pseudomonas 28% untuk tahun 2008, tahun 2009
staphylococus 27%, enterobacter 18%, pseudomonas 16% dan tahun 2010
staphylococus 34%, pseudomonas 20%, enterobacter 14%.22
Pada cairan serebrospinal yang terjadi pada meningitis neonatus
awitan dini banyak ditemukan bakteri gram negatif terutama Klebsiella sp dan
E. Coli, sedangkan pada awitan lambat selain bakteri gram negatif juga
ditemukan Streptococcus pneumoniae serotipe 2. E.coli biasa ditemukan
pada neonatus yang tidak dilahirkan di rumah sakit serta pada usap vagina
Universitas Sumatera Utara
wanita di daerah pedesaan.17,23 Sementara Klebsiella sp biasanya diisolasi
dari neonatus yang dilahirkan di rumah sakit. Selain mikroorganisme di atas,
patogen yang sering ditemukan adalah Pseudomonas, Enterobacter, dan
Staphylococcus aureus.20,21
2.3. Faktor risiko
Terjadinya sepsis neonatorum dipengaruhi oleh faktor risiko pada ibu, bayi
dan lain-lain. Faktor risiko ibu:1,2,19
1. Ketuban pecah dini dan ketuban pecah lebih dari 18 jam. Bila ketuban
pecah lebih dari 24 jam, kejadian sepsis pada bayi meningkat sekitar
1% dan bila disertai korioamnionitis, kejadian sepsis akan meningkat
menjadi 4 kalinya.
2. Infeksi dan demam (lebih dari 38°C) pada masa peripartum akibat
korioamnionitis,
infeksi
saluran
kemih,
kolonisasi
vagina
oleh
Streptokokus grup B (SGB), kolonisasi perineal oleh E. coli, dan
komplikasi obstetrik lainnya.
3. Cairan ketuban hijau keruh dan berbau.
4. Kehamilan multipel.
5. Persalinan dan kehamilan kurang bulan.
6. Faktor sosial ekonomi dan gizi ibu.
Faktor risiko pada bayi:1,2,19
1. Prematuritas dan berat lahir rendah
Universitas Sumatera Utara
2. Asfiksia neonatorum
3. Resusitasi pada saat kelahiran, misalnya pada bayi yang mengalami
fetal distress dan trauma pada proses persalinan.
4. Prosedur invasif seperti intubasi endotrakeal, pemakaian ventilator,
kateter, infus, pembedahan, akses vena sentral, kateter intratorakal.
5. Bayi dengan galaktosemia (predisposisi untuk sepsis oleh E. coli),
defek imun, atau asplenia.
Faktor risiko lain:
Beberapa kepustakaan menyebutkan bahwa sepsis neonatorum lebih
sering terjadi pada bayi laki-laki daripada perempuan, pada bayi kulit hitam
daripada kulit putih, pada bayi dengan status ekonomi rendah, dan sering
terjadi akibat prosedur cuci tangan yang tidak benar pada tenaga kesehatan
maupun anggota keluarga pasien, serta buruknya kebersihan di nicu.24
Faktor-faktor di atas sering dijumpai dalam praktek sehari-hari dan masih
menjadi masalah sampai saat ini. Hal ini merupakan salah satu penyebab
tidak adanya perubahan pada angka kejadian sepsis neonatal dalam dekade
terakhir ini. Faktor-faktor risiko ini walaupun tidak selalu berakhir dengan
infeksi, harus tetap mendapatkan perhatian khusus terutama bila disertai
gambaran klinis.24,25,26
Universitas Sumatera Utara
2.4. Gambaran Klinis
Gambaran klinis sepsis neonatorum tidak spesifik. Gejala sepsis klasik yang
ditemukan
pada
anak
jarang
ditemukan
pada
neonatus,
namun
keterlambatan dalam menegakkan diagnosis dapat berakibat fatal bagi
kehidupan bayi.24 Gejala klinis yang terlihat sangat berhubungan dengan
karakteristik kuman penyebab dan respon tubuh terhadap masuknya
kuman.25 Gambaran klinik yang bervariasi tersebut dapat dilihat dalam tabel
2.19 pada anak dan dewasa infeksi biasanya disertai dengan demam namun
pada bayi baru lahir demam bukan merupakan tanda yang khas untuk infeksi.
Berdasarkan penelitian hanya sekitar 10% bayi yang pada darahnya
ditemukan bakteri akan mengalami demam, lebih banyak yang suhu
tubuhnya normal atau malah rendah.25
Janin yang terkena infeksi akan menderita takikardia, lahir dengan
asfiksia dan memerlukan resusitasi karena nilai apgar rendah. Setelah lahir,
bayi
tampak
lemah
dan
tampak
gambaran
klinis
sepsis
seperti
hipo/hipertermia, hipoglikemia dan kadang-kadang hiperglikemia. Selanjutnya
akan terlihat berbagai kelainan dan gangguan fungsi organ tubuh. Selain itu,
terdapat kelainan susunan saraf pusat (letargi, refleks hisap buruk, menangis
lemah kadang-kadang terdengar high pitch cry, bayi menjadi iritabel dan
dapat disertai kejang), kelainan kardiovaskular (hipotensi, pucat, sianosis,
dingin dan clummy skin). Bayi dapat pula memperlihatkan kelainan
hematologik, gastrointestinal ataupun gangguan respirasi (perdarahan,
Universitas Sumatera Utara
ikterus, muntah, diare, distensi abdomen, intoleransi minum,
waktu
pengosongan lambung yang memanjang, takipnea, apnea, merintih dan
retraksi).26-29
Tabel 2. Gambaran klinis sepsis neonatorum.19
Sumber : Aminullah A. Masalah terkini sepsis neonatorum. 2005; 17-31
2.5. Patofisiologi sepsis neonatorum
Infeksi organisme akan melepaskan toksin mikrobial yang merangsang suatu
kompleks kaskade untuk menimbulkan respon inflamasi sistemik.28 Respon
Universitas Sumatera Utara
sepsis
terhadap
lipopolisakarida
bakteri
(LPS),
gram
yaitu
negatif
endotoksin
dimulai
dari
dengan
dinding
pelepasan
sel
bakteri.
Lipopolisakarida merupakan komponen penting pada membran luar bakteri
Gram negatif dan memiliki peranan penting dalam menginduksi sepsis.
Lipopolisakarida mengikat protein spesifik dalam plasma yaitu lipoprotein
binding protein (LPB). Selanjutnya kompleks LPS-LPB ini berikatan dengan
CD14,
yaitu
reseptor
pada
membran
makrofag.
CD14
akan
mempresentasikan LPS kepada Toll-like receptor 4 (TLR4) yaitu reseptor
untuk transduksi sinyal sehingga terjadi aktivasi makrofag.28-30
Bakteri
gram
positif
dapat
menimbulkan
sepsis
melalui
dua
mekanisme, yakni dengan menghasilkan eksotoksin yang bekerja sebagai
superantigen dan melepaskan fragmen dinding sel yang merangsang sel
imun. Superantigen mengaktifkan sejumlah besar sel T untuk menghasilkan
sitokin proinflamasi dalam jumlah yang sangat banyak. Bakteri gram positif
yang tidak mengeluarkan eksotoksin dapat menginduksi syok dengan
merangsang respon imun non spesifik melalui mekanisme yang sama
dengan bakteri gram negatif.31
Kedua kelompok organisme diatas, memicu kaskade sepsis yang
dimulai dengan pelepasan mediator inflamasi sepsis . Mediator inflamasi
primer dilepaskan dari sel-sel akibat aktivasi makrofag. Pelepasan mediator
ini akan mengaktivasi sistem koagulasi dan komplemen.31,32
Universitas Sumatera Utara
Sitokin proinflamasi juga dapat mempengaruhi fungsi organ secara
langsung atau secara tidak langsung melalui mediator sekunder (nitric oxide,
tromboksan, leukotrien, platelet activating factor (PAF), prostaglandin), dan
komplemen.33 Kerusakan utama akibat aktivasi makrofag terjadi pada endotel
dan selanjutnya akan menimbulkan migrasi leukosit serta pembentukan
mikrotrombi sehingga menyebabkan kerusakan organ.13 Aktivasi endotel
akan meningkatkan jumlah reseptor trombin pada permukaan sel untuk
melokalisasi koagulasi pada tempat yang mengalami cedera. Cedera pada
endotel ini juga berkaitan dengan gangguan fibrinolisis. Hal ini disebabkan
oleh penurunan jumlah reseptor pada permukaan sel untuk sintesis dan
ekspresi molekul antitrombik. Selain itu, inflamasi pada sel endotel akan
menyebabkan vasodilatasi pada otot polos pembuluh darah.33,34
Gambar 1. patofisiologi sepsis.34
Universitas Sumatera Utara
Sumber : Short MA. Adv Neonat Care 2004;5: 258-73
2.6. Peranan IT rasio pada sepsis neonatorum
IT rasio merupakan perbandingan antara neutrofil imatur dengan neutrofil
total pada sediaan hapus darah tepi. Neutrofil imatur berupa metamyelocytes,
myelocytes, promyelocytes dan myeloblast yang biasa dijumpai pada
keadaan sepsis, sehingga menyebabkan peningkatan rasio neutrofil immatur
dengan neutrofil total.35,36
Pemeriksaan IT rasio yaitu dengan menghitung semua bentuk neutrofil
immatur pada sediaan hapusan darah tepi dibagikan dengan jumlah total
neutrofil baik immatur maupun matur, rasio maksimum yang dapat diterima
untuk menyingkirkan diagnosis sepsis pada 24 jam pertama kehidupan
Universitas Sumatera Utara
adalah 0.16. pada kebanyakan neonatus IT rasio turun menjadi 0,12 pada 60
jam pertama kehidupan.9
Philip dan Hewitz (1980) mendapatkan bahwa perbandingan batang
dan total neutrofil lebih besar 0.2 mempunyai sensitivitas sebesar 90% dan
spesifisitas 78%.14 Rodwell et al (1988) sensitivitas IT ratio 96% dengan
spesifisitas 71%,37 Monroe dkk (1997) yang menggunakan kriteria IT ratio
lebih besar dari 0.15 mendapatkan sensitivitas sebesar 89% dan spesifisitas
sebesar 94%.15 Franz A.R.et al (1999) menggunakan IT ratio >0.2 memiliki
sensitivitas 89 % dan spesifisitas 82%,38 Ramaswamy (2006) menggunakan
IT ratio > 0.2 memiliki sensitivitas sebesar 93.75% dan spesifisitas 85.48%.13
perhitungan perbandingan imatur dan total neutrofil ini dapat dipakai sebagai
diagnosis dini sepsis neonatorum dengan biaya murah dan cepat
dibandingkan bila harus menunggu hasil kultur darah yang memerlukan
waktu yang lama dan biaya yang tidak murah, sehingga dapat menurunkan
angka mortalitas dan morbiditas neonatus akibat sepsis.9
Sumsum tulang merupakan tempat penyimpanan terbesar neutrofil
matur, yang mengandung sekitar 7 kali jumlah neutrofil dalam sirkulasi.
Produksi neutrofil matur memerlukan waktu sekitar 14 hari pada keadaan
normal, tetapi produksi dapat lebih cepat pada keadaan stres.39 Peningkatan
hitung neutrofil pada keadaan infeksi adalah karena pelepasan neutrofil dari
sumsum tulang. Neutrofil bentuk batang dan neutrofil matur berfungsi penuh
untuk fagositosis, kemotaksis dan membunuh bakteri.40
Universitas Sumatera Utara
Neutrofil merupakan sel pertahanan tubuh non spesifik yang pertama
kali mengatasi adanya antigen dengan memfagosit antigen tersebut.39
Secara in vivo, proses fagositosis diawali dengan migrasi neutrofil. Neutrofil
menuju jaringan terinfeksi dengan cara merangkak dan diarahkan oleh suatu
kemotaktik faktor (kemoatraktan) sehingga neutrofil akan bergerak ke arah
konsentrasi kemoatraktan lebih tinggi. Kemoatraktan yang mengarahkan
gerak neutrofil antara lain adalah produk bakterial, formil-methionil-leucocilprotein (F MLP), lektin, komplemen C5a, iikalikrein dan faktor Hageman .
Setelah berada di lokasi di mana bakteri tersebut berada, akan terjadi
perlekatan antara bakteri dengan neutrofil. Perlekatan tersebut dipermudah
oleh proses opsonisasi, sehingga opsonin yang mengikat bakteri mudah
melekat pada reseptornya di membran neutrofil.38 Setelah melekat, neutrofil
akan membentuk pseudopodia yang dijulurkan di sekitar bakteri, mengelilingi
bakteri dan berfusi membentuk vesikel vakuola fagosom. Membran yang
menyelimuti bakteri, sedikit-demi sedikit menjauh dari permukaan membran
dan fagosom dimasukkan ke dalam sel. Bakteri yang berada dalam fagosom
selanjutnya dibunuh oleh mekanisme bakterisidal.34-36
Infeksi akan menyebabkan pelepasan neutrofil dalam sirkulasi,
mengakibatkan peningkatan jumlah neutrofil dalam waktu cepat. Cadangan
neutrofil neonatus dalam sumsum tulang lebih kecil dibandingkan dewasa
sehingga pada keadaan sepsis akan cepat habis. Penurunan jumlah maupun
penurunan fungsi neutrofil akan menyebabkan keadaan imuno compromised
Universitas Sumatera Utara
sehingga neonatus rentan terhadap infeksi. Cadangan neutrofil dalam
sumsum tulang terdiri dari metamielosit, batang, dan segmen. Pada orang
dewasa cadangan tersebut 14 kali lebih banyak dibandingkan neutrofil di
dalam sirkulasi darah, namun pada neonatus cadangan tersebut hanya 2 kali
jumlah neutrofil dalam sirkulasi. Akibatnya bila terjadi infeksi bakteri dan sel
stem pada neonatus tidak mampu meningkatkan proliferasi guna memenuhi
kebutuhan neutrofil.8,9
Pada keadaan sepsis jumlah leukosit juga dapat meningkat sampai
puluhan ribu. Peningkatan cepat ini dipacu oleh adanya infeksi yang
menyebabkan pelepasan leukosit khususnya neutrofil dari sumsum tulang
dan juga oleh karena kontrol granulosit coloni stimulating factor (GCSF) yang
dikeluarkan oleh limfosit dan monosit pada saat terjadi infeksi.9
Sistem granulopoetik pada bayi baru lahir masih belum berkembang
dengan baik. Neutropenia yang ditemukan pada sepsis neonatorum terjadi
karena defisiensi Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GMCSF). GM-CSF merupakan regulator fisiologis terhadap produksi dan fungsi
neutrofil. Fungsinya adalah untuk menstimulasi proliferasi prekursor neutrofil
dan
meningkatkan
aktivitas
kemotaksis,
fagositosis,
memproduksi
superoksida dan bakterisida.34
Pada penelitian yang dilakukan Monroe dkk (1997)
neutropeni
ditemukan pada 77% kasus yang terbukti adanya infeksi bakteri. Di samping
Universitas Sumatera Utara
itu peningkatan jumlah neutrofil muda banding neutrofil total berperan
sebagai prediktor sepsis pada neonatus.15
Di samping perubahan dalam jumlah, terjadi juga perubahan bentuk
dari
sel
neutrofil
hipergranulasi,
yaitu
adanya
peningkatan
granuler
toksik
atau
dan vakuolisasi. Vakuolisasi pada sitoplasma neutrofil
merupakan bentuk abnormal yang berhubungan secara signifikan dengan
bakteriemia. Dapat disimpulkan bahwa tanda-tanda perubahan neutrofil yang
dapat membantu menegakkan diagnosis sepsis adalah peningkatan jumlah
batang atau rasio batang dengan total neutrofil, adanya toksik granuler,
vakuolisasi.9 Penelitian terhadap neutrofil pada penderita bakteriemi yang
dilakukan oleh Zipusky dkk (1997) mendapatkan bahwa hipergranulasi , dohl
bodies dan vakuolisasi masing-masing didapatkan pada 75%, 29%, dan 24%
pada pasien dengan bakteriemi.40
Sepsis dapat menyebabkan perubahan-perubahan pada sistem
hematologi yaitu terdapatnya perubahan baik morfologi maupun jumlah dari
eritrosit, leukosit maupun trombosit. Pada keadaan infeksi dapat terjadi
perubahan jumlah seperti peningkatan jumlah atau justru penurunan jumlah
leukosit.
Penurunan
jumlah leukosit
khususnya PMN ini
disebakan
karenapeningkatan destruksi PMN setelah fagositosis bakteri dan adanya
agregasi PMN akibat pengaruh komplemen yang menyebabkan peredaran
neutrofil dalam sirkulasi berkurang.35
Universitas Sumatera Utara
Sepsis juga menyebabkan terjadinya hemolisis eritrosit yang pada
akhirnya dapat menyebabkan penurunan kadar hemoglobin. Sepsis dapat
juga menyebabkan terjadinya trombositopeni akibat proses destruksi yang
berlebihan dan akibat pemakaian trombosit berlebihan karena proses DIC
serta penekanan pada sumsum tulang. Dari berbagai bakteri yang
menyebkan sepsis, bakteri gram negatif seperti E. coli, proteus, klebsiella
merupkan penyebab tersering terjadinya trombositopenia.3,8
2.7. Diagnosis Sepsis neonatorum
Diagnosis klinis sepsis neonatal mempunyai masalah tersendiri. Gambaran
klinis sepsis neonatal tidak spesifik. Tanda dan gejala sepsis neonatal tidak
spesifik dan tidak berbeda dengan penyakit non infeksi pada neonatus
seperti sindrom gangguan nafas, perdarahan intrakranial dan lain-lain. 17
Sampai saat ini biakan darah masih merupakan baku emas dalam
diagnosis sepsis pada neonatus. Pemeriksaan ini mempunyai kelemahan
yaitu hasil biakan kuman baru diketahui setelah 3 sampai 5 hari, sedangkan
pengobatan tidak boleh terlambat karena tingginya mortalitas akibat infeksi
pada
neonatus.
Keterlambatan
dalam
diagnosis
pasien
berpotensi
mengancam kelangsungan hidup bayi, selain itu akan berpengaruh pula pada
prognosis pasien16,17.
Pengobatan yang hanya berdasarkan gejala klinis dan faktor-faktor
risiko akan menyebabkan over treatment atau under treatment. Suatu uji
Universitas Sumatera Utara
diagnostik diperlukan untuk membantu menegakkan diagnosis sepsis pada
neonatus secara lebih cepat dan akurat guna mengurangi jumlah neonatus
yang mendapat pengelolaan kurang tepat.2,17
2.8. Kerangka Konseptual
Faktor organisme:
Jenis kuman
Faktor Risiko
Ketuban pecah dini
chorioamnitis
BBLR
Proses persalinan
DIAGNOSIS
SEPSIS
Gejala klinis :
Sesak nafas
letargi
tachipnoe
demam
SEPTIK WORK UP
Darah Rutin
CRP
Ratio neutrofil
imatur dan total
Kultur darah
Gambar 2-2. Kerangka konseptual
= yang diteliti
Universitas Sumatera Utara